一種合成(r)-1–(萘-1-基)乙胺的新工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種合成(R)-1-(萘-1-基)乙胺(Ⅰ)的新工藝。其特征包括以1-萘乙酮為起始原料，經(jīng)不對稱氫化還原為(S)-1-(萘-1-基)乙醇(II)后，經(jīng)成(S)-1-(萘-1-基)乙基磺酸酯衍生物(III)、疊氮化(IV)、氫化還原后得到高ee值的(R)-1-(萘-1-基)乙胺(Ⅰ)。該工藝具有原料易得、成本低廉等的優(yōu)點。
【專利說明】-種合成（R)-1 -(萘-1-基）乙胺的新工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體合成領(lǐng)域，主要涉及一種合成（R)-l-(萘-1-基）乙 胺的新工藝。

【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸西那卡塞（商品名Sensipar)是由美國NPS Pharmaceuticals公司研發(fā)的擬 鈣劑，經(jīng)FDA于2004年3月8日批準(zhǔn)上市，其主要適應(yīng)癥為：1)治療進行透析的慢性腎病 (CKD)患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥；2)治療甲狀旁腺癌患者的高鈣血癥。其作用機 制為激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低甲狀旁腺素（PTH)的分泌；調(diào)節(jié)甲狀旁腺鈣受體 的行為，通過增強受體對血流中鈣水平的敏感性，降低甲狀旁腺激素、鈣、磷和鈣-磷復(fù)合 物的水平。
[0003] 鹽酸西那卡塞的活性成分西那卡塞（Cinacalcet)，化學(xué)名為N-((1R)-1-(1-萘 基）乙基）-3-(3-(三氟甲基）苯基）丙-1-胺。Drugs2002，27 (9) ,831-836公開了制備鹽 酸西那卡塞的方法，合成路線主要如下：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種合成（R)-l-(萘-1-基）乙胺（I )的工藝，其特征在于，所述的工藝包括以下 合成路線及路線所包含的4個步驟：
(1)用溶劑B溶解無水1-萘乙酮并通氬氣鼓泡除氣后，加入與無水1-萘乙酮的摩 爾比為1/100?1/100000的催化劑A，加入與無水1-萘乙酮的摩爾比為20/1?30/1的 堿C，充入8?30bar氫氣，在0?50°C下攪拌8_16h ;過濾，旋除溶劑后得米白色固體 ⑶-1-(萘-1-基）乙醇(II) ;(2)將得到的⑶-1-(萘-1-基）乙醇（II)，用溶劑D溶解 后，加入與II的摩爾比為5/1?1/1的縛酸劑E，0?5°C下滴加與II的摩爾比為10/1? 1/1磺酰氯衍生物F-溶劑D溶液，滴完之后室溫攪拌1?8h ;以飽和氯化銨溶液淬滅后， 分出有機層，水層以二氯甲烷萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，旋干得棕色油狀物 (S)-1-(萘-1-基)乙基磺酸酯衍生物(III)； (3)將得到的（S)-l -(萘-1-基）乙基磺酸酯衍生物（III)溶于無水溶劑G中，加入 與III的摩爾比為2/1?5/1的疊氮化物H，在30?60°C下攪拌8?16h，加水稀釋后，以 乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，旋除溶劑得棕色油狀物（R)-l-(l-疊氮基 乙基）萘（IV); (4)將（R)-1-(1-疊氮基乙基）萘（IV)以甲醇溶解后，加入IV的質(zhì)量的1%?80%的 催化劑I氫化，室溫攪拌16?40h ;過濾去除催化劑，旋除溶劑，快速過三氧化二鋁柱得黃 色油狀物（R)_l_(萘_1_基）乙胺（I )。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于所述催化劑A為膦配體與中山奕安泰醫(yī)藥 科技有限公司生產(chǎn)的BIMAH配體及二氯苯基釕（II) 二聚體制備而來的催化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于所述的溶劑B是苯、甲苯、鄰二甲苯、對二甲 苯、間二甲苯、正己烷、環(huán)己烷、叔丁醇、乙醇、甲醇、乙腈中的任意一種或多種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于所述堿C為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸銫、碳 酸鉀、乙醇鈉、氨基鈉中的任意一種或多種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于所述的溶劑D為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、 Ν, N- 二甲基甲酰胺、氯仿中的任意一種或多種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于所述的縛酸劑E為三乙胺、二異丙基乙胺、 吡啶、N，N- 二甲基吡啶、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鎂、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的任意一種 或多種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于所述的磺酰氯衍生物F為甲基磺酰氯、三氟 甲基磺酰氯、對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯中的任意一種或多種的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于所述的無水溶劑G為二甲基亞砜、Ν, N- 二 甲基甲酰胺、丙酮、四氫呋喃中的任意一種或多種的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于所述的疊氮化物Η為疊氮化鈉、疊氮化鋰、 疊氮化鉀、疊氮磷酸二苯酯中的任意一種或多種的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于所述催化劑I為含鈀催化劑或含鎳催化 劑，其為 20% Pd/CU0% Pd/C, 5% Pd/CU0% Pd(0H)2/C,20% Pd (OH) 2/C、雷尼鎳中的任意 一種或多種的混合物。
【文檔編號】C07C209/42GK104045568SQ201410274431
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年6月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月18日
【發(fā)明者】黃志鴻, 徐亮, 李彥雄, 穆罕默德·馬卡 申請人:中山奕安泰醫(yī)藥科技有限公司