替格瑞洛中間體4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種替格瑞洛(Ticagrelor)中間體4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(中間體A)的制備方法，其包括如下步驟：用2-硝基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成5-硝基-2-硫代-巴比妥酸鈉(III)，5-硝基-2-硫代-巴比妥酸鈉(III)與鹵代丙烷(IV)硫烷基化反應(yīng)得到4，6-二羥基-5-硝基-2-(丙巰基)嘧啶(V)，4，6-二羥基-5-硝基-2-(丙巰基)嘧啶(V)經(jīng)過氯代反應(yīng)得到替格瑞洛中間體4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(中間體A)。該制備原料易得、方法簡便、經(jīng)濟(jì)和環(huán)保，有利于該藥品的工業(yè)化生產(chǎn)，并能促進(jìn)該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)的發(fā)展。
【專利說明】替格瑞洛中間體4, 6- 二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種替格瑞洛中間體4，6- 二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]替格瑞洛(Ticagrelor,亦稱替卡格雷)是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，也是第一個可逆的結(jié)合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拈抗劑，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。該藥于2010年和2011年分別通過歐盟藥品管理局(EMEA)和美國食品藥品管理局(FDA)的審批在歐盟及美國上市，商品名為Brilinta。其進(jìn)口制劑替格瑞洛片已獲中國食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)在我國上市，中文商品名為倍林達(dá)。
[0003]基于替格瑞洛與噻吩并吡啶類藥物是一種不同化學(xué)分類的藥物，因此中文用名“替卡格雷”更換為“替格瑞洛”。
[0004]替格瑞洛的化學(xué)名為:(lS，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺基]-5-(丙巰基)-3Η-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊燒-1, 2_ 二醇。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種替格瑞洛中間體4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(中間體A)的制備方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述替格瑞洛中間體4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制備方法，其特征在于:2_硝基-1，3-丙二酸烷基酯(I)中的烷基R為1-5個碳原子的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述替格瑞洛中間體4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制備方法，其特征在于:2_硝基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)的投料摩爾比為I: 0.5-1.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述替格瑞洛中間體4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制備方法，其特征在于:5_硝基-2-硫代-巴比妥酸鈉(III)與鹵代丙烷(IV)的投料摩爾比為I: 0.5-1.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述替格瑞洛中間體4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制備方法，其特征在于:鹵代丙烷(IV)中的鹵素X為氟、氯、溴或碘。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述替格瑞洛中間體4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制備方法，其特征在于:硫烷基化反應(yīng)的溶劑為水與有機(jī)溶劑所組成的混合溶劑，其中有機(jī)溶劑獨(dú)立選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮或乙腈，水與有機(jī)溶劑的體積比為10-90%，優(yōu)選 40-60%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述替格瑞洛中間體4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制備方法，其特征在于:氯代反應(yīng)的氯代劑為三氯氧磷、三氯化磷或氯化亞砜。
【文檔編號】C07D239/38GK103787984SQ201410036122
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年1月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月26日
【發(fā)明者】許學(xué)農(nóng), 王浩, 徐金峰 申請人:蘇州特瑞藥業(yè)有限公司, 許學(xué)農(nóng)