一種制備依塞曲匹（Evacetrapib）中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）抑制劑依塞曲匹（Evacetrapib）的重要中間體7,9-二甲基-2，3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮的合成方法；該方法以N-乙烯基吡咯烷酮為原料，經(jīng)過光照下重排，對甲苯磺?；Ｗo(hù)，與2-甲基-2-戊烯醛反應(yīng)生成氮保護(hù)的7,9-二甲基-2，3,4,5，9,10-六氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮，在二氧化錳存在下去氫芳香化，最后去保護(hù)基團(tuán)得7,9-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮，由于沒有了常規(guī)合成方法中的克萊曼縮合或Friedle-Crafts反應(yīng)，避免了特丁醇鉀和三氯化鋁，反應(yīng)條件溫和，原料易得，成本降低，更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—種制備依塞曲匹(Evacetrap i b)中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法,具體涉及依塞曲匹(Evacetrapib)中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]CETP是血漿中的一種糖蛋白，它能夠把膽固醇酯從高密度脂蛋白(HDL)轉(zhuǎn)變?yōu)榈兔芏戎鞍?LDL)乃至極低密度脂蛋白(VLDL)，并交換甘油三酯，從而在調(diào)節(jié)血漿HDL水平和重塑HDL顆粒組成方面發(fā)揮重要作用。因此，CETP抑制劑被認(rèn)為是對冠狀動脈粥樣硬化最有治療潛力的藥物之一。
[0003]目前正在開發(fā)的CETP抑制劑主要有兩種:一是默沙東的安塞曲匹(anacetrapib)，湯森路透預(yù)測其具有“重磅炸彈”級銷量前景，二是禮來已經(jīng)進(jìn)入III期臨床試驗的依塞曲匹(Evacetrapib)。依塞曲匹(Evacetrapib)能抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)將膽固醇顆粒從HDL轉(zhuǎn)運到LDL，LDL過量可引起動脈阻塞。
[0004]換一種說法就是依塞曲匹(Evacetrapib)可提高“好”的高密度脂蛋白膽固醇(HDL)水平，同時降低“壞”的低密度脂蛋白膽固醇(LDL)水平，但不使血壓升高。
[0005]依塞曲匹(Evacetrapib)的化學(xué)名為:反式_4_[ [ (5S) _5_[ [ [3，5_雙(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H-四氮唑-5-基)氨基]-2，3，4，5-四氫-7，9- 二甲基-1H-1-苯
并氮雜卓-1-基]甲基]環(huán)己烷羧酸，分子式如下:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種如結(jié)構(gòu)式I的依塞曲匹(Evacetrapib)中間體7，9_ 二甲基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮的制備方法，其特征在于:由N-對甲苯磺酰-7，9- 二甲基-2，3,4, 5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮(VI)在強(qiáng)酸存在下去保護(hù)得7，9-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮(I)；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的制備方法，其特征在于:強(qiáng)酸為多聚磷酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的制備方法，其特征在于:Ν-對甲苯磺酰-7，9-二甲基-2，3，4，5,9, 10-六氫-1Η-1-苯并氮雜卓_5_酮(V)在二氧化錳存在下芳香化得到N-對甲苯磺酰-7，9- 二甲基-2，3，4，5-四氫-1Η-1-苯并氮雜卓_5_酮(VI)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的的制備方法，其特征在于:Ν-對甲苯磺酰-4-氮雜環(huán)庚烯酮(IV)在二芳基D-脯氨醇衍生物的存在下與2-甲基-2-戊烯醛反應(yīng)生成N-對甲苯磺酰-7，9- 二甲基-2，3，4，5，9，10-六氫-1Η-1-苯并氮雜卓_5_酮(V)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的的制備方法，其特征在于:二芳基D-脯氨醇衍生物為(S)-二苯基二甲娃氧甲基吡略燒。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的的制備方法，其特征在于:以N-乙烯基吡咯烷酮(II)為原料，在光照下重排得4 -氮雜環(huán)庚烯酮(III)，用對甲苯磺酰氯酰化得N-對甲苯磺酰-4-氮雜環(huán)庚烯酮(IV)。
【文檔編號】C07D223/16GK103833637SQ201410125312
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年3月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月31日
【發(fā)明者】丁友友, 朱毅, 呂菲, 潘季紅, 謝國范 申請人:武漢武藥制藥有限公司