專利名稱：化學(xué)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-(2-羥基-3-苯氧丙基氨基)乙基苯氧基甲基化合物，具體說，涉及含有一個酰氨基的這類化合物。本發(fā)明還涉及制備上述化合物的方法和中間體，涉及它們在治療中的用途和含有它們的藥物組合物。給溫血動物服用本發(fā)明化合物會產(chǎn)生生熱效應(yīng)，即促進生熱作用，而且服用該化合物可用于治療例如肥胖癥和有關(guān)疾病，如成熟的起始糖尿病肥胖癥。
在EP-A-140243中敘述了一系列苯氧基乙酸衍生物，據(jù)說它們可用來治療肥胖癥。我們現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的酰胺類在引起較少心臟刺激和/或其它副反應(yīng)的劑量水平上具有明顯的生熱性能，可以理解，對于治療例如肥胖癥和有關(guān)疾病有用的治療劑，要求其具有生熱效應(yīng)選擇性是很重要的。
還可以理解，對于有用的治療劑，另一個重要的要求是能夠被生物充分利用，特別是在口服給藥之后。本發(fā)明化合物還表明，它的有利之處在于它們具有合適的作用期;具體說，以適當(dāng)藥物劑型口服后，該化合物在腸中是穩(wěn)定的(它們在腸中被血流吸收)，這樣血流中就有較高濃度水平的化合物。很清楚，生物利用度和/或作用期越合適，需要頻繁給藥的次數(shù)就越少，并且不利副反應(yīng)的可能性也越少。
因此，本發(fā)明提供式(Ⅰ)的化合物或其可藥用鹽，
其中R1是氫，氟或氯;
R2是氫，C1-6烷基或C3-6鏈烯基(每一基團都可任意地被羥基、C1-4烷氧基、苯氧基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二-C1-6烷基氨甲酰基、吡啶基、苯基或氯代苯基取代)，或R2是C3-6炔基，C3-5環(huán)烷基，或是被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基任意取代的苯基;
R3是氫，C1-6烷基或-OR4基團，其中R4是氫，被羥基或C1-4烷氧基任意取代的C1-6烷基、被羥基或C1-4烷氧基任意取代的C3-6鏈烯基，或R4是C3-6炔基、苯基、萘基、苯基C1-4烷基或萘基C1-4烷基;
或R2和R3一起形成C4-7亞甲基鏈(其中與-NR2R3中氮原子至少隔兩個碳原子的一個亞甲基單元可被氧或硫置換，其中兩個相鄰的亞甲基單元可任意地被稠合到上述C4-7亞甲基鏈上的苯環(huán)中的兩個碳原子置換，上述苯環(huán)可任意地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代的苯基，或R2和R4一起形成C3-4亞甲基鏈。
一方面R1和R3如上述限定，R2是氫，C1-6烷基或C3-6鏈烯基，每一基團都可任意被羥基、C1-4烷氧基、苯氧基、氨甲酰基、苯基或氯苯基取代，或R2是C3-6炔基、C3-5環(huán)烷基或是可任意被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代的苯基，或R2與前面限定的基團R3或R4結(jié)合。
R1是氫、氯或氟，最好是氫。
式(Ⅰ)化合物中的-OCH2CONR2R3取代基一般位于苯環(huán)上苯氧基丙基氨基乙基取代基的間位或?qū)ξ簧?。最好該取代基處于對位上?br> 另一方面R2是C1-6烷基，例如甲基、乙基、異丙基、正丙基、丁基、戊基和己基，或是C3-6鏈烯基，如烯丙基。R2為C1-6烷基或C3-6鏈烯基時，可以帶有的取代基包括羥基、C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，和苯基。R2作為C1-6烷基或C3-6鏈烯基時，可以帶有的另一些取代基包括氨甲?；1-6烷基氨甲?；缂谆奔柞；?、二-C1-6烷基氨甲?；缍谆奔柞；?，和吡啶基。
R2為C3-6炔基的一個例子是丙炔基。
R2也可為C3-5環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。
R2為苯基時，可帶有的取代基為鹵素如溴、氯和氟，C1-4烷基如甲基和乙基，C1-4烷氧基如甲氧基和乙氧基，三氟甲基，氰基和硝基。
一方面R3是氫或C1-6烷基如甲基或乙基。
另一方面R3是-OR4基團，這樣就形成異羥肟酸或其衍生物。R4最好是氫，被羥基或C1-4烷氧基任意取代的C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基)，或R4是被羥基或C1-4烷氧基任意取代的C3-6鏈烯基(如烯丙基)，或C3-6炔基(如丙炔基)。尤其是R4是氫或C1-6烷基。
還有一個方面，R2和R3一起形成一個C4-7亞甲基鏈，于是和與它們相連的氮原子一起形成一個5-8員雜環(huán)。也可以鏈中有一個亞甲基單元被氧或硫置換。如-NR2R3可以代表吡咯烷子基，哌啶子基，六氫氮雜
子基，嗎啉代或硫雜嗎啉代。鏈中任何兩個相鄰亞甲基單元都可任意地被與該鏈稠合的苯環(huán)上的兩個碳原子置換，所說的苯環(huán)可任意地被鹵素(如氯、氟或溴)、C1-4烷基(如甲基、乙基或丙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、三氟甲基、氰基或硝基取代。
另一方面，R2和R4一起形成C3-4亞甲基鏈，于是和-N-O-原子一起形成異噁唑烷子基或四氫異噁嗪子基部分。
較好的一組本發(fā)明化合物包括這樣的式(Ⅰ)化合物其中R1是氫;苯氧丙基氨基乙基和-OCH2CONR2R3取代基為對位關(guān)系;-NR2R3是被C1-4烷氧基或氨甲?；我馊〈腃1-6烷基氨基;二-C1-6烷基氨基，哌啶子基或嗎啉代。
特別好的一組本發(fā)明化合物包括這樣的式(Ⅰ)化合物其中R1是氫;苯氧丙基氨基乙基和-OCH2CONR2R3取代基為對位關(guān)系;-NR2R3是甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、3-甲氧丙基氨基、3-乙氧丙基氨基、2-甲氧乙基氨基、2-乙氧乙基氨基、甲基乙基氨基和哌啶子基。
我們相信(但不希望受理論的束縛)，當(dāng)將式(Ⅰ)化合物給予溫血動物時，至少部分地形成其中-CONR2R3基團被-COOH基團置換的式(Ⅰ)化合物。這類化合物具有明顯的生熱性能，并且具有效應(yīng)選擇性。這些化合物是新的，并且可以以適當(dāng)藥物組合物形式用于溫血動物，但最好由式(Ⅰ)化合物在體內(nèi)形成。
于是在另一方面，本發(fā)明提供了式(Ⅱ)的化合物和其可藥用的鹽，
其中R1是氫、氯或氟。
最好R1是氫，苯氧丙基氨基乙基和-OCH2COOH取代基處于對位。
式(Ⅰ)化合物是堿性的，既可以游離堿形式、也可以其可藥用酸加成鹽形式分離和使用。此外，式(Ⅱ)化合物是兩性的，可以兩性離子形式、或作為可藥用酸加成鹽形式、或作為與提供可藥用陽離子的堿所成的鹽的形式使用?？伤幱盟峒映甥}的具體例子包括，如與無機酸所成的鹽，如氫鹵酸(特別是鹽酸或氫溴酸)鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，與有機酸所成的鹽，如琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽以及由酸性水溶性聚合物衍生的鹽。與可提供可藥用陽離子的堿所成的鹽的具體例子包括，例如，堿金屬和堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鈣和鎂鹽，以及銨鹽和與合適的有機堿如三乙醇胺所成的鹽。
應(yīng)當(dāng)知道，式(Ⅰ)化合物含有一個或多個不對稱碳原子(以及式(Ⅱ)化合物含有一個不對稱碳原子)，可以旋光活性對映體形式或以無旋光活性的外消旋體形式存在。本發(fā)明包括任何對映體、外消旋體和/或(當(dāng)存在兩個或更多個不對稱碳原子時)非對映異構(gòu)體，當(dāng)把它們按治療劑量對溫血動物給藥時，產(chǎn)生生熱效應(yīng)，制備個別對映體的方法在化學(xué)領(lǐng)域是眾所周知的，例如拆分外消旋體或立體有擇合成，生熱性能的測定方法也是已知的，例如用后面所述的標(biāo)準(zhǔn)試驗。最好提供的本發(fā)明化合物是左旋的旋光活性形式(-)，按照Cahn-Prelog-Ingold規(guī)則它相當(dāng)于(S)絕對構(gòu)型。
為了使用本發(fā)明化合物或其可藥用鹽來治療包括人類在內(nèi)的溫血哺乳動物，特別是治療肥胖癥，通常按照標(biāo)準(zhǔn)的藥物學(xué)方法將其制成藥物組合物。
因此在另一方面，本發(fā)明也提供了一種藥物組合物，其中包括一種式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物或它們的鹽以及一種可藥用載體。
可將本發(fā)明藥物組合物按標(biāo)準(zhǔn)方法給藥，例如口服或胃腸外給藥。為此目的，要用技術(shù)上已知的方法將它們制成例如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、水性或油性溶液或懸浮液、乳液、和注射用無菌的水性或油性溶液或懸浮液。
一般口服用的組合物比較好。
使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑和方法可制得組合物。一個單位劑量形式，如一片或一個膠囊，通常含有例如0.1-250毫克有效成分。組合物中也可以含有用于治療肥胖癥和有關(guān)疾病的其它有效成分，如食欲抑制劑、維生素類和降低血糖的藥物。
作為本發(fā)明較好的方面，可將式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物制成口服用的緩(或延遲)釋組合物，例如含有不溶的或可膨脹的聚合物填料的骨架片劑，或包衣的球狀制劑。式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物以此方式進入腸中而不發(fā)生變化，在腸中被釋放出來并隨后進入血流中。緩釋組合物可以延長本發(fā)明化合物的作用期。
當(dāng)用于在包括人類的溫血動物中產(chǎn)生生熱效應(yīng)時，將式(Ⅰ)(或(Ⅱ))化合物、或適當(dāng)時將其可藥用鹽給予體內(nèi)，以便達到通常的日劑量范圍0.002-20毫克/千克，最好是0.02-10毫克/千克，根據(jù)需要可用單次劑量或分次劑量。但是本領(lǐng)域熟練人員應(yīng)當(dāng)了解，必要時，應(yīng)根據(jù)所治療的病癥嚴(yán)重程度、病人的性別和年齡以及已知的藥物原理，適當(dāng)變更劑量。
再一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽的方法，包括
(a)使式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，
其中R1-R3如前所定義，R5是一個可置換的基團;或(b)使式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)
其中R1-R3如前所定義，X是離去基團;或(c)使(Ⅶ)化合物與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)
其中R1-R3如前所定義;或(d)使式(Ⅸ)化合物脫去保護基，
其中R1-R3如前所定義，Q是保護基;或(e)使被適當(dāng)保護的式(Ⅹ)化合物或其活化衍生物與前面限定的式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，
其中R1如前所定義;
然后，如果需要，再形成可藥用鹽。
式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物之間的反應(yīng)通常是在合適的基本上惰性的溶劑如C1-4鏈烷醇如甲醇或乙醇中，在通常溫度如0-80℃范圍內(nèi)進行。當(dāng)使用揮發(fā)性胺時，也可在耐壓容器中進行反應(yīng)。通常式(Ⅳ)化合物是過量的。
特別合適的R5包括C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基，苯氧基和芐氧基。R5最好是甲氧基或乙氧基。
式(Ⅲ)化合物可以通過使式(Ⅺ)化合物脫去保護基制得
其中Q是保護基，R1和R5如前所定義。保護基Q和脫保護基方法類似于下面所述的使式(Ⅸ)化合物脫保護基時所述的Q和方法。式(Ⅺ)化合物也可按照任何方便方法來制備，如使式(ⅩⅢ)化合物(如后面所定義)與XCH2COR5表示的化合物(其中X和R5如前所定義)反應(yīng)，隨后使反應(yīng)產(chǎn)物與式(Ⅶ)的化合物反應(yīng)。進行這類反應(yīng)的方法類似于本文所述的類似反應(yīng)的方法。
或者，式(Ⅲ)化合物也可通過使式(Ⅴ)化合物與XCH2COR5表示的化合物(其中X是離去基團，R5如前所定義)反應(yīng)來制備。進行這一反應(yīng)的方法類似于下面所述的式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物之間反應(yīng)的方法。
式(Ⅵ)化合物中，X是離去基團，如氯、碘、溴、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。?Ⅴ)和(Ⅵ)化合物的反應(yīng)通常在一種另外的堿存在下、在例如10-120℃的溫度下進行，所說的堿例如是無機堿如堿金屬碳酸鹽或乙酸鹽(如碳酸鉀或乙酸鈉)，或堿金屬氫化物(如氫化鈉)?？墒褂梅奖氵m用的溶劑或稀釋劑，如丙酮、甲基乙基酮、丙-2-醇、1，2-二甲氧基乙烷或叔丁基甲基醚。為了減少該過程中的副反應(yīng)，可預(yù)先使式(Ⅴ)的酚與合適的堿如叔丁醇鉀反應(yīng)，再將形成的相應(yīng)的鹽加到式XCH2CONR2R3的烷基化試劑中。
式(Ⅴ)化合物可以通過通常的有機化學(xué)方法得到，參見EP-A-1140243及其類似方法。例如，它們可以通過使式(Ⅻ)的酚與式(Ⅶ)的環(huán)氧化物在合適的溶劑中(如醇，如乙醇或丙二醇)、在例如10°至110℃溫度下反應(yīng)制得，在反應(yīng)混合物的沸點或接近于此沸點溫度下反應(yīng)更方便。
式(Ⅶ)的環(huán)氧化物本身是已知的，但也可以通過使苯酚、鄰氯苯酚或鄰氟苯酚與3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷或3-溴-1，2-環(huán)氧丙烷反應(yīng)制得，這一反應(yīng)要在適當(dāng)?shù)膲A如堿金屬氫氧化物、哌啶、嗎啉或N-甲基嗎啉存在下，在適當(dāng)溶劑或稀釋劑如甲醇、乙醇或丙-2-醇中進行，在反應(yīng)混合物的沸點左右進行反應(yīng)很方便。
通常，較好的做法是使式(Ⅶ)的環(huán)氧化物與被護的苯酚衍生物(ⅩⅢ)進行反應(yīng)
其中Q是合適的保護基，如芐基。在這種情況下，在式(Ⅶ)和(ⅩⅢ)化合物反應(yīng)后將保護基除去，例如是芐基時用氫解法除去，例如在壓力為如1-30巴范圍內(nèi)、在鈀/碳催化劑存在下、在惰性稀釋劑或溶劑(如C1-4鏈烷醇，如甲醇、乙醇或叔丁醇，或C1-4鏈烷酸，如乙酸)中，并且在如20-80℃溫度下進行氫化反應(yīng)而發(fā)生氫解。
式(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物的反應(yīng)可以在大體類似于上面所述的式(Ⅶ)和(Ⅻ)化合物進行反應(yīng)時的條件下方便地進行。式(Ⅷ)化合物可以通過式(Ⅻ)化合物與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)制備，反應(yīng)的條件大體類似于上述式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物反應(yīng)時的條件。
式(Ⅸ)化合物的脫保護基反應(yīng)可按通常的方式如氫解法來進行。合適的可氫解的基團包括芐基、4-甲氧基芐基和3，4-二甲氧基芐基。在1-30巴壓力范圍內(nèi)、在鈀催化劑如鈀/碳存在下、在基本惰性溶劑中(如C1-4鏈烷醇，如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇，或C1-4鏈烷酸，如乙醇)以及在非極端溫度如10-80℃下(在室溫較方便)來進行氫化反應(yīng)是很方便的。
按照類似于制備式(Ⅰ)化合物時所述的方法可以制得式(Ⅸ)化合物。例如式(Ⅵ)化合物可與式(ⅩⅣ)化合物反應(yīng)，反應(yīng)方式類似于上述式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物之間的反應(yīng)，
其中Q是保護基，如芐基、4-甲氧基芐基或3，4-二甲氧基芐基，R1如前所定義?；蛘撸故?Ⅺ)化合物與式(Ⅳ)化合物在類似于上述式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物反應(yīng)時的條件下反應(yīng)。再者就是在類似于上述式(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物反應(yīng)時的條件下，使式(ⅩⅤ)化合物與式
(Ⅶ)化合物反應(yīng)，來制得式(Ⅸ)化合物，
其中Q、R2和R3如上所定義。
在通常條件下，使式(ⅩⅢ)化合物分別與式(Ⅶ)和(Ⅵ)化合物反應(yīng)，可方便地制得式(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)的化合物。式(ⅩⅢ)化合物的一個實例是N-芐基酪胺，它可很容易通過苯甲醛與酪胺進行還原胺化反應(yīng)來制備。
此外，式(Ⅸ)化合物(其中R3是OR4基團，R4不是氫)可通過使式(Ⅸ)化合物(其中R2是-OH基)與烷基化試劑(或芳基化試劑)在通常的烷基化反應(yīng)條件下進行反應(yīng)來制備。例如，通常，O-烷基化反應(yīng)是在烷基化試劑和大約1當(dāng)量合適堿存在下進行。如果R2是氫，則O，N-二烷基化反應(yīng)是在烷基化試劑和大約2當(dāng)量合適堿存在下進行。具體說，式(Ⅸ)化合物(其中R2和R4一起形成C3-4亞甲基鏈)可通過用式L1(CH2)nL2的化合物(其中n是3或4，L1和L2都是離去基團)對式(Ⅸ)化合物(其中-NR2R3是-NHOH)進行烷基化反應(yīng)來制備。也可以參照EP-A-140243和EP-A-210849，其中詳述了某些N-芐基化合物的制備方法。
被適當(dāng)保護的式(Ⅹ)化合物或其活化衍生物與式(Ⅳ)化合物之間的反應(yīng)可在通常條件下進行，例如標(biāo)準(zhǔn)的?；磻?yīng)條件，其中酸被活化成為酰溴、酰氯、和酸酐或活化酯，或者該反應(yīng)在偶合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺存在下進行。在反應(yīng)前，將式(Ⅹ)的酸通過例如氮原子的芐基化反應(yīng)(用苯甲醛進行還原性烷基化反應(yīng))和羥基的硅烷化反應(yīng)適當(dāng)保護起來。當(dāng)然，在完成酰化反應(yīng)或偶合反應(yīng)后，可用通常方式脫除保護基。
式(Ⅹ)化合物是有用的新中間體，并且當(dāng)然與具有生熱效應(yīng)的式(Ⅱ)化合物一致。這些化合物用作中間體，也代表了本發(fā)明的又一方面。
式(Ⅹ)(和(Ⅱ))化合物可以按照制備式(Ⅰ)化合物時所述的類似方法來制備，適當(dāng)時使用標(biāo)準(zhǔn)保護基。具體地說，最好將式(Ⅲ)化合物(其中R5是可置換基團，如C1-6烷氧基、苯氧基或芐氧基)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?Ⅹ)(或(Ⅱ))的游離酸。較好的方法是使式(Ⅲ)化合物酶、酸或堿性條件下水解。合適的酸性條件是，例如一種強無機酸，如鹽酸、硫酸或磷酸，方便的溫度范圍例如是20°-110℃，用極性溶劑，如水、C1-4鏈烷醇(如甲醇或乙醇)或乙酸。在這種情況下，可以方便地分離出式(Ⅱ)化合物的無機酸鹽?；蛘?，使用堿性條件，如鋰、鈉或鉀的氫氧化物，方便地使用合適的溶劑或稀釋劑，如C1-4鏈烷醇的水溶液，溫度范圍例如是10°-110℃。再者就是當(dāng)R5是叔丁氧基時，可以通過例如在如100-220℃溫度范圍內(nèi)、單獨地或在適當(dāng)稀釋劑如二苯醚存在下進行熱解，來實現(xiàn)上述分解反應(yīng)，或者，當(dāng)R5是芐氧基時，用氫解的方法。
按常規(guī)方法使式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)可制得適于藥用的鹽?；蛘?，當(dāng)需要制備鹵氫酸鹽時，它可由使游離的堿與按化學(xué)反應(yīng)計量的相應(yīng)的鹵化芐一起進行氫化反應(yīng)方便地制得。
下面的生物學(xué)試驗方法、數(shù)據(jù)和實例用來說明本發(fā)明。
用一種或多種下述標(biāo)準(zhǔn)試驗可以證明式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的生熱效應(yīng)(a)將大鼠在4℃的冷環(huán)境中適應(yīng)寒冷10天，以便增加它們的生熱本領(lǐng)。再將它們轉(zhuǎn)移到熱度適中的環(huán)境(29℃)。3小時后，測出中心溫度(Coretemperature)，以確定基線讀數(shù)，將試驗化合物以溶液或懸浮液形式(在鹽水中，0.45%W/V，在多乙氧基醚中，0.25%W/V)皮下或口服給藥。1小時后，再測一次中心溫度。在這一試驗中，如果一種化合物按15毫克/千克(或更少)劑量皮下給藥時，從統(tǒng)計上看能夠引起中心溫度有0.3℃(或更多)的明顯增加，將被認(rèn)為有明顯活性。這一試驗作為飲食期間發(fā)生的壓抑熱產(chǎn)生的模型。
(b)使大鼠在4℃適應(yīng)寒冷4天，以增加它們的生熱本領(lǐng)。然后把它們轉(zhuǎn)移到23℃溫暖環(huán)境保持2天，在第三天，按(a)中所述的方法，將試驗化合物皮下或口服給藥。一小時后，將動物殺死，取出肩胛間的棕色脂肪組織(BAT)墊。通過分級離心作用制備BAT線粒體，測定GDP結(jié)合(Holloway等人，International Journal of Obesity，1984，8，295頁)，作為生熱活性的度量。每種試驗都包括一個對照組，對照組的劑量是單獨的載體溶液/懸浮液，而陽性對照組的劑量是1毫克/千克的治喘靈(其硫酸鹽形式)。試驗化合物常規(guī)劑量是0.1、0.3、1.0、3.0和10毫克/千克，試驗結(jié)果用治喘靈對GDP結(jié)合的影響來表示。從這些結(jié)果中，通過線性回歸分析計算出產(chǎn)生治喘靈效應(yīng)的50%所需要的劑量(ED50)。在這一試驗中，如果化合物與對照組相比能引起GDP結(jié)合明顯增高，就被認(rèn)為是有活性的。這一試驗用來說明在試驗(a)中觀察到的生熱效應(yīng)是以對BAT的效應(yīng)增加為媒介的，而不是產(chǎn)生于某些非特異性或毒性機理。(c)將大鼠在中等熱度環(huán)境(29℃)適應(yīng)2周，以便減少它們的BAT介導(dǎo)的非顫抖生熱的本領(lǐng)。在最后3天里，訓(xùn)練動物，以便能用裝置經(jīng)爪墊電極(與ECG積分器連接)測量非侵?jǐn)_性心率，得到連續(xù)的心率讀數(shù)。將試驗化合物按試驗(b)中測定的ED50經(jīng)皮下或口服給藥，給藥后15-30分鐘時測量心率。在隨后的試驗中，不斷增加在試驗(b)中測定的ED50的倍數(shù)，并重復(fù)上述步驟，直到心率(HR)達到或超過500次/分，計算出產(chǎn)生心率500次/分所需的劑量(D500劑量)。
D500與試驗(b)中的ED50的比值可被定義為選擇性指數(shù)(SI)，并提供了化合物對BAT(與心血管系統(tǒng)不同)的選擇性的度量。SI值大于1的化合物被認(rèn)為具有顯著選擇性。非選擇性化合物的SI值小于1(例如治喘靈＝0.06)。
(d)將大鼠在4℃適應(yīng)寒冷4天，以增加它們的生熱本領(lǐng)。然后將它們轉(zhuǎn)移到23℃溫暖環(huán)境中保持2天。在第三天，用閉式氧消耗裝置(其類型見Arundel等，1984，J.Appl.Physiol.Respirat.Environ.ExercisePhysiol.，1984，57(5)1591-1593頁)測定動物的基礎(chǔ)代謝率。然后將試驗化合物按約10毫克/千克劑量、以在0.45%W/V鹽水、0.25%W/V多乙氧基醚中的溶液或懸浮液形式，經(jīng)口服或皮下給大鼠用藥。給藥后至少測定代謝率1小時。在這個試驗中，如果化合物能使動物代謝率明顯增加(與只使用載體溶液或懸浮液的對照組相比，Student氏t-試驗P＜0.5)，則認(rèn)為該化合物具有活性。
在上述試驗中，式(Ⅰ)化合物一般產(chǎn)生下述級別的效應(yīng)，而不產(chǎn)生明顯的毒性試驗(a)經(jīng)皮下用藥劑量＜15毫克/千克后，中心溫度增加約0.5℃(或更多);
試驗(b)對BAT線粒體中GDP結(jié)合，皮下或口服的ED50為0.01-10毫克/千克;
試驗(c)顯示出SI＞50。
為了說明這一點，所附實例24中敘述的化合物在上述試驗中產(chǎn)生了以下的效應(yīng)(a)皮下給藥劑量為10毫克/千克時，+1.35℃;
(b)口服時ED50為0.39毫克/千克;
(c)D500大于38.6毫克/千克(口服);SI＞100(口服)。
現(xiàn)用下列實例說明本發(fā)明，如無特別指明，則其中(a)核磁共振譜(NMR)是在200MHz、在d6-二甲亞砜/d4-乙酸溶劑中、用四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標(biāo)測定的，并且用δ值(ppm)表示質(zhì)子與TMS相對值，用通常的縮寫符號描述信號類型。
(b)所有晶狀終產(chǎn)物都具有滿意的微量分析結(jié)果。
(c)層析是在MerckKieselgelCart7734)(購自聯(lián)邦德國E.Merck，Darmstadt)上進行的。
(d)凡是注明將溶液調(diào)到低pH值時，都是由濕的pH試紙判斷的。
實例1將3.0克4-〔2-(2-羥基-3-苯氧丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽懸浮在150毫升2N鹽酸中，并在蒸汽浴上加熱2小時。生成清亮溶液，將其冷卻后得到晶狀產(chǎn)品。濾出該產(chǎn)品，用小體積的2N鹽酸、繼而用乙醚洗滌，用五氧化二磷干燥。于是得到2.04克4-〔2-(2-羥基-3-苯氧丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸鹽酸鹽，mp192-94℃;NMR2.86-3.33[m，6H，CH2NHCH2CH2];4.02[m，2H，PhOCH2];4.22[m，1H，CHOH];4.63[s，2H，OCH2CO];6.84-7.38[m，9H，芳香 H]微量分析測得C，59.8，H，6.3;N，3.5;Cl，9.3%;C19H23NO5.HCl 要求C，59.8;H，6.3;N，3.7;Cl，9.3%.
起始原料的制備方法是將3.0克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯(見實例8)溶于150毫升乙醇中，滴入氯化氫乙醚溶液，使pH至3，再加入10%鈀/碳250毫克。在氫氣氛下攪拌混合物16小時。用硅藻土濾除催化劑，蒸發(fā)濾液得4-〔2-(2-羥基-3-苯氧丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽3.0克，為膠狀物，不必再純化可直接使用。
實例2按照類似于實例1的方法(其中的起始原料是按實例8方法制備的)，但用(S)-苯基縮水甘油醚作原料，得到4-〔2-(2S-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸鹽酸鹽，mp 196-7°;αD-18.2°(c＝1，CH3OH)微量分析測得C，59.3;H，6.2;N，3.6%;C19H23NO5HCl.0.25% H2O要求C，59.1;H，6.3;N，3.6%NMR400MHz 2.87-3.00[m，2H，CH2C6H4];3.02，3.06[pr.d，1H，one of CHOHCH2NH];3.10-3.2[m，2H，NHCH2CH2];3.18-3.21[pr.d，1H，one of CHOHCH2NH];3.97[七重峰，2H，OCH2CHOH];4.21[m，1H，CHOH];4.63[s，2H，OCH2CO];6.82-7.0[m，5H，芳香H];7.12-7.35[m，4H，芳香 H].
實例3將3.0克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸、2.25克羥基苯并三唑、1.9克二環(huán)己基碳化的二亞胺和1.0克3-甲氧基丙胺在25毫升二甲基甲酰胺中的混合物在室溫下攪拌16小時。加入50毫升乙醚，濾除二環(huán)己基脲。減壓蒸發(fā)濾液。殘余物中加入甲苯，蒸去揮發(fā)性物質(zhì)。該操作重復(fù)兩次，得到4.8克稠的油狀物，將其在260克K60硅膠上層析純化，用2%甲醇/二氯甲烷作洗脫液。于是得到2.8克N-3-甲氧基丙基4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，其中有雜質(zhì)二環(huán)己基脲。
NMR 1.66[五重峰，2H，CH2CH2CH2];
2.60-2.86[m，6H，CHOHCH2NCH2CH2];3.14-3.26[m，5H，CONHCH2和CH3];3.30[t，2H，CH2OCH3];3.72-4.06[m，5H，OCH2CHOH and CH2Ph];4.37[s，2H，OCH2CO];6.77-7.40[m，14H，芳香 H].
將2.7克N-3-甲氧基丙基4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺溶于130毫升甲醇中，用氯化氫乙醚溶液酸化到pH3。加入440毫克10%鈀/碳，在氫氣氛下攪拌混合物4小時。通過硅藻土過濾混合物，蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)物，再用K60硅膠55克層析純化，用10%甲醇/二氯甲烷作洗脫液。將產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，加入氯化氫乙醚溶液，使pH值為3。蒸除溶劑，殘余物溶于二氯甲烷中，再次蒸發(fā)。用50毫升乙酸乙酯和15毫升甲醇對1.4克殘余物重結(jié)晶。得到0.75克N-3-甲氧基丙基4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。m.p.167-9°，NMR數(shù)據(jù)與實例11中的一致。
原料的制備方法如下將3.1克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯溶于100毫升甲醇中，并用0.5克氫氧化鈉在3毫升水中的溶液處理。將混合物加熱回流30分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于50毫升水中，用50毫升乙醚提取。水溶液用2N鹽酸酸化至pH2，用4×100毫升乙酸乙酯提取產(chǎn)物。蒸發(fā)提取液，使殘余物與甲苯共沸，得到3.0克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸。
NMR2.83-3.20(m，6H，CHOHCH2NCH2CH2];3.90[m，2H，OCH2CHOH];4.12-4.28[m，3H，CHOH and CH2C6H5];4.60[s，2H，OCH2CO];6.76-7.56[m，14H，芳香H].
產(chǎn)品中含有痕量的甲苯。
實例4在6.0克N-3-甲氧基丙基4-〔2-(N-芐基-N-(2S-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺在100毫升甲醇中的溶液中加入0.5克10%Pd/C催化劑，在氫氣氛中將混合物氫化過夜。在惰性氣體(氬氣)保護下通過硅藻土過濾混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到4.5克無色固體。將該固體溶于甲醇，加入HCl在乙醚中的飽和溶液，將溶液酸化至pH＜3。減壓蒸發(fā)混合物至干，再溶于甲醇，再減壓蒸發(fā)。將此循環(huán)再重復(fù)一次，得到4.4克無色片狀的N-(3-甲氧基)丙基4-〔2-(2S-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽，m.p.168-169℃，〔α〕D＝-15.3°(C＝1，MeOH)NMR數(shù)據(jù)與實例11相同。
原料制備方法如下將2.45克(S)-苯基縮水甘油醚和5.28克N-3-甲氧基丙基4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺在30毫升異丙醇中的溶液在室溫下攪拌4天。減壓蒸發(fā)混合物，殘余物溶于甲苯，再次蒸發(fā)。這一循環(huán)操作重復(fù)三次，得到8.7克幾乎無色的油狀物，在硅膠上層析，用1-5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到6.5克無色油狀的N-3-甲氧基丙基4-〔2-(N-芐基-N-(2S-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。
在甲醇(75毫升)中使4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽(10克)與過量的3-甲氧基丙胺(15毫升)反應(yīng)，制備N-3-甲氧基丙基4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。在室溫下攪拌使最初的懸浮液溶解，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，得到無色油狀物，將其在乙酸乙酯和水間分配。分出有機相，用水(3×)和鹽水(1×)洗滌，再用MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)得到10.5克無色油狀N-3-甲氧基丙基4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙乙酰胺。
實例5按照實例4中所述的同樣方法，將1.8克N-3-乙氧基丙基4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺在100毫升丙-2-醇中氫化，得到1.5克無色固體，用丙-2-醇重結(jié)晶后得1.05克N-3-乙氧基丙基4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽無色固體。
mp 166-168℃;NMR 1.13[t，3H，CH3];1.72[五重峰，2H，CH2CH2CH2);2.95-3.10[m，2H，CH2C6H4];3.10-3.5[m，10H，CH2NHCH2和NHCH2CH2CH2OCH2];3.95-4.12[m，2H，OCH2CHOH];4.23-4.38(m，H，CHOH);4.50[s，2H，OCH2CO);6.85-7.05[m，5H，芳香 H];7.15-7.40[m，4H，芳香 H].
按照類似于實例4的方法，使1.0克3-乙氧基丙胺與1.7克4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽在50毫升甲醇中反應(yīng)，得到無色油狀的N-3-乙氧基丙基4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。它再與苯基縮水甘油醚按實例4所述類似方法進行反應(yīng)，得到所期望的原料N-3-乙氧基丙基4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。
實例6按照類似于實例5的方法，使2-甲氧基乙胺與4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)得N-2-甲氧基乙基4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。使其再與苯基縮水甘油醚反應(yīng)得到N-2-甲氧基乙基4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，按實例5的方法將其氫化，得到N-2-甲氧基乙基4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，用甲醇結(jié)晶后得無色固體，mp 168-170℃;NMR2.92-3.06[m，2H，CH2C6H4];3.06-3.45[m，8H，CH2NHCH2plus CH2CH2O];3.26[s，3H，OCH3];4.02[m，2H，OCH2CHOH];4.28[m，1H，CHOH];4.48[s，2H，OCH2CO];6.90-7.02[m，5H，芳香 H];7.16-7.36[m，4H，芳香 H].
實例7按照類似于實例5的方法，使N-乙基-N-甲基胺與4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)，生成N-乙基-N-甲基4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。使其與苯基縮水甘油醚反應(yīng)得到N-乙基-N-甲基4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，按實例5方法使之氫化，得N-乙基-N-甲基4-〔2-(2-羥基-3-苯氧丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，用丙-2-醇結(jié)晶后得到無色固體，mp 117-9℃;NMR1.07-1.18[pr.t，受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，3H，CH2CH3];2.88-3.00[pr.s，hindered rotamers，3H，NCH3];2.95-3.10[m，2H，CH2C6H4];3.10-3.46[m，6H，CH2NHCH2plus NCH2CH3];4.03[m，2H，OCH2CHOH];4.34[m，1H，CHOH];4.75-4.77[d，受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2H，OCH2CO];6.85-7.03[m，5H，芳香 H];7.15-7.36[m，4H，芳香 H].
實例8將6.0克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基-丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯和16毫升哌啶在60毫升甲醇中的溶液于室溫下貯存4天。減壓蒸除溶劑和過量試劑。殘余物中加入甲苯，蒸除揮發(fā)性物質(zhì)。該操作再重復(fù)兩次。將8.0克中間體粗品在210克K60硅膠上層析純化，用極性不斷增加的甲醇/二氯甲烷混合物(1%-2%甲醇)洗脫，得到6.2克膠狀的N-(4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙?；?哌啶。將此6.2克純化過的中間體按類似于實例23的方法脫去芐基，得到5.1克無色固體，用丙-2-醇將其重結(jié)晶，得3.7克N-(4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰基)哌啶鹽酸鹽。
m.p.139-41℃;NMR1.40-1.70[m，6H，CH2(CH2)3CH2];2.90-3.10[m，2H，CH2C6H4];3.10-3.35[m，4H，CH2NHCH2];3.35-3.55[m，4H，CH2NCH2];4.03[m，2H，PhOCH2];4.30[m，1H，CHOH];4.75[s，2H，OCH2CO];6.85-7.05[m，5H，芳香 H];7.15-7.38[m，4H，aromatic H]微量分析測得C，64.2;H，7.4;N，5.8;Cl，7.7%;C24H32N2O4.HCl 要求C，64.2;H，7.4;N，6.2;Cl 7.9%.
原料的制備方法如下將9.08克N-芐基酪胺加到4.5克叔丁醇鉀在80毫升二甲氧基乙烷中攪拌著的溶液中。于此清亮溶液中加入6.2克溴乙酸甲酯，將混合物攪拌過夜?；旌衔镉?50毫升乙醚烯釋，并用2×50毫升水洗滌。用MgSO4干燥乙醚溶液并蒸發(fā)，得15.0克油狀4-〔2-(芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯，將其溶在異丙醇中，并用7.5克苯基縮水甘油醚處理。將溶液加熱回流1小時，然后蒸發(fā)。將殘余物溶于甲苯，蒸除揮發(fā)性物質(zhì)，然后用220克K60硅膠層析純化，用1%甲醇/二氯甲烷洗脫。得到9.5克油狀 4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯，NMR2.55-2.85[m，6H，CH2NHCH2CH2];3.65-4.05[m，8H，PhOCH2CHOH and PhCH2and OCH3];4.67[s，2H，OCH2CO];6.73-7.40[m，14H，芳香 H].
實例9-16用類似于實例8所述的方法，但要用合適的胺，制得下述化合物，各種情況下都作為鹽酸鹽分離出來。
NMR數(shù)據(jù)實例92.64[s，3H，CH3];2.85-3.00[m，2H，CH2C6H4];3.00-3.25[m，4H，CH2NHCH2];3.96[m，2H，OCH2CHOH];4.19[m，1H，CHOH];4.40[s，2H，OCH2CO];6.84-6.96[m，5H，芳香 H];7.0-7.33[m，4H，芳香 H].
實例101.05[t，3H，CH2CH3];2.88-3.05[m，2H，CH2C6H4];3.05-3.30[m，6H，CH2NHCH2plus NHCH2CH3];4.00[m，2H，OCH2CHOH];4.23[m，1H，CHOH];4.45[s，2H，OCH2CO];6.88-7.02[m，5H，芳香 H];7.15-7.38[m，4H，芳香 H].
實例111.65[q，2H，CH2CH2CH2];2.82-3.00[m，2H，CH2C6H4];3.00-3.34[m，8H，CH2NHCH2plus NHCH2CH2CH2O];3.15[s，3H，OCH3];3.95[m，2H，OCH2CHOH];4.18[m，1H，CHOH];4.40[s，2H，OCH2CO];6.84-6.96[m，5H，芳香 H];7.10-7.33[m，4H，芳香 H].
實例120.45-0.71[m，4H，CHCH2CH2];2.68[m，1H，NHCH];2.87-3.04[m，2H，CH2CH6H4];3.04-3.30[m，4H，CH2NHCH2];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.22[m，1H，CPOH];4.42[s，2H，OCH2CO];6.85-7.05[m，5H，芳香 H];7.15-7.38[m，4H，芳香 H].
實例130.86[t，3H，CH3];1.15-1.35[m，4H，CH2CH2CH3];1.35-1.55[quintet，2H，NHCH2CH2CH2];2.85-3.05[m，2H，CH2C6H4];3.05-3.30[m，6H，CH2NHCH2plus CONCH2];4.00[m，2H，OCH2CHOH];4.20[m，1H，CHOH];4.45[s，2H，OCH2CO];6.88-7.02[m，5H，芳香 H];7.15-7.35[m，4H，芳香 H]。
實例142.85[s，3H，N-CH3];3.0[s，3H，N-CH3];2.85-3.30[m，6H，CH2NHCH2CH2];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.22[m，1H，CHOH];4.75[s，2H，OCH2CO];6.84-7.04[m，5H，芳香 H];7.10-7.38[m，4H，芳香 H].
實例150.86[t，3H，CH3];1.25[s，6H，CH2CH2CH2CH3];1.45[五重峰，2H，CONHCH2CH2];2.86-3.03[m，2H，CH2C6H4];3.03-3.30[m，6H，CH2NHCH2plus CONHCH2];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.24[m，1H，CHOH];4.45[s，2H，OCH2CO];6.86-7.03[m，5H，芳香 H];7.14-7.40[m，4H，芳香 H].
實例162.85-3.05[m，2H，CH2C6H4];3.05-3.30[m，4H，CH2NHCH2];3.75[s，2H，NHCH2CO];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.22[m，1H，CHOH];4.53[s，2H，OCH2CO];6.88-7.04[m，5H，芳香 H];7.15-7.38[m，4H，芳香 H].
實例17將0.47克4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯和5毫升正己胺在5毫升甲醇中的混合物在室溫保持24小時。蒸除溶劑和過量的試劑。殘余物中加入甲苯，蒸除揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物與乙醚一起研磨，棄去乙醚，再溶于二氯甲烷。加入氯化氫的乙醚溶液，至PH3，蒸除二氯甲烷，加入新的二氯甲烷，再次蒸除二氯甲烷。殘余物在甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到0.138克N-正己基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽，m.p.192-95℃;NMR0.88[t，3H，CH3(CH2)5];1.25[s，6H，(CH2)3CH3];1.45[m，2H，CH2(CH2)3CH2];2.90-3.40[m，8H，CONHCH2plus CH2NHCH2CH2];4.00[m，2H，PhOCH2];4.25[m，1H，CHOH];4.45[s，2H，OCH2CO];6.9-7.4[復(fù)合峰，9H，芳香 H];微量分析測得C，64.3;H，8.2;N，5.9;Cl，7.0%;C25H36N2O4.HCl 要求C，64.6;H，8.0;N，6.0;Cl，7.6%.
原料制備方法如下將1.9克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯溶于50毫升二氯甲烷和20毫升甲醇中，用氯化氫的乙醚溶液酸化至pH3。減壓蒸發(fā)除去溶劑，加入150毫升甲醇。加入240毫克10%鈀/碳，在氫氣氛下將混合物攪拌3小時。濾除催化劑，蒸發(fā)濾液，得到1.5克白色固體，用甲醇重結(jié)晶后，得0.95克4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽，m.p.159-61℃;NMR2.85-3.25[m，6H，CH2NHCH2CH2];3.66[s，3H，CH3];3.95[m，2H，PhOCH2];4.22[m，1H，CHOH];4.72[s，2H，OCH2CO];6.82-6.98[m，5 芳香 H];7.12-H，7.32[m，4H，芳香 H]微量分析測得C，60.H，6.6;N，3.5;4;Cl，8.8%;C20H25NO5.HCl;C，60.7;H，6.6;N，3.5;Cl，9.0%.
實例18-20按照類似于實例17所述的方法，但用適當(dāng)?shù)氖?Ⅳ)胺化合物，制得下述化合物，各種情況下都制得鹽酸鹽。
數(shù)據(jù)實例181.10[d，6H，(CH3)2];2.85-3.03[m，2H，CH2C6H4];3.03-3.30[m，4H，CH2NHCH2];3.87-4.08[m，3H，OCH2CHOH plus NHCH];4.21[m，1H，CHOH];4.42[s，2H，OCH2CO];6.88-7.03[m，5H，芳香 H]，7.13-7.38[m，4H，芳香 H].
實例192.84-3.30[m，7H，CH2NHCH2CH2plus≡CH];3.90-4.06[m，4H，OCH2CHOH plus CH2C≡CH];4.22[m，1H，CHOH];4.50[s，2H，OCH2CO];6.88-7.02[m，5H，芳香 H];7.15-7.38[m，4H，芳香 H].
實例202.86-3.00[m，2H，CH2C6H4];3.00-3.28[m，4H，CH2NHCH2];3.45[br.d，4H，CH2NCH2];3.55[br.s，4H，CH2OCH2];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.25[m，1H，CHOH];4.79[s，2H，OCH2CO];6.83[m，5H，芳香 H];7.12-7.40[m，4H，芳香 H].
實例21用1.1克叔丁醇鉀處理2.55克 4-(2-〔(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基〕乙基)苯酚(Rzeszotarski等，J.Med.Chem.22卷，735頁(1979))在100毫升二甲氧基乙烷中的溶液，將混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入1.35克N-烯丙基-N-甲基氯代乙酰胺，攪拌反應(yīng)混合物2小時。將此混合物減壓蒸發(fā)至小體積，用200毫升乙醚稀釋，并用3×15毫升水洗滌，有機相用MgSO4干燥。減壓蒸除乙醚，得3.4克棕色油狀物，將其溶于二氯甲烷，用HCl的飽和乙醚溶液酸化至pH3。將混合物減壓蒸發(fā)至小體積，殘余物溶物二氯甲烷。再次蒸發(fā)溶液，并將此循環(huán)操作再重復(fù)一次。殘余的3.6克油狀物在30毫升-5℃的丙-2-醇中結(jié)晶3天。濾出無色固體并和小體積的丙-2-醇一起研制，再和乙酸甲酯一起研制。所得1.6克風(fēng)干的固體用丙-2-醇重結(jié)晶，得N-烯丙基-N-甲基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽0.4克，mp 100-102℃;NMR 400 MHz 2.85和2.95[pr.s，3H，受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，NCH3];2.88-3.05[m，2H，CH2C6H4];3.05-3.28[m，4H，CH2NHCH2];3.90-4.05[m，4H，OCH2CHOH plus NCH2CH];4.25[m，1H，CHOH];4.76 and 4.83[pr，s，2H，受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，OCH2CO];5.10-5.25[m，2H，CH＝CH2];5.68-5.95[m，1H，CH2CH＝CH2];6.73-7.08[m，5H，芳香 H];7.14-7.36[m，4H，芳香 H].
實例22按照類似于實例21的方法，用N-(4-吡啶基甲基)氯代乙酰胺代替N-烯丙基-N-甲基氯乙酰胺，并使反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，制得N-(4-吡啶基甲基)-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽。將其用丙-2-醇重結(jié)晶，得到無色固體物，mp 128-130℃;NMR 2.94-3.09[m，2H，CH2C6H4];3.09-3.35[m，4H，CH2NHCH2];4.03[m，2H，OCH2CHOH];4.30[m，1H，CHOH];4.65和4.68[pr.s，4H，OCH2CO and NCH2C5H4N];6.90-7.06[m，5H，芳香 H];7.19-7.48[m，4H，芳香 H];7.88-8.88[4H，吡啶基H].
原料制備如下將1.08克4-吡啶基甲胺和1.0克三乙胺在25毫升二氯甲烷中的溶液用30分鐘慢慢加入到1.2克氯乙酰氯在7.5毫升二氯甲烷中攪拌著的冷凍的溶液中。在整個加液過程中使反應(yīng)混合物維持在0-5℃，再攪拌30分鐘，將其溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)混合物用2×10毫升水洗滌，用MgSO4干燥。減壓蒸除溶劑，得棕色油狀的N-(4-吡啶基甲基)氯代乙酰胺，可直接使用。
實例23將5.1克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基)苯酚加到1.57克叔丁醇鉀在100毫升二甲氧基乙烷中攪拌著的溶液中。于此溶液中加入2.1克N，N-二乙基氯代乙酰胺，將混合物攪拌2小時?；旌衔镉?00毫升乙醚稀釋，并用2×20毫升鹽水洗滌。將溶液用MgSO4干燥并減壓蒸發(fā)，得到12.5克中間體粗品。該中間體粗品在225克K60硅膠上層析純化，用甲醇和二氯甲烷的混合物(1%-3%甲醇)梯度洗脫，得到6.6克膠狀的N，N-二乙基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。將此膠狀物溶于400毫升甲醇中，用380毫克10%鈀/碳處理。將混合物在氫氣氛下攪拌4小時。通過硅藻土濾除催化劑，蒸發(fā)濾液后得到5.0克無色油狀產(chǎn)物，將其溶于300毫升二氯甲烷中，用HCl的乙醚溶液酸化至pH3。蒸除溶劑，加入新的二氯甲烷，再次蒸發(fā)。將殘余的膠狀物溶于乙酸甲酯，從中結(jié)晶出4.49克N，N-二乙基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽，m.p.113-5℃;
NMR1.05[t，3H，CH3];1.15[t，3H，CH3];2.90-3.08[m，2H，CH2C6H4];3.08-3.45[m，8H，CH2NCH2+CH2NHCH2];4.0[m，2H，PhOCH2];4.25[m，H，CHOH];4.75[s，2H，OCH2CO];6.85-7.05[m，5H，芳香 H];7.25-7.4[m，4H，芳香 H]微量分析測得foundC，62.9;H，7.6;N，6.1;Cl8.3%;C23H32N2O4.HCl 要求C，63.2;H，7.6;N，6.4;Cl 8.1%.
原料制備如下將8.0克苯基縮水甘油醚、13.0克N-芐基酪胺鹽酸鹽和7.5毫升三乙胺在200毫升異丙醇中的混合物加熱回流3小時。蒸除溶劑，殘余物中加入甲苯。蒸除揮發(fā)性物質(zhì)。在300克K60硅膠上將殘余物層析純化，用甲醇/二氯甲烷混合物(1-2%甲醇)梯度洗脫。得到16.5克油狀的4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯酚，慢慢變?yōu)榻Y(jié)晶，m.p.103-5℃NMR2.55-2.85[m，6H，CHCH2NHCH2CH2];3.65-4.05[m，5H，PhOCH2CHOH+PhCH2];6.65-7.4[m，14H，芳香 H].
實例24-25用類似于實例23所述的方法，但選用適當(dāng)?shù)穆却阴０分虚g體，制得下列化合物，分離得到的均為鹽酸鹽。
NMR數(shù)據(jù)實例242.85-3.55[m，16H，CH2NHCH2CH2and doubled signals for CH3NCH2CH2OCH3受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體]4.00[m，2H，OCH2CHOH];4.26[m，1H，CHOH];4.76，4.83[pr.s.2H，OCH2CO受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體];6.83-7.03[m，5H，芳香 H];7.14-7.37[m，4H，芳香 H];
實例252.88[s，3H，CH3];2.98[s，3H，CH3];2.90-3.26[m，6H，CH2NHCH2CH2];4.02[m，2H，OCH2CHOH];4.06[s，2H，NCH2CO];4.28[m，1H，CHOH];4.56[s，2H，OCH2CO];6.90-7.04[m，5H，芳香 H];7.18-7.38[m，4H，芳香 H].
實例24中所需要的氯代乙酰胺制備如下在冰浴中攪拌1.35克氯乙酰氯在50毫升二氯甲烷中的溶液。用20分鐘往其中加入1.067克N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)胺和1.8毫升三乙胺在二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后用水(1×20毫升，2×15毫升)洗滌并用MgSO4干燥。減壓蒸除溶劑，得1.8克棕色油狀的N-(2-甲氧基乙基)-N-氯乙酰胺。
實例25中所需要的氯代乙酰胺制備如下在冰浴中攪拌1.7克氯乙酰氯在二氯甲烷中的溶液，同時用20分鐘加入1.8克N，N-二甲基甘氨酰胺和2.2毫升三乙胺在20毫升二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后用2×10毫升水洗滌，用MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)溶液。得到2.0克棕色油狀N，N-二甲基氯乙?；拾滨０?，不必進一步純化可直接使用。
實例26于0.25克60%氫化鈉/礦物油分散液在60毫升二甲基甲酰胺中攪拌著的混合物中，加入1.93克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯酚。30分鐘后，加入0.9克N，N-二正丙基氯代乙酰胺，攪拌混合物20小時。該混合物用100毫升水稀釋，將產(chǎn)物用乙醚(1×100毫升，3×50毫升)提取。提取液用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得3.6克淺棕色油狀物，在K60硅膠上層析純化，用1%甲醇/二氯甲烷混合物洗脫，得1.9克膠狀N，N-二正丙基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。
按照類似于實例23的方法，將上述膠狀物脫芐基。將由此得到的1.3克粗產(chǎn)品溶于二氯甲烷中，用HCl的乙醚溶液酸化到pH3。減壓蒸除溶劑，加入新的二氯甲烷，再次蒸發(fā)。殘余物溶于乙酸甲酯中，由此結(jié)晶出N，N-二正丙基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽無色固體。m.p.104-7℃;NMR0.8-1.0[m，6H，2 x CH3];1.4-1.7[m，4H，2 x CH2CH3];2.9-3.4[m，10H，CH2NHCH2CH2plus CH2NCH2];3.95-4.1[m，2H，PhOCH2];4.28[m，1H，CHOH];4.75[s，2H，OCH2CO];6.8-7.4[m，9H，芳香 H];
微量分析測得C，64.3;H，8.1;N，5.9;Cl，7.4%;
C25H36N2O4.HCl 要求C，64.6;H，8.0;N 6.0;Cl，7.6%.
實例27將1.0克N-甲基-N-炔丙基4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺溶于70毫升丙-2-醇中。加入0.2克10%鈀/碳催化劑，將混合物在氫氣氛中氫化過夜。通過硅藻土濾出催化劑，減壓蒸發(fā)濾液，得一油狀物、將殘余物溶于70毫升二氯甲烷中，加入HCl在乙醚中的飽和溶液調(diào)至pH3(由濕試紙指示)。蒸去溶劑，按實例26所述方法重復(fù)該過程。將最后得到的0.9克油狀殘余物懸浮在最小量的丙-2-醇中，使其結(jié)晶。加入少量乙酸甲酯，濾出固體，風(fēng)干后得到N-甲基-N-炔丙基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽0.3克，mp 105-107℃.NMR0.73-0.92[m，3H，hindered rotamers CH2CH3];1.35-1.67[m，2H，受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，NCH2CH2CH3];2.80 and 2.96[pr.s，3H，受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，N-CH3];2.84-3.02[m，2H，CH2C6H4];3.02-3.30[m，4H，CH2NHCH2];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.20[m，1H，CHOH];4.74[s，2H，OCH2CO];6.80-6.98[m，5H，芳香 H];7.10-7.34[m，4H，芳香 H].
原料的制備方法如下用類似于實例8的方法，但用N-甲基-N-炔丙基胺代替哌啶，反應(yīng)時間延長到室溫下4周，用K60硅膠層析分離，用10-22%乙酸乙酯/二氯甲烷遞增梯度溶液洗脫，得到油狀的N-甲基-N-炔丙基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。該產(chǎn)物經(jīng)薄層層析判斷(在硅膠上，用10%乙酸乙酯/二氯甲烷作展開劑，Rf0.35)為單一物質(zhì)。
實例28在室溫下將1.4克氫氧化鉀在20毫升甲醇中的溶液滴加到1.4克鹽酸羥胺和1.8克4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯在甲醇中攪拌著的溶液里。將所得懸浮液攪拌3天，然后加入0.5毫升冰醋酸，再繼續(xù)攪拌2小時。濾出固體并用20毫升甲醇洗脫。將濾液和洗滌液合并并真空蒸發(fā)，得到2.0克糊狀黃色固體。
將上述固體用100克硅膠進行柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(9∶1V/V)洗脫，得0.45克無色泡沫體。將其用丙-2-醇結(jié)晶，得0.25克無色晶狀的4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸;
m.p.126-128℃;微量分析測得C，62.8;H，6.7;N，7.5;H2O，0.4%;C19H24N2O5.0.1 H2O 要求C，63.0;H，6.7;N，7.7;H2O，0.5%;NMR2.6-2.9[復(fù)合峰，6H，-CH2NHCH2CH2Ar]，3.8-4.0[復(fù)合峰，3H，PhOCH2CH-]，4.4[s，2H，ArOCH2CO]，6.8-7.3[復(fù)合峰，9H，芳香 H]m/e 361(M+H)+.
實例29將7.7克O-烯丙基羥胺鹽酸鹽在40毫升甲醇中的溶液加到3.9克氫氧化鉀在40毫升甲醇中攪拌著的溶液中，繼續(xù)攪拌5分鐘。濾除沉淀，用20毫升甲醇仔細(xì)洗滌。將濾液和洗滌液合并，于其中加入3.6克4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯，將所得溶液回流攪拌16小時。于反應(yīng)混合物中再加入O-烯丙基羥胺在20毫升甲醇中的溶液(由2.2克O-烯丙基羥胺鹽酸鹽和2.2克氫氧化鉀按上面詳述的方法制得)，并將混合物再回流攪拌5天。將反應(yīng)混合物冷至室溫并加入2.0毫升冰醋酸。濾除少量的固體，并將濾液真空蒸發(fā)至干，得6.0克淺黃色糖漿狀物。將其用250克硅膠柱層析純化，用含遞增量的甲醇的二氯甲烷溶液(7.5%V/V至10%V/V)洗脫，得0.84克O-烯丙基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯的固體游離堿。將其溶于100毫升(1∶1V/V)的乙酸乙酯/二氯甲烷混合物中，用氯化氫的二氯甲烷溶液酸化。蒸發(fā)后再用丙-2-醇進行兩次結(jié)晶，得到0.2克相應(yīng)的鹽酸鹽;m.p.
146-148℃;NMR2.9-3.3[復(fù)合峰，6H，-CH2NHCH2CH2Ar]，4.0[m，2H，PhOCH2-]，4.25[m，1H，CH2CH(OH)CH2]，4.35(d，2H，OCH2CH＝CH2]，4.5[s，2H，ArO-CH2CO]，5.2-5.4[dd，2H，-CH＝CH2]，5.95-6.05[m，1H，-CH＝CH2]，6.9-7.4[復(fù)合峰，9H，芳香 H]微量分析測得C，60.1;H，6.6;N，6.0;Cl，8.0%，C22H28N2O5.HCl 要求C，60.5;H，6.7;N，6.4;Cl，8.1%;m/e 401(MH)+.
實例30于0.95克O，N-二甲基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯在100毫升乙酸乙酯中的溶液里加入4滴氯化芐和0.56克5%鈀/碳。將此懸浮液在常溫常壓下和在氫氣氛中劇烈攪拌，直到原料完全消失(用薄層層析判斷)。于反應(yīng)混合物中加入活性碳，放置半小時，然后通過硅藻土過濾。用100毫升乙酸乙酯/甲醇混合物(1∶1)洗滌硅藻土，合并濾液和洗滌液，并真空蒸發(fā)。所得的白色固體用過量的氯化氫在乙酸乙酯/二氯甲烷中處理。由此得到的鹽酸鹽用丙酮結(jié)晶，得到0.25克無色晶狀的O，N-二甲基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯鹽酸鹽;
m.p.139-141℃;
微量分析測得C，59.4;H，6.9;N，6.5;Cl，8.2%;
C21H28N2O5.HCl requiresC，59.4;H，6.9;N，6.6;Cl，8.3%;NMR 2.9-3.3[復(fù)合峰，6H，CH2NHCH2CH2-Ar];3.1[s，3H，CH3N-];3.75[s，3H，CH3O-];4.0[m，2H，-OCH2CH];4.3[m，1H，-CHOH-];4.9[s，2H，-OCH2CO-];6.8-7.3[復(fù)合峰，9H，芳香 H];m/e 389(MH)+.
所需的用芐基保護的原料制備如下將氫化鈉(0.44克在礦物油中的50% W/W分散液)加到2.0克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸在50毫升干燥N，N-二甲基甲酰胺中攪拌著的溶液中，繼續(xù)攪拌，直到完全溶解(約半小時)。然后加入0.56毫升碘甲烷，將所得溶液攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入300毫升水中，并用4×50毫升乙酸乙酯提取。合并提取液，先用水后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到2.6克黃色油狀物。用150克硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯含量遞增的二氯甲烷溶液(1∶19 V/V到1∶4 V/V)洗脫，得到O，N-二甲基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯(1.05克)淺黃色油狀物;NMR 2.6-2.9[復(fù)合峰，6H，-CH2N-CH2CH2Ar]2.75[s，3H，CH3N-]，3.75[s，3H，CH3O-]，3.8-4.1[復(fù)合峰，5H，NCH2Ph，PHOCH2CHOH]，4.8[s，2H，OCH2C]，6.7-7.4[復(fù)合峰，14H，芳香 H]。
所需的用芐基保護的異羥肟酸原料制備如下按類似于實例28的方法，使4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯與鹽酸羥胺和氫氧化鉀反應(yīng)。于是得到4-〔2-N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸無色固體;
微量分析測得C，68.7;H，6.7;N，5.9;H2O，1.1%;C26H30N2O5.0.25 H2O要求C，68.6;H，6.7;N，6.2;H2O 1.0%;NMR 2.6-2.9[復(fù)合峰，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.7-4.1[復(fù)合峰，5H，-OCH2CHOH-+NCH2Ph]，4.4[s，2H，-OCH2CO-]，6.8-7.4[復(fù)合峰，14H，芳香 H];m/e 451(MH)+.
實例31按類似實例30的方法，使1.1克O-異丙基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯在150毫升乙酸乙酯中的溶液脫去芐基。產(chǎn)物以游離堿形式分離出來，與氯化氫反應(yīng)，并用丙-2-醇結(jié)晶，得到0.34克O-異丙基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯鹽酸鹽，m.p.168-9℃;微量分析;測得C，60.4;H，7.1;N，6.3;Cl，7.9%;C22H30N2O5.HCl requiresC，60.2;H，7.1;N，6.4;Cl，8.1%;NMR 1.1-1.2[d，6H，(CH3)2CH-]，2.9-3.3[復(fù)合峰，6H，CH2NHCH2CH2Ar]，3.9-4.1[復(fù)合峰，3H，PhOCH2+-OCH(CH3)2]，4.25[復(fù)合峰，1H，PhOCH2CH(OH)-]，4.5[s，2H，-OCH2CO-]，6.9-7.4[復(fù)合峰，9H，aromatic H];m/e 403(MH)+.
所需要的N-芐基保護的原料可按類似于實例30的方法制得。使4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸(2.65克，在25毫升二甲基甲酰胺中)接著與氫化鈉(在礦物油中50%W/W分散體，0.28克)和2-丙基溴(0.56毫升)反應(yīng)。經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的處理和純化，得到O-異丙基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯(1.1克)無色固體;
NMR 1.15[d，6H，(CH3)2CH-]，2.8-3.1[復(fù)合峰，6H，CH2NHCH2CH2Ar];3.8-4.2[復(fù)合峰，6H，PhOCH2CH(OH)+NCH2Ph+-OCH(CH3)2]，4.45[s，2H，O-CH2CO-]，6.8-7.5[復(fù)合峰，14H，要求H].
實例32按照類似于實例30的方法，將0.65克O-正丁基-4-〔2(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯在130毫升乙酸乙酯中的溶液脫芐基化。將所要的產(chǎn)物以游離堿形式分離出來，與氯化氫反應(yīng)，并用丙-2-醇結(jié)晶，得到0.13克O-正丁基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯鹽酸鹽，m.p.175-177℃;微量分析測得C，60.6;H，7.2;N，5.8;Cl，7.6%;C23H32N2O5.HCl 要求C，61.0;H，7.3;N，6.2;Cl，7.8%;NMR 0.9[t，3H，CH3CH2-]，1.3-1.6[復(fù)合峰，4H，CH3CH2CH2CH2]，2.9-3.3[復(fù)合峰，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.8[t，2H，-OCH2of n-butyl]，4.0[m，2H，PhOCH2-]，4.5[m，1H，CH-OH]，4.5[s，2H，O-CH2CO-]，6.9-7.4[復(fù)合峰，9H，芳香 H];m/e 417(MH)+.
所需要的N-芐基保護的原料按類似于實例30的方法制備。然后使4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸(1.2克，在25毫升二甲基甲酰胺中)接著與氫化鈉(0.14克，在礦物油中的50%W/W分散液)和0.3毫升正丁基溴反應(yīng)。經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的處理和純化后，得到O-正丁基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯(0.65克)無色固體;
NMR 0.9[t，3H，CH3of 正丁基]，1.3-1.6[復(fù)合峰，4H，CH3CH2CH2CH2]，2.7-3.0[復(fù)合峰，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.8-4.1[復(fù)合峰，7H，PhOCH2CH(OH)+-OCH2of 正丁基+N-CH2Ph]，4.5[s，2H，OCH2CO-]，6.8-7.5[復(fù)合峰，14H，芳香 H];m/e 507(MH)+.
實例33O-芐基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯按類似于實例29的方法，以O(shè)-芐基羥胺鹽酸鹽為原料，制備O-芐基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯鹽酸鹽無色晶體，m.p.162-4℃;
微量分析測得C，63.8;H，6.3;N，5.6%;C26H30N2O5.HCl要求C，64.1;H，6.4;N，5.7%;NMR 2.85-3.35[m，6H，CH2NCH2CH2Ar]，4.00[m，2H，-OCH2]，4.25[m，1H，CHOH]，4.5[s，2H，-NOCH2]4.86[s，2H，OCH2CO]and 6.8-7.5[m，14H，Ar];m/e 451(MH+).
實例34往2.4克N-(4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙?；?異噁唑烷在250毫升乙酸乙酯中的溶液里加入0.4克10%鈀/碳。在常溫常壓和氫氣氛下劇烈攪拌此懸浮液，直到原料完全消失(用薄層層析判斷)(2天)。反應(yīng)混合物用40毫升二氯甲烷稀釋，用活性碳處理15分鐘，用硅藻土過濾，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1，200毫升)洗滌，合并濾液和洗滌液并真空蒸發(fā)。所得殘余物用氯化氫的二氯甲烷溶液處理。得到的鹽酸鹽用乙醇結(jié)晶，得到N-(4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧乙?；?異噁唑烷無色棱晶體，m.p.144-6°;微量分析測得C，60.8;H，6.7;N，6.4;Cl，8.3%;C22H28N2O5.HCl 要求C，60.5;H，6.7;N，6.4;Cl，8.1%;NMR 2.28[五重峰，2H，-CH2CH2CH2-]，2.85-3.25[m，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.63[t，2H，ONCH2]，4.02[m，4H，NOCH2and OCH2]，4.26[m，1H，CHOH]，4.83[s，2H，OCH2CO]and 6.8-7.4[m，9H，Ar];m/e 401(MH+).
所需的用芐基保護的原料制備如下將氫化鈉(0.6克在礦物油中的50% W/W分散液)加到3.77克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯酚在40毫升干燥N，N-二甲基甲酰胺中攪拌著的溶液里，繼續(xù)攪拌，直到完全溶解(約需1小時)。然后于其中加入1.5克N-氯乙?；悋f唑烷在5毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，攪拌所得溶液3小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取3次。合并的提取液用水(2次)、然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得4.7克淺金黃色油狀物。將其用硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得N-(4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰基)異噁唑烷無色油狀物;NMR2.27[五重峰，2H，-CH2CH2CH2-]，2.8-3.2[m，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.62[t，2H，O-NCH2]，3.8-4.1[m，4H，NOCH2and OCH2]，4.22[m，3H，NCHPh和CHOH]，4.78[s，2H，OCH2CO]and 6.7-7.6[m，14H，Ar].
在化學(xué)電離誘導(dǎo)質(zhì)譜m/e491處觀察到(M+H)+峰，C29H34N2O5要求M+在490處。
N-氯乙酰基異噁唑烷的制備如下在11.0克細(xì)粉狀異噁唑烷鹽酸鹽(H.King，J.Chem.Soc.433，1942)在200毫升干燥乙醚中溫度為0℃的攪拌著的漿液中，加入28.0毫升三乙胺和8.0毫升氯乙酰氯在50毫升乙醚中的溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌4小時，此時溫度已升到室溫。通過硅藻土濾出沉淀的三乙胺鹽酸鹽，用乙醚仔細(xì)洗滌濾層。將乙醚溶液合并并蒸發(fā)，得到11.5油狀的N-氯乙酰基異噁唑烷，NMR(CDCl3)2.38[五重峰，2H，CH2]，3.78[t，2H，NCH2]，4.05[t，2H，OCH2]和4.22[s，2H，ClCH2CO].
實例35按照類似于實例34所述的方法，但用N-氯乙?；臍洚悋f嗪作原料，制得N-(4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙?；?四氫異噁嗪的無色晶體，m.p.128-134℃，微量分析，測得C，61.5;H，6.9;N，6.1;Cl，8.2%;C23H30N2O5.HCl 要求C，61.3;H，6.9，N，6.2;Cl，7.9%，NMR 1.6-1.9[m，4H，CH2CH2CH2CH2]，2.85-3.25[m，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.68[t，2H，ONCH2]4.02[m，4H，NOCH2和OCH2]，4.27[m，1H，CHOH]4.84[s，2H，OCH2CO]和6.8-7.4[m，9H，ArH];m/e 415(MH+).
所需的原料N-氯乙酰基四氫異噁嗪是按照類似于實例34所述的方法、由四氫異噁嗪鹽酸鹽(H.King.，J.Chem.Soc.433，1942)制得的，得到的是油狀物，NMR(CDCl3)1.80[m，4H，-CH2CH2-]，3.75[t，2H，NCH2]，3.98[m，2H，OCH2]和4.15[s，2H，ClCH2CO].
實例36如前所述，上述式(Ⅰ)化合物的合適的藥物組合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)的制劑技術(shù)制得。
適于溫血動物口服用藥的典型片劑包含活性成分即上述(如前面的實例之一所述)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽的微粉和/或細(xì)粉，成片方法是將活性成分與含標(biāo)準(zhǔn)崩解劑和/或潤滑劑的微粉化的和/或磨細(xì)的乳糖一起直接壓制，或濕法造粒后再壓制。
權(quán)利要求
1.式(I)所示化合物或其可藥用鹽
其中R1是氫，氟或氯；R2是氫，C1-6烷基或C3-6鏈烯基，任一基團都可被羥基、C1-4烷氧基、苯氧基、氨甲?；?、C1-6烷基氨甲酰基、二-C1-6烷基氨甲酰基、吡啶基、苯基或氯代苯基任意取代，或R2是C3-6炔基、C3-5環(huán)烷基，或是被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基任意取代的苯基；R3是氫，C1-6烷基或-OR4基團，其中R4是氫，被羥基或C1-4烷氧基任意取代的C1-6烷基，被羥基或C1-4烷氧基任意取代的C3-6鏈烯基，或R4是C3-6炔基，苯基，萘基，苯基C1-4烷基或萘基C1-4烷基；或者R2和R3一起形成一個C4-7亞甲基鏈(其中在與-NR2R3中氮原子至少相隔兩個碳原子距離的位置上的一個亞甲基單元可以被氧或硫任意置換)，其中的兩個相鄰的亞甲基單元可以被與上述C4-7亞甲基鏈稠合的苯環(huán)上的兩個碳原子任意置換，上述苯環(huán)可被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基任意取代，或者R2和R4一起形成一個C3-4亞甲基鏈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中的苯氧基丙基氨基乙基和-OCH2CONR2R3取代基為對位取代關(guān)系。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一個的化合物，其中R2是C1-6烷基或C3-6鏈烯基，每一基團都可被羥基、C1-4烷氧基或苯基任意取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一個所述的化合物，其中R3是氫或C1-6烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一個所述的化合物，其中R3是羥基或C1-6烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它們是N-2-甲氧基乙基 4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，N-3-甲氧基丙基 4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，N-3-甲氧基丙基 4-〔2-(2S-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，N-2-乙氧基丙基 4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，或其可藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它們是N，N-二乙基 4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，N-乙基-N-甲基 4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，N-(4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙?；?嗎啉，N-(4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙?；?哌啶，4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸，或其可藥用鹽。
9.一種制備式(Ⅱ)化合物或其可藥用鹽的方法，
其中R1是氫，氯或氟，該方法包括(a)使式(Ⅲ)化合物在適當(dāng)?shù)拿?、酸或堿條件下發(fā)生水解作用，
其中R1的定義如前所述，R5是可置換基團;或(b)使式(Ⅴ)的化合物與式XCH2COOH的化合物反應(yīng)，
式中R1的定義如前所述，X是離去基團;或(c)使式(Ⅶ)所示化合物
其中R1如前所定義，與下式所示化合物反應(yīng)，
(d)使下式所示化合物脫去保護基
其中R1如前所定義，Q是保護基團。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一個所述的化合物的左旋光學(xué)異構(gòu)體。
11.一種藥物組合物，其中包括權(quán)利要求1-10中任意一個所述的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于它是一種緩釋劑。
13.一種制備權(quán)利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽的方法，其中包括(a)使式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)
其中R1-R3如前所定義，R5是可置換基團;或(b)使式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)
其中R1-R3如前所定義，X是離去基團;或(c)使式(Ⅶ)化合物與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)
其中R1-R3如前所定義，或(d)使式(Ⅸ)化合物脫保護基
其中R1-R3如前所定義，Q是保護基;或(e)使適當(dāng)保護的式(Ⅹ)化合物或其活化衍生物與前面限定的式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，
其中R1如前所定義;然后，如果需要，再轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽。
14.權(quán)利要求13所限定的式(Ⅸ)化合物。
15.下式所示化合物，
其中R2和R3如權(quán)利要求1所限定，R0是氫或保護基。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療肥胖癥和有關(guān)疾病的2-(2-羥基-3-苯氧丙基氨基)乙基苯氧基乙酰胺類化合物。本發(fā)明還敘述了它們的制備方法，新的中間體和含上述化合物的藥物組合物。
文檔編號C07C231/02GK1034918SQ8910034
公開日1989年8月23日 申請日期1989年1月21日 優(yōu)先權(quán)日1988年1月21日
發(fā)明者彼得·∴威廉·羅德尼·考爾克特, 邁克爾·約翰·庫珀, 梅多克·艾倫·伊金, 杰雷恩特·瓊斯 申請人:帝國化學(xué)工業(yè)公司