專(zhuān)利名稱(chēng)：苯并雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于式〔1〕的新穎的抗微生物的苯并雜環(huán)化合物，和其可供藥用的鹽類(lèi)
其中R1為可被選自下列一組基團(tuán)的1至3個(gè)取代基取代的環(huán)丙基(該組基團(tuán)由(低級(jí))烷基和鹵原子組成);可在苯環(huán)上被選自下列一組基團(tuán)的1至3個(gè)取代基取代的苯基(該組基團(tuán)由(低級(jí))烷氧基，鹵原子和羥基組成);可被-鹵原子、-(低級(jí))烷酰氧基或羥基取代的(低級(jí))烷基，-(低級(jí))鏈烯基或噻吩基;R2為可被取代的5至9員飽和的或不飽和的雜環(huán);R3為氫原子，-(低級(jí))烷基或-鹵原子;R4為-(低級(jí))烷基或-鹵原子;R為氫原子或一(低級(jí))烷基;R1和R3也可一起形成基團(tuán)
其中R31為氫原子或-(低級(jí))烷基，而X為-鹵原子;但須R3和R4不同時(shí)是鹵原子，而且當(dāng)R3是氫原子時(shí)，R4為一低級(jí)烷基。
式〔1〕的苯并雜環(huán)化合物或其鹽類(lèi)對(duì)各種格蘭氏陽(yáng)性和陰性菌有著很好的抗菌活性，并對(duì)人體，其他動(dòng)物和魚(yú)中各種細(xì)菌引起的各種傳染性疾病的治療有效，它們也可作為對(duì)醫(yī)療設(shè)備等的有效的外用抗微生物或消毒劑。
已有許多文獻(xiàn)公開(kāi)4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物作為抗菌劑有效。在這些文獻(xiàn)中，歐洲專(zhuān)利公報(bào)NO.178388公開(kāi)了下式的1-環(huán)丙基-7-哌嗪基-二氫喹啉羧酸衍生物
其中R1是H或低級(jí)烷基，R2是H，甲基，對(duì)硝基(或氨基)-芐基，R3是H，甲基，或氨甲基，而Y是Cl或F。
日本公開(kāi)特許公報(bào)NO.469/1987公開(kāi)了下式的1-環(huán)丙基-二氫喹啉羧酸衍生物
其中R是取代的或不取代的吡咯烷基或哌嗪基。WO8606630公開(kāi)了下式的1-環(huán)烷基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物
其中R1為C3-C6環(huán)烷基，Y是可被任意取代的6員-芳香基。
美國(guó)專(zhuān)利4，556，658公開(kāi)了下式的7-氨基-1-環(huán)丙苯-3-喹啉羧酸衍生物
其中R1和R2各為取代的或未取代的烷基，或者它們都可與N原子結(jié)合一起形成5員或6-員雜環(huán)。
比利時(shí)專(zhuān)利899399公開(kāi)了下式的1-環(huán)丙基-7-哌嗪基-二氫喹啉羧酸衍生物
其中R為H，甲基，或?qū)ο趸?或氨基)-芐基，R1為H或低級(jí)烷基，而Y為Cl，F(xiàn)，甲基。
其他許多文獻(xiàn)也公開(kāi)了相似的1-取代的-7-雜環(huán)基-取代的二氫喹啉羧酸衍生物。
然而，這些已知文獻(xiàn)并未公開(kāi)在5-位上具有烷基取代基的任何化合物。
本發(fā)明的目的在于提供新穎的式〔1〕的苯并雜環(huán)化合物及其鹽類(lèi)，它們具有很好的抗菌活性和很好的吸收性。本發(fā)明的另一目的是提供含有作為有效組份的式〔1〕化合物或其可供藥用的鹽類(lèi)的藥物組合物，它們對(duì)治療各種傳染性疾病有效。對(duì)于熟悉本領(lǐng)域的人員，從下面的敘述中會(huì)明白本發(fā)明的這些或其他目的。
本發(fā)明的新穎的苯并雜環(huán)化合物具有上述的結(jié)構(gòu)式〔1〕并包括其可供藥用的鹽類(lèi)。
在說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“鹵原子”包括氟、氯、溴或碘原子。
術(shù)語(yǔ)“可被選自由(低級(jí))烷基或鹵原子組成的一組基團(tuán)中的1至3個(gè)取代基取代的環(huán)丙基”包括可被選自下述基團(tuán)中的1至3個(gè)取代基取代的環(huán)丙基(這些基團(tuán)是由直鏈或支鏈的C1-C6烷基和鹵原子所組成)諸如環(huán)丙基，2-氟-1-環(huán)丙基，2-氯-1-環(huán)丙基，2-溴-1-環(huán)丙基，2-碘-1-環(huán)丙基，2，2-二氯-1-環(huán)丙基，2，2-二溴-1-環(huán)丙基，2，2，3-三氯-1-環(huán)丙基，2-甲基-1-環(huán)丙基，2-乙基-1-環(huán)丙基，2-丙基-1-環(huán)丙基，2-丁基-1-環(huán)丙基，2-戊基-1-環(huán)丙基，2-己基-1-環(huán)丙基，2，2-二甲基-1-環(huán)丙基，2，3-二甲基-1-環(huán)丙基，2，2，3-三甲基-1-環(huán)丙基，2-氟-3-甲基-1-環(huán)丙基，2，2-二乙基-1-環(huán)丙基，2-甲基-3-丙基-1-環(huán)丙基，等等。
術(shù)語(yǔ)“(低級(jí))烷基”包括直鏈或支鏈的C1-C6烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔-丁基，戊基，己基，等等。
術(shù)語(yǔ)“可被取代的5至9員飽和的或不飽和的雜環(huán)”指的是可被如下基團(tuán)所取代的5-至9-員飽和的或不飽和的雜環(huán)(低級(jí))烷基;環(huán)烷基;苯基(低級(jí))烷基其中苯環(huán)可被低級(jí)烷氧基，硝基或氨基所取代;可被鹵原子或(低級(jí))烷基(該烷基亦可被1至3個(gè)鹵原子所取代)取代的苯基;吡啶基;可具1至3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基的(低級(jí))烷基，〔該基團(tuán)如下羥基，可被-(低級(jí))烷基、-(低級(jí))鏈烷酰基、-環(huán)烷基或-(低級(jí))烷氧羰基取代的氨基，-(低級(jí))烷氧基和-鹵原子〕;-(低級(jí))炔基;可被1至7個(gè)鹵原子取代的-(低級(jí))烷酰基;具有1至3個(gè)選自一組基團(tuán)(該組基團(tuán)由鹵原子和羧基組成)為取代基的-(低級(jí))鏈烯基羰基;-(低級(jí))烷氧羰基;可被-(低級(jí))烷基取代的氨基羰基;-苯基(低級(jí))烷氧羰基;可被苯基(低級(jí))烷氧羰基取代的氨基(低級(jí))烷?；?-(低級(jí))烷基羰基(低級(jí))烷基;-羧基(低級(jí))烷基;苯胺基羰基(低級(jí))烷基;可被-(低級(jí))烷基，苯基(低級(jí))烷基，-(低級(jí))烷氧羰基或-(低級(jí))烷酰基取代的氨基;羥基;可被1至3個(gè)鹵原子取代的-(低級(jí))烷基磺?；?2-苯并〔C〕呋喃酮;可被1或2個(gè)鹵原子取代的2(5H)-呋喃酮;-磺基(低級(jí))烷基;氧代;-(低級(jí))烷氧基;(低級(jí))鏈烯基;鹵原子;(低級(jí))烷酰氧基;可被苯基或(低級(jí))烷基取代的2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯甲基;環(huán)烷氨基;可被苯基或(低級(jí))烷基取代的2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯甲氨基;(低級(jí))烷硫基;或硫代，它更具體地包括可被選自下列一組基團(tuán)中的1至3個(gè)取代基取代的5-至9-員飽和的或不飽和的雜環(huán);這些基團(tuán)包括直鏈或支鏈C1-C6烷基;C3-C8環(huán)烷基;苯基烷基，其中苯環(huán)可被-直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，硝基或氨基所取代而烷基部份為直鏈或支鏈C1-C6烷基;苯基，其中苯環(huán)可被-鹵原子或-直鏈或支鏈的C1-C6烷基(該烷基亦可被1至3個(gè)鹵原子取代)所取代;吡啶基;可被選自下述基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基取代的氨基(這些基團(tuán)包括羥基，直鏈或支鏈C1-C6烷基，直鏈或支鏈C1-C6烷酰基，C3-C8環(huán)烷基和一直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基);具有1至3個(gè)選自下述取代基的直鏈或支鏈C1-C6烷基(這些取代基包括直鏈或支鏈C1-C6烷氧基和鹵原子);-直鏈或支鏈C2-C6鏈炔基;可被1到7個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈C1-C6烷酰基;被1到3個(gè)鹵原子或羧基取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基-羰基;直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧-羰基;可被1或2個(gè)直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的氨基羰基;苯基烷氧基羰基其中烷氧基部份為直鏈或支鏈C1-C6烷氧基;可被苯基烷氧羰基(其中烷氧基部份為直鏈或支鏈C1-C6烷氧基)取代的直鏈或支鏈C2-C6氨基烷?；?烷氧羰基烷基，其中烷氧基和烷基部份各為直鏈或支鏈C1-C6烷氧基或烷基;羧烷基;其中烷基部份為-直鏈或支鏈C1-C6烷基;苯胺基羰基烷基，其中烷基部份為一直鏈或支鏈C1-C6烷基;氨基，它可被1個(gè)或2個(gè)下述基團(tuán)所取代直鏈或支鏈C1-C6烷基，-苯基烷基其中烷基部份為直鏈或支鏈C1-C6烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧-羰基，或-直鏈或支鏈C1-C6烷?；?羥基;可被1到3個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈C1-C6烷磺?；?-苯并〔C〕呋喃酮;可被1或2個(gè)鹵原子取代的2(5H)-呋喃酮，磺基烷基，其中烷基部份為直鏈或支鏈C1-C6烷基;氧代;直鏈或支鏈C1-C6烷氧基;直鏈或支鏈C2-C6鏈烯基;鹵原子;直鏈或支鏈C2-C6烷酰氧基;C3-C8環(huán)烷氨基;-直鏈或支鏈C1-C6烷硫基;硫代;2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯甲基它可被苯基或-直鏈或支鏈C1-C6烷基所取代;可被苯基或-直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯甲基氨基，諸如，舉例來(lái)說(shuō)，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，高哌嗪基，嗎啉代，硫代嗎啉代，1，2，5，6-四氫吡啶基，咪唑基，1，4-二氮雜雙環(huán)〔4，3，0〕壬烷-4-基，硫代嗎啉代-4-氧化物，硫代嗎啉代-4，4-二氧化物，吡唑烷基，六氫噠嗪基，吡啶基，噻唑烷基，2-硫代-1-咪唑烷基，2-氧代-1-咪唑烷基，3，7-二氮雜雙環(huán)〔4，3，0〕壬烷-3-基，4-甲基-1-哌嗪基，4-乙基-1-哌嗪基，4-丙基-1-哌嗪基，4-叔-丁基-1-哌嗪基，4-戊基-1-哌嗪基，4-己基-1-哌嗪基，3-甲基-1-哌嗪基，3，4-二甲基-1-哌嗪基，2，5-二甲基-1-哌嗪基，2，4，5-三甲基-1-哌嗪基，3，4，5-三甲基-1-哌嗪基，3-乙基-1-哌嗪基，3-丙基-4-甲基-1-哌嗪基，2-正丁基-5-甲基-1-哌嗪基，2-戊基-5-己基-1-哌嗪基，4-甲酰基-1-哌嗪基，4-乙?；?1-哌嗪基，4-丙酰基-1-哌嗪基，4-丁?；?1-哌嗪基，4-戊?；?1-哌嗪基，4-己?；?1-哌嗪基，4-(α，α，α-三氟乙酰基)-1-哌嗪基，4-(β，β，β-三氟-α，α-二氟丙酰基)-1-哌嗪基，4-(γ，γ，γ-三氟-β，β-二氟-α，α-二氟丁?；?-1-哌嗪基，4-(α，α-二氯乙?；?-1-哌嗪基，4-(α-溴代乙?；?-1-哌嗪基，4-(α-碘代乙酰基)-1-哌嗪基，4-(β-氟代丙?；?-1-哌嗪基，4-(β-氟-α-氟代丙?；?-1-哌嗪基，4-(6-氟代己酰基)-1-哌嗪基，4-(4-氯代戊?；?-1-哌嗪基，4-芐基-1-哌嗪基，4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基，4-(1-苯基乙基)-1-哌嗪基，4-(3-苯基丙基)-1-哌嗪基，4-(4-苯基丁基)-1-哌嗪基，4-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-1-哌嗪基，4-(5-苯基戊基)-1-哌嗪基，4-(6-苯基己基)-1-哌嗪基，4-(2-甲基-3-苯基-丙基)-1-哌嗪基，4-氨基-1-哌嗪基，3-氨基-1-哌嗪基，2-氨基-1-哌嗪基，4-甲基氨基-1-哌嗪基，3-二甲氨基-1-哌嗪基，2-乙氨基-1-哌嗪基，4-丙氨基-1-哌嗪基，4-叔丁基氨基-1-哌嗪基，3-戊基氨基-1-哌嗪基，2-己基氨基-1-哌嗪基，4-二乙氨基-1-哌嗪基，4-(N-甲基-N-正丁基氨基)-1-哌嗪基，3-(N-甲基-N-戊基氨基)-1-哌嗪基，2-(N-乙基-N-己基氨基)-1-哌嗪基，4-乙酰氨基-1-哌嗪基，3-甲酰氨基-1-哌嗪基，2-丙?；被?1-哌嗪基，4-丁酰氨基-1-哌嗪基，3-戊酰氨基-1-哌嗪基，2-己酰氨基-1-哌嗪基，4-(N-甲基-N-乙酰氨基)-1-哌嗪基，3-(N-乙基-N-丙酰氨基)-1-哌嗪基，4-羥基-1-哌嗪基，3-羥基-1-哌嗪基，2-羥基-1-哌嗪基，4-甲基-磺?；?1-哌嗪基，4-乙基磺?；?1-哌嗪基，4-丙基磺?；?1-哌嗪基，4-正丁基磺酰基-1-哌嗪基，4-戊基磺酰基-1-哌嗪基，4-己基磺?；?1-哌嗪基，4-三氟甲基磺?；?1-哌嗪基，4-(2-氟代乙基磺?；?-1-哌嗪基，4-(3-氟丙基磺?；?-1-哌嗪基，4-(4，4，4-三氟代丁基磺?；?-1-哌嗪基，4-磺?；?1-哌嗪基，4-〔2-苯并〔C〕呋喃酮-3-基)-1-哌嗪基，4-(3，4，-二溴-2(5H)-呋喃酮-5-基)-1-哌嗪基，4-(3，4-二氯-2(5H)-呋喃酮-5-基)-1-哌嗪基，4-(2(5H)-呋喃酮-5-基)-1-哌嗪基，4-(3-氯-2(5H)-呋喃酮-5-基)-1-哌嗪基，4-甲?；?3-甲基-1-哌嗪基，4-乙?；?3-乙基-1-哌嗪基，4-乙?；?2-甲基-1-哌嗪基，4-甲基-3-羥甲基-1-哌嗪基，3-羥甲基-1-哌嗪基，4-乙基-3-(2-羥乙基)-1-哌嗪基，3-(3-羥丙基)-1-哌嗪基，4-甲基-2-(4-羥基丁基)-1-哌嗪基，4-乙基-3-(5-羥基戊基)-1-哌嗪基，3-(6-羥己基)-1-哌嗪基，4-(4-甲氧芐基)-1-哌嗪基，4-(3-乙氧基芐基)-1-哌嗪基，4-(2-丙氧基芐基)-1-哌嗪基，4-(4-正丁基芐基)-1-哌嗪基，4-(3-戊氧基芐基)-1-哌嗪基，4-(2-己基氧芐基)-1-哌嗪基，4-(4-硝基芐基)-1-哌嗪基，4-(3-硝基芐基)-1-哌嗪基，4-(4-氨基芐基)-1-哌嗪基，4-(2-氨基芐基)-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-1-哌嗪基，4-環(huán)丁基-1-哌嗪基，4-環(huán)戊基-1-哌嗪基，4-環(huán)己基-1-哌嗪基，4-環(huán)庚基-1-哌嗪基，4-環(huán)辛基-1-哌嗪基，4-苯基-1-哌嗪基，4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基，4-(3-溴苯基)-1-哌嗪基，4-(2-氯代苯基)-1-哌嗪基，4-(4-碘苯基)-1-哌嗪基，4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪基，4-(3-乙基苯基)-1-哌嗪基，4-(2-丙基苯基)-1-哌嗪基，4-(4-正丁基苯基)-1-哌嗪基，4-(3-戊基苯基)-1-哌嗪基，4-(2-己基苯基)-1-哌嗪基，4-(4-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基，4-〔3-(2-氯乙基)苯基〕-1-哌嗪基，4-〔2-(3，3-二溴丙基)苯基〕-1-哌嗪基，4-〔4-(4-氯丁基)苯基〕-1-哌嗪基，4-羥甲基-1-哌嗪基，4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基，4-(3-羥丙基)-1-哌嗪基，4-(3-氯丙基)-1-哌嗪基，4-(溴甲基)-1-哌嗪基，4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基，4-(4-氯丁基)-1-哌嗪基，4-(3-氟戊基)-1-哌嗪基，4-(2，3-二氯己基)-1-哌嗪基，4-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌嗪基，4-(三氟甲基)-1-哌嗪基，4-氨甲基-1-哌嗪基，4-(3-二甲基氨基丙基)-1-哌嗪基，4-(2-乙基氨基乙基)-1-哌嗪基，4-(4-丙基氨基丁基)-1-哌嗪基，4-(5-正丁基氨基戊基)-1-哌嗪基，4-(6-戊基氨基己基)-1-哌嗪基，4-(N-甲基-N-乙基氨基乙基)-1-哌嗪基，4-(N-甲基-N-丙基氨基甲基)-1-哌嗪基，4-(2-二乙氨基乙基)-1-哌嗪基，4-(甲氧甲基)-1-哌嗪基，4-(乙氧甲基)-1-哌嗪基，4-(2-丙氧基乙基)-1-哌嗪基，4-(3-丁氧丙基)-1-哌嗪基，4-(4-戊氧丁基)-1-哌嗪基，4-(5-己氧戊基)-1-哌嗪基，4-(6-甲氧基己基)-1-哌嗪基，4-炔丙基-1-哌嗪基，4-(2-丁炔基)-1-哌嗪基，4-(3-丁炔基)-1-哌嗪基，4-(1-甲基-2-丙炔基)-1-哌嗪基，4-(2-戊炔基)-1-哌嗪基，4-(2-己炔基)-1-哌嗪基，4-乙炔基-1-哌嗪基，4-乙烯基-1-哌嗪基，4-烯丙基-1-哌嗪基，4-(2-丁烯基)-1-哌嗪基，4-(3-丁烯基)-1-哌嗪基，4-(1-甲基烯丙基)-1-哌嗪基，4-(2-戊烯基)-1-哌嗪基，4-(2-己烯基)-1-哌嗪基，2-氧代-1-哌嗪基，3-氧代-1-哌嗪基，4-氧代-3-甲基-1-哌嗪基，4，4-二甲基-1-哌嗪基，4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基，4-(3-吡啶基)-1-哌嗪基，4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基，4-氨甲?；?1-哌嗪基，4-二甲氨基-羰基-1-哌嗪基，4-乙氨基羰基-1-哌嗪基，4-丙氨基羰基-1-哌嗪基，4-丁氨基羰基-1-哌嗪基，4-戊氨基羰基-1-哌嗪基，4-己氨基羰基-1-哌嗪基，4-二乙氨基羰基-1-哌嗪基，4-(N-甲基-N-丙氨基羰基)-1-哌嗪基，4-甲氧羰基-1-哌嗪基，4-乙氧羰基-1-哌嗪基，4-丙氧羰基-1-哌嗪基，4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基，4-戊氧羰基-1-哌嗪基，4-己氧羰基-1-哌嗪基，4-芐氧羰基-1-哌嗪基，4-(2-苯基乙氧羰基)-1-哌嗪基，4-(3-苯丙氧羰基)-1-哌嗪基，4-(4-苯基丁氧羰基)-1-哌嗪基，4-(5-苯基戊氧羰基)-1-哌嗪基，4-(6-苯基己基氧羰基)-1-哌嗪基，4-(2-氨基乙酰基)-1-哌嗪基，4-(3-氨基丙酰基)-1-哌嗪基，4-(4-氨基丁?；?-1-哌嗪基，4-(5-氨基戊?；?-1-哌嗪基，4-(6-氨基己?；?-1-哌嗪基，4-(2-芐氧羰基氨基乙?；?-1-哌嗪基，4-〔2-(2-苯基乙氧羰氨基)乙?；?1-哌嗪基，4-〔2-(3-苯基丙氧羰基氨基)乙?；?1-哌嗪基，4-〔2-(4-苯基丁氧羰基氨基)乙?；?1-哌嗪基，4-甲氧羰基甲基-1-哌嗪基，4-乙氧羰基甲基-1-哌嗪基，4-(2-乙氧羰基乙基)-1-哌嗪基，4-(3-丙氧羰基丙基)-1-哌嗪基，4-(4-丁氧羰基丁基)-1-哌嗪基，4-(5-戊氧羰基戊基)-1-哌嗪基，4-(6-己氧羰基己基)-1-哌嗪基，4-羰基甲基-1-哌嗪基，4-(2-羧乙基)-1-哌嗪基，4-(3-羧丙基)-1-哌嗪基，4-(4-羧丁基)-1-哌嗪基，4-(5-羧戊基)-1-哌嗪基，4-(6-羧己基)-1-哌嗪基，4-(苯胺基羰基甲基)-1-哌嗪基，4-(2-苯胺基羰基乙基)-1-哌嗪基，4-(3-苯胺基羰基丙基)-1-哌嗪基，4-(4-苯胺基羰基丁基)-1-哌嗪基，4-(5-苯胺基羰基戊基)-1-哌嗪基，4-(6-苯胺基羰基己基)-1-哌嗪基，4-(3-羧丙烯酰)-1-哌嗪基，4-(3-羧基-2，3-二氯丙烯酰)-1-哌嗪基，4-甲基-1-哌啶基，4-乙基-1-哌啶基，4-正丁基-1-哌啶基，4-戊基-1-哌啶基，4-己基-1-哌啶基，4-甲氧基-1-哌啶基，4-乙氧基-1-哌啶基，4-丙氧基-1-哌啶基，4-正丁氧基-1-哌啶基，4-戊氧基-1-哌啶基，4-己氧基-1-哌啶基，4-乙酰氧基-1-哌啶基，4-丙酰氧基-1-哌啶基，4-丁酰氧基-1-哌啶基，4-戊酰氧基-1-哌啶基-1-哌啶基，4-己酰氧基-1-哌啶基，4-甲氧羰基氧基-1-哌啶基，4-乙氧羰基-1-哌啶基，4-丙氧羰基-1-哌啶基，4-正丁氧羰基-1-哌啶基，4-戊氧羰基-1-哌啶基，4-己氧羰基-1-哌啶基，4-芐基-1-哌啶基，4-(2-苯乙基)-1-哌啶基，4-(1-苯乙基)-1-哌啶基，4-(3-苯丙基)-1-哌啶基，4-(4-苯丁基)-1-哌啶基，4-(5-苯戊基)-1-哌啶基，4-(6-苯己基)-1-哌啶基，4-羥基-1-哌啶基，3-羥基-1-哌啶基，2-羥基-1-哌啶基，4-氨基-1-哌啶基，3-氨基-1-哌啶基，2-氨基-1-哌啶基，4-二甲氨基-1-哌啶基，4-甲氨基-1-哌啶基，3-乙氨基-1-哌啶基，2-丙氨基-1-哌啶基，4-正丁氨基-1-哌啶基，3-戊氨基-1-哌啶基，4-己氨基-1-哌啶基，3-二乙氨基-1-哌啶基，4-(N-甲基-N-丙基氨基)-1-哌啶基，4-氨基甲酰基-1-哌啶基，3-氨基甲酰基-1-哌啶基，3，5-二甲基-1-哌啶基，2，5-二甲基-1-哌啶基，4-氧代-1-哌啶基，3-氧代-1-哌啶基，3-羥基-1-吡咯烷基，3-氨基-1-吡咯烷基，2-羥基-1-吡咯烷基，2-氨基-1-吡咯烷基，3-甲氨基-1-吡咯烷基，3-二甲氨基-1-吡咯烷基，2-乙氨基-1-吡咯烷基，3-丙氨基-1-吡咯烷基，2-丁氨基-1-吡咯烷基，3-戊氨基-1-吡咯烷基，2-己氨基-1-吡咯烷基，3-二乙氨基-1-吡咯烷基，3-(N-甲基-N-丙基氨基)-1-吡咯烷基，2-(N-乙基-N-正丁基氨基)-1-吡咯烷基，3-乙酰氨基-1-吡咯烷基，3-丙酰氨基-1-吡咯烷基，2-丁酰氨基-1-吡咯烷基，3-戊酰氨基-1-吡咯烷基，2-己酰氨基-1-吡咯烷基，3-羥甲基-1-吡咯烷基，2-(2-羥乙基)-1-吡咯烷基，3-(3-羥丙基)-1-吡咯烷基，2-(4-羥丁基)-1-吡咯烷基，3-(5-羥戊基)-1-吡咯烷基，3-(6-羥己基)-1-吡咯烷基，3-氨甲基-1-吡咯烷基，3-(2-氨乙基)-1-吡咯烷基，2-(3-氨基丙基)-1-吡咯烷基，3-(4-氨基丁基)-1-吡咯烷基，3-(5-氨基戊基)-1-吡咯烷基，3-(6-氨基己基)-1-吡咯烷基，3-(甲氨基甲基)-1-吡咯烷基，3-(2-乙氨基乙基)-1-吡咯烷基，3-(3-丙氨基丙基)-1-吡咯烷基，2-(4-正丁氨基丁基)-1-吡咯烷基，3-(5-戊氨基戊基)-1-吡咯烷基，3-(6-己氨基己基)-1-吡咯烷基，3-(二甲基氨基甲基)-1-吡咯烷基，2-(N-甲基-N-乙基氨甲基)-1-吡咯烷基，3-(N-乙基-N-正丁基氨甲基)-1-吡咯烷基，3-甲氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基，3-甲氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基，3-甲氨基-4-甲基-1-吡咯烷基，3-甲氨基-4-氯-1-吡咯烷基，3-甲氨基甲基-4-氯-1-吡咯烷基，3-甲氨基-4-氟-1-吡咯烷基，3-乙氨基甲基-4-乙基-1-吡咯烷基，4-丙氨基甲基-2-丙基-1-吡咯烷基，4-正丁氨基甲基-2-氟-1-吡咯烷基，4-戊氨基甲基-2-正丁基-1-吡咯烷基，4-己氨基甲基-2-氯-1-吡咯烷基，4-丙氨基-2-氯-1-吡咯烷基，4-正丁氨基-2-己基-1-吡咯烷基，3-戊氨基-4-乙基-1-吡咯烷基，3-己氨基-4-氟-1-吡咯烷基，4-甲基-1-高哌嗪基，4-乙基-1-高哌嗪基，4-丙基-1-高哌嗪基，4-正丁基-1-高哌嗪基，4-戊基-1-高哌嗪基，4-己基-1-高哌嗪基，4-甲?；?1-高哌嗪基，4-乙?；?1-高哌嗪基，4-丙?；?1-高哌嗪基，4-丁?；?1-高哌嗪基，4-戊?；?1-高哌嗪基，4-己?；?1-高哌嗪基，2-
甲基-1-六氫噠嗪基，2-乙基-1-六氫噠嗪基，2-丙基-1-六氫噠嗪基，2-正丁基-1-六氫噠嗪基，2-戊基-1-六氫噠嗪基，2-己基-1-六氫噠嗪基，2-甲?；?1-六氫噠嗪基，2-乙?；?1-六氫噠嗪基，2-丙?；?1-六氫噠嗪基，2-丁酰基-1-六氫噠嗪基，2-戊?；?1-六氫噠嗪基，2-己?；?1-六氫噠嗪基，2-甲基-1-吡唑烷基，2-乙基-1-吡唑烷基，2-丙基-1-吡唑烷基，2-正丁基-1-吡唑烷基，2-戊基-1-吡唑烷基，2-己基-1-吡唑烷基，2-甲?；?1-吡唑烷基，2-乙?；?1-吡唑烷基，2-丙酰基-1-吡唑烷基，2-丁?；?1-吡唑烷基，2-戊酰基-1-吡唑烷基，2-己?；?1-吡唑烷基，3，5-二甲基嗎啉代，3-甲基嗎啉代，3-乙基嗎啉代，2-丙基嗎啉代，3-正丁基嗎啉代，3-戊基-5-甲基嗎啉代，3-己基-5-乙基嗎啉代，3-氨基甲基嗎啉代，3-甲氨基甲基嗎啉代，2-乙氨基甲基嗎啉代，3-丙氨基甲基嗎啉代，3-正丁氨基甲基嗎啉代，2-戊氨基甲基嗎啉代，3-己氨基甲基嗎啉代，3-(2-甲氨基乙基)嗎啉代，3-(3-甲氨基丙基)嗎啉代，3-(4-甲氨基丁基)嗎啉代，2-(5-甲氨基戊基)嗎啉代，3-(6-甲氨基己基)嗎啉代，4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯環(huán)-4-基)甲基-1-哌嗪基，4-(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧戊烯環(huán)-4-基)甲基-1-哌嗪基，4-(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊烯環(huán)-4-基)甲基-1-哌嗪基，3-(2-氧代-1，3-二氧戊烯環(huán)-4-基)甲基-1-哌嗪基，3-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯環(huán)-4-基)甲氨基-1-吡咯烷基，4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯環(huán)-4-基)甲氨基-1-哌啶基，3-(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊烯環(huán)-4-基)甲氨基嗎啉代，3，5-二甲基-1-哌嗪基，3，3-二甲基-1-哌嗪基，4-乙?；?3-甲基-1-哌嗪基，3-乙基-1-哌嗪基，3-乙基-4-甲基-1-哌嗪基，3-三氟甲基-1-哌嗪基，3-(氟甲基)-1-哌嗪基，3-甲硫基-1-哌嗪基，4-甲硫基-1-哌嗪基，3-乙硫基-1-哌嗪基，3-甲硫基嗎啉代，4-氟-1-哌啶基，3-氟-1-哌嗪基，3-氯-1-哌嗪基，3-氨基-4-氟-1-吡咯烷基，3-氨基-4-羥基-1-吡咯烷基，3-氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基，3-氨基-4-氟-1-哌啶基，3-氨基-4-羥基-1-哌啶基，3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基，4-芐基-3-甲基-1-哌嗪基，3-氟甲基嗎啉代，3-氯甲基嗎啉代，4-氧代-1-哌啶基，3-氧代-1-哌啶基，2-氧代-1-哌啶基，3-乙酰氨基-1-吡咯烷基，3-(N-乙基-N-乙酰氨基)甲基-1-吡咯烷基，3-叔丁氧羰基氨基甲基-1-吡咯烷基，3-乙氨基甲基-1-吡咯烷基，4-環(huán)丙基氨基-1-哌嗪基，3-環(huán)丙基氨基-1-吡咯烷基，4-環(huán)戊基氨基-1-哌嗪基，4-環(huán)己基氨基-1-哌嗪基，3-環(huán)庚基氨基-1-吡咯烷基，4-環(huán)辛基氨基-1-哌啶基，4-環(huán)丙基氨基-1-哌啶基，3-環(huán)丙基氨基嗎啉代，4-硫代-1-哌啶基，3-硫代-1-哌嗪基，3-硫代嗎啉代，4-環(huán)丙基氨基甲基-1-哌嗪基，3-環(huán)丙基氨基甲基-1-吡咯烷基，4-環(huán)丙基氨基甲基-1-哌啶基，3-環(huán)丙基氨基甲基嗎啉代，4-(2-環(huán)戊基氨基乙基)-1-哌嗪基，4-(3-環(huán)己基氨基丙基)-1-哌嗪基，3-(4-環(huán)丁基氨基丁基)-1-吡咯烷基，4-(5-環(huán)辛基氨基戊基)-1-哌啶基，4-(6-環(huán)丙基氨基己基)嗎啉代，3-乙?；谆?1-吡咯烷基，4-(2-丙酰氨基乙基)-1-哌嗪基，4-(3-丁酰氨基丙基)-1-哌啶基，3-(4-戊酰氨基丁基)嗎啉代，4-(5-己酰氨基戊基)-1-哌嗪基，3-(6-乙酰氨基己基)-1-吡咯烷基，4-(N-乙?；?N-乙氨基)甲基-1-哌嗪基，4-(N-環(huán)丙基-N-乙酰氨基)甲基-1-吡咯烷基，4-(甲氧羰基氨基甲基)-1-哌嗪基，4-(2-乙氧羰基氨基乙基)-1-哌啶基，3-(3-丙氧羰基氨基丙基)嗎啉代，3-(4-戊氧羰基氨基丁基)-1-吡咯烷基，3-(5-己氧羰基氨基戊基)-1-吡咯烷基，4-(6-叔丁氧羰基氨基己基)-1-哌嗪基，3-(N-叔丁氧羰基-N-乙氨基甲基)-1-吡咯烷基，3-(N-叔丁氧羰基-N-甲氨基甲基)-1-吡咯烷基，3-(N-叔丁氧羰基-N-環(huán)丙基氨甲基)-1-吡咯烷基，4-(N-甲氧羰基-N-環(huán)丙基氨基甲基)-1-哌嗪基以及4-(N-丙氧羰基-N-環(huán)己基氨甲基)-1-哌啶基。術(shù)語(yǔ)“5-至9-元的飽和或不飽和的、可被取代的雜環(huán)”也包括用下式表示的基團(tuán)
其中Ra為氫原子或者(低級(jí))烷基，Rb為氫原子，(低級(jí))烷基，(低級(jí))烷?；交?低級(jí))烷基，或者為被(低級(jí))烷基取代的2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯甲基，而Rc為氫原子或(低級(jí))烷基;用下式表示的基團(tuán)
其中Rd為氫原子或(低級(jí))烷基，而Re為氫原子或(低級(jí))烷基;用下式表示的基團(tuán)
其中Rf為可被1或2個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的氨基，〔該基團(tuán)包括(低級(jí))烷基和(低級(jí))烷氧羰基〕，或者為被1或2個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的氨基(低級(jí))烷基，〔該基團(tuán)為(低級(jí))烷基和(低級(jí))烷氧羰基〕，Rg為氫原子或(低級(jí))烷基;用下式表示的基團(tuán)
其中Rh為氫原子或(低級(jí))烷基，Ri為氫原子，羥基、鹵原子或者氧代，而Rj為氫原子或(低級(jí))烷基，等等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括C3-C8環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基。
術(shù)語(yǔ)“苯基(低級(jí))烷基，其中苯環(huán)可被(低級(jí))烷氧基、硝基或氨基所取代”包括苯基烷基，其中苯環(huán)可以被直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、硝基或氨基所取代，而烷基部分為直鏈或支鏈的C1-C6烷基，例如芐基，2-苯基乙基，1-苯基乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，1，1-二甲基-2-苯基乙基，5-苯基戊基，6-苯基己基，2-甲基-3-苯基丙基，4-甲氧基芐基，3-乙氧基芐基，2-丙氧基芐基，4-正丁氧基芐基，3-戊氧基芐基，2-己氧基芐基，4-硝基芐基，3-硝基芐基，4-氨基芐基，2-氨基芐基，2-(4-甲氧苯基)乙基，1-(3-乙氧苯基)乙基，3-(2-丙氧苯基)丙基，4-(4-正丁氧苯基)』 -(2-硝基苯基)戊基或6-(3-氨基苯基)己基。
術(shù)語(yǔ)“可被鹵原子或(低級(jí))烷基(該烷基可被1或3個(gè)鹵原子所取代)取代的苯基，”包括苯基(其苯環(huán)可被鹵原子或者直鏈或支鏈的C1-C6烷基所取代，而該烷基又可被1到3個(gè)鹵原子所取代)，例如苯基、4-氟苯基，3-溴苯基，2-氯苯基，4-碘苯基，4-甲基苯基，3-乙基苯基，2-丙基苯基，4-正丁基苯基，3-戊基苯基，2-己基苯基，4-三氟甲基苯基，3-(2-氯乙基)苯基，2-(3，3-二溴丙基)苯基，4-(4-氯丁基)苯基，3-(5-碘戊基)苯基，4-(6-氟己基)苯基，2-(1，2，2-三氟乙基)苯基或4-(2，2，2-三氟乙基)苯基。
術(shù)語(yǔ)“具有1到3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基的(低級(jí))烷基，這些基團(tuán)包括羥基，可被(低級(jí))烷基、(低級(jí))烷?；h(huán)烷基或(低級(jí))烷氧羰基取代的氨基，(低級(jí))烷氧基和鹵原子”包括直鏈或支鏈的C1-C6烷基，它有1到3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基，這些基團(tuán)為羥基;氨基(該氨基可被1到2個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代，這些基團(tuán)為直鏈或支鏈C1-C6的烷基，直鏈或支鏈C1-C6烷酰基，C3-C8環(huán)烷基和直鏈或支鏈C1-C6烷氧羰基);直鏈或支鏈C1-C6烷氧基和-鹵原子，例如羥甲基，2-羥乙基，1-羥乙基，3-羥丙基，4-羥丁基，5-羥戊基，6-羥己基，3-氯丙基，溴甲基，2-氟乙基，4-氯丁基，3-氟戊基，2，3-二氯己基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲基，氨基甲基，2-氨基乙基，1-氨基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，5-氨基戊基，6-氨基己基，3-二甲氨基丙基，2-乙氨基乙基，4-丙氨基丁基，5-正丁氨基戊基，6-戊氨基己基，甲氨基甲基，二乙氨基甲基，2-二丙氨基乙基，1-二正丁氨基乙基，3-二戊氨基丙基，4-二己氨基丁基，N-甲基-N-乙基氨甲基，N-甲基-N-丙基氨甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-丙氧基乙基，3-丁氧基丙基，4-戊氧基丁基，5-己氧基戊基，6-甲氧基己基，丙氧基甲基，1-乙氧基乙基，2-己氧基乙基，甲酰氨基甲基，乙酰氨基甲基，2-丙酰氨基乙基，3-丁酰氨基丙基，4-戊酰氨基丁基，5-己酰氨基戊基，6-乙酰氨基己基，丙酰氨基甲基，1-乙酰氨基乙基，2-己酰氨基乙基，N-乙?；?N-甲氨基甲基，N-乙酰基-N-乙氨基甲基，N-乙酰基-N-環(huán)丙基氨基甲基，N，N-二環(huán)丙基氨基甲基，環(huán)丙基氨基甲基，2-環(huán)丁基氨基乙基，3-環(huán)戊基氨基丙基，1-環(huán)丙基氨基乙基，2-環(huán)丙基氨基乙基，氨基丙基，4-環(huán)己基氨基丁基，5-環(huán)庚基氨基戊基，6-環(huán)辛基氨基己基，N-甲基-N-環(huán)丙基氨基甲基，N-乙基-N-環(huán)丙基氨基甲基，甲氧羰基氨基甲基，2-乙氧羰基氨基乙基，3-丙氧羰基氨基丙基，4-叔丁氧羰基氨基丁基，5-戊氧羰基氨基戊基，6-己氧羰基氨基己基，叔丁氧羰基氨基甲基，2-叔丁氧羰基氨基乙基，1-叔丁氧羰基氨基乙基，N-叔丁氧羰基-N-甲氨基甲基，N-叔丁氧羰基-N-乙氨基甲基或N-叔丁氧羰基-N-環(huán)丙基氨基甲基。
術(shù)語(yǔ)“可被1到7個(gè)鹵原子取代的(低級(jí))烷?；卑ㄖ辨溁蛑ф淐1-C6的烷酰基，該烷?；嗫杀?到7個(gè)鹵原子所取代，例如甲?；阴；?，丙?；?，丁?；祯；乎；?，α，α-三氟乙?；?，β，β，β-三氟-α、α-二氟丙?；?，γ，γ，γ-三氟-β，β-二氟-α，α-二氟丁酰基，α，α-二氯乙?；?，α-溴乙?；?，α-碘乙?；?氟丙?；?氟-α-氟丙?；?，6-氟己?；?-氯戊酰基，3，3，3-三氟丙?；?br> 術(shù)語(yǔ)“具有1到3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基的(低級(jí))鏈烯基羰基，(該基團(tuán)為鹵原子和羧基)”包括直鏈或支鏈C2-C6的鏈烯基-羰基，它有1到3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基，(該基團(tuán)為鹵原子和羧基)，例如3-羧基丙烯?；?-羧基丁烯?；?，4-羧基異丁烯?；?，5-羧基-3-戊烯酰基，6-羧基-4-己烯?；?-羧基-3-氟丁烯?；?-羧基-3，4-二氯-3-己烯?；?。
術(shù)語(yǔ)“(低級(jí))烷氧羰基”包括直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，叔-丁氧羰基，戊氧羰基或己氧羰基。
術(shù)語(yǔ)“可被(低級(jí))烷基取代的氨基羰基”包括可被1或2個(gè)直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的氨基羰基，例如氨基甲?；?，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，正丁氨基羰基，戊氨基羰基，己氨基羰基，二甲氨基羰基，二乙氨基羰基，二丙氨基羰基，二戊氨基羰基，二己氨基羰基，N-甲基-N-丙氨基羰基，N-甲基-N-叔丁氨基羰基或N-乙基-N-戊氨基羰基。
術(shù)語(yǔ)“苯基(低級(jí))烷氧羰基”包括苯基烷氧羰基，其中烷氧基部分為直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，例如芐氧羰基，2-苯基乙氧羰基，1-苯基乙氧羰基，3-苯基丙氧羰基，4-苯基丁氧羰基，1，1-二甲基-2-苯基乙氧羰基，5-苯基戊氧羰基，6-苯基己氧羰基或2-甲基-3-苯基丙氧羰基。
術(shù)語(yǔ)“可被苯基(低級(jí))烷氧羰基取代的氨基(低級(jí))烷?；卑ㄖ辨溁蛑ф淐2-C6的氨基烷?；?，該氨基烷?；嗫杀槐交檠豸驶〈?，其中烷氧基部分為直鏈或支鏈C1-C6的烷氧基，例如2-氨基乙?；?-氨基丙?；?，4-氨基丁酰基，5-氨基戊?；?-氨基己?；?-芐氧羰基氨基乙?；?，2-(2-苯基乙氧羰基氨基)乙?；?-(3-苯基丙氧羰基氨基)乙?；?，3-(4-苯基丁氧羰基氨基)丙酰基，4-(1，1-二甲基-2-苯基乙氧羰基氨基)丁?；?，5-(5-苯基戊氧羰基氨基)戊?；?-(6-苯基己氧羰基氨基)己?；?-(2-甲基-3-苯基丙氧羰基氨基)乙?；?。
術(shù)語(yǔ)“(低級(jí))烷氧羰基(低級(jí))烷基”包括烷氧羰基烷基，其中烷氧基部分和烷基部分分別為直鏈或支鏈C1-C6烷氧基和烷基，例如甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，2-乙氧羰基乙基，3-丙氧羰基丙基，4-丁氧羰基丁基，5-戊氧羰基戊基，6-己氧羰基己基，2-甲氧羰基乙基，3-甲氧羰基丙基，3-乙氧羰基丙基或4-乙氧羰基丁基。
術(shù)語(yǔ)“羧基(低級(jí))烷基”包括羧基烷基，其中烷基部分為直鏈或支鏈C1-C6的烷基，例如羧基甲基，2-羧基乙基，3-羧基丙基，4-羧基丁基，5-羧基戊基，6-羧基己基，1-羧基乙基，1，1-二甲基-2-羧基乙基或2-甲基-3-羧基丙基。
術(shù)語(yǔ)“苯胺基羰基(低級(jí))烷基”包括苯胺基羰基烷基，其中烷基部分為直鏈或支鏈C1-C6的烷基，例如苯胺基羰基甲基，2-苯胺基羰基乙基，1-苯胺基羰基乙基，3-苯胺基羰基丙基，4-苯胺基羰基丁基，5-苯胺基羰基戊基，6-苯胺基羰基己基，1，1-二甲基-2-苯胺基羰基乙基或2-甲基-3-苯胺基羰基丙基。
術(shù)語(yǔ)“可被(低級(jí))烷基、(低級(jí))烷酰基、(低級(jí))烷氧羰基或苯基(低級(jí))烷基取代的氨基”包括可被下述取代基所取代的氨基，這些取代基為1個(gè)或2個(gè)直鏈或支鏈C1-C6烷基，直鏈或支鏈C1-C6烷酰基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基或苯基烷基(它的烷基部分為直鏈或支鏈C1-C6的烷基)，例如氨基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，叔丁氨基，戊氨基，己氨基，二甲氨基，二乙氨基，二正丙基氨基，二正丁基氨基，二戊基氨基，二己基氨基，N-甲基-N-正丁基氨基，N-甲基-N-戊基氨基，N-乙基-N-己基氨基，乙?；被柞；被?，丙?；被□；被祯；被?，己?；被?，N-甲基-N-乙?；被?，N-乙基-N-丙?；被?，N-甲基-N-丁酰基氨基，N-正丙基-N-戊?；被?，N-乙基-N-己?；被?，甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，丙氧羰基氨基，叔丁氧羰基氨基，戊氧羰基氨基，己氧羰基氨基，丁氧羰基氨基，N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基，N-叔丁氧羰基-N-乙基氨基，N-叔丁氧羰基-N-芐基氨基，芐基氨基，(2-苯基乙基)氨基，(1-苯基乙基)氨基，(3-苯基丙基)氨基，(4-苯基丁基)氨基，(5-苯基戊基)氨基或(6-苯基己基)氨基。
術(shù)語(yǔ)“可被1或2個(gè)鹵原子取代的2(5H)-呋喃酮”包括2(5H)-呋喃酮，它可被1或2個(gè)鹵原子所取代，例如2(5H)-呋喃酮-5-基，3，4-二溴-2(5H)-呋喃酮-5-基，3，4-二氯-2(5H)-呋喃酮-5-基，3-氯-2(5H)-呋喃酮-5-基，4-氟-2(5H)-呋喃酮-5-基或3-碘-2(5H)-呋喃-5-基。
術(shù)語(yǔ)“磺基(低級(jí))烷基”包括磺基烷基，其中烷基部分為直鏈或支鏈C1-C6的烷基，例如磺基甲基，2-磺基乙基，1-磺基乙基，3-磺基丙基，4-磺基丁基，5-磺基戊基，6-磺基己基，1，1-二甲基-2-磺基乙基或2-甲基-3-磺基丙基。
術(shù)語(yǔ)“可被1到3個(gè)鹵原子取代的(低級(jí))烷基磺?；卑杀?到3個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基磺?；缂谆酋；?，乙基磺酰基，異丙基磺?；?，正丁基磺酰基，戊基磺?；?，己基磺?；?，三氟甲基磺?；?-氟乙基磺?；?，3-氟丙基磺?；?，4，4，4-三氟丁基磺?；?-氯戊基磺?；?-溴己基磺?；?，6-碘己基磺酰基，2，2-二氟乙基磺酰基或2，3-二溴丙基磺酰基。
術(shù)語(yǔ)“(低級(jí))烷氧基”包括直鏈或支鏈C1-C6的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基或己氧基。
術(shù)語(yǔ)“(低級(jí))烷酰氧基”包括直鏈或支鏈C2-C6烷酰氧基，例如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基，戊酰氧基或己酰氧基。
術(shù)語(yǔ)“(低級(jí))鏈烯基”包括直鏈或支鏈C2-C6的鏈烯基，例如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基烯丙基，2-戊烯基或2-己烯基。
術(shù)語(yǔ)“(低級(jí)鏈炔基”包括直鏈或支鏈C2-C6鏈炔基，例如乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基或2-己炔基。
術(shù)語(yǔ)“可被苯基或(低級(jí))烷基取代的2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯甲基”包括可被苯基或者直鏈或支鏈C1-C6烷基所取代的2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯甲基，例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基，(2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-戊基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-己基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基或(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基。
術(shù)語(yǔ)“可被苯基或(低級(jí))烷基取代的2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯甲基氨基”包括可被苯基或者直鏈或支鏈C1-C6烷基所取代的2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯甲基氨基，例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基氨基，(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基氨基，(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基氨基，(2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基氨基，(5-戊基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基氨基，(5-己基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基氨基，(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基氨基或(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基氨基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基氨基”包括C3-C8環(huán)烷基氨基，例如環(huán)丙基氨基，環(huán)丁基氨基，環(huán)戊基氨基，環(huán)己基氨基，環(huán)庚基氨基，或環(huán)辛基氨基。
術(shù)語(yǔ)“(低級(jí))烷硫基”包括直鏈或支鏈C1-C6烷硫基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，叔丁硫基，戊硫基或己硫基。
術(shù)語(yǔ)“可被1到3個(gè)選自下述基團(tuán)在苯環(huán)上取代的苯基，這些基團(tuán)是(低級(jí))烷氧基，鹵原子和羥基”包括可被1到3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的苯基，(該基團(tuán)包括苯環(huán)上的直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、鹵原子和羥基)，例如苯基，4-甲氧基苯基，3-乙氧基苯基，2-丙氧基苯基，4-正丁氧基苯基，3-戊氧基苯基，2-己氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，2-碘苯基，2，4-二氟苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，6-二溴苯基，2，4，6-三氟苯基，3，4，6-三氯苯基，4-氟-2-甲氧基苯基，2-氟-4-羥基苯基，2-羥基苯基，3-羥基苯基，4-羥基苯基，2，3-二羥基苯基，2，4-二羥基苯基或2，4，6-三羥基苯基。
術(shù)語(yǔ)“可被鹵原子、(低級(jí))烷酰氧基或羥基取代的(低級(jí))烷基”包括除上述(低級(jí))烷基外，還包括直鏈或支鏈C1-C6烷基，該烷基可被1到3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代，(這些基團(tuán)為鹵原子，直鏈或支鏈C2-C6烷酰氧基或羥基)，例如羥基甲基，2-羥基乙基，1-羥基乙基，3-羥基丙基，4-羥基丁基，5-羥基戊基，6-羥基己基，3-氯丙基，溴甲基，2-氟乙基，4-氯丁基，3-氟戊基，二氟甲基，2，3-二氯己基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲基，乙酰氧基甲基，2-丙酰氧基乙基，3-丁酰氧基丙基，4-戊酰氧基丁基，5-己酰氧基戊基，6-乙酰氧基己基，丙酰氧基甲基，1-乙酰氧基乙基，2-乙酰氧基乙基或2-己酰氧基乙基。
上述通式〔1〕的本發(fā)明的化合物可用各種方法制備，但最好用，例如下面反應(yīng)圖所示的方法制備
〔反應(yīng)圖-Ⅰ〕
其中R1、R2，R3R4和X的定義如前，R2′為鹵原子或R2基團(tuán)(R2定義如前)，R5為結(jié)構(gòu)式-COR10〔其中R10為-(低級(jí))烷基〕所示基團(tuán)或結(jié)構(gòu)式-COOR11〔其中R11為-(低級(jí))烷基〕所示基團(tuán)，R6為-(低級(jí))烷基，R7為結(jié)構(gòu)式
〔其中R12和R13各為-(低級(jí))烷基〕所示基團(tuán)或-(低級(jí))烷氧基，X2和X3各為鹵原子，R8和R9各為(低級(jí))烷基。
化合物〔2〕的鹵化是通過(guò)與鹵化劑在溶媒存在或不存在下進(jìn)行反應(yīng)的。溶媒包括芳烴類(lèi)例如苯，甲苯和二甲苯，鹵代烴諸如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳，醚類(lèi)諸如二氧六環(huán)，四氫呋喃和乙醚，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜(DMSO)等等。鹵化劑可以是任一常規(guī)的鹵化劑，它們可以將羧基中的羥基轉(zhuǎn)化為鹵原子，這包括，例如二氯亞砜，三氯氧磷，三溴氧磷，五氯化磷，五溴化磷等等。化合物〔2〕和鹵化劑的量并無(wú)特別限制，但是，在不用溶媒的情況下，通常用大大過(guò)量的鹵化劑，而在使用溶媒的場(chǎng)合，通常使用鹵化劑的量為每克分子化合物〔2〕至少為1克分子，最好是2至4克分子。反應(yīng)的溫度和時(shí)間也無(wú)特殊限制，但反應(yīng)通常是在室溫至約100℃下，進(jìn)行約30分鐘至約6小時(shí)。
化合物〔3〕和化合物〔4〕之間的反應(yīng)是在-堿性化合物存在下在一適當(dāng)溶媒中進(jìn)行的。反應(yīng)中所用的溶媒可以是任一常用溶劑，對(duì)反應(yīng)可造成不良影響者除外，包括，例如水，醚類(lèi)諸如乙醚，二氧六環(huán)，四氫呋喃，單甘醇二甲醚和二縮甘醇二甲醚，醇類(lèi)諸如甲醇，乙醇和異丙醇，芳烴類(lèi)諸如苯，甲苯和二甲苯，脂肪烴如正己烷，庚烷，環(huán)己烷和石油醚，胺類(lèi)如吡啶和N，N-二甲基苯胺，鹵代烴類(lèi)如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳，非質(zhì)子極性溶媒如二甲基甲酰胺和二甲基亞砜和六甲基磷酰胺(HMPA)和這些溶劑的混合物。反應(yīng)中使用的堿性化合物包括無(wú)機(jī)堿例如金屬鈉，金屬鉀，金屬鎂，氫化鈉，氨基鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀和碳酸氫鈉，金屬醇鹽例如甲醇鈉和乙醇鈉和有機(jī)堿如吡啶，哌啶，喹啉，三乙胺和N，N-二甲基苯胺。反應(yīng)通常是在從約0℃至約150℃下進(jìn)行的，最好是在約0℃至約120℃，反應(yīng)時(shí)間為約0.5至約20小時(shí)。使用的化合物〔4〕的量通常為每摩爾化合物〔3〕至少為1摩爾，最好為1至2。使用的堿性化合物的量通常為每摩爾化合物〔3〕至少為1摩爾，最好為1至2摩爾。
化合物〔5〕中當(dāng)R5為式-COR10基團(tuán)時(shí)要在堿性化合物存在下在一適當(dāng)溶劑中進(jìn)行除去基團(tuán)-COR10的反應(yīng)。反應(yīng)中使用的溶劑包括，例如醚類(lèi)如乙醚，二氧六環(huán)，四氫呋喃，單甘醇二甲醚和二縮乙二醇二甲醚，芳烴如苯，甲苯和二甲苯，脂肪烴如正己烷，庚烷和環(huán)己烷，非質(zhì)子極性溶媒如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和六甲基磷酰胺等等。堿性化合物包括氨氣，氨水，銨鹽如氯化銨，一級(jí)或二級(jí)胺類(lèi)如乙胺，二乙胺和哌啶等。反應(yīng)通常是在約0℃至約150℃的溫度下(最好是自室溫至約100℃)進(jìn)行約1至約20小時(shí)。
化合物〔5〕中當(dāng)R5為式-COOR11的基團(tuán)時(shí)則要在酸性催化劑存在下在水溶液中進(jìn)行除去-COOR11基團(tuán)的反應(yīng)。反應(yīng)中使用的酸催化劑包括無(wú)機(jī)酸類(lèi)如鹽酸和硫酸，以及有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸。反應(yīng)通常是在約0℃至約150℃溫度下(最好是自室溫到約100℃)進(jìn)行約1至約20小時(shí)。
得到的除去了R5基團(tuán)的化合物〔5〕和化合物〔6〕之間的反應(yīng)是在-適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行的。反應(yīng)中所用的溶劑除無(wú)水(低級(jí))鏈烷酸如乙酸酐外，可以是在上述用以除去R5基團(tuán)的反應(yīng)中所用的任一溶劑。反應(yīng)通常是在約0℃-200℃溫度下，最好是約0℃-150℃溫度下，進(jìn)行約0.5至約10小時(shí)。通常所用化合物〔6〕的量按化合物〔5〕計(jì)算為等摩爾到大大過(guò)量，最好為等摩爾到2倍摩爾量。當(dāng)使用的化合物〔6〕中R7為(低級(jí))烷氧基時(shí)，該反應(yīng)也可使用酸酐如乙酸作為溶媒以及上述的溶媒中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約0℃-200℃，最好約0℃-170℃。
化合物〔7〕和化合物〔8〕之間的反應(yīng)是在一適當(dāng)溶媒中進(jìn)行。反應(yīng)中所用溶劑可以是任一常規(guī)溶劑，對(duì)反應(yīng)有不良影響者除外，這包括例如醇類(lèi)如甲醇，乙醇和丙醇，醚類(lèi)如乙醚，二氧六環(huán)，四氫呋喃，單甘醇二甲醚和二縮乙二醇二甲醚，芳烴如苯，甲苯和二甲苯，脂肪烴如正己烷，庚烷，環(huán)己烷和石油醚，鹵代烴如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳，非質(zhì)子極性溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和六甲基磷酰胺等等。反應(yīng)通常是在約0℃-150℃溫度下，最好是室溫至約100℃下進(jìn)行約0.1至約15小時(shí)。所用的化合物〔8〕的量通常為每摩爾的化合物〔7〕至少為1，最好為1至2摩爾。反應(yīng)中，亦可加入堿性化合物。該堿性化合物可以是上述化合物〔3〕和化合物〔4〕之間的反應(yīng)中所用的任一堿性化合物。
化合物〔9〕的環(huán)合是在一適當(dāng)溶媒中在一堿性化合物存在下進(jìn)行的。反應(yīng)中所用的溶媒可以是任一常規(guī)溶劑，對(duì)反應(yīng)有不良影響者除外，包括例如醚類(lèi)如乙醚，二氧六環(huán)，四氫呋喃，單甘醇二甲醚和二縮乙二醇二甲醚，脂肪烴如正己烷，庚烷和石油醚，鹵代烴如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳，非質(zhì)子極性溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和六甲基磷酰胺等等。反應(yīng)中所用的堿性化合物包括無(wú)機(jī)堿如金屬鈉，金屬鉀，氫化鈉，氨基鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉和碳酸鉀，金屬醇鹽如甲醇鈉和乙醇鈉，有機(jī)堿如1，8-二氮雜雙環(huán)〔5，4，0〕十一烯-7(DBu)，N-芐基三甲基銨氫氧化物和四丁基銨氫氧化物等等。反應(yīng)通常是在約0℃-200℃溫度下，最好是在室溫至約150℃下，進(jìn)行0.5至約15小時(shí)。所用的堿性化合物的量通常為每摩爾化合物〔9〕至少為1摩爾，最好為1至2摩爾。
化合物〔1a〕的水解可以在常規(guī)水解條件下進(jìn)行，例如，在堿性化合物存在下如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇或碳酸鉀，在礦酸中如硫酸，鹽酸或硝酸，或在有機(jī)酸中如乙酸或芳磺酸中進(jìn)行，溶媒包括水，醇類(lèi)如甲醇，乙醇和異丙醇，酮類(lèi)如丙酮和甲乙酮，醚類(lèi)如二氧六環(huán)和乙二醇二乙基醚，乙酸，或它們的混合物。反應(yīng)通常是在由室溫至約200℃溫度下，最好是由室溫至約150℃下，進(jìn)行約0.1至約30小時(shí)。反應(yīng)后生成化合物〔1a′〕。
〔反應(yīng)圖-Ⅱ〕
其中R1，R2，R3，R4和X的定義如前，X4為-鹵原子，而R14為氫原子或式
的基團(tuán)(其中R15和R16各為烷基)。
為進(jìn)行化合物〔1b〕和化合物〔11〕之間的反應(yīng)，所用的兩化合物的量的比例范圍較大，但所用化合物〔11〕的量通常為每1摩爾化合物〔1b〕至少為1摩爾，最好約1至約5摩爾。反應(yīng)在一種惰性溶媒中進(jìn)行，這包括，例如水，醇類(lèi)如甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，戊醇和異戊醇，芳烴類(lèi)如苯，甲苯和二甲苯，醚類(lèi)如四氫呋喃，二氧六環(huán)和二縮乙二醇二甲醚，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，六甲基磷酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等及其混合物。在這些溶劑中，最好為二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，六甲基磷酰胺，和N-甲基吡咯烷酮。反應(yīng)也可在一種酸-除去劑存在下進(jìn)行，這包括無(wú)機(jī)碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀和有機(jī)堿如吡啶，喹啉和三乙胺。也可將堿金屬鹵化物如氟化鉀加入到反應(yīng)混合物中。反應(yīng)通常是在1至20個(gè)大氣壓力下進(jìn)行，最好是1至10個(gè)大氣壓力，溫度為自室溫到約250℃，最好是自室溫至約200℃，時(shí)間約為10分鐘至約30小時(shí)。
化合物〔1b′〕中R14為式
基團(tuán)時(shí)，它可通過(guò)將該化合物用酸或堿處理以分解該螯合化合物轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的其中R14為氫原子的化合物(1b′〕。反應(yīng)中所用的酸包括礦酸如硫酸和鹽酸，和有機(jī)酸如乙酸和對(duì)甲苯磺酸。反應(yīng)中所用的堿包括無(wú)機(jī)堿類(lèi)如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀和碳酸鉀，和有機(jī)堿如三乙胺。反應(yīng)最好是在約0℃-150℃溫度下進(jìn)行，特別是在約0℃-100℃。所用的酸或堿的量可以是每1摩爾起始化合物至少為1摩爾，最好為1到10摩爾。
〔反應(yīng)圖-Ⅲ〕
其中X，R1，R3和R4定義如前，Z或W之一為-CH2-另一個(gè)為-NH，n為1至3的整數(shù)，R17為-(低級(jí))烷基;環(huán)烷基;苯基(低級(jí))烷基，其中苯環(huán)可被-(低級(jí))烷氧基，硝基或氨基所取代;可被鹵原子或(低級(jí))烷基(該烷基亦可被1至3個(gè)鹵原子所取代)取代的苯基;吡啶基;具有1至3個(gè)取代基的(低級(jí))烷基〔這些取代基包括羥基，可被1個(gè)或2個(gè)(低級(jí))烷基，(低級(jí))烷?；h(huán)烷基或(低級(jí))烷氧羰基取代的氨基，(低級(jí))烷氧基和鹵原子〕;可被1至7個(gè)鹵原子取代的(低級(jí))鏈烷?；?具有1到3個(gè)選自鹵原子和羧基的取代基的(低級(jí))鏈烯基羰基;-(低級(jí))烷氧羰基;可被(低級(jí))烷基取代的氨基羰基;苯基(低級(jí))烷氧羰基;可被苯基(低級(jí))烷氧羰基取代的氨基(低級(jí))烷?；?(低級(jí))烷氧羰基(低級(jí))烷基;羧基(低級(jí))烷基;苯胺基羰基(低級(jí))烷基;可被1至3個(gè)鹵原子取代的(低級(jí))烷磺?；?磺基(低級(jí))烷基;(低級(jí))鏈烯基或(低級(jí))鏈炔基，X5為鹵原子，而Z′或W′之一為-CH2另一個(gè)為-NR17。
化合物〔1c〕和化合物〔12〕之間的反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇┲性邴u化氫除去劑存在下進(jìn)行的。溶劑包括水，醇類(lèi)如甲醇，乙醇和異丙醇，酮類(lèi)如丙酮和甲乙酮，醚類(lèi)如乙醚和二氧六環(huán)，芳烴類(lèi)如苯，甲苯和二甲苯等等。鹵化氫-除去劑包括無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉和碳酸鉀，堿金屬如鈉和鉀，和有機(jī)堿如吡啶和哌啶，如果需要，也可使用銅粉，鹵化銅如碘化銅或堿金屬鹵化物如碘化鈉和碘化鉀。所用的化合物〔12〕的量通常是每克分子的化合物〔1c〕用等克分子量到大大過(guò)量，但最好是1到3摩爾。反應(yīng)通常是在由室溫至約150℃的溫度下，最好是自50℃～約120℃下，進(jìn)行約1至約12小時(shí)。
〔反應(yīng)圖-Ⅳ〕
其中R1，R3，R4，Z，W，n和X定義如前，而R18和R19各為氫原子或低級(jí)烷基，Z″或W″之一為-CH2-，則另一為
化合物〔1c〕和化合物〔13〕之間的反應(yīng)是在溶媒存在或不存在下、在還原劑存在下進(jìn)行的。反應(yīng)中所用的溶劑包括，例如，水，醇類(lèi)如甲醇，乙醇和異丙醇，低級(jí)烷酸如甲酸和乙酸，醚類(lèi)如二氧六環(huán)，乙醚，二縮乙二醇二甲醚和四氫呋喃，芳烴類(lèi)如苯，二甲苯和甲苯等等。還原劑包括甲酸，甲酸的堿金屬或堿土金屬鹽如甲酸鈉，用于氫化的還原劑如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉和氫化鋁鋰，用于催化還原的催化劑如鈀黑，鈀碳，氧化鉑，鉑黑和阮內(nèi)鎳等等。在使用甲酸為還原劑時(shí)，反應(yīng)通常是在由室溫至約200℃的溫度下，最好是約50℃～150℃下，進(jìn)行約1到10小時(shí)。所用的甲酸量最好大大過(guò)量于化合物〔1c〕。此外，在使用氫化的還原劑時(shí)，反應(yīng)通常是在約-30℃～100℃的溫度下，最好是從約0℃～70℃，進(jìn)行約30分到約12小時(shí)。所用的還原劑的量通常是每摩爾化合物〔1c〕為1～20摩爾，最好是由1到6摩爾。當(dāng)使用氫化鋁鋰為還原劑時(shí)，優(yōu)選的溶劑包括醚類(lèi)如乙醚，二氧六環(huán)，四氫呋喃和二縮乙二醇二甲醚，芳烴類(lèi)如苯，甲苯和二甲苯等等。當(dāng)使用催化劑供催化還原時(shí)，反應(yīng)通常是在由常壓到20個(gè)大氣壓力的氫氣壓力下(最好是由常壓到10個(gè)大氣壓)，在由-30℃到100℃溫度下(最好是由0℃～60℃)，進(jìn)行1～12小時(shí)。所用的催化劑的量通常是化合物〔1c〕量的0.1到40%〔重量〕，最好是0.1～20%〔重量〕。所用的化合物〔13〕的量通常是每摩爾的化合物〔1c〕至少為1摩爾，但最好是1摩爾到大大過(guò)量。
在反應(yīng)圖-Ⅰ中，式〔2〕所示的原料為新的或已知的化合物，它可用例如下面反應(yīng)圖-Ⅴ所示的方法制備
反應(yīng)圖-Ⅴ
其中X，R2′，R4和X2定義如前，X5和X6各為鹵原子，R20為氫原子或(低級(jí))烷基而R21為-(低級(jí))烷基，其中R20和R21可一起形成5-至7-元環(huán)，而M為堿金屬如鈉或鉀，或金屬如銀，鈣或銅。
當(dāng)化合物〔16〕的R20和R21一起形成5-至7-元環(huán)時(shí)，化合物〔20〕的R20為-R20-R21-H。
化合物〔16〕可通過(guò)將式〔14〕的起始苯胺衍生物與-鹵化劑反應(yīng)，然后將生成的式〔14a〕化合物與式〔15〕的硫代化合物反應(yīng)而加以制備。
苯胺衍生物〔14〕與鹵化劑之間的反應(yīng)通常是在一適當(dāng)溶媒中進(jìn)行的。該溶媒可為任一常規(guī)溶劑，除非他們對(duì)反應(yīng)有不良影響。這種溶劑包括，例如鹵代烴如氯仿和二氯甲烷，醚類(lèi)如二氧六環(huán)，乙醚和四氫呋喃，芳烴類(lèi)如苯，甲苯和二甲苯，低級(jí)醇類(lèi)如甲醇，乙醇和異丙醇，極性溶劑如二甲基亞砜，六甲基磷酰胺和乙腈，等等。上述反應(yīng)中所用的鹵化劑可是任一常規(guī)鹵化劑，這包括，例如，N-溴丁二酰亞胺，N-氯丁二酰亞胺，次溴酸鈉，次氯酸鈉，漂白粉，亞硫酰氯，叔-丁基次氯酸酯，等等。所用的鹵化劑的量通常是每摩爾起始化合物至少為1摩爾，最好是1至6摩爾。反應(yīng)通常是在約-78℃至室溫的溫度下，最好是從約-60℃到約15℃，并通常在片刻或數(shù)分鐘內(nèi)完成。
在反應(yīng)中，生成式〔14a〕的中間體。該生成的化合物〔14a〕雖可從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)以供下一步的反應(yīng)用，但通常是將反應(yīng)混合物與式〔15〕的硫代化合物反應(yīng)而不用將它自反應(yīng)混合物中先分離。
中間體化合物〔14a〕和化合物〔15〕之間的反應(yīng)是在前述的相同溶劑中和相同的溫度下并在一適當(dāng)?shù)膲A性化合物存在下進(jìn)行的?？捎糜诜磻?yīng)中的優(yōu)選的堿性化合物包括無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，碳酸氫鈉，氨基鈉和氫化鈉，而有機(jī)堿包括叔胺如三乙胺，三丙胺，吡啶和喹啉。所用的化合物〔15〕的量通常是每1摩爾的中間體化合物〔14a〕至少用1摩爾，最好為1至1.5摩爾。反應(yīng)通常是在由室溫到約150℃的溫度下，最好是由室溫到約100℃，進(jìn)行1到約50小時(shí)。
化合物〔16〕和化合物〔17〕之間的反應(yīng)是在一適當(dāng)?shù)娜軇┲性谟谢驘o(wú)堿性化合物存在下進(jìn)行的。反應(yīng)中所用的溶劑包括水，醇類(lèi)如甲醇，乙醇和異丙醇，芳烴類(lèi)如苯，甲苯和二甲苯，醚類(lèi)如二氧六環(huán)，四氫呋喃和二縮乙二醇二甲醚，極性溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，六甲基磷酰胺和N-甲基吡咯烷酮，或它們的混合物。堿性化合物包括，例如，無(wú)機(jī)碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，有機(jī)堿如吡啶，喹啉和三乙胺，相轉(zhuǎn)移催化劑如氯化苯基三乙基銨和氯化四甲基銨，等等。所用的化合物〔17〕的用量通常是每摩爾化合物〔16〕為至少1摩爾，最好是1到2摩爾。反應(yīng)通常是在由室溫到約200℃的溫度下，最好是由室溫至約180℃，進(jìn)行約0.5到約10小時(shí)。
化合物〔18〕的脫硫作用以制備化合物〔19〕通常是在溶劑中在一適當(dāng)催化劑存在下進(jìn)行的。該催化劑包括，例如，鋁汞齊，鋰-(低級(jí))烷基胺，阮內(nèi)鎳，阮內(nèi)鈷，亞磷酸三乙酯，三苯膦，等等，最好是阮內(nèi)鎳。溶媒包括醇類(lèi)如甲醇，乙醇和異丙醇，醚類(lèi)如乙醚，二氧六環(huán)和四氫呋喃，等等。反應(yīng)通常是在由0℃到約200℃的溫度下，最好是由室溫到約100℃，進(jìn)行約10分鐘到約5小時(shí)。所用的催化劑的量通常是化合物〔18〕的重量的1～10倍。
將化合物〔19〕轉(zhuǎn)換成化合物〔20〕的反應(yīng)是如下進(jìn)行的將化合物〔19〕與亞硝酸的金屬鹽如亞硝酸鈉或亞硝酸鉀在一合適的溶媒中在一酸存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后將生成的產(chǎn)物，不用從反應(yīng)混合物中分離，再與金屬鹵化物如碘化鉀，氯化亞銅或溴化亞銅反應(yīng)。反應(yīng)中所用的酸包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸，硫酸和氫溴酸。溶媒包括水，烷酸如乙酸，芳烴類(lèi)如苯，甲苯和二甲苯，醇類(lèi)如甲醇，乙醇和異丙醇，鹵代烴類(lèi)如氯仿，二氯甲烷和二氯乙烷，醚類(lèi)如二氧六環(huán)和四氫呋喃，非質(zhì)子極性溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和六甲基磷酰胺，和它們的混合物。所用的亞硝酸金屬鹽和金屬鹵化物的量通常是每摩爾化合物〔19〕至少各為1摩爾，最好是1到1.5摩爾。反應(yīng)通常是在自約0℃到約150℃的溫度下，最好是由約0℃到約100℃，進(jìn)行約10分鐘到約5小時(shí)。
化合物〔20〕的水解可以在一適當(dāng)水解催化劑存在下進(jìn)行，該催化劑包括，化合物如鹵氫酸，如鹽酸或氫溴酸，無(wú)機(jī)酸如硫酸或磷酸，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸氫鈉，在有或無(wú)適當(dāng)溶媒存在下，例如水或水和-低級(jí)醇如甲醇或乙醇的混合物。反應(yīng)通常是在由50℃至200℃的溫度下，最好是從70℃到180℃，進(jìn)行約1到約10小時(shí)。
在反應(yīng)圖-Ⅱ中，式〔1b〕的化合物，其中R14為
基團(tuán)可以用例如下面反應(yīng)圖-Ⅵ中所示的方法制備〔反應(yīng)圖-Ⅵ〕
其中R1，R3，R4，X，X4，R15和R16定義如前，R6′為一(低級(jí))烷基或氫原子，R14′為基團(tuán)
而R22為-(低級(jí))烷基。
化合物〔1f〕和化合物〔21〕之間的反應(yīng)是在一適當(dāng)溶媒中進(jìn)行的。反應(yīng)中所用的溶劑包括，例如，在上述反應(yīng)圖-Ⅰ中除去R5基團(tuán)后的化合物和化合物〔b〕之間的反應(yīng)中所用的溶劑。反應(yīng)通常是在由室溫到約200℃的溫度下，最好是從室溫到約150℃，進(jìn)行約10分鐘到約5小時(shí)。所用化合物〔21〕的量通常是每摩爾化合物〔1f〕至少為1摩爾，最好為1到10摩爾。
反應(yīng)圖-Ⅰ中所用的化合物〔8〕是新穎的或已知化合物。例如，它可以由下面反應(yīng)圖-Ⅶ中所示的方法制備?！卜磻?yīng)圖-Ⅶ〕
其中X7為一鹵原子，R23是一苯基(低級(jí))烷氧羰基，R23′為-苯基(低級(jí))烷基，m是1到3的整數(shù)，M′是-堿金屬，如鈉或鉀，M″是氫原子或M′。
化合物〔22〕和〔23〕之間的反應(yīng)通常是在用于形成酰胺鍵的反應(yīng)條件下進(jìn)行。為形成酰胺鍵，可使用形成酰胺鍵的已知反應(yīng)條件，例如，(a)混合酸酐法該法包括將羧酸〔22〕與烷基鹵代羧酸酯反應(yīng)，生成混合酸酐，然后再與疊氮化物〔23〕反應(yīng);(b)活潑酯法該法包括將羧酸〔22〕轉(zhuǎn)變成活潑酯，如對(duì)硝基苯酯，N-羥基琥珀酰亞胺酯或1-羥基苯并三唑酯，然后再將生成的酯與疊氮化物〔23〕反應(yīng);(c)碳化二亞胺法該法包括將羧酸〔22〕與疊氮化物〔23〕在活化劑如二環(huán)己基碳二亞胺或碳基二咪唑存在下進(jìn)行縮合;(d)其它方法該法包括用脫水劑如醋酐將羧酸〔22〕轉(zhuǎn)變成酸酐，然后再將生成的酸酐與疊氮化物〔23〕反應(yīng)，該法包括將由羧酸〔22〕與低級(jí)醇生成的酯和疊氮化物〔23〕在高溫高壓下反應(yīng)，或該方法包括將羧酸〔22〕的?；u，例如，酰鹵與疊氮化物〔23〕反應(yīng)。
在上述混合酸酐法中所用的混合酸酐可由常規(guī)的Schotten-Baumann反應(yīng)制得，生成的酸酐一般不用從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)就可以和疊氮化物〔23〕反應(yīng)來(lái)制備化合物〔24〕。Schotten-Baumann反應(yīng)是在堿性物質(zhì)存在下進(jìn)行的。該反應(yīng)中所用的堿性物質(zhì)包括那些常用在Schotten-Baumann反應(yīng)中的堿性物質(zhì)，例如，有機(jī)堿，如三乙胺，三甲胺，吡啶，二甲基苯胺，N-甲基嗎啉，1，5-二氮雜雙環(huán)〔4，3，0〕壬烯-5(DBN)，1，8-二氮雜雙環(huán)〔5，4，0〕十一碳烯-7(DBU)及1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷(DABCO)，和無(wú)機(jī)堿，如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉。這個(gè)反應(yīng)通常在約-20℃到100℃下，最好是在約0℃到50℃，進(jìn)行5分鐘到10小時(shí)，但最好是5分鐘到2小時(shí)。所得混合酸酐與疊氮化物〔23〕之間的反應(yīng)通常在約-20℃到150℃，最好是在0℃到50℃，進(jìn)行5分鐘到10小時(shí)，但最好是在5分鐘到5小時(shí)。混合酸酐法一般是在溶劑中進(jìn)行的。溶媒可以是任一個(gè)常用于混合酸酐法的溶劑，包括水，鹵代烴如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷，芳烴類(lèi)如苯，甲苯，二甲苯，醚類(lèi)如乙醚，四氫呋喃，二甲氧基乙烷，酯類(lèi)如乙酸甲酯和乙酸乙酯，酮類(lèi)如丙酮，非質(zhì)子極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和六甲基磷酰胺，及其旌銜鎩Ｓ糜諢旌纖狒ǖ耐榛貝人狨グǎ紓卻姿峒柞?，溴代甲酸甲酯，聟s姿嵋陰?，溴代甲酸谊帴，聟s姿嵋於□サ鵲?。叠氮化捂| 3〕的用量一般是每摩爾羧酸〔22〕至少為1摩爾，但最好是1到1.5摩爾。
如果使用酰基鹵和疊氮化物〔23〕反應(yīng)的方法，則該反應(yīng)需在堿性物質(zhì)存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。用于反應(yīng)中的堿性物質(zhì)可以是已知的堿性化合物，例如，除了上述Schotten-Baumnn反應(yīng)中的堿性物質(zhì)外，還包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉，氫化鉀，碳酸銀及金屬醇鹽如甲醇鈉，乙醇鈉。用于該反應(yīng)的溶劑，例如，包括甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，3-甲氧基-1-丁醇，乙基溶纖劑和甲基溶纖劑，吡啶，丙酮，乙腈和在上述混合酸酐法中所用的溶劑及其混合物。雖然所用的疊氮化物〔23〕和?；u的比例并無(wú)特別限制，但?；u的一般用量為每摩爾疊氮化物〔23〕最少為1摩爾，最好是1到5摩爾，反應(yīng)通常在約-30℃到180℃下，最好是在0℃到約150℃反應(yīng)約5分鐘到30小時(shí)。這樣制得的化合物〔24〕無(wú)需從混合物中分離出來(lái)就可用于下一步的反應(yīng)。
化合物〔24〕和化合物〔25〕間的反應(yīng)通常是在適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖?或不存在)情況下，在約0℃到約150℃，最好是室溫到約100℃，進(jìn)行1到15小時(shí)，化合物〔25〕的用量一般是每一摩爾化合物〔24〕至少為1摩爾，最好是1到2摩爾。
將化合物〔26〕轉(zhuǎn)變成化合物〔27〕的反應(yīng)可以在將與上述化合物〔1〕相連的雜環(huán)上除去一個(gè)苯基(低級(jí))烷基或一個(gè)苯基(低級(jí))烷氧羰基的反應(yīng)的相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
將化合物〔22〕直接轉(zhuǎn)變成〔27〕的反應(yīng)一般稱(chēng)為Schmidt反應(yīng)，它是在酸存在下，在一適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行的。反應(yīng)中所用的酸包括礦酸如硫酸和鹽酸，磷化合物如磷酰氯，五氯化磷，三氯化磷和五氧化二磷，氯化亞砜，三氯化鐵，氯化鋁，四氯化錫，磺基乙酸，磷酸等。溶劑包括芳烴類(lèi)，如苯，甲苯，二甲苯，鹵代烴如氯仿，二氯甲烷，四氯化碳等。反應(yīng)一般是在約0℃到150℃下，最好是約0℃到100℃下，進(jìn)行半小時(shí)到10小時(shí)。化合物〔23a〕的用量一般是每摩爾化合物〔22〕至少為1摩爾，最好為1到2摩爾。
〔反應(yīng)圖-Ⅷ〕
其中R24是苯基，-低級(jí)烷基或氫原子，X8為一鹵原子，Z″′和W″′之一是-CH2-，另一個(gè)則是
基團(tuán)，而R1，R3，R4，Z，W，X及n如上定義。
化合物〔1c〕和〔28〕間的反應(yīng)是與上述反應(yīng)圖-Ⅱ中的化合物〔1b〕與〔11〕間的反應(yīng)所用的相同條件下進(jìn)行的。
在化合物〔1〕中該化合物的雜環(huán)可被下述取代基團(tuán)取代(a)-苯基(低級(jí))烷基，其苯環(huán)被-(低級(jí))烷氧基、硝基或氨基所取代，(b)-(低級(jí))烷?；杀?到7個(gè)鹵原子及-(低級(jí))鏈烯羰基(有1到3個(gè)選自鹵原子和羧基等的取代基)所取代;(c)-(低級(jí))烷氧羰基;(d)-氨基羰基，它可被-(低級(jí))烷基取代;(e)-苯基(低級(jí))烷氧羰基;(f)-氨基(低級(jí))烷?；淇杀?苯基(低級(jí))烷氧羰基取代;(g)2-苯并〔c〕呋喃酮;(h)一個(gè)由1到2個(gè)鹵原子取代的2(5H)-呋喃酮;或(i)一個(gè)由苯基或一個(gè)(低級(jí))烷基取代的2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯甲基;被上述基團(tuán)取代的化合物〔1〕則可用，例如，下列方法將其轉(zhuǎn)變?yōu)殡s環(huán)上未被取代的化合物〔1〕。
雜環(huán)被〔a〕或〔e〕取代的化合物〔1〕可用下列方法將其轉(zhuǎn)變成雜環(huán)未被取代的化合物〔1〕將前一化合物在一適當(dāng)溶劑中如水，(低級(jí))醇類(lèi)如甲醇，乙醇或異丙醇，醚類(lèi)如二噁烷或四氫呋喃，醋酸或其混合物，在催化還原的催化劑如鈀碳或鈀黑存在下，在1到10個(gè)氫氣大氣壓下，在約0℃到約100℃下，進(jìn)行反應(yīng)半小時(shí)到10個(gè)小時(shí)，并可將礦酸(如鹽酸)加到反應(yīng)混合物中，或?qū)⑶耙换衔镌跉滗逅崴芤褐屑訜?，從而除去苯?低級(jí))烷基(如芐基)或苯基(低級(jí))烷氧羰基。
化合物〔1〕中其雜環(huán)被取代基(b)到(i)取代的化合物，則可通過(guò)采用與上述化合物〔1a〕水解的相同反應(yīng)條件下將前一化合物水解轉(zhuǎn)變?yōu)殡s環(huán)未被取代的化合物〔1〕。
雜環(huán)被氨基取代的化合物〔1〕可用上述反應(yīng)圖-Ⅷ中化合物〔1c〕與〔28〕間的相同反應(yīng)條件下，轉(zhuǎn)變成雜環(huán)被
基團(tuán)取代的化合物〔1〕。雜環(huán)被
基團(tuán)取代的化合物〔1〕也可通過(guò)水解前者而將其轉(zhuǎn)變成雜環(huán)被氨基取代的化合物〔1〕，其水解條件與上述化合物〔1a〕所采用的水解條件相同。
反應(yīng)圖-Ⅸ
其中R1，R2′，R3，R4，X9和X定義如前，R3′是基團(tuán)
，其中R20和R21如前定義，或是R3，而R25，R26，R27，R28和R29各為一個(gè)(低級(jí))烷基。
化合物〔37〕和〔8〕間的反應(yīng)可在上述反應(yīng)圖-Ⅱ中化合物〔1b〕和〔11〕間的相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
化合物〔29〕和〔30a〕或〔30b〕間的反應(yīng)是在有(或無(wú))溶劑存在下進(jìn)行的(最好是無(wú)溶劑)。反應(yīng)中所用的溶劑包括例如，醇類(lèi)如甲醇，乙醇和異丙醇，芳烴類(lèi)如苯和甲苯，極性溶劑如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和六甲基磷酰胺等?；衔铩?0a〕或〔30b〕的用量一般為每摩爾化合物〔29〕至少為1摩爾，最好為1到1.5摩爾。反應(yīng)通常在室溫到約200℃下，最好在約60℃到200℃下，進(jìn)行半小時(shí)到25小時(shí)。
化合物〔31〕或〔32〕的環(huán)合可按各種已知的環(huán)合方法進(jìn)行，這包括加熱方法，使用酸性物質(zhì)如磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷，氯化亞砜，濃硫酸或多聚磷酸等方法。如果用加熱方法，反應(yīng)一般在高沸點(diǎn)溶劑中進(jìn)行，如高沸點(diǎn)烴或高沸點(diǎn)醚如1，2，3，4-四氫化萘、二苯基醚或二縮乙二醇二甲醚，反應(yīng)溫度在約100℃到250℃，最好是150℃到200℃下進(jìn)行。如果用酸性物質(zhì)方法，所用酸性化合物的量一般為每摩爾化合物〔31〕或〔32〕用等摩爾或大大過(guò)量，最好為10到20摩爾。反應(yīng)一般在有或無(wú)適當(dāng)溶劑存在下，在室溫到150℃，進(jìn)行0.1到6小時(shí)。除了上述化合物〔9〕的環(huán)合過(guò)程中所用的溶劑外，溶劑還包括酸酐如醋酐。
化合物〔1i〕的水解可在與上述反應(yīng)圖-Ⅰ中化合物〔1a〕的水解所用的相同反應(yīng)條件下進(jìn)行。
化合物〔1j〕(其中R3′是基團(tuán)
)可用與上述反應(yīng)圖-Ⅴ中將化合物〔18〕轉(zhuǎn)變成化合物〔19〕的相同的反應(yīng)條件處理前者，從而轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的R3′為-CH2R20的化合物。
化合物〔1j〕中R2′為5到9元的，在其二級(jí)氮上有一個(gè)(低級(jí))烷氧羰基的飽和或不飽和雜環(huán)，它可通過(guò)水解前一化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的化合物，其中R2′為5-到9-元的、在其二級(jí)氮上無(wú)取代基的飽和或不飽和雜環(huán)，其反應(yīng)條件與上述反應(yīng)圖-Ⅰ中化合物〔1a〕的水解條件相同。
在上述反應(yīng)圖-Ⅸ中做為起始物的化合物〔29〕，可用例如下面反應(yīng)圖-Ⅹ到ⅩⅢ的方法制備。
〔反應(yīng)圖-Ⅹ〕
其中，R1，R2′，R21，R21，X，X5和X6定義如前，R30是-(低級(jí))烷?；癤9為一個(gè)鹵原子。
化合物〔16〕或〔29b〕的脫硫反應(yīng)可用與上述化合物〔18〕的脫硫反應(yīng)相同條件下進(jìn)行。
將化合物〔33〕轉(zhuǎn)變成化合物〔34〕的反應(yīng)可在-(低級(jí))烷酰化劑存在下進(jìn)行，烷?；瘎┌?(低級(jí))鏈烷酸如甲酸、乙酸或丙酸，-(低級(jí))鏈烷酸酐如醋酐，-(低級(jí))鏈烷酰鹵如乙酰氯或丙酰溴等。如果用酸酐或?；u做為(低級(jí))烷?；瘎?，也可使用堿性物質(zhì)。該堿性物質(zhì)包括，例如堿金屬，金屬鈉或金屬鉀;這些堿金屬的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽;有機(jī)堿如吡啶和六氫吡啶等。反應(yīng)可以在有或無(wú)溶劑存在下，通常是在-適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。溶劑包括，例如酮類(lèi)如丙酮和甲基乙基酮，醚類(lèi)如乙醚和二噁烷，芳烴類(lèi)如苯、甲苯和二甲苯，乙酸，乙酸酐，水和吡啶等。所用的(低級(jí))烷?；瘎┑挠昧繛槊磕柣衔铩?3〕至少1摩爾，一般為等摩爾到過(guò)量。反應(yīng)一般在約0℃到150℃，最好在約0℃到100℃下，進(jìn)行約5分鐘到15小時(shí)。如果用(低級(jí))鏈烷酸做為(低級(jí))烷?；瘎?，最好使用脫水劑，這包括礦酸類(lèi)如硫酸和鹽酸，磺酸類(lèi)如對(duì)甲苯磺酸，苯磺酸和乙醇磺酸等，反應(yīng)最好在約50℃到120℃溫度下進(jìn)行。
化合物〔33〕或〔34〕的硝化反應(yīng)是在無(wú)或有溶劑存在下如乙酸，乙酸酐或硫酸存在下，通過(guò)將所說(shuō)的化合物與硝化劑反應(yīng)制得，硝化劑包括發(fā)煙硝酸，濃硝酸，一種混酸。(例如，硝酸加硫酸，發(fā)煙硫酸，磷酸或醋酐等)，堿金屬硝酸鹽加硫酸，硝酸及有機(jī)酸的酸酐，如硝酸乙酰酯或硝酸苯甲酰酯，四氧化氮，硝酸加硝酸汞，丙酮合氰化氫硝酸鹽，烷基硝酸鹽加硫酸或磷酸。硝化劑最好每摩爾化合物〔33〕或〔34〕用1到5摩爾。反應(yīng)一般在溫度約-10℃到70℃下進(jìn)行約10分鐘到24小時(shí)。
化合物〔35〕的水解條件可采用與上述化合物〔1a〕的水解相同條件下進(jìn)行。
化合物〔37a〕或〔38〕與化合物〔8〕的反應(yīng)條件與上述反應(yīng)圖-Ⅱ中化合物〔1b〕與化合物〔11〕的反應(yīng)條件相同。
化合物〔39〕的鹵化條件與上述化合物〔14〕的鹵化條件相同。
化合物〔29b〕轉(zhuǎn)變成化合物〔29a〕的反應(yīng)與上述化合物〔18〕轉(zhuǎn)變成化合物〔19〕的反應(yīng)可在相同的條件下進(jìn)行。
化合物〔39a〕與化合物〔15〕的反應(yīng)條件與化合物〔14a〕與化合物〔15〕之間的反應(yīng)條件相同。
化合物〔36〕轉(zhuǎn)變成化合物〔37〕的反應(yīng)可在溶劑中，如(低級(jí))鏈烷酸(如乙酸或水)中用亞硝酸鈉和一種酸如硫酸，鹽酸，氫溴酸或氟化硼，將前者轉(zhuǎn)變成重氮鹽，然后再將重氮鹽和銅粉或鹵化銅(例如，溴化亞銅，氯化亞銅或氯化銅)，在氫鹵酸，例如，氫溴酸或鹽酸存在下進(jìn)行反應(yīng)，或與碘化鉀在有(或無(wú))銅粉存在下反應(yīng)，最好與鹵化銅在氫鹵酸存在下反應(yīng)。亞硝酸鈉的用量一般是每摩爾化合物〔36〕用1到2摩爾，最好是1到1.5摩爾，鹵化銅一般是每摩爾化合物〔36〕用1到5摩爾，最好是1到4摩爾。反應(yīng)通常是在約-20℃到100℃的溫度下，最好是約-5℃到100℃下，進(jìn)行約10分鐘到約5小時(shí)。
在下面所述的化合物〔37a〕，〔1a〕，〔1a′〕和〔45〕中，其R2′和X9的鹵原子可互相轉(zhuǎn)變。
〔反應(yīng)圖-Ⅺ〕
其中R2′，R20，R21，R30，X，X6和X9定義如前。
化合物〔40〕的水解條件可在與上述化合物〔1a〕所用的水解相同條件下進(jìn)行。
化合物〔41〕的鹵化反應(yīng)可與上述反應(yīng)圖-Ⅴ中化合物〔14〕的鹵化反應(yīng)所用相同的條件進(jìn)行。
化合物〔42〕與化合物〔15〕的反應(yīng)可用與化合物〔14a〕與化合物〔15〕的反應(yīng)所用的相同反應(yīng)條件下進(jìn)行。
化合物〔43〕的脫硫反應(yīng)可與上述反應(yīng)圖-Ⅴ中化合物〔18〕的脫硫反應(yīng)所用相同的反μ跫陸小 〔反應(yīng)圖-Ⅻ〕
其中R2′，R3，X6，X9，R20，R21定義如前。
〔反應(yīng)圖-ⅩⅢ〕
其中R2′，R3，X6，X9，R20，R21定義如前。
各化合物〔44〕，〔47〕或〔53〕的硝化反應(yīng)可與化合物〔33〕或〔34〕的硝化反應(yīng)在相同的條件下進(jìn)行。
化合物〔45〕或〔48〕的還原，通常按下列方法進(jìn)行(ⅰ)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，用催化還原的催化劑還原化合物;或(ⅱ)用一個(gè)還原劑如金屬或金屬鹽與酸的混合物，或金屬或金屬鹽與堿金屬的氫氧化物，硫化物或銨鹽的混合物在一適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲羞€原化合物。在催化還原(ⅰ)方法中，反應(yīng)中所用溶劑包括例如水，醋酸，醇類(lèi)如甲醇、乙醇和異丙醇，烴類(lèi)如己烷和環(huán)己烷，醚類(lèi)如二縮乙二醇二甲醚，二噁烷，四氫呋喃和乙醚，酯類(lèi)如乙酸乙酯和乙酸甲酯，非質(zhì)子極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺等。在這個(gè)反應(yīng)中用于催化還原的催化劑包括例如鈀，鈀黑，鈀碳，鉑，氧化鉑，亞鉻酸銅(CopperChromite)，阮內(nèi)鎳等。催化劑的用量按化合物〔45〕或〔48〕的重量計(jì)通常為0.02到1.00倍。反應(yīng)通常在約-20℃到150℃，最好是0℃到室溫，在氫壓為1到10個(gè)大氣壓下，進(jìn)行0.5到10個(gè)小時(shí)。如果用(ⅱ)，所用還原劑包括鐵，鋅，錫或氯化錫(Ⅱ)與礦酸(如鹽酸或硫酸)的混合物，鐵，硫酸鐵(Ⅱ)，鋅或錫與堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，硫酸鹽如硫酸銨，氨水或氯化銨的混合物等。惰性溶劑包括例如水，乙酸，甲醇，乙醇，二噁烷等。上述還原的反應(yīng)條件依所用還原劑的種類(lèi)而變。例如，當(dāng)還原劑為氯化錫(Ⅱ)和鹽酸的混合物時(shí)，反應(yīng)則在約0℃到室溫進(jìn)行約0.5到10個(gè)小時(shí)有利。還原劑的用量一般為每摩爾起始化合物至少為1摩爾，最好為1到5摩爾。
化合物〔46〕或〔49〕的鹵化及隨后與化合物〔15〕的反應(yīng)可在與上述化合物〔14〕的鹵化及其隨后與化合物〔15〕的反應(yīng)所用相同的條件下進(jìn)行。
從化合物〔55〕或〔51〕分別制備化合物〔56〕或〔52〕的脫硫反應(yīng)可在上述化合物〔18〕的脫硫反應(yīng)所用相同條件下進(jìn)行。
將化合物〔46〕或〔56〕分別轉(zhuǎn)變成化合物〔47〕或〔53〕的反應(yīng)可在酸存在下，將起始物與金屬的亞硝酸鹽，如亞硝酸鈉或亞硝酸鉀在一溶劑如水中反應(yīng)生成重氮鹽，然后將其加熱到約150℃到200℃，或在溴化亞銅-氫溴酸，氯化亞銅-鹽酸，氫溴酸，碘化鉀，或一種酸如鹽酸加銅粉存在下加熱由溫度為室溫到150℃下進(jìn)行。該反應(yīng)中所用的酸包括例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，四氟硼酸，六氟磷酸等。酸及金屬硝酸鹽的用量通常為每摩爾化合物〔46〕或〔56〕分別為1到5摩爾，最好為1到3摩爾和至少為1摩爾，最好為1到1.5摩爾。在加熱所得的重氮鹽中所用的酸的量一般為每摩爾化合物〔56〕一般至少為1摩爾，最好為1到1.5摩爾。
化合物〔52〕脫氨基以制備化合物〔53〕的反應(yīng)，例如是將化合物〔52〕與亞硝酸叔丁酯在一適當(dāng)溶劑存在下進(jìn)行的。此反應(yīng)所用溶劑包括例如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，六甲基磷酸三酰胺等。亞硝酸叔丁基酯的用量一般是每摩爾化合物〔52〕至少為1摩爾，最好為1到2摩爾。反應(yīng)一般在室溫到約150℃，最好是室溫到約100℃下進(jìn)行約0.1到5小時(shí)。
〔反應(yīng)圖-ⅩⅣ〕
其中R2′，X，X5，X6，R20和R21定義如上。
化合物〔57〕和鹵化劑及隨后與化合物〔15〕的反應(yīng)可在上述化合物〔14〕和鹵化劑及其隨后與化合物〔15〕的反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。
化合物〔58〕脫硫反應(yīng)以制備化合物〔59〕是在與化合物〔18〕的脫硫反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行的。
將化合物〔59〕轉(zhuǎn)變成化合物〔60〕的反應(yīng)是通過(guò)將〔59〕制備成重氮鹽，所用的反應(yīng)條件與化合物〔46〕或〔56〕轉(zhuǎn)變成重氮鹽的反應(yīng)條件相同。生成的重氮鹽而后再在銅化合物如銅粉或硫酸銅存在下與MCN(這里M定義如前)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)一般在約0℃到100℃，最好是約0℃到70℃進(jìn)行半小時(shí)到5小時(shí)。MCN的用量一般為每摩爾化合物〔59〕至少為1摩爾，最好為1到10摩爾。
化合物〔60〕的水解反應(yīng)可在與上述化合物〔20〕的水解反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。
〔反應(yīng)圖-ⅩⅤ〕
其中R2′，R3，X，X9和R30定義如前，X10為一鹵原子。
將化合物〔49〕轉(zhuǎn)變成化合物〔61〕的反應(yīng)可在與上述化合物〔33〕轉(zhuǎn)變成化合物〔34〕的反應(yīng)的相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
化合物〔49〕，〔61〕或〔66〕的硝化反應(yīng)可在與上述化合物〔33〕或〔34〕的硝化反應(yīng)相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
化合物〔62〕的水解與上述化合物〔1a〕的水解可在相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
化合物〔63〕的脫氨反應(yīng)以制備化合物〔64〕可在上述化合物〔52〕的脫氨反應(yīng)所用的相同反應(yīng)條件下進(jìn)行。
化合物〔64〕的還原可在與以上化合物〔45〕或〔48〕的還原所用的相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
將化合物〔65〕轉(zhuǎn)變成化合物〔66〕的反應(yīng)可采用與將化合物〔46〕或〔56〕轉(zhuǎn)變成化合物〔47〕或〔53〕的上述反應(yīng)的相同的方式進(jìn)行。
化合物〔3〕，〔5〕，〔7〕，〔9〕，〔1a〕，〔1a′〕〔1b′〕，〔29〕，〔31〕和〔32〕，(其中R2是一個(gè)飽和或不飽和的5元到9元有氧代基的雜環(huán))可被還原生成相應(yīng)的化合物(其中R2為一飽和或不飽和的5元到9元有羥基取代基的雜環(huán))，還原可在一適當(dāng)?shù)娜軇┲信c氫化還原劑進(jìn)行反應(yīng)。該還原劑包括，例如硼氫化鈉，氫化鋁鋰，乙硼烷等，還原劑一般用量為每摩爾待還原起始物為至少1摩爾，最好是1到5摩爾。溶劑包括例如水，-(低級(jí))醇類(lèi)象甲醇，乙醇或異丙醇，醚類(lèi)如四氫呋喃，乙醚或二甘醇二甲醚等，反應(yīng)一般在約-60℃到50℃下，最好為-30℃到室溫下進(jìn)行約10分鐘到約5小時(shí)。如用氫化鋁鋰或乙硼烷做還原劑，最好用非水溶劑如乙醚，四氫呋喃或二甘醇二甲醚。
如用硼氫化鈉做為還原劑，也可將無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉加到反應(yīng)體系中。
其中R2是飽和或不飽和的5-到9元雜環(huán)的化合物〔雜環(huán)上含有一個(gè)下述取代基至少具有(低級(jí))烷酰氨基和(低級(jí))烷氧羰基氨基之一的(低級(jí))烷基，(低級(jí))烷酰氨基和(低級(jí))烷氧羰基氨基〕可水解轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的化合物，其中R2是一個(gè)飽和或不飽和5-到9元雜環(huán)，它具有選自下述的一個(gè)基團(tuán)至少一個(gè)氨基取代的(低級(jí))烷基和氨基。其水解可與上述反應(yīng)圖-Ⅰ中化合物〔1a〕的水解在相同條件下進(jìn)行。
其中R2為一個(gè)飽和或不飽和的5至9元雜環(huán)的化合物〔環(huán)上至少有一個(gè)-NH-〕，可轉(zhuǎn)變成其中R2為一個(gè)飽和或不飽和〔至少被一個(gè)(低級(jí))烷酰基所取代〕的5-到9元雜環(huán)的化合物，這可通過(guò)在上述反應(yīng)圖-Ⅹ中將化合物〔33〕轉(zhuǎn)變成〔34〕的相同反應(yīng)條件下使前者進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。
化合物〔3〕，〔5〕，〔7〕，〔9〕，〔1a〕，〔1a′〕，〔1b〕，〔1b′〕，〔29〕，〔31〕和〔32〕，(其中R1是一個(gè)苯環(huán)上至少有一個(gè)(低級(jí))烷氧基的苯基〕，可通過(guò)在氫溴酸水溶液中加熱這些化合物而轉(zhuǎn)變生成相應(yīng)的R1為苯環(huán)上至少有一個(gè)羥基的苯基的化合物。
化合物〔1〕，其中R3和/或R4是一個(gè)鹵原子，可通過(guò)將該化合物在水和堿性物質(zhì)如氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋇中，在從室溫到約200℃，最好從室溫到約150℃下，反應(yīng)1到15小時(shí)，而轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的，其中R3和/或R4是羥基的化合物〔1〕。
〔反應(yīng)圖-ⅩⅥ〕
其中R2′，R3，R4和X定義如前，R6a是氫原子或是一個(gè)(低級(jí))烷基，R1a是一個(gè)有1到3個(gè)羥基的(低級(jí))烷基，R1b是一個(gè)有1到3個(gè)(低級(jí))烷酰氧基的(低級(jí))烷基，R1c是一個(gè)有1到3個(gè)鹵原子的(低級(jí))烷基，而R1d是一個(gè)(低級(jí))鏈烯基。
將化合物〔1k〕轉(zhuǎn)變成化合物〔1l〕的反應(yīng)可在上述將化合物〔33〕轉(zhuǎn)變成化合物〔34〕的相同反應(yīng)條件下進(jìn)行。
化合物〔1l〕的水解可在與上述化合物〔1a〕的水解所用的相同反應(yīng)條件下進(jìn)行。
化合物〔1k〕的鹵化可在與上述化合物〔2〕的鹵化所用的相同反應(yīng)條件下進(jìn)行。
化合物〔1k〕轉(zhuǎn)變成化合物〔1n〕的反應(yīng)是在一適當(dāng)?shù)娜軇┲谢驘o(wú)溶劑時(shí)，在氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，無(wú)機(jī)酸如硫酸，硼酸或硫酸氫鉀，或有機(jī)酸如草酸的存在下進(jìn)行的。反應(yīng)所用的溶劑，包括例如水，醚類(lèi)如二噁烷，四氫呋喃或乙醚，鹵代烴如二氯甲烷，氯仿，或四氯化碳，芳烴類(lèi)如苯，甲苯，二甲苯或其混合物。反應(yīng)通常在約50℃到350℃，最好從約80℃到300℃下，進(jìn)行約10分鐘到10小時(shí)。
將化合物〔1l〕轉(zhuǎn)變成〔1n〕的反應(yīng)是在一適當(dāng)溶劑或無(wú)溶劑下進(jìn)行的。反應(yīng)中所用的溶劑可以是上述將化合物〔1k〕轉(zhuǎn)變成〔1n〕的反應(yīng)中所例舉的任一溶劑。反應(yīng)通常從室溫到約150℃，最好在室溫到100℃下進(jìn)行10分鐘到10小時(shí)。反應(yīng)也可在無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，鋰鹽如氯化鋰或碳酸鋰，或有機(jī)堿如DBU，吡啶，三乙醇胺或三乙胺存在下進(jìn)行。
將化合物〔1m〕轉(zhuǎn)變成化合物〔1n〕的反應(yīng)是在一適當(dāng)?shù)娜軇┲?，并在一堿性物質(zhì)存在下進(jìn)行的。反應(yīng)中所用的溶劑和堿性物質(zhì)可是上述將化合物〔1l〕轉(zhuǎn)變成化合物〔1n〕的反應(yīng)中所例舉的任一種。反應(yīng)一般從室溫到約200℃，最好在室溫到約150℃下，進(jìn)行約1到10小時(shí)。
化合物〔1k〕，〔1l〕，〔1m〕和〔1n〕〔其中R6a是一個(gè)(低級(jí))烷基〕可在與上述化合物〔1a〕的水解相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行水解，生成相應(yīng)的、其中R6a是一個(gè)氫原子的化合物。
在化合物〔1l〕〔其中R6a是一個(gè)(低級(jí))烷基〕的水解中，R6a在某些情況下也可水解生成化合物〔1l〕(其中R6a是氫原子)，它可容易地從反應(yīng)混合物中得以分離。
在化合物〔1k〕〔其中R6a是氫原子〕的鹵化中，在一些情況下，化合物中的羧基也被鹵化，但它極易從反應(yīng)混合物中分離。
〔反應(yīng)圖-ⅩⅦ〕
其中X2，X3和X4定義如前，R32，R33，各為一個(gè)(低級(jí))烷基。
化合物〔67〕的酯化是在一個(gè)(低級(jí))醇如甲醇，乙醇或異丙醇中，在鹵化劑如酸，如鹽酸或硫酸，亞硫酰二氯，磷酰氯，五氯化磷或三氯化磷存在下進(jìn)行的。反應(yīng)一般從約0℃到150℃，最好從50℃到100℃進(jìn)行約1到10小時(shí)。
化合物〔68〕的還原可在與上述化合物〔45〕或〔48〕的還原所用的相同反應(yīng)條件下進(jìn)行。
化合物〔69〕的鹵化是在一適當(dāng)?shù)娜軇┲性邴u化劑存在下進(jìn)行的。反應(yīng)中所用的鹵化劑包括鹵素，如溴或氯，氯化碘，磺酰氯和N-鹵代琥珀酰亞胺如N-溴代琥珀酰亞胺或N-氯代琥珀酰亞胺。鹵化劑的用量一般為每摩爾化合物〔69〕為1到10摩爾，最好為1到5摩爾。溶劑包括鹵代烴如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿或四氯化碳，一個(gè)(低級(jí))鏈烷酸如乙酸或丙酸，水等。反應(yīng)一般從約0℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度，最好從約0℃到約40℃，進(jìn)行約0.1到約10小時(shí)。
將化合物〔70〕轉(zhuǎn)變成化合物〔71〕的反應(yīng)可在與上述將化合物〔46〕或〔56〕轉(zhuǎn)變成化合物〔47〕或〔53〕的反應(yīng)所用的相同反應(yīng)條件下進(jìn)行。
化合物〔71〕的水解可在與上述化合物〔1a〕的水解所用的相同條件下進(jìn)行。
反應(yīng)圖-Ⅰ中的化合物〔1a〕和反應(yīng)圖-Ⅱ中的化合物〔1b〕及〔1b′〕不僅是作為制備本發(fā)明的有抗微生物活性的化合物〔1〕的一個(gè)有用的中間體，而且其本身也是抗微生物劑，因?yàn)樗鼈円簿哂锌刮⑸锘钚浴?br> 本發(fā)明中的化合物〔1〕與可供藥用的酸或堿反應(yīng)，極易轉(zhuǎn)變成其鹽。該酸包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸和氫溴酸和有機(jī)酸如草酸，馬來(lái)酸，延胡索酸，蘋(píng)果酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，乳酸，甲磺酸和丙酸。堿包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，碳酸鈉，碳酸氫鉀等。
這樣所得的化合物容易用常規(guī)方法分離和純化。例如用溶劑萃取，稀釋方法，重結(jié)晶，柱層析和制備薄層層析來(lái)純化。
本發(fā)明的化合物〔1〕及其鹽類(lèi)對(duì)下述菌顯示出極好的抗菌活性。這些細(xì)菌是支原菌屬，綠膿桿菌，厭氧菌，對(duì)各種抗菌劑耐藥的細(xì)胞，臨床上分離的細(xì)菌，及革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性菌如糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)和釀膿葡萄球菌，因此它在治療由這些微生物引起的疾病中是有效的抗微生物劑。這些化合物也表明其毒性低和較少的副作用，并具有吸收好和長(zhǎng)效的特點(diǎn)。而且，這些化合物大多數(shù)由尿排泄，因此，可用來(lái)治療尿道感染疾病，又因?yàn)樗讖哪懼判?，它們也用?lái)治療腸道感染疾病。
在本項(xiàng)發(fā)明的化合物〔1〕中，較好的那些是R1為未取代的環(huán)丙基，X為氯原子或氟原子，(最好是氟原子)，R4是一個(gè)(低級(jí))烷基，如最好是甲基或乙基，更好的是甲基，而R3是氫原子，一個(gè)(低級(jí))烷基或一個(gè)鹵原子，最好是氫原子，而(低級(jí))烷基最好是甲基或乙基，更好是甲基，而鹵原子最好是氯原子或氟原子，更好是氟原子。
本項(xiàng)發(fā)明的化合物在生物體中的吸收度可通過(guò)將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹽，例如，乳酸鹽或鹽酸鹽來(lái)增加。
本項(xiàng)發(fā)明的化合物一般以普通的藥物制劑形式使用。其藥物制劑可通過(guò)與常規(guī)的可供藥用的稀釋劑或載體，如充填劑，填料，結(jié)合劑，浸潤(rùn)劑，崩解劑，表面活性劑和潤(rùn)滑劑一起混合來(lái)制備。藥物制劑包括各種適于治療疾病的制劑，例如，片劑，丸劑，粉劑，溶液劑，懸浮液，乳化劑，顆粒劑，膠囊，栓劑，注射劑如溶液和懸浮液等。在制備片劑時(shí)，要使用常規(guī)的載體。例如，賦形劑如乳糖，白糖，氯化鈉，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸鈣，白陶土，結(jié)晶纖維素和硅酸鹽，結(jié)合劑如水，乙醇，丙醇，單糖漿，葡萄糖溶液，淀粉溶液，明膠溶液，羧甲基纖維素，蟲(chóng)膠，甲基纖維素，磷酸鉀，聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑如干淀粉，藻酸鈉，瓊脂粉，昆布多糖粉，碳酸氫鈉，碳酸鈣，聚乙烯脫水山梨糖硬脂酸酯，硫酸月桂酯鈉，硬脂酸單甘油酯，淀粉和乳糖，崩解抑制劑如白糖，硬脂，可可豆油和氫化油，助吸收劑如季銨鹽和磺酸月桂酯鈉，浸潤(rùn)劑如甘油和淀粉，吸收劑如淀粉，乳糖，白陶土，膨潤(rùn)土和膠態(tài)硅酸鹽，潤(rùn)滑劑如純制滑石，硬脂酸鹽，硼酸粉和聚乙二醇等。片劑也可用常規(guī)的包衣劑包衣，如可以制成糖衣片，明膠衣片劑，腸溶衣片劑，薄膜包衣片，或雙層到多層片劑等。在制備丸劑中，可用常規(guī)的載體，包括賦形劑如葡萄糖，乳糖，淀粉，可可豆油，氫化植物油，白陶土和滑石，結(jié)合劑如阿拉伯膠粉，黃蓍膠粉，明膠和乙醇，崩解劑如昆布多糖和瓊脂等。在栓劑的制備中，可用常規(guī)的載?，例燃偓聚胰~跡煽啥褂?，竾`洞祭啵嘸洞減ダ?，铭X漢桶牒銑篩視王?。灾u票缸⑸浼林?，化恒曪的溶液，乳化液或悬浮议u幌荊⒆詈糜胩逡旱壬?。諒T┤芤?，乳化覞h托∫嚎賞ü钚曰銜鎘氤９嫻南∈圖粱旌俠粗票福廡┫∈圖寥縊?，乳酸水溶液，乙篡E跡已躉囊焓送櫬跡堊躋焓送櫬跡蚓堊躋蟻┥嚼嫣譴剪倉(cāng)狨ァＶ萍烈部珊妥愎渙康穆然?，葡虩熐或敢曂混合，暑欬们与体液等渗。制剂也可航y(tǒng)９嫻腦鋈薌粒撼寮?，麻醉剂，壹s案徊膠妥派?，窓诏剂，香料，调味剂，铁_都梁推淥┘料嗷旌?。哉浽糊剂，乳霜，凝胶袉?wèn)降鬧萍林?，抠pü褂孟“追彩苛鄭視?，纤维藚T萇錚垡葉跡酃柩跬椋蛉笸戀戎票?。当含活性成肥~幕銜鐫謐⑸湟褐行緯沙戀硎?，瓤w枰囁山恢炙崛緙諄撬?，丙酸，盐酸，琥珀藥F蛉樗峒尤氳階⑸湟褐?，覇T４孀⑸浼粱蛭榷ㄈ芤骸 本發(fā)明的藥物制劑也可以是含有以上化合物〔1〕或其鹽如乳酸鹽及不產(chǎn)生沉淀的酸的鹽的可供輸注的或可注射的溶液劑形式。不產(chǎn)生沉淀的酸，包括例如乳酸，甲磺酸，丙酸，鹽酸和琥珀酸等，最好是乳酸。如果用乳酸，酸的一般用量為，按上述的可供輸注或注射的溶液重量計(jì)，為約0.1%到10%(重量)，最好是0.5%到2%(重量)。如果用乳酸以外的酸，則所用酸的量，按以上溶液的重量計(jì)，為0.05%到4%(重量)，最好為約0.3%到2%(重量)。上述的可供灌注或注射的溶液中亦可加入常規(guī)的添加劑，包括例如增稠劑，助吸收劑或抑制劑，結(jié)晶抑制劑，復(fù)合形成劑，抗氧劑，等滲劑，或水化劑等。溶液的pH可通過(guò)加入堿如氫氧化鈉來(lái)調(diào)節(jié)，一般調(diào)在2.5到7范圍內(nèi)。這樣制得的可供灌注的或可注射的溶液有極好的穩(wěn)定性，并可保持溶液狀態(tài)儲(chǔ)存和保存較長(zhǎng)時(shí)間。
在制劑中，可含有任意量的活性物質(zhì)〔1〕或其鹽類(lèi)，一般含有1%到70%量(重量)(根據(jù)整個(gè)制劑的重量計(jì))。
本發(fā)明的藥物制劑可用任何方法給藥。給藥的適當(dāng)方法可選擇與制劑形式，患者的年齡和性別，疾病的嚴(yán)重程度等相一致的方法。例如，片劑、丸劑、溶液劑、懸浮劑、乳化劑，顆粒劑和膠囊等是以口服形式給藥。如果使用注射液，可以單獨(dú)形式或與輔助溶液如葡萄糖或氨基酸液合用靜脈給藥。注射液也可以肌肉，皮內(nèi)，皮下或腹腔內(nèi)注射。栓劑則采用直腸內(nèi)給藥。
本發(fā)明的藥物制劑的劑量可按服用方法，病人的年齡和性別，疾病的嚴(yán)重程度等等而變。一般每天服用的活性化合物〔1〕或其鹽約為0.2～約100毫克/每公斤病人體重。制劑通常每天分成2到4次服用。
本發(fā)明由以下參考實(shí)例，實(shí)例，實(shí)驗(yàn)和制劑加以說(shuō)明。但應(yīng)理解的是，本發(fā)明不限于這些實(shí)例或?qū)嶒?yàn)，也可進(jìn)行各種變化和修改而不脫離本發(fā)明的范圍和實(shí)質(zhì)參考實(shí)例1在25℃～30℃下，將發(fā)煙硝酸(比重＝1.52，206毫升)滴到2，6-二氯甲苯中。室溫?cái)嚢?0分鐘后，混合物倒入冰水中，用乙醚提取，提取液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，而后干燥。減壓蒸除溶劑，得2，6-二氯-3-硝基甲苯253.2克，黃色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.57(3H，S)，7.42(1H，d，J＝7Hz)，7.58(1H，d，J＝7Hz)參考實(shí)例22，6-二氯-3-硝基甲苯(253.2克)，無(wú)水二甲亞砜(1.2升)，KurocatF(KF)(357克)和18-冠醚-6(2.5克)的混合物于160℃攪拌6小時(shí)。冷卻后，混合物倒入冰-水中，用乙醚提取，提取液用水洗并干燥。減壓蒸除溶劑，殘留物減壓蒸餾，得2，6-二氟-3-硝基甲苯(96.1克)，沸點(diǎn)110～112℃/18mmHg。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.30(3H，t，J＝2Hz)，7.01(1H，ddd，J＝1.8Hz，7.7Hz，9.5Hz)，7.97(1H，dt，J＝5.8Hz，8.7Hz)參考實(shí)例35%鈀-碳(24克)和2，6-二氟-3-硝基甲苯(238.7克)加入到醋酸(1.2升)中，混合物于4.5大氣壓下室溫進(jìn)行催化還原。濾除5%的鈀-碳，減壓蒸除醋酸，殘留物倒入冰-水中，中和，用二氯甲烷提取，提取液用水洗，干燥。減壓蒸除溶劑，殘留物減壓蒸餾，得2，4-二氟-3-甲基苯胺(138克)，無(wú)色油狀物，沸點(diǎn)75℃/11毫米汞柱。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.17(3H，t，J＝2Hz)，3.3-3.7(2H，brs)，6.4-6.7(2H，m)參考實(shí)例442%四氟硼酸(56毫升)和水(28毫升)于冰冷卻下加入到2，4-二氟-3-甲基苯胺(20克)中，并于10℃以下滴入亞硝酸鈉(10克)在水(20毫升)的溶液。滴加完畢后，混合物在0℃攪拌15分鐘，形成的結(jié)晶過(guò)濾，用乙醇∶乙醚(1∶2)的混合液洗滌，然后用乙醚洗滌，隨后減壓干燥，得2，4-二氟-3-甲基苯重氮四氟硼酸鹽(28.95克)，熔點(diǎn)114～115℃。
參考實(shí)例52，4-二氟-3-甲基苯重氮四氟硼酸鹽(28.95克)在18℃加熱，分解反應(yīng)開(kāi)始。內(nèi)溫升至200℃時(shí)，產(chǎn)物即從反應(yīng)系統(tǒng)中帶出。反應(yīng)完成后，得到蒸餾物(7.05克)，常壓蒸餾，得2，3，6-三氟甲苯(7.02克)，無(wú)色油狀物，沸點(diǎn)92℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.22(3H，t，J＝1.8Hz)，6.7-7.1(2H，m)參考實(shí)例6濃硫酸(366毫升)加入到2，3，6-三氟甲苯(55克)中，混合物冷到0℃，然后在10℃以下，滴加硝酸鈉(44克)在濃硫酸(120毫升)的溶液，然后混合物攪拌15分鐘。混合物倒入冰-水中，用乙醚提取，提取物用水洗并干燥，蒸除溶劑，得2，3，6-三氟-5-硝基甲苯(68.25克)，黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.36(3H，t，J＝2Hz)，7.83(1H，q-like，J＝8.2Hz)參考實(shí)例7將5%鈀-碳(3.5克)和2，3，6-三氟-5-硝基甲苯(35克)加到醋酸(350毫升)中，混合物于大氣壓、室溫下進(jìn)行催化氫化。濾除5%鈀-碳，減壓蒸除醋酸。殘留物倒入冰-水中，中和，用二氯甲烷提取，提取液水洗并干燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物減壓蒸餾，得2，4，5-三氟-3-甲基苯胺(22.86克)，黃色結(jié)晶，沸點(diǎn)85℃/20毫米汞柱。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.19(3H，t，J＝2Hz)，3.3-3.7(2H，brs)，6.42(1H，dt，J＝8Hz，11Hz)參考實(shí)例82，4，5-三氟-3-甲基苯胺(16.89克)和甲硫醚(11毫升)加入到無(wú)水二氯甲烷(170毫升)中。并在5℃下，逐步加入N-氯代琥珀酰亞胺(17.2克)。在攪拌30分鐘后，滴入三乙胺(21毫升)，并將混合物回流過(guò)夜?；旌衔锢鋮s后，用5%氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性，生成物用二氯甲烷提取，提取液用水洗并干燥。減壓蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析(二氯甲烷∶正己烷＝1∶1)提純，得2，4，5-三氟-3-甲基-6-甲硫基甲基苯胺(8.3克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.02(3H，s)，2.20(3H，t，J＝2Hz)，3.79(2H，d，J＝1.9Hz)，3.9-4.1(2H，brs)參考實(shí)例9乙醇(300毫升)和阮內(nèi)鎳(100克，濕的)加入到2，4，5-三氟-3-甲基-6-甲硫基甲基苯胺(10.67克)中，混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，濾去阮內(nèi)鎳，濾液濃縮，用水稀釋?zhuān)枚燃淄樘崛?，提取液水洗并干燥。減壓蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析(二氯甲烷∶正己烷＝1∶1)純化，得2，4，5-三氟-3，6-二甲基苯胺(5.89克)，黃色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.10(3H，d，J＝1.7Hz)，2.18(3H，s-like)，3.4-3.7(2H，brs)參考實(shí)例10叔丁基亞硝酸酯(4.56克)在無(wú)水二甲基甲酰胺(26.5毫升)的溶液在50～52℃加熱攪拌，在50～52℃下，于30分鐘內(nèi)往其中滴入2，4，5-三氟-3，6-二甲基苯胺(4.24克)在無(wú)水二甲基甲酰胺(40毫升)的溶液。混合物在相同溫度下進(jìn)一步攪拌30分鐘。冷卻后，將混合物倒入冰-水中，用乙醚提取，提取液用水洗，然后用稀鹽酸洗滌并干燥。常壓蒸除乙醚，殘留物常壓下濃縮和蒸餾，得2，3，5-三氟-4-甲基甲苯(1.9克)，黃色油狀物，沸點(diǎn)120～125℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.17(3H，s-like)，2.25(3H，d，J＝1.7Hz)，6.62(1H，ddd，J＝2Hz，6.3Hz，8.3Hz)
參考實(shí)例11將濃硫酸(19毫升)加入到2，3，5-三氟-4-甲基甲苯(1.9克)中，混合物冷到0℃，在10℃下，滴加入硝酸鉀(1.71克)在濃硫酸(4.6毫升)的溶液，混合物攪拌15分鐘。混合物倒入冰-水中，用乙醚提取，提取液用水洗并干燥。減壓蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析(二氯甲烷∶正己烷＝1∶6)純化，得2，3，6-三氟-4-甲基-5-硝基甲苯(1.9克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.29(3H，t，J＝1.5Hz)，2.32(3H，d，J＝2.4Hz)參考實(shí)例12將2-甲氧基乙醇(9.9毫升)、水(1.1毫升)、N-甲基哌嗪(4.1毫升)和三乙胺(5.2毫升)加入到2，3，6-三氟-4-甲基-5-硝基甲苯(1.9克)中，混合物回流25小時(shí)。反應(yīng)完成后，加水，生成物用乙醚提取，提取液用水洗并干燥。減壓蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)純化，得2-(4-甲基-1-哌嗪基)-3，6-二氟-4-甲基-5-硝基甲苯(1.73克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.25(6H，d，J＝2.6Hz)，2.36(3H，s)，2.4-2.6(4H，br)，3.0-3.3(4H，br)參考實(shí)例13將無(wú)水二甲基亞砜(18毫升)，氟化鉀(0.53克)和環(huán)丙胺(2.2毫升)加入到2-(4-甲基-1-哌嗪基)-3，6-二氟-4-甲基-5-硝基甲苯(1.73克)中，混合物在100℃攪拌23小時(shí)。冷卻后，混合物倒入冰-水中，用二氯甲烷提取，提取液干燥。減壓蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)純化，得3-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氟-2，5-二甲基-6-硝基-N-環(huán)丙基苯胺(1.65克)。
參考實(shí)例14將無(wú)水二氯甲烷(100毫升)和二甲硫(3.5毫升)加入到2，4-二氟-3-甲基苯胺(5.0克)中。在0℃下再加入N-氯代琥珀酰亞胺(5.6克)，混合物攪拌15分鐘。再加入三乙胺(4.8毫升)，混合物回流4小時(shí)，冷卻后，混合物倒入冰-水中，用5%氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性，用二氯甲烷提取，提取液干燥。減壓蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析(二氯甲烷∶正己烷1∶1)純化，得2，4-二氟-3-甲基-6-甲硫基甲基苯胺(4.9克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.99(3H，s)，2.17(3H，t，J＝1.8Hz)，3.64(2H，s)，3.93(2H，brs)，6.56(1H，dd，J＝1.8Hz，9.4Hz)參考實(shí)例152，4-二氟-3-甲基-6-甲硫基甲基苯胺(4.79克)在乙醇(30毫升)的溶液在室溫?cái)嚢柘录尤氲饺顑?nèi)鎳(50克)在乙醇(100毫升)的溶液中，隨后室溫?cái)嚢?0分鐘。濾除阮內(nèi)鎳，濾液用水稀釋?zhuān)枚燃淄樘崛?，提取液用水洗并干燥，減壓蒸除溶劑，得2，4-二氟-3，6-二甲基苯胺(3.14克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.14(6H，似單峰)，3.3-3.6(2H，br)，6.56(1H，dd，J＝1.5Hz，9.7Hz)參考實(shí)例16在冰冷卻攪拌下，將42%四氟硼酸(9毫升)和水(4.5毫升)加到2，4-二氟-3，6-二甲基苯胺(3.1克)中，然后在10℃以下，往其中滴入亞硝酸鈉(1.6克)在水(3.2毫升)中的溶液?；旌衔镌?℃攪拌15分鐘后，過(guò)濾析出的結(jié)晶，用乙醇-乙醚(1∶2)的混合液洗滌，然后用乙醚洗，隨后減壓干燥，得2，4-二氟-3，6-二甲基苯重氮四氟硼酸鹽(1.78克)。
參考實(shí)例17將2，4-二氟-3，6-二甲基苯重氮四氟硼酸鹽(1.78克)于180℃加熱，開(kāi)始分解，內(nèi)溫升至200℃。從反應(yīng)系統(tǒng)中分出產(chǎn)物，得2，3，6-三氟-4-甲基甲苯(0.3克)，黃色油狀物，沸點(diǎn)120～125℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.17(3H，s-like)，2.25(3H，d，J＝1.7Hz)，6.62(1H，ddd，J＝2Hz，6.3Hz，8.3Hz)參考實(shí)例18將無(wú)水二氯甲烷(530毫升)和二甲硫(24.6毫升)加入到2，4，5-三氟苯胺(35.0克)中，混合物冷到0℃。再將N-氯代琥珀酰亞胺(38.2克)在5℃以下逐步加入?；旌衔镉谙嗤瑴囟葦嚢?5分鐘后，逐步加入三乙胺(47.7毫升)。回流12小時(shí)后，生成物用5%的氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性，用二氯甲烷提取，提取液用硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物用柱層析(硅膠，二氯甲烷∶正己烷＝1∶4)純化，得2-甲硫基甲基-3，4，6-三氟苯胺(22.3克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.03(3H，s)，3.76(2H，d，J＝1.5Hz)，4.03(2H，brs)，6.48(1H，dt，J＝7.2Hz，10.1Hz)參考實(shí)例19將乙醇(400毫升)和阮內(nèi)鎳(200克)加入到2-甲硫基甲基-3，4，6-三氟苯胺(22.2克)中，混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。濾除催化劑后，濾液加入水并用二氯甲烷提取，提取液用硫酸鎂干燥并濃縮，得2-甲基-3，4，6-三氟苯胺(12.3克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.13(3H，d，J＝2.1Hz)，3.56(2H，brs)，6.75(1H，dt，J＝7.2Hz，10.2Hz)參考實(shí)例20將濃硫酸(13.8毫升)和水(46毫升)的混合物加入到2-甲基-3，4，6-三氟苯胺中，將混合物冷卻。在0～5℃下，再滴入亞硝酸鈉(5.5克)的水溶液(20毫升)。在10～30℃下，將此溶液逐步加入到五水硫酸銅(Ⅱ)(41克)，氰化鉀(43克)，氨水(60毫升)和水(260毫升)的混合物中。混合物用二氯甲烷提取，提取液用硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用柱層析(硅膠，二氯甲烷∶正己烷＝1∶4)純化，得2-甲基-3，4，6-三氟芐腈(4.3克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.52(3H，d，J＝2.5Hz)，6.94(1H，dt，J＝6.2Hz，8.9Hz)參考實(shí)例21將50%硫酸(40毫升)加入到2-甲基-3，4，6-三氟芐腈(4.3克)中，混合物在150～160℃加熱6小時(shí)。冷卻后，混合物倒入冰-水中，用乙醚提取。醚層加水并用5%的氫氧化鈉水溶液使成堿性，而水層加濃鹽酸使成酸性。生成物用乙醚提取，提取液用硫酸鎂干燥并濃縮，得2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酸(3.3克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.47(3H，d，J＝2.6Hz)，6.88(1H，dt，J＝6.3Hz，9.5Hz)參考實(shí)例22亞硫酰氯(7毫升)加入到2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酸(3.2克)中，將混合物回流1小時(shí)，濃縮后，得2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰氯(3.3克)。
另外，將二滴四氯化碳加到金屬鎂(0.4克)在無(wú)水乙醇(0.9毫升)的溶液中。當(dāng)反應(yīng)開(kāi)始時(shí)，在60℃以下，再滴入丙二酸二乙酯(2.6毫升)，無(wú)水乙醇(1.6毫升)和無(wú)水甲苯(6毫升)的混合物。于60℃攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并再滴加入上面制備了的2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰氯在甲苯(5毫升)的溶液。攪拌30分鐘后，加入濃硫酸(0.4毫升)和水(6毫升)的混合物?；旌衔镉靡颐烟崛?，提取液用硫酸鎂干燥并濃縮，得2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰丙二酸二乙酯(5.2克)。
參考實(shí)例23將水(20毫升)和對(duì)-甲苯磺酸(30毫克)加入到2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰丙二酸二乙酯(5.1克)中，混合物回流2.5小時(shí)。冷卻后，生成物用乙醚提取，提取液經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰乙酸乙酯(3.3克)。
參考實(shí)例24將乙酸酐(3.0克)和三乙氧基甲烷(2.7克)加入到2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰乙酸乙酯(3.2克)中，混合物回流1小時(shí)，濃縮后，得2-(2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(3.5克)。
參考實(shí)例25將2-(2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(3.5克)溶解在乙醇(25毫升)中，在冰冷卻下再滴加入環(huán)丙胺(0.84毫升)。室溫?cái)嚢?0分鐘后，混合物濃縮，殘留物用柱層析(硅膠，二氯甲烷∶正己烷＝1∶1)純化，得2-(2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰)-3-環(huán)丙胺丙烯酸乙酯(2.7克)。
參考實(shí)例262-(2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰)-3-環(huán)丙胺丙烯酸乙酯(2.6克)溶解在無(wú)水二噁烷(26毫升)中，在冰冷卻下逐步加入60%氫化鈉(0.38克)。室溫?cái)嚢?0分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入冰-水中并用二氯甲烷提取。提取物用硫酸鎂干燥，并濃縮。殘留物加乙醚，過(guò)濾結(jié)晶，乙醇重結(jié)晶，得1-環(huán)丙基-6，7-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2.0克)，熔點(diǎn)185～187℃。
參考實(shí)例27將90%乙酸(20毫升)和濃鹽酸(5毫升)加入到1-環(huán)丙基-6，7-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.9克)中，混合物回流二小時(shí)。冷卻后，分離沉淀的結(jié)晶，依次用水、乙醇、和乙醚洗滌，得1-環(huán)丙基-6，7-二氟-5-甲基-1.4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.6克)，呈無(wú)色針狀，熔點(diǎn)294～298℃。
1H-NMR(CF3COOD)δppm1.43-1.55(2H，m)，1.65-1.81(2H，m)，3.06(3H，d，J＝2.8Hz)，4.08-4.20(1H，m)，8.40(1H，dd，J＝6.8Hz，10.3Hz)，9.46(1H，s)參考實(shí)例28使用2，3，4，5-四氟-6-甲基苯甲酸(5.6克)和亞硫酰氯(9.8毫升)，重復(fù)參考實(shí)例22的操作，得2，3，4，5-四氟-6-甲基苯甲酰氯(5.2克)無(wú)色油狀物，沸點(diǎn)82℃/23毫米汞柱。
NMR(CDCl3)δppm2.35(3H，m)參考實(shí)例29使用2，3，4，5-四氟-6-甲基苯甲酰氯(5.00克)，重復(fù)參考實(shí)例22的操作，得2，3，4，5-四氟-6-甲基苯甲酰丙二酸二乙酯(8克)，黃色油狀物。
參考實(shí)例30使用2，3，4，5-四氟-6-甲基苯甲酰丙二酸二乙酯(8克)和對(duì)-甲苯磺酸(80毫克)，重復(fù)參考實(shí)例23的操作，得2，3，4，5-四氟-6-甲基苯甲酰乙酸乙酯(4.5克)黃色油狀物。
參考實(shí)例31使用2，3，4，5-四氟-6-甲基苯甲酰乙酸乙酯(4.20克)和原甲酸乙酯(4毫升)，重復(fù)參考實(shí)例24的操作，得2-(2，3，4，5-四氟-6-甲基苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(5克)。
參考實(shí)例32使用2-(2，3，4，5-四氟-6-甲基苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(5克)和環(huán)丙胺(1.0克)，重復(fù)參考實(shí)例25的操作，得2-(2，3，4，5-四氟-6-甲基苯甲酰)-3-環(huán)丙胺丙烯酸乙酯(4.74克)，白色片狀物(用石油醚∶正己烷重結(jié)晶)，熔點(diǎn)78～79℃。
參考實(shí)例33使用2-(2，3，4，5-四氟-6-甲基苯甲酰)-3-環(huán)丙胺丙烯酸乙酯(4.5克)和60%氫化鈉(580毫克)，重復(fù)參考實(shí)例26的操作，得1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4.19克)，白色針狀物(用二氯甲烷-正-己烷重結(jié)晶)，熔點(diǎn)180～183℃。
參考實(shí)例34
使用1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4.10克)和濃鹽酸-90%醋酸(1∶4)(81.25毫升)，重復(fù)參考實(shí)例27的操作，得1-環(huán)丙基-6 ，8-三氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(3.47克)，白色針狀，熔點(diǎn)218～220℃。
參考實(shí)例35在室溫于攪拌下，將醋酐(3毫升)加入到2，4，5-三氟-3-甲基苯胺(1克)中，混合物攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物倒入冰-水中，用二氯甲烷提取，提取液用水洗并干燥。蒸除溶劑，得2，4，5-三氟-3-甲基-N-乙酰苯胺(1.14克)，白色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.21(3H，s)，2.24(3H，t，J＝2.1Hz)，7.2-7.5(1H，brs)，8.10(1H，dt，J＝7.9Hz，12Hz)參考實(shí)例36將濃硫酸(19毫升)加入到2，4，5-三氟-3-甲基-N-乙酰苯胺(1.94克)，混合物冷到0℃。于20℃下加入硝酸鉀(2克)，混合物攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物倒入冰-水中，用二氯甲烷提取，提取液干燥。減壓蒸除溶劑，得2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基-N-乙酰苯胺(2.08克)，白色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.21(3H，s)，2.34(3H，t，J＝2.2Hz)，7.3-7.5(1H，brs)參考實(shí)例37乙醇(30毫升)和10%鹽酸(30毫升)加入到2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基-N-乙酰苯胺(2.08克)中，混合物回流3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰-水中，用碳酸鉀中和，用二氯甲烷提取，提取液干燥。減壓蒸餾溶劑，得2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯胺(2.05克)，棕色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.29(3H，s)，2.29(3H，t，J＝2.1Hz)，5.5-5.9(2H，brs)參考實(shí)例38于50～52℃攪拌下，將2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯胺(2.05克)在無(wú)水二甲基甲酰胺(16.4毫升)的溶液滴加入到亞硝酸叔丁酯(1.87克)在無(wú)水二甲基甲酰胺(10.9毫升)的溶液中，混合物在同溫度下攪拌30分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰-水中，用乙醚提取，提取液用水洗并干燥。減壓蒸除溶劑，得殘留物用硅膠柱層析(洗脫液二氯甲烷∶正己烷＝1∶4)純化，得2，3，6-三氟-4-硝基甲苯(0.7克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.35(3H，t，J＝2.1Hz)，7.62(1H，ddd，J＝2.6Hz，5.7Hz，8.3Hz)參考實(shí)例39將鈀-碳(0.1克)和2，3，6-三氟-4-硝基甲苯(0.7克)加入到醋酸中(10毫升)，混合物于室溫大氣壓下進(jìn)行催化反應(yīng)。過(guò)濾5%鈀-碳，減壓蒸除醋酸。殘留物倒入冰-水中，中和，用二氯甲烷提取，用水洗滌提取物并干燥。減壓蒸除溶劑，得2，3，5-三氟-4-甲基苯胺(0.48克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.08(3H，t，J＝1.8Hz)，3.6-4.0(2H，brs)，6.26(1H，ddd，J＝2.2Hz，6.8Hz，9.0Hz)參考實(shí)例40將亞硝酸鈉(0.3克)加入到濃硫酸(3毫升)中。混合物在70℃攪拌10分鐘，然后冷卻到40℃以下，在40℃下，再滴加入2，3，5-三氟-4-甲基苯胺(0.48克)在醋酸(5毫升)的溶液。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物滴到氯化亞銅(1.04克)的濃鹽酸(10.4毫升)的溶液中，混合物在80℃下攪拌30分鐘，然后冷卻。生成物倒入冰-水中，用二氯甲烷提取，提取液用水洗并干燥。減壓蒸除溶劑，用硅膠柱層析(洗脫液二氯甲烷∶正己烷＝1∶4)純化，得2，3，6-三氟-4-氯甲苯(0.22克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.20(3H，t，J＝2Hz)，6.90(1H，ddd，J＝2.5Hz，5.8Hz，8.3Hz)參考實(shí)例41將濃硫酸(3毫升)加入到2，3，6-三氟-4-氯甲苯(0.22克)中，混合物冷卻到0℃。再加入硝酸鉀(0.18克)并將混合物在冰冷卻下攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物倒入冰-水中，用二氯甲烷提取，提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗并干燥，躚拐舫薌粒 ，3，6-三氟-4-氯-5-硝基甲苯(0.17克)。
1H-NMR(CDCI3)δppm2.33(3H，t，J＝2.2Hz)參考實(shí)例42將乙醇(3.3毫升)，水(0.5毫升)，N-甲基哌嗪(0.45毫升)和三乙胺(0.56毫升)加入到2，3，6-三氟-4-氯-5-硝基甲苯(0.17克)中，并將混合物回流24小時(shí)。反應(yīng)完成后，加水到反應(yīng)混合物中，混合物用乙醚提取，提取液用水洗并干燥。減壓蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析(洗脫液二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)純化，得2-(4-甲基-1-哌嗪基)-3，6-二氟-4-氯-5-硝基甲苯(0.13克)。
將無(wú)水二甲基甲酰胺(2毫升)，氟化鉀(37毫克)和環(huán)丙胺(0.15毫升)加入到上面所得的2-(4-甲基-1-哌嗪基)-3，6-二氟-4-氯-5-硝基甲苯(0.13克)中，混合物在100℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰-水中，用二氯甲烷提取，提取液干燥。減壓蒸除溶劑，用硅膠柱層析(洗脫液二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化，得3-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氟-5-氯-2-甲基-6-硝基-N-環(huán)丙基苯胺(0.14克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.4-0.5(2H，m)，0.6-0.8(2H，m)，2.22(3H，s)，2.36(3H，s)，2.4-2.7(4H，brs)，3.1-3.3(4H，brs)，4.1-4.2(1H，brs)參考實(shí)例43使用3-氯-2，4，5-三氟-6-甲基苯甲酸(185毫克)和亞硫酰氯(600微升)，重復(fù)參考實(shí)例22的操作，得3-氯-2，4，5-三氟-6-甲基苯甲酰氯(183毫克)。
參考實(shí)例44使用3-氯-2，4，5-三氟-6-甲基苯甲酰氯(183毫克)，重復(fù)參考實(shí)例22的操作，得3-氯-2，4，5-三氟-6-甲基苯甲酰丙二酸二乙酯(320毫克)，棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.02，1.29 and 1.38(all 6H，each t，J＝7Hz)，2.27(3H，d，J＝1.5Hz)，4.02，4.21 and 4.39(all 4H，each q，J＝7Hz)，3.36 and 13.7(all 1H，each s)參考實(shí)例45使用3-氯-2，4，5-三氟-6-甲基苯甲酰丙二酸二乙酯(320毫克)和對(duì)-甲苯磺酸(3毫克)，重復(fù)參考實(shí)例23的操作，得3-氯-2，4，5-三氟-6-甲基苯甲酰乙酸乙酯(300毫克)，棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.25 and 1.35(all 3H，each t，J＝7Hz)，2.32(3H，m)，4.18 and 4.29(all 2H，each q，J＝7Hz)，3.89，5.25 and 12.35(all 2H，each s)參考實(shí)例46使用3-氯-2，4，5-三氟-6-甲基苯甲酰乙酸乙酯(300毫克)和原甲酸乙酯(550毫克)，重復(fù)參考實(shí)例24的操作，得2-(3-氯-2，4，5-三氟-6-甲基苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(360毫克)，棕色油狀物。
參考實(shí)例47使用2-(3-氯-2，4，5-三氟-6-甲基苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(360毫克)和環(huán)丙胺(60毫克)，重復(fù)參考實(shí)例25的操作，得2-(3-氯-2，4，5-三氟-6-甲基苯甲酰)-3-環(huán)丙胺丙烯酸乙酯(410毫克)，棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.90(4H，m)，1.04(3H，t，J＝7Hz)，2.14(3H，m)，3.01(1H，m)，3.99(2H，q，J＝7Hz)，8.29(1H，d，J＝14Hz)，11.2(1H，br)參考實(shí)例48使用2-(3-氯-2，4，5-三氟-6-甲基苯甲酰)-3-環(huán)丙胺丙烯酸乙酯(410毫克)和60%氫化鈉(35毫克)，重復(fù)參考實(shí)例26的操作，得1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-氯-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(70毫克)，淡黃色粉末(用二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)熔點(diǎn)153～154℃。
參考實(shí)例49使用1-環(huán)丙烷-6，7-二氟-8-氯-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(70毫克)和濃鹽酸-90%醋酸(1∶4)(1毫升)，重復(fù)參考實(shí)例27的操作，得1-環(huán)丙基-8-氯-6，7-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯(58毫克)，白色針狀物，熔點(diǎn)213～215℃。
參考實(shí)例50從適當(dāng)原料出發(fā)，重復(fù)參考實(shí)例22的操作，得2-乙基-3，4，5，6-四氟苯甲酰氯，沸點(diǎn)78℃/14毫米汞柱。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，2.75(2H，dq，J＝2.3Hz，7.5Hz)參考實(shí)例51從適當(dāng)原料出發(fā)，重復(fù)參考實(shí)例22的操作，得2-乙基-3，4，5，6-四氟苯甲酰丙二酸二乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，1.19(3H，t，J＝7.4Hz)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，2.5-2.8(2H，m)，4.03(2H，q，J＝7Hz)，4.39(2H，q，J＝7Hz)，13.8(1H，s)參考實(shí)例52使用2-乙基-3，4，5，6-四氟苯甲酰丙二酸二乙酯(17.2克)和對(duì)-甲苯磺酸(0.25克)，重復(fù)參考實(shí)驗(yàn)23的操作，得2-乙基-3，4，5，6-四氟苯甲酰乙酸乙酯(11.09克)。
參考實(shí)例53使用2-乙基-3，4，5，6-四氟苯甲酰乙酸乙酯(8克)和原甲酸乙酯(6.1克)，重復(fù)參考實(shí)例24的操作，得2-(2-乙基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯。
參考實(shí)例54使用2-(2-乙基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯和環(huán)丙胺，重復(fù)參考實(shí)例25的操作，得2-(2-乙基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-環(huán)丙胺丙烯酸乙酯。
參考實(shí)例55
使用2-(2-乙基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-環(huán)丙胺丙烯酸乙酯(8.71克)和60%氫化鈉(1.09克)，重復(fù)參考實(shí)例26的操作，得1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-5-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(5克)，白色粉末狀，熔點(diǎn)139～140℃。
參考實(shí)例56使用1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-5-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(5克)，濃鹽酸(11毫升)，水(4.4毫升)和醋酸(44毫升)，重復(fù)參考實(shí)例27的操作，得1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-5-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(4.2克)，白色粉末狀，熔點(diǎn)197～198℃。
參考實(shí)例57使用2-(2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.0克)和對(duì)氟苯胺(0.39克)，重復(fù)參考實(shí)例25的操作，得2-(2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰)-3-(4-氟苯基)氨基丙烯酸乙酯，然后用60%氫化鈉(0.15克)按照參考實(shí)例26處理，得1-(4-氟苯基)-5-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.64克)，白色結(jié)晶(用乙醇重結(jié)晶)，熔點(diǎn)256～259℃。
參考實(shí)例58使用1-(4-氟苯基)-5-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.56克)，濃鹽酸(1.5毫升)，和90%醋酸(6毫升)，重復(fù)參考實(shí)例27的操作，得1-(4-氟苯基)-5-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.49克)，白色結(jié)晶，熔點(diǎn)255～257℃。
參考實(shí)例59使用2-(2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.0克)和70%乙胺水溶液(0.24毫升)，重復(fù)參考實(shí)例25的操作，得2-(2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰)-3-乙基氨基丙烯酸乙酯，然用60%的氫化鈉(0.15克)按照參考實(shí)例26的方法處理，得1-乙基-5-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.6克)，白色結(jié)晶，熔點(diǎn)157～159℃。
參考實(shí)例60使用1-乙基-5-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.55克)，濃鹽酸(1.5毫升)和90%醋酸(6毫升)，重復(fù)參考實(shí)驗(yàn)27的操作，得1-乙基-5-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.4克)，白色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.82(3H，d，J＝3.2Hz)，4.54(2H，q，J＝7.2Hz)，8.07(1H，dd，J＝7.2Hz，9.8Hz)，9.00(1H，s)，15.25(1H，s)參考實(shí)例61使用2-(2-甲基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(10.0克)和乙胺氣體，重復(fù)參考實(shí)例25的操作，得2-(2-甲基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-乙基氨基丙烯酸乙酯(9.0克，白色結(jié)晶)，然后用60%氫化鈉(1.30克)按照參考實(shí)例26的方法處理，得1-乙基-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(6.76克)，為淺黃色針狀物(用二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)，熔點(diǎn)197～198℃。
參考實(shí)例62使用1-乙基-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(6.51克)和濃鹽酸90%醋酸(1∶4)(100毫升)，重復(fù)參考實(shí)例27的操作，得1-乙基-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(5.53克)，無(wú)色針狀物(二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)，熔點(diǎn)203～204℃。
參考實(shí)例63使用2-(2-甲基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(5.0克)和2，4-二氟苯胺(2.02克)，重復(fù)參考實(shí)例25的操作，得2-(2-甲基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-(2，4-二氟苯基)氨基丙烯酸乙酯，然后用60%的氫化鈉按照參考實(shí)例26的方法處理，得1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4.6克)，淺黃色棱晶物(用二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)，熔點(diǎn)156～157.5℃。
參考實(shí)例64使用1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4.3克)和濃鹽酸90%醋酸(1∶4)(80毫升)，重復(fù)參考實(shí)例27的操作，得1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(2.93克)，白色粉末狀，熔點(diǎn)221～222℃。
參考實(shí)例65使用2-(2-甲基-3，4，5，6-四氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(10.0克)和4-甲氧基苯胺(3.87克)，重復(fù)參考實(shí)例25的操作，得2-(2-甲基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-(4-甲氧基苯基)氨基丙烯酸乙酯，然后用60%的氫化鈉1.56克按照參考實(shí)例26的方法處理，得1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(8.27克)，淺黃色針狀物，熔點(diǎn)175～176℃。
參考實(shí)例66使用1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4.27克)和47%氫溴酸(50毫升)，重復(fù)參考實(shí)例27的操作，得1-(4-羥基苯基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(2.82克)，白色粉末，熔點(diǎn)287～288.5℃。
參考實(shí)例67使用2-(2-甲基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(5.0克)和2-氨基噻吩(2.22克)，重復(fù)參考實(shí)例25的操作，得2-(2-甲基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-(2-噻吩基)氨基丙烯酸乙酯，然后用60%的氫化鈉按照參考實(shí)例26的方法處理，得1-(2-噻吩基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.05克)，白色粉末(用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶)熔點(diǎn)198～200℃。
參考實(shí)例68使用1-(2-噻吩基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.05克)，濃鹽酸(10毫升)和90%醋酸(40毫升)，重復(fù)實(shí)例27的操作，得1-(2-噻吩基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.93克)，白色粉末，熔點(diǎn)221～222.5℃。
參考實(shí)例69使用2-(2-甲基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(8.38克)和2S-2-氨基-1-丙醇(2.07克)，重復(fù)參考實(shí)例25的過(guò)程，得2-(2-甲基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-(2S-3-羥基-2-丙基)氨基丙烯酸乙酯(9.72克，黃色油狀物)，然后用碳酸鉀(4.25克)按照參考實(shí)例26的操作處理，得3S-9，10-二氟-3，8-二甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(1.30克)，無(wú)色針狀物(乙醇重結(jié)晶)，熔點(diǎn)216～217℃。
參考實(shí)例70使用3S-9，10-二氟-3，8-二甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(1.25克)和濃鹽酸90%醋酸(1∶4)(20毫升)，重復(fù)參考實(shí)例27的操作，得3S(-)-9，10-二氟-3，8-二甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸(1.03克)，白色粉末，熔點(diǎn)249～251℃(分解)。
參考實(shí)例71使用2-(2-甲基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(7.0克)和乙醇胺(1.33毫升)，重復(fù)參考實(shí)例25的操作，得2-(2-甲基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-(2-羥乙基)氨基丙烯酸乙酯。吡啶(70毫升)和醋酐(2∶57毫升)加入到產(chǎn)物中，混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。濃縮后，生成物用水稀釋?zhuān)枚燃淄檫M(jìn)行提取，提取液用水洗，然后用飽和鹽水洗，干燥，得2-(2-甲基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-(2-乙酰氧乙基)氨基丙烯酸乙酯，然后用60%氫化鈉(1.09克)按照參考實(shí)例26處理，得1-(2-乙酰氧乙基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(6.15克)，無(wú)色棱柱狀(乙酸乙酯重結(jié)晶)熔點(diǎn)192～193℃。
參考實(shí)例72使用1-(2-乙酰氧乙基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(5.8克)和濃鹽酸90%醋酸(1∶4)(100毫升)，重復(fù)參考實(shí)例27的操作，得1-(2-羥乙基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(4.04克)，淺黃色片狀物(乙醇重結(jié)晶)，熔點(diǎn)244.5～247℃。
參考實(shí)例73
亞硫酰氯(20毫升)加入到1-(2-羥乙基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(4.0克)中，將混合物回流1小時(shí)。濃縮之后，所得殘留物用乙醇(50毫升)混合，混合物回流1小時(shí)。濃縮后，生成物用二氯甲烷提取，提取液用水，飽和碳酸氫鈉，水及飽和鹽水溶液依次洗滌，干燥。濃縮溶劑，所得殘留物用硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)純化，隨后用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶，得1-(2-氯乙基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2.00克)，無(wú)色柱狀物，熔點(diǎn)161.5～163.5℃(分解)。
參考實(shí)例74DBu(2.33毫升)和甲苯(150毫升)加入到1-(2-氯乙基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-羧酸乙酯(1.81克)中，將混合物加熱回流4小時(shí)。濃縮后，所得殘留物用二氯乙烷提取，提取液用稀鹽酸，水，飽和鹽水液依次序洗滌，干燥。濃縮溶劑，得殘留物用硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)純化，隨后用正己烷-乙醚重結(jié)晶，得1-乙烯基-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.72克)，無(wú)色針狀體，熔點(diǎn)134～135.5℃。
參考實(shí)例75使用2-(2-甲基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(5.0克)，2-氯乙胺鹽酸鹽(1.74克)和三乙胺(1.97克)，重復(fù)參考實(shí)例25的操作，得2-(2-甲基-3，4，5，6-四氟苯甲酰)-3-(2-氯乙基)-氨基丙烯酸乙酯(5.52克)，然后用60%氫化鈉(0.72克)按照參考實(shí)例26的方法處理，得1-(2-氯乙基)-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(3.90克)，無(wú)色針狀體(乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶)，熔點(diǎn)161.5～163.5℃(分解)。
參考實(shí)例76甲醇(100毫升)加入到2-甲基-3-硝基苯甲酸(10.0克)中，于室溫下再滴入亞硫酰氯(8毫升)，回流二小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入冰-水中并用二氯甲烷提取，濃縮溶劑，得2-甲基3-硝基苯甲酸甲酯(10.8克)。
1H NMR(CDCl3)δ2.63(3H，s)，3.94(3H，s)，7.38(IH，t，J＝8Hz)，7.84(IH，d，J＝8Hz)，7.99(IH，d，J＝8Hz)參考實(shí)例772-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(10.0克)溶解在醋酸(50毫升)中，加入5%鈀-碳(1克)在室溫-大氣壓下進(jìn)行催化氫化。1.5小時(shí)后，濾除催化劑，濃縮反應(yīng)混合物，加水并將混合物用碳酸鉀調(diào)成堿性，隨后用二氯甲烷提取，濃縮溶劑，得2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯(8.6克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.34(3H，s)，3.55-3.85(2H，brs)，3.87(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，7.04(1H，t，J＝8Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)
參考實(shí)例78醋酸(20毫升)和醋酸鈉(1.6克)加到1.6克2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯中。然后在20℃以下約10分鐘期間內(nèi)再滴加入溴(3.1克)在醋酸(5毫升)的溶液?；旌衔锸覝?cái)嚢?0分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入冰-水中，生成物用乙醚提取，乙醚層用碳酸鉀中和并干燥。濃縮溶劑，得2-甲基-3-氨基-4，6-二溴苯甲酸甲酯(2.8克)。
1H NMR(CDCl3)δ2.14(3H，s)，3.93(3H，s)，4.05-4.30(2H，brs)，7.52(1H，s)參考實(shí)例79乙醇(5毫升)和42%的四氟硼酸(2.5毫升)加入到2-甲基-3-氨基-4，6-二溴苯甲酸甲酯(1.4克)中，在5℃下再滴入亞硝酸鈉(0.33克)在水(1毫升)的溶液。攪拌混合物10分鐘后，過(guò)濾沉淀結(jié)晶用少量水，乙醇和乙醚依次洗滌，得2-甲基-4，6-二溴-3-苯甲酸重氮四氟硼酸甲酯(1.6克)，熔點(diǎn)202～204℃(分解)。
參考實(shí)例802-甲基-4，6-二溴-3-苯甲酸重氮四氟硼酸甲酯(1.3克)在200℃加熱10分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物加入冰-水并用二氯甲烷提取，濃縮溶劑，得殘留物用硅膠柱層析(洗脫液氯仿∶正己烷＝1∶4)純化，得2-甲基-3-氟-4，6-二溴苯甲酸甲酯(0.6克)。
1H NMR(CDCl3)δ2.27(3H，d，J＝2.5Hz)，3.95(3H，s)，7.63(1H，d，J＝5.8Hz)參考實(shí)例81乙醇(460毫升)和10%的氫氧化鈉水溶液(460毫升)加入到2-甲基-3-氟-4，6-二溴苯甲酸甲酯(75.5克)中，將混合物回流2小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙醚提取，水層加濃鹽酸使成酸性，并用乙醚提取。濃縮溶劑，得2-甲基-3-氟-4，6-二溴苯甲酸(61克)，熔點(diǎn)144～146℃。
參考實(shí)例82使用4，6-二溴-3-氟-2-甲基苯甲酸(2.0克)，重復(fù)參考實(shí)例22的操作，得4，6-二溴-3-氟-2-甲基苯甲酰氯(2.0克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.37(3H，d，J＝2.5Hz)，7.69(1H，d，J＝5.8Hz)參考實(shí)例83使用二乙基4，6-二溴-3-氟-2-甲基苯甲酰氯(2.0克)，重復(fù)參考實(shí)例22的操作，得4，6-二溴-3-氟-2-甲基苯甲酰丙二酸二乙酯(2.6克)。
參考實(shí)例84使用4，6-二溴-3-氟-2-甲基-苯甲酰丙二酸二乙酯(2.6克)，重復(fù)參考實(shí)例23的操作，得4，6-二溴-3-氟-2-甲基-苯甲酰醋酸乙酯(2.1克)。
參考實(shí)例85使用4，6-二溴-3-氟-2-甲基-苯甲酰醋酸乙酯(2.1克)，重復(fù)實(shí)例24的操作，得2-(4，6-二溴-3-氟-2-甲基苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(2.1克)。
參考實(shí)例86使用2-(4，6-二溴-3-氟-2-甲基苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(69.5克)，重復(fù)參考實(shí)例25的操作，得2-(4，6-二溴-3-氟-2-甲基苯甲酰)-3-環(huán)丙基氨基丙烯酸乙酯(48.1克)。
參考實(shí)例87由2-(4，6-二溴-3-氟-2-甲基苯甲酰)-3-環(huán)丙基氨基丙烯酸乙酯(45.0克)，碳酸鉀(16.7克)和二甲基甲酰胺(450毫升)組成的混合物在140℃反應(yīng)30分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰-水中，將沉淀的結(jié)晶過(guò)濾，用乙醇重結(jié)晶，得1-環(huán)丙基-6-氟-7-溴-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(33.6克)，白色結(jié)晶，熔點(diǎn)195～197℃。
參考實(shí)例88使用1-環(huán)丙基-6-氟-7-溴-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(32.5克)，重復(fù)參考實(shí)例27的操作，得1-環(huán)丙基-6-氟-7-溴-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(27.2克)，白色結(jié)晶，熔點(diǎn)237～239℃。
參考實(shí)例89將亞硫酰氯(2毫升)加入到1-環(huán)丙基-6-氟-7-溴-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.2克)，并將混合物回流1小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰-水中，加10%氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性。攪拌30分鐘后，生成物用二氯甲烷提取。水層用10%鹽酸使成酸性，用二氯乙烷提取。濃縮溶劑，殘留物用醋酸重結(jié)晶，得1-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(80毫克)，白色結(jié)晶，熔點(diǎn)258～260℃。
參考實(shí)例90使用2-(2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.0克)和2，4-二氟苯胺(0.5克)，重復(fù)參考實(shí)例25的操作，得2-(2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰)-3-(2，4-二氟苯基)氨基丙烯酸乙酯(1.1克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.95(3H，t，J＝7.2Hz)，2.23(3H，d，J＝2.4Hz)，4.06(2H，q，J＝7.2Hz)，6.70-6.83(1H，m)，6.91-7.03(2H，m)，7.26-7.45(1H，m)，8.60(1H，d，J＝13.8Hz)，11.36(1H，d，J＝13.8Hz)參考實(shí)例91用2-(2-甲基-3，4，6-三氟苯甲酰)-3-(2，4-二氟苯基)氨基丙烯酸乙酯(1.1克)和60%氫化鈉(0.13克)，重復(fù)參考實(shí)例26的操作，得到1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.7克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.91(3H，d，J＝3Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，6.46(1H，dd，J＝6.9Hz，11.1Hz)，7.10-7.26(2H，m)，7.38-7.56(1H，m)，8.26(1H，s)參考實(shí)例92使用1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.7克)，重復(fù)參考實(shí)例27的操作，得1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.5克)，無(wú)色針狀結(jié)晶(自醋酸重結(jié)晶)，熔點(diǎn)280～281℃。
例1于3-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氟-2，5-二甲基-6-硝基-N-環(huán)丙基苯胺(1.65g)中加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(1.45ml)，將混合物于150℃加熱25小時(shí)。冷卻后，產(chǎn)物用硅膠色譜柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)洗脫、純化，得到〔N-環(huán)丙基-N-〔3-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氟-2，5-二甲基-6-硝基苯基〕氨亞甲基〕丙二酸二乙酯(1.58g)，產(chǎn)物用醋酸酐溶解(7.9ml)，在50-60℃下再滴加入濃硫酸(3.16ml)，再攪拌30分鐘，將生成的混合物倒入冰水混合物中。中和，二氯甲烷提取。干燥，減壓蒸除溶劑，用硅膠色譜柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脫)，純化，乙醇-乙醚重結(jié)晶得7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(28mg)，黃色結(jié)晶m.p.146-147℃。
核磁共振氫祝–DCl3)δ0.7-0.8(2H，m)，1.0-1.2(2H，m)，1.39(3H，t，J＝7Hz)，2.39(3H，s)，2.59(3H，s)，2.4-2.7(4H，br)，2.75(3H，d，J＝2.9Hz)，3.1-3.4(4H，br)，3.8-4.0(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，8.54(1H，s)例2于7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(25mg)中加入10%氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(3ml)，混合物回流一小時(shí)后，冷卻，用水稀釋反應(yīng)混合物，用二氧甲烷洗滌，水層用醋酸調(diào)至酸性，再用碳酸氫鈉水溶液調(diào)至弱堿性。生成物用二氯甲烷萃取，干燥，減壓蒸除溶劑，于殘留物中加入乙醚，過(guò)濾沉淀出的結(jié)晶，用乙醇重結(jié)晶，得7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(14mg)，為黃色結(jié)晶，m.p.205-206℃。
核磁共振氫譜(CDCl3)δ0.7-0.9(2H，m)，1.1-1.4(2H，m)，2.39(3H，s)，2.5-2.8(4H，br)，2.63(3H，s)，2.76(3H，d，J＝3Hz)，3.2-3.5(4H，br)，4.0-4.2(1H，m)，8.85(1H，s)，14.3-14.9(1H，br)例3于6，7-二氟-1-環(huán)丙基-5，8-二甲基-1，4-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸-B(OCOCH3)2螯合物(1.24g)中加入4-甲基-1-哌嗪(1.0g)和二甲基乙酰胺(6ml)，混合物在50℃反應(yīng)20小時(shí)。濃縮后，將殘留物溶于20ml的丙酮中，加入5ml的濃鹽酸，室溫?cái)嚢?0分鐘后，蒸干溶劑，于生成物加入水，再用二氯甲烷萃取。水層用碳酸氫鈉中和，二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥后，向殘留物中加入乙醚和乙醇的混合物。過(guò)濾所得結(jié)晶，用乙醇重結(jié)晶，得黃色晶體7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.1g)，m.p.205-206℃。
例4向6，7-二氟-1-環(huán)丙基-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.88g)在N-甲基吡咯烷酮(5ml)的懸浮液中加入4-甲基-1-哌嗪(2.02g)，混合物在150℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完全后，濃縮反應(yīng)混合物，將所得殘留物用硅膠色譜柱層析、純化(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1)。再用乙醇重結(jié)晶，得黃色晶體7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.05g)，m.p.205-206℃例5從適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)出發(fā)，重復(fù)以上例1-4的步驟，可以得到下列化合物。
1)7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.185-187℃。淺黃色針狀結(jié)晶(用二甲基甲酰胺重結(jié)晶)。
2)7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.183-185℃。為無(wú)色粉末。
3)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.96°-98℃。淺黃色針狀結(jié)晶。
4)7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.231-233℃。白色粉末(用二甲基甲酰胺重結(jié)晶)。
5)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.229-232℃。淺黃色棱狀晶體(由乙醇重結(jié)晶)。
6)7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.206-208℃。白色粉末(用乙酸乙酯-乙醇重結(jié)晶)。
7)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.267-270℃。白色粉末(用二甲基甲酰胺重結(jié)晶)。
8)7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.205-207℃。白色粉末(用乙醇重結(jié)晶)。
9)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.229-231℃。白色針狀結(jié)晶(用乙醇重結(jié)晶)。
10)7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.188-189℃。淺黃色粉末(用乙醇重結(jié)晶)。
11)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.213-216℃。淺黃色粉末(由二甲基甲酰胺重結(jié)晶)。
12)7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.214-217℃。淺黃色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
13)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.190-192℃。淺黃色粉末(用二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)。
14)7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
15)7-(3-氨基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
16)7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-5，6-二氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
17)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-5，6-二氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
18)7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-5，6-二氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
19)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-5，6-二氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
20)7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-5-氯-6-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
21)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-5-氯-6-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.213-215℃，黃色結(jié)晶。
22)7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-5-氯-6-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
23)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-5-氯-6-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
24)7-嗎啉代-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.245-247℃，白色粉末(用乙醇重結(jié)晶)。
25)7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(反式)，m.p.272-275℃(分解)，白色粉末(由甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
26)7-(3-氨甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，m.p.280-283℃(分解)，白色粉末(由甲醇-水重結(jié)晶得到)。
27)7-(4-羥基-1-哌啶基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.220-221℃，無(wú)色針狀結(jié)晶(由甲醇重結(jié)晶得到)。
28)7-(4-氟-1-哌啶基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.204-207℃，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
29)7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.210-212℃，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶得到)。
30)7-(3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(順式)，m.p.239-241℃，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
31)7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-乙基氨基甲基)-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.175-177℃，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
32)7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸危ㄋ呈劍?，m.p.280-284℃(分解)。淺黃色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
33)7-(3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，m.p.236-239℃。淺黃色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
34)7-(1，4-二氮雜雙環(huán)〔4，3，0〕壬烷-4-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.203-205℃。無(wú)色針狀結(jié)晶(由乙醇重結(jié)晶)。
35)7-〔4-乙?；?1-哌嗪基〕-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.261-263℃，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
36)7-(3-甲氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.194-197℃，白色粉末(由二甲基甲酰胺重結(jié)晶)。
37)7-(3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(反式)，m.p.226-229℃。白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
38)7-〔4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯環(huán)-4-基)甲基-1-哌嗪基〕-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
核磁共振氫譜(CDCl3)δppm1.14-1.24(2H，m)，1.26-1.41(2H，m)，2.16(3H，s)，2.72-2，84(7H，m)，3.28-3.53(7H，m)，7.29(1H，d，8.2Hz)，8.73(1H，s)，15.57(1H，s)39)7-(4-芐基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.165-166℃，淺黃色針狀結(jié)晶(由乙醚-乙醇重結(jié)晶)。
40)7-(4-芐基-3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.176-178℃，淺黃色粉末。
41)7-(1，4-二氮雜雙環(huán)〔4，3，0〕壬烷-4-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.194-197℃，淺黃色針狀結(jié)晶(由二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)。
42)7-嗎啉代-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.255-259℃，白色針狀結(jié)晶(由乙醇重結(jié)晶)。
43)7-(4-羥基-1-哌啶基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.247-250℃，白色針狀結(jié)晶(由乙醇重結(jié)晶)。
44)7-(4-氟-1-哌啶基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.259-261℃，淺黃色針狀結(jié)晶(用乙醇重結(jié)晶)。
45)7-(3-甲氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸單鹽酸鹽，m.p.215-219℃，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
46)7-(3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸單鹽酸鹽，m.p.221-223℃，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
47)7-(3-氨甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
48)7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸單鹽酸鹽(順式)，m.p.209-213℃，淺黃色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
49)7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸單鹽酸鹽(反式)，m.p.214-216℃。淺黃色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
50)7-〔4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯環(huán)-4-基)-甲基-1-哌嗪基〕-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
51)7-(4-乙?；?1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.217-220℃，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
52)7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-1-吡咯榛 1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.184-187℃，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
53)7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-乙基氨基甲基)-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.147-149℃，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
54)7-〔3-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
55)7-(3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(順式)，m.p.215-217℃，淺黃色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
56)7-(3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(反式)，m.p.223-224℃，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
57)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.194-195℃，淺黃色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
58)7-(1-哌嗪基)-1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.244-246℃(分解)白色粉末(由二甲基甲酰胺重結(jié)晶)。
59)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.228-230℃(分解)，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
60)7-(1-哌嗪基)-1-(4-羥苯基)-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.＞300℃，白色粉末。
61)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(4-羥基苯基)-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.＞300℃，白色粉末。
62)7-(1-哌嗪基)-1-乙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.219-220℃(分解)，無(wú)色針狀結(jié)晶(由乙醇重結(jié)晶)。
63)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-乙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.212.5-215℃(分解)，淺黃色棱狀結(jié)晶(由乙醇重結(jié)晶)。
64)7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-乙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.209.5-211℃(分解)，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
65)7-(1-哌嗪基)-1-(4-氟苯基)-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.278-282℃(分解)，黃色結(jié)晶(由二甲基甲酰胺重結(jié)晶)。
66)7-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-吡咯烷基)-1-(4-氟苯基)-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.249-250℃，白色結(jié)晶(由乙醇重結(jié)晶)。
67)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(4-氟苯基)-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，m.p.292-295℃(分解)，淺黃白色結(jié)晶(由甲醇-水重結(jié)晶)。
68)7-(1-哌嗪基)-1-乙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.225-227℃，白色結(jié)晶(由二甲基甲酰胺重結(jié)晶)。
69)7-(3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.230-231℃白色結(jié)晶(由乙醇重結(jié)晶)。
70)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，m.p.275-281℃(分解)，黃色結(jié)晶(由乙醇重結(jié)晶)。
71)7-(1-哌嗪基)-1-乙烯基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，m.p.181-183℃(分解)，淺黃色針狀結(jié)晶(由氯仿-正己烷重結(jié)晶)。
72)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-乙烯基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，m.p.165-166℃(分解)淺黃色針狀結(jié)晶(由乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶)。
73)7-(1-哌嗪基)-1-乙烯基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.205-206.5℃(分解)，淺黃色粉末。
74)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-乙烯基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.187.5-189.5℃(分解)，淺黃色針狀結(jié)晶(由乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶)。
75)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(4-氟苯基)-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.274-276℃(分解)，白色結(jié)晶(由乙醇重結(jié)晶)。
76)7-(1-哌嗪基)-1-(2-噻吩基)-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.239-240.5℃(分解)，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
77)7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.161-163℃，黃色粉末(由二甲基甲酰胺重結(jié)晶)。
78)7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.146-147℃，白色粉末(由二甲基甲酰胺-乙醇-乙醚重結(jié)晶)。
79)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.201-202℃，白色粉末(由二甲基甲酰胺重結(jié)晶)。
80)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.164-165℃，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
81)3S(-)-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-9-氟-3，8-二甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸，m.p.235-236.5℃(分解)，無(wú)色棱狀結(jié)晶(由乙醇重結(jié)晶)〔α〕25D＝-125.9°(C＝0.21，氯仿)
82)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.226-228℃，淺黃色結(jié)晶(由乙醇重結(jié)晶)。
83)7-(1-哌嗪基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，m.p.229-232℃，白色結(jié)晶(由乙醇-水重結(jié)晶)。
84)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，m.p.291-294℃，白色結(jié)晶(由乙醇-水重結(jié)晶)。
例6回流一含有7-(3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(反式)(120mg)、乙醇(4ml)和10%鹽酸(4ml)的混合物30分鐘，濃縮后，將所得殘留物用甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(反式)(60mg)，白色粉末，m.p.272-275℃。
從適當(dāng)?shù)幕衔镩_(kāi)始，重復(fù)例6的步驟，可得下列化合物1)7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(順式)，m.p.280-284℃(分解)，淺黃色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
2)7-(3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，m.p.236-239℃，淺黃色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
3)7-(3-甲基氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.194-197℃，白色粉末(由二甲基甲酰胺重結(jié)晶)。
4)7-(3-甲基氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸單鹽酸鹽，m.p.215-219℃，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
5)7-(3-乙基氨甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸單鹽酸鹽，m.p.221-223℃，白色粉末(梢掖賈亟峋В 6)7-(3-氨甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
7)7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸單鹽酸鹽(順式)，m.p.209-213℃，淺黃色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
8)7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸單鹽酸鹽(反式)，m.p.214-216℃，淺黃色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
9)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(4-氟苯基)-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，m.p.292-295℃(分解)，淺黃色結(jié)晶(由甲醇-水重結(jié)晶)。
10)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，m.p.275-281℃(分解)，黃色結(jié)晶(由乙醇重結(jié)晶)。
11)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.164-165℃，白色粉末(由乙醇重結(jié)晶)。
例7在室溫下于7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(40mg)在5%氫氧化鈉(2ml)的溶液中加入醋酐(0.1ml)，混合物用稀鹽酸酸化后，生成物用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥，濃縮后將所得殘留物用乙醇重結(jié)晶，得到白色粉末7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(29mg)，白色粉末，m.p.261-263℃。
由適當(dāng)原料，重復(fù)例7的操作，得到7-(4-乙?；?1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
例8于7-(4-芐基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(150mg)的乙醇(20ml)溶液中加入10%Pd-C(50mg)，該催化劑還原反應(yīng)是在70℃常壓下進(jìn)行，濾出10%Pd-C后，濃縮濾液，殘留物用二甲基甲酰胺重結(jié)晶得到7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(64mg)，m.p.185-187℃，淺黃色針狀結(jié)晶。
由適當(dāng)原料開(kāi)始，重復(fù)例8的步驟，可得7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
例9重復(fù)例1的操作，把〔N-環(huán)丙基-N-〔3-(3-乙氧羰基氨基-1-吡咯烷基)-4-氟-2，5-二甲基-6-硝基苯基〕-氨基亞甲基〕丙二酸二乙酯作為中間體化合物，可得7-(3-乙氧羰基氨基)-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm0.7-0.9(2H，m)，1.0-1.2(2H，m)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.1-2.4(2H，m)，2.50(3H，s)，2.75(3H，d，J＝3Hz)，3.4-3.7(4H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.1-4.5(5H，m)，5.3-5.5(1H，m)，8.54(1H，s)例10重復(fù)例1的操作，通過(guò)把〔N-(環(huán)丙基-N-〔3-(4-芐基-1-哌嗪基)-4-氟-2，5-二甲基-6-硝基苯基〕氨亞甲基〕丙二酸二乙酯作為中間體化合物，可得7-(4-芐基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm0.6-0.8(2H，m)，1.0-1.2(2H，m)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.58(3H，s)，2.4-2.7(4H，br)，2.74(3H，d，J＝3.0Hz)，3.1-3.4(4H，br)，3.60(2H，s)，3.8-4.0(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，7.3-7.4(5H，m)，8.53(1H，s)例11重復(fù)例1的操作，通過(guò)把〔N-環(huán)丙基-N-〔3-(4-芐基-3-甲基-1-哌嗪基)-4-氟-2，5-二諄 6-硝基苯基〕氨亞甲基〕丙二酸酯作為中間體化合物，可得7-(4-芐基-3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，m.p.128-129℃，淺黃色粉末。
例12于7-(3-乙氧羰基氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯中(130mg)加入5%氫氧化鉀溶液(3.2ml)，將混合物回流4小時(shí)后冷卻，用醋酸調(diào)至酸性，再用碳酸鉀調(diào)至弱堿性，生成物用二氯甲烷萃取，干燥，減壓蒸出溶劑，于殘留物中加入乙醚，過(guò)濾沉淀的結(jié)晶，得7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(30mg)，m.p.96-98℃，淺黃色針狀結(jié)晶。
例13重復(fù)例1的操作，通過(guò)把〔N-環(huán)丙基-N-〔3-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氟-2-甲基-5-氯-6-硝基苯基〕氨亞甲基〕-丙二酸二乙酯作為中間體化合物，可得7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-氯-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，m.p.175-177℃，黃色結(jié)晶。
例14于1-環(huán)丙基-6-氟-7-溴-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.58g)的N-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)的溶液中加入4-氧代哌啶(0.64g)，混合物于90℃加熱20分鐘，減壓蒸出溶劑，于殘留物中加入乙醇，過(guò)濾所得沉淀，得到1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-氧代-1-哌啶基)-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(230mg)C19H19N2O4F的元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(%)C，63.68;H，5.34;N，7.82實(shí)測(cè)值(%)C，63.58;H，5.39;N，7.72實(shí)驗(yàn)(體外抗菌活性)下述待測(cè)化合物的抗菌活性是通過(guò)在瓊脂板上用一系列稀釋方法所測(cè)得的最小抑制濃度(MIC)加以測(cè)定的。參照化學(xué)治療，22，1126-1128(1974)。微生物所用濃度為1×106細(xì)胞/毫升(光密度660mμ，0.07-0.16，稀釋100倍)，結(jié)果于表1列出。
〔試驗(yàn)化合物〕1.7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸2.7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸3.7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸4.7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸5.7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸6.7-(3-氨甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽7.7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(反式)8.7-嗎啉代-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸9.7-(3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽10.7-(1，4-二氮雜雙環(huán)〔4，3，0〕壬烷-4-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸11.7-(4-羥基-1-哌啶基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸12.7-(4-氟-1-哌啶基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸13.7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(順式)14.7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸15.7-(3-甲氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
16.7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸17.7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸18.7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸19.7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸20.7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸21.7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸22.7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸23.7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-5-氯-6-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸24.7-(1，4-二氮雜雙環(huán)〔4，3，0〕壬烷-4-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
25.7-嗎啉代-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸26.7-(4-羥基-1-哌啶基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸27.7-(4-氟-1-哌啶基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸28.7-(3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(反式)29.7-(3-甲氨基)-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸單鹽酸鹽30.7-(3-乙基氨甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸單鹽酸鹽31.7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸單鹽酸鹽(反式)32.7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸單鹽酸鹽(順式)33.7-(4-乙?；?1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸34.7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸35.7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-5-諄 1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸36.7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸37.7-(1-哌嗪基)-1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸38.7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸39.7-(1-哌嗪基)-1-(4-羥苯基)-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸40.7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(4-羥苯基)-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸41.7-(1-哌嗪基)-1-乙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸42.7-(1-哌嗪基)-1-(4-氟苯基)-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸43.7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(4-氟苯基)-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽44.7-(1-哌嗪基)-1-乙烯基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸45.7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(4-氟苯基)-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸46.3S(-)-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-9-氟-3，8-二甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸47.7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸48.7-(1-哌嗪基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽49.7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽〔試驗(yàn)微生物〕A金黃色葡萄球菌FDA209PB產(chǎn)氣葡萄球菌E-2
表1
表1(續(xù))
制備1由下列組分制備注射液組分?jǐn)?shù)量7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸200mg葡萄糖250mg注射用蒸餾水適量總計(jì)5ml將7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和葡萄糖溶于蒸餾水中制成注射液，將注射液加入5毫升安瓿中，用氮?dú)夤喑?，?21℃下消毒15分鐘，即得注射劑。
制備2薄膜包衣片劑可自下述組分制備組分?jǐn)?shù)量7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸100gAvicel(微晶纖維素的商品名，由日本Asahi化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))40g玉米淀粉30g硬脂酸鎂2gTC-5(羥丙基甲基纖維素的商品名，由日本Shin-Etsu化學(xué)有限公司生產(chǎn))10g聚乙二醇60003g蓖麻油40g乙醇40g將7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，Avicel，玉米淀粉和硬脂酸鎂混合、揉捏，將混合物用常規(guī)沖頭(R10mm)壓片以便包衣(由日本Kikusui，Seisakusho有限公司制造)，所得片劑用含TC-5聚乙二醇6000，蓖麻油和乙醇的薄膜包衣劑包衣，即得薄膜包衣片劑制備3由下列組分制備軟膏組分7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8
-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸2g純化的羊毛脂5g漂白蜂臘5g白凡士林88g總計(jì)100g將白臘加熱成液體，隨后加入7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5，8-二甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、純化的羊毛脂和白凡士林，再將混合物加熱直至成液體，攪拌混合物直至固化，即得軟膏。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的化合物或其可供藥用的鹽
其中R1為可被選自下列一組基團(tuán)中的1到3個(gè)取代基取代的環(huán)丙基[該組基團(tuán)由(低級(jí))烷基和鹵原子所組成]；可被選自下列一組基團(tuán)中的1到3個(gè)取代基在苯環(huán)上取代的苯基[該組基團(tuán)由(低級(jí))烷氧基，鹵原子和羥基所組成]；可被鹵原子，(低級(jí))烷酰氧基或羥基取代的(低級(jí))烷基；(低級(jí))鏈烯基；或噻吩基，R2為5至9員可被取代的飽和或不飽和的雜環(huán)，R3為氫原子，(低級(jí))烷基，或鹵原子，R4為(低級(jí))烷基或鹵原子，R為氫原子或(低級(jí))烷基，R1和R3也可一起形成基團(tuán)
其中R31為氫原子或(低級(jí))烷基，而X為鹵原子，但湏R3和R4不同時(shí)是鹵原子，而且當(dāng)R3是氫原子時(shí)，R4為一低級(jí)烷基。
2.按照權(quán)利要求Ⅰ的化合物，它為下面式〔1〕的化合物或其可供藥用的鹽
其中R1為可被選自下列一組基團(tuán)的1到3個(gè)取代基取代的環(huán)丙基(該組基團(tuán)由(低級(jí))烷基和鹵原子組成)，可被選自下列一組基團(tuán)的1至3個(gè)取代基在苯環(huán)上取代的苯基(該組基團(tuán)由(低級(jí))烷氧基，鹵原子和羥基組成)，可被鹵原子、(低級(jí))烷酰氧基或羥基取代的(低級(jí))烷基，-(低級(jí))鏈烯基或噻吩基，R2為可被取代的5至9元飽和或不飽和的雜環(huán)，R3為氫原子，(低級(jí))烷基或鹵原子，R4為(低級(jí))烷基或鹵原子，R為氫原子或(低級(jí))烷基，而X為鹵原子，但湏R3和R4不同時(shí)是鹵原子，而且當(dāng)R3為氫原子時(shí)，R4為低級(jí)烷基。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，它為下式〔1〕的化合物或其可供藥用的鹽
其中R2為可被取代的5至9元飽和或不飽和的雜環(huán)，R4為(低級(jí))烷基或鹵原子，R為氫原子或(低級(jí))烷基，R31為氫原子或(低級(jí))烷基，而X為鹵原子。
4.按照權(quán)利要求3的化合物或其可供藥用的鹽，其中R2為式
的基團(tuán)，其中Ra為氫原子或C1-C6烷基，Rb為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷?；交?C1-C6)烷基，或可被C1-C6烷基取代的2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯甲基，Rc為氫原子或C1-C6烷基，R為氫原子;R4為C1-C6烷基;X為氟原子;而R31為C1-C6烷基。
5.按照權(quán)利要求2的化合物或其可供藥用的鹽，其中R1A為具有1到3個(gè)取代基(選自C1-C6烷氧基、鹵原子和羥基)的苯基，或可被鹵原子，C2-C6烷酰氧基或羥基取代的C1-C6烷基，R為氫原子，而X為氟原子。
6.按照權(quán)利要求2的化合物或其可供藥用的鹽，其中R1A為C2-C6鏈烯基或噻吩基，R為氫原子，而X為氟原子。
7.按照權(quán)利要求2的化合物或其可供藥用的鹽，其中R1A為慈〈幕繁?，R為氫原子，X為氟原子，R3A為鹵原子，而R4為C1-C6烷基。
8.按照權(quán)利要求2的化合物或其可供藥用的鹽，其中R1A為未取代的環(huán)丙基，R為氫原子，X為氟原子，R3A為C1-C6烷基，R4為一鹵原子。
9.按照權(quán)利要求2的化合物或其可供藥用的鹽，其中R1A為未取代的環(huán)丙基，R為氫原子，X為氟原子，R3A和R4各為C1-C6烷基。
10.按照權(quán)利要求2的化合物或其可供藥用的鹽，其中R1A為未取代的環(huán)丙基，R為氫原子，X為氟原子，R3A為鹵原子，而R4為C1-C6烷基，而R2為具有1到3個(gè)取代基〔選自C1-C6烷基，C1-C6烷?；交?C1-C6)烷基，和可被苯基或C1-C6烷基取代的2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯甲基〕的1-哌嗪基。
11.按照權(quán)利要求10的化合物或其可供藥用的鹽，其中R2為式
所示基團(tuán)，式中Ra為氫原子或C1-C6烷基，Rb為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷?；?，苯基(C1-C6)烷基，或被C1-C6烷基取代的2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯甲基，Rc為氫原子或C1-C6烷基。
12.按照權(quán)利要求11的化合物或其可供藥用的鹽，其中Ra為氫原子或C1-C6烷基，Rb為氫原子或C1-C6烷基，Rc為氫原子，R3A為氟或氯原子，而R4為甲基。
13.按照權(quán)利要求11的化合物或其可供藥用的鹽，其中Ra為氫原子或C1-C6烷基，Rb為氫原子或C1-C6烷基，Rc為氫原子，R3A為氟或氯原子，而R4為乙基。
14.按照權(quán)利要求12或13的化合物或其可供藥用的鹽，其中R3A為氟原子。
15.按照權(quán)利要求2的化合物或其可供藥用的鹽，其中R1A為未取代的環(huán)丙基，R為氫原子，X為氟原子，R3A為鹵原子，R4為C1-C6烷基，而R2為1-吡咯烷基(它可具有1到3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基;具有1或2個(gè)C1-C6烷基和(C1-C6)烷氧基羰基取代基的氨基，氨基-(C1-C6)烷基〔在其氨基部份具有1到2個(gè)選自C1-C6烷基或(C1-C6)烷氧羰基的取代基〕，和C1-C6烷基)。
16.按照權(quán)利要求15的化合物或其可供藥用的鹽，其中R2為式
的基團(tuán)，式中Rf為具有1或2個(gè)取代基(選自C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰基)的氨基，或其氨基部份具有1或2個(gè)選自C1-C6烷基和(C1-C6)烷氧羰基取代基的氨基(C1-C6)烷基，Rg為氫原子或C1-C6烷基，R3A為氟或氯原子，而R4為甲基或乙基。
17.按照權(quán)利要求16的化合物或其可供藥用的鹽，其中R3A為氟原子，而R4為甲基。
18.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1A為未取代的環(huán)丙基，R為氫原子，X為氟原子，R3A為鹵原子，R4為C1-C6烷基，而R2為具有1到3個(gè)C1-C6烷基取代基的嗎啉代。
19.按照權(quán)利要求18的化合物或其可供藥用的鹽，其中R2為式
的基團(tuán)，式中Rd為氫原子或C1-C6烷基，Re是氫原子或C1-C6烷基，R3A為氟或氯原子，而R4為甲基或乙基。
20.按照權(quán)利要求19的化合物或其可供藥用的鹽，其中R3A為氟原子而R4為甲基。
21.按照權(quán)利要求2的化合物或其可供藥用的鹽，其中R1A為未取代的環(huán)丙基，R為氫原子，X為氟原子，R3A為鹵原子，R4為C1-C6烷基，而R2為具有1到3個(gè)選自C1-C6烷基，羥基，鹵原子和氧代等取代基的1-哌啶基。
22.按照權(quán)利要求21的化合物或其可供藥用的鹽，其中R2為式
的基團(tuán)，式中Rh為氫原子或C1-C6烷基，Ri為氫原子，羥基，鹵原子或氧代，Rj為氫原子或C1-C6烷基;R3A為氟或氯原子;而R4為甲基或乙基。
23.按照權(quán)利要求22的化合物或其可供藥用的鹽，其中R3A為氟原子而R4為甲基。
24.按照權(quán)利要求2的化合物或其可供藥用的鹽，其中R1A為未取代的環(huán)丙基，R為H原子，X為氟原子，R3A為鹵原子，R4為C1-C6烷基，而R2為1，4-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷-4-基。
25.按照權(quán)利要求24的化合物或其可供藥用的鹽，其中R3A為氟或氯原子而R4為甲基或乙基。
26.按照權(quán)利要求25的化合物或其可供藥用的鹽，其中R3A為氟原子而R4為甲基。
27.按照權(quán)利要求2的化合物或其可供藥用的鹽，其中R1A為未取代的環(huán)丙基，R為氫原子，X為氟原子，R3A為氫原子，而R4為C1-C6烷基。
28.按照權(quán)利要求2的化合物及其可供藥物的鹽，其中R1A為未取代的環(huán)丙基，R為氫原子，X為氟原子，R3A為氫原子，R4為C1-C6烷基，而R2為具有1到3個(gè)取代基(選自C1-C6烷基，C1-C6烷酰基，苯基(C1-C6)烷基，可被苯基或C1-C6烷基取代的2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯甲基等取代基)的1-哌嗪基。
29.按照權(quán)利要求28的化合物或其可供藥用的鹽，其中R2為式
的基團(tuán)，式中Ra為氫原子或C1-C6烷基，Rb為氫原子，C1-C6烷基，Rb為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷?；?，苯基(C1-C6)烷基，或由C1-C6烷基取代的2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯甲基，Rc為氫原子或C1-C6烷基。
30.按照權(quán)利要求29的化合物或其可供藥用的鹽，其中Ra為氫原子或C1-C6烷基，Rb為氫原子或C1-C6烷基，Rc為氫原子，而R4為甲基。
31.按照權(quán)利要求30的化合物或其可供藥用的鹽，其中Ra為氫原子或C1-C6烷基，Rb為氫原子或C1-C6烷基，Rc為氫原子，而R4為乙基，
32.按照權(quán)利要求2的化合物或其可供藥用的鹽，其中R1A為未取代的環(huán)丙基，R為氫原子，X為氟原子，R3A為氫原子，而R4為C1-C6烷基，R2為具有1到3個(gè)取代基的1-吡咯烷基〔該取代基選自下述基團(tuán)可具有1或2個(gè)選自C1-C6烷基和(C1-C6)烷氧-羰基的氨基，在其氨基部份可具有1到2個(gè)選自C1-C6烷基和(C1-C6)烷氧-羰基的取代基的氨基(C1-C6)烷基，和C1-C6烷基〕。
33.按照權(quán)利要求32的化合物或其可供藥用的鹽，其中R2為式
的基團(tuán)，式中Rf為具有1或2個(gè)取代基〔選自C1-C6烷基和(C1-C6)烷氧基-羰基〕的氨基，或氨基(C1-C6)烷基〔其氨基部份具有1或2個(gè)選自C1-C6烷基和(C1-C6)烷氧羰基的取代基〕，Rg為氫原子或C1-C6烷基，而R4為甲基或乙基。
34.按照權(quán)利要求2的化合物或其可供藥用的鹽，其中R1A為未取代的環(huán)丙基，R為氫原子，X為氟原子，R3A為氫原子，R4為C1-C6烷基，而R2為具有1到3個(gè)C1-C6烷基取代基的嗎啉代。
35.按照權(quán)利要求34的化合物或其可供藥用的鹽，其中R2為式
的基團(tuán)，式中Rd為氫原子或C1-C6烷基，Re為氫原子或C1-C6烷基，而R4為甲基或乙基。
36.按照權(quán)利要求2的化合物或其可供藥用的鹽，其中R1A為未取代的環(huán)丙基，R為氫原子，X為氟原子，R3A為氫原子，R4為C1-C6烷基，而R2為具有1到3個(gè)取代基(選自C1-C6烷基，羥基，鹵原子和氧代)的1-哌啶基。
37.按照權(quán)利要求36的化合物或其可供藥用的鹽，其中R2為式
的基團(tuán)，式中Rh為氫原子或C1-C6烷基，Ri為氫原子，羥基，鹵原子或氧代，Rj庠踴駽1-C6烷基;而R4為甲基或乙基。
38.按照權(quán)利要求2的化合物或其可供藥用的鹽，其中R1A為未取代的環(huán)丙基，R為氫原子，X為氟原子，R3A為氫原子，R4為C1-C6烷基，而R2為1，4-二氮雜雙環(huán)〔4，3，0〕壬烷-4-基。
39.按照權(quán)利要求33，35，37和38中之一的化合物或其可供藥用的鹽，其中R4為甲基。
40.7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
41.7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
42.7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
43.按照權(quán)利要求1的化合物，它為下述一組化合物中的一種(1)7-(1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(2)7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(3)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，和(4)3S(-)-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-9-氟-3，8-二甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸。
44.制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法，它包括(a)將下式的化合物
(其中R1，R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，X2為鹵原子，而R6為低級(jí)烷基)，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)以給出下式化合物
其中R1，R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，R6定義如前，隨之亦可將上述化合物進(jìn)行水解，(b)將式R2H(其中R2定義如權(quán)利要求1所述)的化合物與下式的化合物反應(yīng)
其中R1，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，X4為鹵原子，而R14為氫原子或式
(其中R15和R16各為烷基)的基團(tuán)，得到下式的化合物
其中R1，R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，而R14定義如前，隨之亦可將R14為式
基團(tuán)的化合物轉(zhuǎn)變成R14為氫原子的化合物，╟)將下式的化合物與式R17-X5的化合物反應(yīng)
R1，R3，R4和X的定義如權(quán)利要求1所述，Z或W之一為-CH2-，而另一個(gè)為-NH，n為1到3的整數(shù)，R17為(低級(jí))烷基;環(huán)烷基;苯環(huán)可被(低級(jí))烷氧基，硝基或氨基取代的苯基(低級(jí))烷基;可被鹵原子、(低級(jí))烷基或可被1到3個(gè)鹵原子所取代的(低級(jí))烷基所取代的苯基;吡啶基;具有1到3個(gè)取代基〔選自羥基，氨基，(低級(jí))烷氧基和鹵原子〕的(低級(jí))烷基，而所說(shuō)的氨基亦可被(低級(jí))烷基、(低級(jí))烷酰基、環(huán)烷基或(低級(jí))烷氧羰基所取代;可被1到7個(gè)鹵原子取代的(低級(jí))烷?；?具有1到3個(gè)取代基的〔選自鹵原子和羧基〕(低級(jí))鏈烯基羰基;(低級(jí))烷氧羰基;可被(低級(jí))烷基取代的氨基羰基;苯基(低級(jí))烷氧羰基;可被苯基(低級(jí))烷氧羰基取代的氨基(低級(jí))烷?；?(低級(jí))烷氧羰基(低級(jí))烷基;羧基(低級(jí))烷基;苯胺基羰基(低級(jí))烷基;可被1到3個(gè)鹵原子取代的(低級(jí))烷磺?；?磺基(低級(jí))烷基;(低級(jí))鏈烯基或(低級(jí))鏈炔基，而X5為鹵原子，得到下式所示化合物，
上面所得的化合物結(jié)構(gòu)式中，R1，R3，R4和X如權(quán)利要求1所定義，n如上述定義，而Z′或W′之一為-CH2-，而另一個(gè)為-NR17(R17如上述定義)，(d)將下式的化合物
〔其中R1，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1，而W，Z和n定義如前〕與式R18COR19的化合物反應(yīng)〔其中R18和R19各為氫原子或低級(jí)烷基〕，得到下式的化合物
其中R1，R3，R4和X如權(quán)利要求1所定義，n定義如前，而Z″或W″之一為-CH2-，另一個(gè)為
(R18和R19定義如前)，(e)將下式的化合物
〔其中R1，R3，R4和X的定義如權(quán)利要求1，而W，Z和n定義如前〕與下式的化合物反應(yīng)
〔其中R24為苯基，低級(jí)烷基或氫原子，X8為鹵原子〕，得到下述的化合物
其中R1，R3，R4和X如權(quán)利要求1，n如前定義，Z″′或W″′之一為-CH2-，另一個(gè)為基團(tuán)
(R24定義如前)，(f)將下式的化合物
〔其中R1，R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，而R26和R27各為-低級(jí)烷基，〕進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)以得到下式的化合物
其中R1，R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，(g)將下式的化合物
〔其中R1，R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，而R25為低級(jí)烷基〕進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)以得到下式的化合物
〔其中R1，R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，而R24定義如前〕，隨之亦可將其水解，(h)將下式的化合物
〔其中R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，R1a為具1到3個(gè)羥基的(低級(jí))烷基，而R6a為氫原子或(低級(jí))烷基〕，與(低級(jí))烷?；瘎┓磻?yīng)，得到下式的化合物
其中R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，R6a定義如前，而R1b為具有1到3個(gè)(低級(jí))烷酰氧基的(低級(jí))烷基，(i)將下式的化合物
〔其中R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，而R1b和R6a定義如前〕水解得到下式的化合物
其中R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，而R1a和R6a的定義如前，(j)使鹵化劑與下式的化合物反應(yīng)
〔其中R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，R1a和R6a定義如前〕，得到下式的化合物
其中R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，R6a定義如前，而R1c為具有1到3個(gè)鹵原子的(低級(jí))烷基，(k)用堿性化合物處理下式的化合物
其中R2，R3和R4和X定義如權(quán)利要求1所述，而R1c和R6a定義如前〕，得到下式的化合物
其中R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，R6a定義如前，而R1d為(低級(jí))鏈烯基，(l)將下式的化合物
〔其中R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，R1b和R6a定義如前〕轉(zhuǎn)化成下述化合物
〔其中R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，R1d和R6a定義如前〕，或者(m)在酸存在下，將下式化合物
〔其中R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，而R1a和R6a定義如前〕，轉(zhuǎn)化成下式的化合物
〔其中R2，R3，R4和X定義如權(quán)利要求1所述，而R1d和R6a定義如前〕。
45.一種抗微生物組合物，它含有權(quán)利要求1中所述的有效劑量的化合物作為主要活性成份。
46.使用如權(quán)利要求1中所述的化合物作為抗微生物劑。
全文摘要
下式的新穎的4-氧代喹啉-3-羧酸化合物或其鹽類(lèi)，其中R
文檔編號(hào)C07C63/06GK1030237SQ88102360
公開(kāi)日1989年1月11日 申請(qǐng)日期1988年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1987年4月16日
發(fā)明者上田敬, 宮本壽, 山下博司, 利根斉 申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社