適于作為用于對淀粉樣沉積物成像的化合物的前體的新的苯并呋喃的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的衍生物，其適于作為用于對有生命的患者中的淀粉樣沉積物成像的化合物的前體，還涉及它們的組合物、使用方法和制備所述化合物的方法。衍生自這些前體的化合物用于以下方法：對腦中淀粉樣沉積物體內(nèi)成像，以便通過正電子發(fā)射斷層掃描(PET)對阿爾茨海默病進(jìn)行死前診斷以及測量阿爾茨海默病治療劑的臨床功效。此外，本發(fā)明還披露了結(jié)晶形式的前體化合物。
【專利說明】適于作為用于對淀粉樣沉積物成像的化合物的前體的新的 苯并巧喃
[0001] 本申請是申請日為2009年8月28日、申請?zhí)枮?00980142788. 7 (國際申請?zhí)枮?PCT/SE2009/050972)、名稱為"適于作為用于對淀粉樣沉積物成像的化合物的前體的新的 苯并巧喃"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 本專利要求美國臨時申請61/092, 851(提交于2008年8月29日）的優(yōu)先權(quán)。將 上面引用的專利申請的全部內(nèi)容通過引用的方式并入本專利。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及新的衍生物，其適于作為用于對哺乳動物諸如有生命的患者中的淀粉 樣沉積物成像的化合物的前體，還涉及它們的組合物、使用方法和制備所述化合物的方法。 衍生自該些前體的化合物用于W下方法：對腦中淀粉樣沉積物體內(nèi)成像，W便通過成像技 術(shù)諸如正電子發(fā)射斷層掃描（PET)對阿爾茨海默病進(jìn)行死前診斷。所述化合物還可W用于 測量阿爾茨海默病治療劑的臨床功效。此外，本發(fā)明還披露了結(jié)晶形式的前體化合物。

【背景技術(shù)】
[0004] 淀粉樣變性（amyloidosis)是進(jìn)行性、不可治愈的代謝性疾病，其病因未知，且其 特征在于：一個或多個器官或機(jī)體系統(tǒng)中的蛋白質(zhì)異常沉積物。淀粉樣蛋白例如是由骨髓 機(jī)能障礙而產(chǎn)生的。在所蓄積的淀粉樣沉積物損害正常的機(jī)體功能時發(fā)生淀粉樣變性，淀 粉樣變性能夠?qū)е缕鞴偎ソ呋蛩劳?。該是一種罕見的疾病，每1，000, 000人中發(fā)生約8例。 它同等影響男性和女性，通常形成在40歲后。已經(jīng)鑒別了至少15種淀粉樣變性。每一種 都與不同種類蛋白質(zhì)的沉積物有關(guān)。
[0005] 淀粉樣變性的主要形式是原發(fā)性全身性、繼發(fā)性和家族性或遺傳性淀粉樣變性。
[0006] 也存在與阿爾茨海默病有關(guān)的另一種形式的淀粉樣變性。原發(fā)性全身性淀粉樣變 性通常形成在50歲與60歲之間。美國每年新診斷約2, 000例，原發(fā)性全身性淀粉樣變性 是該種疾病的最常見形式。它也被稱為輕鏈-相關(guān)性淀粉樣變性（li曲t-chain-related amyloidosis),它的發(fā)生也可能與多發(fā)性骨髓瘤（骨髓癌）有關(guān)。繼發(fā)性淀粉樣變性是慢 性感染或炎性疾病的結(jié)果。它經(jīng)常與家族性地中海熱（一種細(xì)菌感染，W寒意、虛弱、頭痛 和反復(fù)發(fā)熱為特征）、肉芽腫性回腸炎（小腸的炎癥）、霍杰金氏病、麻風(fēng)、骨髓炎和類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。
[0007] 家族性或遺傳性淀粉樣變性是該疾病的唯一遺傳形式。它發(fā)生在大多數(shù)人種的成 員中，每個家族都具有不同的癥狀模式和器官牽連（organ involvement)。遺傳性淀粉樣變 性被認(rèn)為是常染色體顯性的，該意味著僅需一個拷貝的有缺陷基因即可導(dǎo)致該疾病。患有 家族性淀粉樣變性的父母的孩子中形成該疾病的風(fēng)險為50-50。
[0008] 淀粉樣變性能夠牽涉機(jī)體中的任意器官或系統(tǒng)。也臟、腎臟、胃腸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng) 是最經(jīng)常受到影響的。其它常見的淀粉樣蓄積部位包括腦、關(guān)節(jié)、肝臟、脾臟、膜腺、呼吸系 統(tǒng)和皮膚。
[0009] 阿爾茨海默?。ˋD)是最常見形式的癡呆，該是一種神經(jīng)疾病，其特征在于：也智 能力（mental油ility)的喪失嚴(yán)重到足W干擾日常生活的正?；顒?，持續(xù)至少六個月，巧U 出生時不存在。AD通常發(fā)生在老年人中，W認(rèn)知功能（例如回憶、推理和計劃）衰退為突出 特征。
[0010] 有二百萬至四百萬美國人患有AD ;預(yù)計該數(shù)字到21世紀(jì)中期在全部年齡段的人 口中增長至多達(dá)一千四百萬。盡管少數(shù)人在四五十歲形成該疾病，不過AD主要影響老年 人。AD影響65歲與74歲之間全部人口的約3%、75歲與84歲之間人口的約20%和85歲 W上人口的約50%。
[0011] 淀粉樣A目-膚在腦中的蓄積是所有形式AD的病理標(biāo)志。一般認(rèn)為，腦淀粉樣 A目-膚的沉積是驅(qū)使AD發(fā)病的主要影響因素（Hardy J and Se化oe D.J., Science. 297: 353-356, 2002)。
[0012] 成像技術(shù)，例如正電子發(fā)射斷層掃描（PET)和單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描 (SPECT)，在監(jiān)測淀粉樣沉積物在腦中的蓄積是有效的且為用于測量與AD進(jìn)展的關(guān)聯(lián)的有 效技術(shù)（參見例如Miller, Science, 2006, 313, 1376)。該些技術(shù)的應(yīng)用需要開發(fā)容易進(jìn)入 腦并且在體內(nèi)與淀粉樣沉積物選擇性結(jié)合的放射性配體。
[0013] 存在對結(jié)合淀粉樣蛋白的化合物的需求，所述化合物能夠穿越血-腦屏障，進(jìn)而 能夠在診斷中使用。此外，重要的是，通過測量AD斑塊水平的變化而測量對AD患者給予治 療的效果，進(jìn)而能夠監(jiān)測所述治療的功效。
[0014] 可檢測的結(jié)合淀粉樣蛋白的化合物特別相關(guān)的性質(zhì)除了對體內(nèi)淀粉樣沉積 物親和性高和腦進(jìn)入程度高與速率快W外，還包括對正常組織的非特異性結(jié)合低和從 中清除迅速。該些性質(zhì)通常依賴于化合物的親脂性（Coimbra et al.化rr. Top. Med. 化em. 2006, 6, 629)。在用于淀粉樣斑塊成像的推薦小分子中，已經(jīng)合成了一些不帶電的 硫賴素T類似物（Mathis et al.J. Med. Qiem. 2003, 46, 2740)。不同的電子等排雜環(huán)被 報道為潛在的結(jié)合淀粉樣蛋白的配體（Cai et al.J.Med. Chem. 2004,47,2208;Kung et al. J. Med.化em. 2003, 46, 237)。先前已經(jīng)描述苯并巧喃衍生物用作淀粉樣蛋白成像劑的no et al.J.Med. Chem. 2006, 49, 2725 sLocldiart et al.J. Biol. Chem. 2005, 280 巧），7677; Kung et al.Nuclear Med. Biol.2002,29化），633;W02003051859 W及用于預(yù)防A目聚 集訂訊5〇]腳16131.16付址6化〇]11^61：1：.1999,40巧2),9383;化訊16"6131.8；[0油6111；[031 Journal 1999,340 (1) , 283 ；Choi et al.Archives of Pharmacal Research 2004, 27 (1), 19 ;Twyman et al. Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2001, 11 (2), 255 ;W09517095)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，提供了 [6-(5-己氧基甲氧基-苯并巧 喃-2-基）-2-硝基-化巧-3-基]-甲基-氨基甲酸叔下醋或者其鹽。在另一個實(shí)施方案 中，所述鹽為藥用鹽。
[0016] 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，提供了化合物[5-(5-己氧基甲氧基-苯并巧 喃-2-基）-6-硝基-化巧-2-基]-甲基-氨基甲酸叔下醋或者其鹽。在另一個實(shí)施方案 中，所述鹽為藥用鹽。
[0017] 該些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)為：
[0018]

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物或者其鹽，其中所述化合物為[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋 喃-2-基）-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或者其鹽，其為結(jié)晶形式。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或者其鹽，其中所述結(jié)晶形式具有至少一次吸熱事件，其 在70°C和300°C之間開始。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或者其鹽，其為結(jié)晶形式，具有X射線粉末衍射圖，所述X 射線粉末衍射圖包含在約2-Θ=13. 5Γ的至少一個特征衍射峰。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或者其鹽，其為包含下述衍射峰的結(jié)晶形式：11. 27、 12. 00、13· 51、15· 53、16· 82、17· 91 和 23. 72。2Θ。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或者2的化合物或者其鹽作為制備標(biāo)記化合物的合成前體的用途。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述標(biāo)記為18F原子。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或者7的用途，其中所述標(biāo)記化合物為246-[18F]_氟-5-甲基氨 基-吡啶-2-基）-苯并呋喃-5-醇或者其鹽。
9. 制備5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸的方法，其中所述方法包括： 用脫保護(hù)試劑在溶劑中將化合物1轉(zhuǎn)化為化合物2 ; 用堿和保護(hù)試劑在溶劑中將化合物2轉(zhuǎn)化為化合物3 ;和 通過以下方法將化合物3轉(zhuǎn)化為5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸：該方法包括用 堿將化合物3去質(zhì)子化并將去質(zhì)子化的產(chǎn)物與硼酸三烷基酯在溶劑中混合，其中： 化合物1對應(yīng)于：

化合物3對應(yīng)于： 1〇.根據(jù)權(quán)利要求9的方広，夫^0丨&刀成1^：1^: 使用BBr3在二氯甲烷中將化合物1轉(zhuǎn)化為化合物2 ; 使用NaH和CH3CH2OCH2Cl在二甲基甲酰胺中將化合物2轉(zhuǎn)化為化合物3 ;且 通過以下方法將化合物3轉(zhuǎn)化為5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸：該方法包括使 用正丁基鋰將化合物3去質(zhì)子化并將去質(zhì)子化的產(chǎn)物與硼酸三異丙酯在四氫呋喃中混合。
11.制備[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基）-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨 基甲酸叔丁酯的方法，其中所述方法包括： 通過包括使用保護(hù)基團(tuán)在堿的存在下對在化合物5中的氨基進(jìn)行保護(hù)的方法將化合 物5轉(zhuǎn)化為化合物6 ; 通過包括使用烷基化劑在堿的存在下對化合物6進(jìn)行烷基化的方法將化合物6轉(zhuǎn)化為 化合物7 ;和 在鈀催化劑和堿的存在下在溶劑中使化合物7和化合物4反應(yīng)，其中： 化合物4對應(yīng)于：
化合物5對應(yīng)于：
化合物6對應(yīng)于：
化合物7對應(yīng)于：
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述方法包括： 通過包括使用一縮二碳酸叔丁酯在六甲基二硅氨基鈉中對在化合物5中的氨基進(jìn)行 保護(hù)的方法將化合物5轉(zhuǎn)化為化合物6 ; 通過包括使用CH3I在NaH的存在下對化合物6進(jìn)行烷基化的方法將化合物6轉(zhuǎn)化為 化合物7 ;和 在二氯二（三苯基膦）鈀（II)和（CH3CH2)3N的存在下在乙醇中使化合物7和化合物4 反應(yīng)。
13. 制備（5-溴-6-硝基-吡啶-2-基）-甲基-氨基甲酸叔丁酯的方法，其中所述方 法包括： 通過包括使用溴化試劑在溶劑中對化合物9進(jìn)行溴化的方法將化合物9轉(zhuǎn)化為化合物 10 ； 通過包括在溶劑中在堿的存在下使化合物10和化合物11混合、接著加入一縮二碳酸 叔丁酯的方法將化合物10轉(zhuǎn)化為化合物11 ;和 通過包括在溶劑中使用烷基化劑在堿的存在下對化合物11進(jìn)行烷基化的方法將化合 物11轉(zhuǎn)化為（5-溴-6-硝基-吡啶-2-基）-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其中： 化合物9對應(yīng)于：
化合物10對應(yīng)于：
化合物11對應(yīng)于：
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述方法包括： 通過包括在CH3CN中使用N-溴琥珀酰亞胺對化合物9進(jìn)行溴化的方法將化合物9轉(zhuǎn) 化為化合物10 ; 通過包括在溶劑中在六甲基二硅氨基鈉的存在下使化合物10和化合物11混合、接著 加入一縮二碳酸叔丁酯的方法將化合物10轉(zhuǎn)化為化合物11 ;和 通過包括在二甲基甲酰胺中使用CH3I在NaH的存在下對化合物11進(jìn)行烷基化的方法 將化合物11轉(zhuǎn)化為（5-溴-6-硝基-吡啶-2-基）-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
15. -種化合物或者其鹽，其中所述化合物為[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋 喃-2-基）-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的化合物或者其鹽，其為結(jié)晶形式。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的化合物或者其鹽，其中所述結(jié)晶形式具有至少一次吸熱事件， 其在70°C和300°C之間開始。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16的化合物或者其鹽，其為結(jié)晶形式，具有X射線粉末衍射圖，所述 X射線粉末衍射圖包含在約2-Θ= 6. 18°的至少一個特征衍射峰。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物或者其鹽，其為包含下述衍射峰的結(jié)晶形式：6. 18、 9.14、11.67、14.98和16.44。20。
20. 根據(jù)權(quán)利要求15或者16的化合物或者其鹽作為制備標(biāo)記化合物的合成前體的用 途。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述標(biāo)記為18F原子。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20或者21的用途，其中所述標(biāo)記化合物為2-(2-[18F]-氟-6-甲基 氨基-吡啶-3-基）-苯并呋喃-5-醇或者其鹽。
【文檔編號】C07F5/02GK104447710SQ201410655681
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2009年8月28日 優(yōu)先權(quán)日:2008年8月29日
【發(fā)明者】塞思·比約克, 維恩·德利澤, 彼得·約翰斯特羅姆, 尼爾斯·A·尼爾森, 凱廷卡·魯達(dá), 珀·M·舒, 布里特-馬里·斯溫 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司