高純度馬來酸阿塞那平的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了高純度馬來酸阿塞那平的制備方法，以阿塞那平游離堿粗品和馬來酸阿塞那平粗品作為起始原料，將阿塞那平游離堿粗品與有機(jī)酸反應(yīng)成鹽，或馬來酸阿塞那平粗品經(jīng)加堿解離成為阿塞那平游離堿后與有機(jī)酸反應(yīng)成鹽，得阿塞那平對(duì)苯甲磺酸鹽，結(jié)晶、過濾，加堿解離成為阿塞那平游離堿，再與馬來酸反應(yīng)得到馬來酸阿塞那平，結(jié)晶、過濾。本發(fā)明高純度馬來酸阿塞那平的制備方法，工藝路線新穎、工藝條件溫和、操作簡(jiǎn)單，無需多次重結(jié)晶操作，只需一次即能得到純度≥99%的合格產(chǎn)品；同時(shí)，本發(fā)明制備方法還提高了反應(yīng)收率，降低了生產(chǎn)成本，適合在工業(yè)生產(chǎn)中大規(guī)模應(yīng)用，具有較好的實(shí)用價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
【專利說明】高純度馬來酸阿塞那平的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及高純度馬來酸阿塞那平的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿塞那平(Asenapine)，化學(xué)名稱為反式_5~氣-2，3, 3a, 12b-四氫_2_甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]氧雜卓并[4，5-c]吡咯，具有CNS-抑制劑活性，抗組胺及抗5-羥色胺等活性，臨床使用的是其馬來酸鹽。馬來酸阿塞那平(又稱阿塞那平馬來酸鹽)可制成舌下或口腔給藥的藥物制劑(參見國(guó)際申請(qǐng)專利W0/23600)，臨床上適用于成年人精神分裂、狂躁癥或與I型雙向情感障礙混合發(fā)作等精神疾病的緊急治療，商品名為Saphris。馬來酸阿塞那平在臨床上的廣泛研究與應(yīng)用，使該藥物的大規(guī)模合成成為必要。
[0003]國(guó)內(nèi)外對(duì)阿塞那平的合成已進(jìn)行了大量研究，專利US4145434、EP1710241和文獻(xiàn)Org.Proc.Res.&Dev.2008, 12，196 - 201等都曾報(bào)道了合成阿塞那平的一般方法。但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在合成阿塞那平的最后一步反應(yīng)中，即在用阿塞那平游離堿與馬來酸成鹽，反應(yīng)得到的產(chǎn)物純度較低，需經(jīng)多次重結(jié)晶才能得到純度方面質(zhì)量合格(純度> 99%)或基本合格(純度> 98%)的成品；對(duì)于純度本身較低的阿塞那平游離堿粗品或含有較多異構(gòu)體雜質(zhì)的成品馬來酸阿塞那平的返工，僅通過多次重結(jié)晶也不一定能得到在純度方面質(zhì)量合格的成品；因此，現(xiàn)有制備方法存在工藝繁瑣、生產(chǎn)成本較高、制備的成品純度交底等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中所存在的工藝繁瑣、制備的成品純度較低的缺陷，提供高純度馬來酸阿塞那平的制備方法。
[0005]為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)`明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案:
[0006]高純度馬來酸阿塞那平的制備方法，包括以下步驟:
[0007](a)以阿塞那平游離堿粗品和馬來酸阿塞那平粗品作為起始原料，將阿塞那平游離堿粗品與有機(jī)酸反應(yīng)成鹽，或馬來酸阿塞那平粗品經(jīng)加堿解離成為阿塞那平游離堿后與有機(jī)酸反應(yīng)成鹽，得阿塞那平對(duì)苯甲磺酸鹽，結(jié)晶、過濾；
[0008](b)向步驟(a)得到的產(chǎn)物加堿，解離成為阿塞那平游離堿，再與馬來酸反應(yīng)得到馬來酸阿塞那平，結(jié)晶、過濾。
[0009]本發(fā)明高純度馬來酸阿塞那平的制備方法中所述阿塞那平游離堿粗品，是指采用現(xiàn)有方法制備阿塞那平時(shí)得到的純度不合格(純度< 98%)的產(chǎn)物；所述馬來酸阿塞那平粗品，是指采用現(xiàn)有方法制備馬來酸阿塞那平時(shí)得到的純度不合格(純度< 98%)的產(chǎn)物。
[0010]上述制備方法中，所述有機(jī)酸為富馬酸、對(duì)甲苯磺酸、蘋果酸、枸櫞酸或琥珀酸，優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸。
[0011]以對(duì)甲苯磺酸為例，本發(fā)明制備方法步驟(a)的化學(xué)反應(yīng)原理如下:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.高純度馬來酸阿塞那平的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: Ca)以阿塞那平游離堿粗品和馬來酸阿塞那平粗品作為起始原料，將阿塞那平游離堿粗品與有機(jī)酸反應(yīng)成鹽，或馬來酸阿塞那平粗品經(jīng)加堿解離成為阿塞那平游離堿后與有機(jī)酸反應(yīng)成鹽，得阿塞那平對(duì)苯甲磺酸鹽，結(jié)晶、過濾； (b)向步驟(a)得到的產(chǎn)物加堿，解離成為阿塞那平游離堿，再與馬來酸反應(yīng)得到馬來酸阿塞那平，結(jié)晶、過濾。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)酸為富馬酸、對(duì)甲苯磺酸、蘋果酸、枸櫞酸或琥珀酸，優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中所述起始原料與有機(jī)酸的摩爾比為1: (0.7 — 2)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中所述起始原料與有機(jī)酸的摩爾比為 1: (0.9—1.5)，優(yōu)選 1: (1.1—1.3)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中，所述起始原料與有機(jī)酸反應(yīng)成鹽的溫度為10-90°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中，所述起始原料與有機(jī)酸反應(yīng)成鹽的溫度為30-60°C，優(yōu)選40-50°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中所述起始原料與有機(jī)酸反應(yīng)成鹽所用的溶劑選自四氫呋喃、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、水中的任一種溶劑，或任兩種或三種溶劑以任意比例混合的復(fù)合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(a)對(duì)馬來酸阿塞那平粗品加堿解離時(shí)，所用的堿為無機(jī)堿。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述無機(jī)堿為氫氧化鈉、氨水、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(b)中，對(duì)步驟(a)得到的產(chǎn)物阿塞那平對(duì)苯甲磺酸鹽加堿 解離時(shí)，所用的堿為無機(jī)堿，優(yōu)選氫氧化鈉、氨水、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉。
【文檔編號(hào)】C07C51/41GK103864802SQ201410126297
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年3月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月31日
【發(fā)明者】王朝陽(yáng), 李正林, 郭培良, 張生烈, 葛建華, 王利春, 胡思玉, 趙棟, 王晶翼, 程志鵬 申請(qǐng)人:四川科倫藥業(yè)股份有限公司