一種4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯的制備方法。它先將對氰基苯甲酸甲酯加入反應(yīng)釜中，以醋酐為溶劑，加入金屬催化劑Ⅰ和助催化劑Ⅱ，在氫氣條件下升溫攪拌反應(yīng)6-10小時，再過濾、蒸餾得對乙酰氨甲基苯甲酸甲酯；再將得到的對乙酰氨甲基苯甲酸甲酯加入反應(yīng)釜中，加入溶劑Ⅴ、金屬催化劑Ⅲ和助催化劑Ⅳ，在氫氣條件下升溫攪拌反應(yīng)完全，再過濾、蒸餾回收溶劑，得4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯。本發(fā)明所描述的以對氰基苯甲酸甲酯為起始原料制備4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯的合成工藝具有原料易得、成本低、收率高、操作簡單、適用于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點，該產(chǎn)物還可以進(jìn)一步用于制備反式-4-氨甲基環(huán)己甲酸，應(yīng)用潛力較大。
【專利說明】-種4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種反式-4-氨甲基環(huán)己甲酸的關(guān)鍵中間體4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲 酸甲酯的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 反式-4-氨甲基環(huán)己甲酸又名止血環(huán)酸、氨甲環(huán)酸，是一種人工合成的氨基酸，具 有止血抗炎的藥理效果，屬于纖維蛋白溶解抑制藥，臨床上被廣泛應(yīng)用于外科、內(nèi)科、泌尿 科和婦產(chǎn)科等領(lǐng)域的各種出血性疾病和手術(shù)時異常出血等。
[0003] 目前，合成反式-4-氨甲基環(huán)己甲酸的化學(xué)方法較多，以對氰基苯甲酸為主要中 間體或起始原料是其中較為重要的一類方法，主要包括以下幾種：1)以對甲基苯腈為起 始原料，經(jīng)氧化得對氰基苯甲酸，再依次用雷尼鎳和金屬鉬催化氫化氰基和苯環(huán)，最后重 結(jié)晶得到反式 _4_ 氨甲基環(huán)己甲酸（Satyavathi, K. J 2009，25(4): 987-992. ) ;2)以對氰基苯甲酸為起始原料，經(jīng)雷尼鎳催化氫化氰基得到對氨甲基苯甲酸， 即止血芳酸（W02006053882A2)，而止血芳酸可以通過苯環(huán)的加氫、異構(gòu)來制備反式-4-氨 甲基環(huán)己甲酸，問題是使用的催化劑都較昂貴，如CN102276490A中采用的是Pt-M/C催化 齊[J(M=Ru、La、Ce、Co、Ni) ;CN100336799C中采用的是Pt02催化劑；或使用LiBH4作為還原 劑還原氰基（JP63255252A) ;3)同樣以對氰基苯甲酸為起始原料，在氫氧化鋇下經(jīng)Pd-Al203 和Ru-C催化加氫得到約73%的反式-4-氨甲基環(huán)己甲酸（JP57188547A)。但是同樣需要 使用成本較高的鉬類金屬催化劑。研究表明，選擇對氰基苯甲酸甲酯為起始原料，在進(jìn)行 氰基加氫時，也會發(fā)生常見的脫氨副反應(yīng)（Krupka，J.泛挪.,2010,104，707·; Crestani, M. G. Appl. Catal., A, 2009,363, 230-234. ；Enthaler, S. ; Beller, M. ChemSusChem. , 2008, 1, 1006-1010. ；Krupka, J. ; Drahonsky, J. ; Hlavackova, A. Tfeaa fei·，2013，108: 91-105·)，如下所不：

【權(quán)利要求】
1. 一種4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯的制備方法，其特征在于工藝步驟如下： 1) 對乙酰氨甲基苯甲酸甲酯的制備 將對氰基苯甲酸甲酯加入反應(yīng)釜中，以醋酐為溶劑，加入金屬催化劑I和助催化劑Π ， 在氫氣條件下升溫攪拌反應(yīng)6-10小時，待反應(yīng)完全，將反應(yīng)液過濾，濾液蒸餾回收醋酸和 醋酐，得白色固體對乙酰氨甲基苯甲酸甲酯； 2) 4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯的制備 將步驟1)得到的對乙酰氨甲基苯甲酸甲酯加入反應(yīng)釜中，加入溶劑V、金屬催化劑III 和助催化劑IV，在氫氣條件下升溫攪拌反應(yīng)，待反應(yīng)完全，將反應(yīng)液過濾，濾液蒸餾回收溶 齊U，得灰白色固體4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯的制備方法，其特征在 于步驟1)中所述金屬催化劑I為雷尼鎳、鋁鎳合金粉、Pd/C、Ru/C或Ru/A1 203中的任意一 種，優(yōu)選為鋁鎳合金粉；對氰基苯甲酸甲酯和金屬催化劑I的質(zhì)量比為1:0. 05-0. 35,優(yōu)選 為 1:0.15-0. 25。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯的制備方法，其特征在于 步驟1)中所述助催化劑II為醋酸鈉或醋酸鉀，對氰基苯甲酸甲酯和助催化劑II的摩爾比為 1:0. 3-1. 2,優(yōu)選為 1:0. 6-0. 9。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯的制備方法，其特征在 于步驟1)中氫氣壓力為0. 3-1. 5MPa，優(yōu)選為0. 7-1. OMPa ;反應(yīng)溫度為20-70° C，優(yōu)選為 45-60。 C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯的制備方法，其特征在 于步驟2)中所述金屬催化劑III為雷尼鎳、鋁鎳合金粉、Ru/C、Ru/A1 203中的任意一種，優(yōu)選 為Ru/AIA，對乙酰氨甲基苯甲酸甲酯和金屬催化劑III的質(zhì)量比為1:0. 05-0. 25,優(yōu)選為 1:0. 10-0. 15。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯的制備方法，其特征在于 步驟2)中所述助催化劑IV為甲醇鈉、醋酸鈉、醋酸鉀中的任意一種，優(yōu)選為甲醇鈉，對乙酰 氨甲基苯甲酸甲酯和助催化劑IV的摩爾比為1 :0.001-0. 008,優(yōu)選為1:0. 003-0. 005。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯的制備方法，其特征在于 步驟2)中所述溶劑V為四氫呋喃、體積比為1:1的四氫呋喃和甲醇胺的混合液、甲苯中的 任意一種，優(yōu)選為四氫呋喃。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯的制備方法，其特征在于 步驟2)中氫氣壓力為5-10MPa，優(yōu)選為7-9MPa。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯的制備方法，其特征在于 步驟2)攪拌反應(yīng)溫度為70-150° C，優(yōu)選為120-140° C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-乙酰氨甲基環(huán)己基甲酸甲酯的制備方法，其特征在 于步驟2)反應(yīng)時間為8-13小時。
【文檔編號】C07C229/46GK104151183SQ201410365256
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年7月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月29日
【發(fā)明者】李振華, 方麗, 符建瓊, 王建, 周君 申請人:浙江工業(yè)大學(xué), 浙江臺州清泉醫(yī)藥化工有限公司