用于合成抗艾滋病藥物增強劑cobicistat的新中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明一方面公開了一種用于合成抗艾滋病藥物增強劑cobicistat的新中間體化合物I的合成方法，另一方面公開了用該化合物I合成(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺的方法。該新中間體化合物I合成(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺的方法路線具有步驟短、生產(chǎn)條件簡單易操作、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點，并且產(chǎn)品純度高，可滿足藥用產(chǎn)品的高質(zhì)量要求。
【專利說明】用于合成抗艾滋病藥物增強劑cobicistat的新中間體
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗艾滋病藥物增強劑cobicistat的新中間體化合物，以及其制 備和合成cobicistat關(guān)鍵中間體（2R，5R)-1，6-二苯基-2, 5己二胺的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] Cobicistat是已經(jīng)上市的抗艾滋病藥物Stribild的成分之一，它是一種新型的 能改善抗HIV藥物藥動學(xué)參數(shù)、從而提高藥效的增效劑。該藥本身無抗HIV活性，但可通過 抑制人體內(nèi)代謝藥物的主要酶-CYP3A來提高抗HIV藥物的血藥濃度。
[0003]
【權(quán)利要求】
1. 一種用于合成抗艾滋病藥物增強劑cobicistat的新中間體，結(jié)構(gòu)式如I所示：
其中，包括以下三種手性構(gòu)型：
化合物1-1 化合物1-2 化合物1-3
2. -種如權(quán)利要求1所述新中間體的制備方法，該方法包括：使化合物II與活化試劑 在酰胺縮合劑存在的情況下反應(yīng)，再與氨反應(yīng)，得到所述化合物I :
3. -種如權(quán)利要求1所述新中間體的制備方法，該方法包括：使化合物II-1與活化試 劑在酰胺縮合劑存在的情況下反應(yīng)，再與氨反應(yīng)，得到所述化合物1-1 :
4. 如權(quán)利要求2或3所述的新中間體的制備方法，其特征在于，所述酰胺縮合劑選自二 氯亞砜、三氯氧磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、二羰基咪唑和HOBt的任意一種。
5. 如權(quán)利要求1所述新中間體在用于制備抗艾滋病藥物增強劑cobicistat的中間體 化合物111-1(21?，51〇-1，6-二苯基-2,5-己二胺中的用途 ：
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，其中，包含由化合物1-1制備化合物 III-1 (2R，5R)-1，6-二苯基-2, 5-己二胺的方法：
7. 如權(quán)利要求5所示的化合物III-1的制備方法，其特征在于：化合物I與鹵 代試劑反應(yīng)，再與堿反應(yīng)，得到消旋化合物III，使用酸性手性拆分劑拆分得到化合物 111-1(21?，51〇-1，6-二苯基-2,5-己二胺 ；或者化合物1-1與鹵代試劑反應(yīng)，再與堿反應(yīng)， 直接得到化合物II1-1 (2R，5R)-1，6-二苯基-2, 5-己二胺。
8. 如權(quán)利要求7所述的化合物III-1的制備方法，其特征在于：所述鹵代試劑選自次 氯酸鈉、溴素、氯氣、二溴海因、NBS中的任意一種；所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、 甲醇鈉、乙醇鈉中的任意一種；所述酸性手性拆分劑選自酒石酸、扁桃酸、樟腦磺酸、DTTA、 DBTA中的任意一種。
【文檔編號】C07C233/11GK104193643SQ201410466139
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月12日
【發(fā)明者】李昌龍, 樓科俠, 喻立煌, 徐帥, 張達 申請人:寧波九勝創(chuàng)新醫(yī)藥科技有限公司