作為鱗狀癌及肝癌抑制劑的芪類化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一系列芪類化合物及其衍生物，可作為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌及肝癌的抑制劑。式I。
【專利說明】作為鱗狀癌及肝癌抑制劑的芪類化合物及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種作為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌及肝癌抑制劑的芪類化合物及其用途。更 具體的，本發(fā)明涉及可以抑制頭頸部鱗狀細(xì)胞癌及肝癌細(xì)胞存活率與增生率的化合物、該 化合物的醫(yī)藥組成物和該化合物用于制備藥物的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 頭與頸部癌癥為全球第六普及的癌癥且約占總癌癥案例的6%，頭與頸部癌癥 亦是臺灣第四常見的癌癥。頭與頸部癌癥泛指出現(xiàn)在鼻竇（paranasal sinuses)、鼻 腔（nasal cavity)、口腔（oral cavity)、咽（pharynx)、及喉（larynx)之上皮惡性腫瘤 (epithelial malignancies)。約95%的組織學(xué)分型為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)，其他的則為唾液腺腫瘤（salivary gland tumors)、淋巴 瘤（lymphomas)、及肉瘤（sarcomas)?，F(xiàn)今，許多與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌性病變有關(guān)的風(fēng)險因 子已被識別出來，其中頭頸部鱗狀細(xì)胞癌最重要的風(fēng)險因子為吸煙及飲酒。其他風(fēng)險因子 還有曝露于工業(yè)吸入性物質(zhì)、人類乳突狀瘤病毒（human papilloma virus, HPV)感染、及愛 潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，EBV)感染等。盡管對于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的治 療有所進步，患者預(yù)后及標(biāo)準(zhǔn)治療方法后的效果是非常差的。較高的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率使得 大部分的患者的存活率非常低。
[0003] 目前頭頸部鱗狀細(xì)胞癌有三種主要的治療及管理方法，為放射療法、手術(shù)療法、及 化學(xué)療法?；镜闹委煘榉派浼笆中g(shù)，或兩者結(jié)合并輔以化學(xué)療法。最佳的治療方法組 合是由癌癥發(fā)生的部位及階段而定。最常見與放射療法搭配的藥物（稱之為化學(xué)暨放射 療法，chemoradiation)，是順鉬（cisplatin，商品名：Platinol、Platinol_AQ)、氟尿啼陡 (fluorouracil，商品名：Adrucil、Efudex、Fluoroplex)、及西妥昔單株抗體（cetuximab, 商品名：Erbitux)。其他使用的化學(xué)療法藥物還包括卡波鉬（carboplatin，商品名： Paraplatin)、多西他賽（docetaxel，商品名：Taxotere)與吉西他濱（gemcitabine)、太平 洋紫杉醇（paclitaxel，Taxol)、甲氨蝶呤（methotrexate，商品名：Abitrexate、Folex、 FolexPFS、Mexate、Mexate_AQ)、及輪絲鏈霉素（bleomycin，商品名：Blenoxane)。
[0004] 盡管上述藥物具有抗腫瘤效果，然而化學(xué)療法會帶來許多的副作用造成頭頸部鱗 狀細(xì)胞癌患者的不便，包括：高感染風(fēng)險、瘀傷（bruising)、貧血（anemia)、惡心（nausea)、 嘔吐（vomiting)、口瘡（sore mouth)、聽覺損失（hearing loss)、疲勞（fatigue)、及掉發(fā)。 臨床的觀察發(fā)現(xiàn)順鉬會導(dǎo)致腎衰竭（renal failure)及細(xì)胞毒性（cytotoxicity)。順鉬 和紫杉燒（taxanes)均具有毒性，包括：血液毒性（haematological toxicity)、神經(jīng)毒性 (neurotoxicity)、腎毒性（nephrotoxicity)及耳毒性（ototoxicity)。氟尿啼陡、甲氨蝶 呤、及紫杉燒可能具有黏膜細(xì)胞毒性（mucosal cytoxicity)而使得放射療法的結(jié)果惡化。 到目前為止，以順鉬為基礎(chǔ)的化學(xué)療法是治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌最常用的方法，因為其具 有較佳的存活率優(yōu)勢。然而，順鉬的化學(xué)療法有其限制：一則容易產(chǎn)生耐藥性，再則高劑量 會有嚴(yán)重的毒性。因此，尋找更佳的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌化學(xué)療法藥劑至關(guān)重要。理想的頭 頸部鱗狀細(xì)胞癌化學(xué)療法藥劑需具有效的抗腫瘤活性、可避免頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的復(fù)發(fā)及 轉(zhuǎn)移、并且為低毒性、低副作用。
[0005] 肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC)為全球第五普及的惡性腫瘤且為第二常 見造成死亡的癌癥。肝癌在亞洲及非洲盛行，而現(xiàn)在其發(fā)生率在西方國家亦有上升的趨勢。 肝癌是一種侵略性的腫瘤，頻繁地發(fā)生于慢性肝病及肝硬化。肝癌最主要的風(fēng)險因子包括： B型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV)或C型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV)感染、酒 精性肝病（alcoholic liver diseases)、及非酒精性脂肪肝?。╪on-alcoholic fatty liver diseases)。在西方國家，第二型糖尿病及肥胖為兩大新興的造成肝癌的原因。臨床上，對 肝癌的診斷通常較晚期、標(biāo)準(zhǔn)治療方法后的預(yù)后極差、且存活率非常低。
[0006] 目前的肝癌治療方法，包括：外科介入（surgical intervention)的腫瘤切除 (tumor resection)與月干臟移植(liver transplantation);經(jīng)皮介入(percutaneous interventions)的乙醇或醋酸注射、高周波電熱燒灼術(shù)（radiofrequency thermal ablation)、微波燒蝕（microwave ablation)、及冷凍剝蝕（cryoabl at ion);動脈性 介入（transarterial interventions)的栓塞手術(shù)（embolization)、化學(xué)流灌治療 (chemoperfusion)、或化學(xué)栓塞手術(shù)（chemoembolization);全身性化學(xué)療法（systemic chemotherapy)及分子標(biāo)祀治療（molecularly target therapies)。全身性化學(xué)療法 (systematic chemotherapy)的藥物可分為細(xì)胞毒藥物（cytotoxic drugs)及分子標(biāo)革巴藥 物（molecular target drugs)，前者包括 Xeloda (截瘤達，cape citabine)、Etoposide (依 托泊威）、Irinotecan (喜樹堿衍生物）、5_Fu、Doxorubicin (愛霉素 ）、Mitoxantrone (能 滅瘤）及thymitaq(商品名：nolatrexed，諾拉曲特），這些細(xì)胞毒藥物副作用很強，而且容 易產(chǎn)生抗藥性。分子標(biāo)祀藥物包括sorafenib (商品名：Nexavar，蕾莎瓦）、sunitinib (商 品名：Sutent，舒癌特）及bevacizumab (商品名：Avastin，癌思停）等，這些藥物都容易產(chǎn) 生抗藥性。該些副作用不僅造成肝癌患者的不便，更降低其存活率。
[0007] 開發(fā)對肝癌有效而且低毒性的新藥是醫(yī)藥領(lǐng)域的重要課題。為了同時克服副作用 并降低肝癌的發(fā)病率及致死率，發(fā)展新穎的全身性化療藥物，作為先進肝癌治療方法最為 重要。理想的化學(xué)治療藥劑必須具備抗腫瘤、高效、且對患者的正常細(xì)胞毒性極低等特性。
[0008] 白藜蘆醇（3, 5, 4'-trihydroxy-trans-stilbene)是一種苗類化合物、一種天然 酚類、及一種植物防御素（phytoalexin)。在1939年MichioTakaoka首先在一篇日文文獻 中提及自有毒但有藥效的白花藜蘆（Veratrum album)分離出白藜蘆醇。白藜蘆醇被發(fā)現(xiàn)存 在于紅葡萄及其他水果的皮中，亦存在于日本結(jié)草（Japanese knotweed)-虎杖（Polygonum cuspidatum)的根中。白藜蘆醇在藥物學(xué)上的功效包括：延長壽命、保護心血管、抗糖尿病、 抗發(fā)炎等。此外，在動物模型中，白藜蘆醇具有抗癌的效果。然而，該藥物上的抗癌效果因 為低的生物可用性而有所限制。
[0009] 在大鼠以每天0.3kg白藜蘆醇處理的實驗中，未觀察到明顯的毒性。曾經(jīng)有一些 研究探討高劑量白藜蘆醇的不良反應(yīng)，受試人數(shù)為104位（包括服用安慰劑者）。一 70kg 的人一次性最高攝取白藜蘆醇的劑量為5g，而若為反復(fù)性地給予白藜蘆醇其劑量為每天 0. 9g。在這些研究中并沒有觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。那些不良反應(yīng)是輕微的且僅會持續(xù)幾天。 [0010] 紫檀芪是一種天然的酚芪類化合物并被確認(rèn)是一種植物防御素，存在于葡萄、各 種莓類及藥用植物中。紫檀芪藥物上的藥效為抗菌、抗氧化、抗發(fā)炎、降血脂、抗糖尿病、及 提升記憶力。紫檀芪的副作用及毒性非常低，28天的亞慢性（subchronic)毒性研究顯示， 在劑量為3. Og/kg/天未觀察到不良的生化及毒性效果。
【發(fā)明內(nèi)容】


【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其為式I所示的化合物或式I所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、 互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
其中，R'、R為氫或Ci_3烷基；Ri，R2, R3獨立地為氫、或Ci_3烷基、或

R4, R5, R6 為氫、或 烷基、或（CH2)n-CH2OH、或（CHOH) n-CH2OH，n=0 至 3 ;而該&，R2，及R3至少有一者為

2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，&，R2, R3為 且R4, R5, R6中至少有一 y 者為（CH2)n-CH2OH，n=0 至 3。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Rp R2, R3為且R4, R5, R6中至少有一
， 者為（CHOH)n-CH2OH，n=0 至 3。
4. 一種醫(yī)藥組成物，該醫(yī)藥組成物包含如權(quán)利要求1所述的化合物。
5. 如權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組成物，進一步包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋 齊U、輔劑、媒介物或其組合。
6. 如權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，其作為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌及肝癌的 抑制劑。
7. -種如權(quán)利要求1所述化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于抑制頭頸部鱗狀 細(xì)胞癌及肝癌。
8. -種化合物，其為式II所示的化合物或式II所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，

其中，R'、R為氫或(V3烷基；XpX2、及X3獨立地為氫、(V 3烷基，或 其 ， 中R7及R8獨立地為氫或(V3烷基，而Χρ X2、及X3非全部選自于氫和Ci_3烷基。
9. 一種制備式I化合物的方法，
該方法包含將式II化合物
進行去保護，生成式I化合物， 其中，R'、R為氫或(V3烷基；&，R2, R3獨立地為氫、或(V3烷基、或
或
R4, R5, R6 為氫、或(V3 烷基、或（CH2)n-CH2OH、或（CHOH)n-CH 2OH，n=0 至 3 ;而該&，R2，及R3至少有一者為
R4, R5, R6中至少有一者為（CH2)n-CH2OH，n=0 至3 ;R4, R5, R6中至少有一者為（CHOH)n-CH2OH，n=0至3 、及X3獨立地為氫、烷基， 或
R7及R8獨立地為氫或Q_ 3烷基，且Xp X2、及X3非全部選自于氫和cv3 燒基。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，該式II化合物是由三酚化合物與2, 2, 5-二甲氧基苯乙 烯基_1，3-二氧六環(huán)_5_碳醜或2, 2, 5-二甲氧基苯乙烯基-1，3-二氧六環(huán)_5_碳醜氯反 應(yīng)生成，
其中R'、R為氫或Q_3烷基；&，R2, R3獨立地為氫、或Ci_3烷基、或或
、
R4, R5, R6 為氫、或(V3 烷基、或（CH2)n-CH2OH、或（CHOH)n-CH 2OH，n=0 至 3 ;而該&，R2，及R3至少有一者為
R4, R5, R6中至少有一者為（CH2)n-CH2OH，n=0 至3 ;R4, R5, R6中至少有一者為（CHOH)n-CH2OH，n=0至3 、及X3獨立地為氫、烷基， 或
&及馬獨立地為氫或(V3烷基，且Xp X2、及X3非全部選自于氫和(V3
【文檔編號】C07D319/06GK104109146SQ201410133336
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2014年4月3日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月3日
【發(fā)明者】郭盛助, 楊家欣, 謝閔凔, 吳天賞, 李國雄, 陳惠文, 黃麗嬌, 洪欣儀, 魏宗德, 張玲菊, 林慧怡, 鄭雍怡, 劉晉育 申請人:中國醫(yī)藥大學(xué)