專利名稱：2-氧化亞氨基-3-氧代丁酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以工業(yè)規(guī)模大量制備2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸的優(yōu)異方法，2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸在頭孢菌素類化合物的合成中可用作中間體。
2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸是合成氨基噻唑類頭孢菌素(例如特別是頭孢甲肟)的重要中間體。作為具有很廣抗菌譜的抗菌素，有幾種氨基噻唑類頭孢菌素已在市場(chǎng)上出售并廣泛應(yīng)用于臨床。例如，關(guān)于其結(jié)構(gòu)，藥理作用和制備方法的敘述見AngewandteChemie，InternationalEditioninEnglish，24，180-202(1985)和JournalofAntibiotics，38，1738-1751(1985)。是這類2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸在上述氨基噻唑類頭孢菌素的氨基噻唑部分合成中用作中間體。
在先有技術(shù)中，2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸的合成方法是用堿(例如氫氧化鈉)水解相應(yīng)的2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸酯〔GB2012276〕，或用三氟乙酸水解相應(yīng)的2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯〔U.S.P.4107380，U.S.P.4191673〕。
然而，這兩種方法對(duì)于工業(yè)上大規(guī)模制備2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸都是不利的。用堿水解原料2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸酯方法的不利之處在于產(chǎn)率低，而用三氟乙酸水解方法的不利之處在于三氟乙酸是一種昂貴的試劑，而且必須過量使用。
為了詳盡闡述有利于工業(yè)上大量制備2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸的方法，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯與鹵化氫在無(wú)水有機(jī)溶劑中反應(yīng)，可以高純度和高產(chǎn)率得到所需的2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸，而不需使用昂貴的原料，因此，與該反應(yīng)有關(guān)的以低成本制備2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸的方法比已知方法更為有利?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了制備2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸的方法，該方法包括使2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯與鹵化氫在無(wú)水有機(jī)溶劑中反應(yīng)。
2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯是實(shí)施本發(fā)明所述方法的原料，優(yōu)選實(shí)例為下式化合物
其中R是氫原子或可以有選擇取代的烷基。在化合物(Ⅰ)中，R代表氫原子或可以有選擇取代的烷基。以R表示的烷基例如為，具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。以R表示的烷基可以被取代。因此，所述基團(tuán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自以下的取代基羧基、C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基)、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)、雜環(huán)基(例如五元雜環(huán)基，如咪唑-5-基)等等。“可以有選擇取代的烷基”以R表示，尤其包括甲基、乙基、環(huán)丙基甲基、咪唑-5-基甲基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、1-甲氧羰基-1-甲乙基和1-乙氧羰基-1-甲乙基?；衔?Ⅰ)的典型實(shí)例為2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯等等。
所需產(chǎn)物，即2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸的優(yōu)選實(shí)例為下式化合物
其中R定義同上。在式(Ⅱ)中，R代表氫原子或如上面式(Ⅰ)所述的可以有選擇取代的烷基?；衔?Ⅱ)的典型實(shí)例為2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸等。
可用作鹵化氫的化合物為氯化氫，溴化氫等等。其中，優(yōu)選氯化氫。
上述化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)各自可為順式構(gòu)型。
或?yàn)榉词綐?gòu)型
或?yàn)轫樖綐?gòu)型和反式構(gòu)型混合物的形式。應(yīng)該注意任何形式或構(gòu)型均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
反應(yīng)是在無(wú)水有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。有機(jī)溶劑可以是任何一種對(duì)反應(yīng)無(wú)不利影響的溶劑。因此，可用作有機(jī)溶劑的例子有腈(如乙腈)，醚(如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷和乙醚)，鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯化碳)，酯(如乙酸乙酯和乙酸丁酯)，酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺)，烴(如苯、甲苯、二甲苯、己烷和戊烷)，以及這些物質(zhì)的混合物。其中，在大多數(shù)情況下，優(yōu)選鹵代烴(特別是氯代烴，如二氯甲烷)。上述有機(jī)溶劑的常用量為每摩爾2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯用0.1～10升，最好是0.5～2升。由于反應(yīng)混合物中有水存在可促進(jìn)副產(chǎn)物的生成，所以反應(yīng)混合物的含水量應(yīng)盡可能減少。為此，上述有機(jī)溶劑按照需要基本上應(yīng)是無(wú)水的，水分盡量減少。
使2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯在無(wú)水有機(jī)溶劑中與鹵化氫進(jìn)行反應(yīng)。因此，反應(yīng)通常按下述方法進(jìn)行在無(wú)水有機(jī)溶劑中，使2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯與氣態(tài)鹵化氫接觸，例如將鹵化氫氣體通入原料和溶劑的混合物中，需要的話可加壓或攪拌。反應(yīng)也可按下述方法進(jìn)行預(yù)先將鹵化氫溶于所用的無(wú)水有機(jī)溶劑中，需要的話可加壓或攪拌，然后將2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯加到制得的溶液中。鹵化氫的常用量為每摩爾2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯用1-10摩爾，最好是1-6摩爾，但該用量隨所用有機(jī)溶劑的不同而改變。特別是，當(dāng)使用亞烷基氯化物(如二氯甲烷，為優(yōu)選的有機(jī)溶劑)時(shí)，鹵化氫的常用量為每摩爾2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯用1-3摩爾，最好是1.2-2摩爾。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的。唯一的必要條件是反應(yīng)可在所用溫度下進(jìn)行。但反應(yīng)通常在-50℃～80℃，最好是0℃～30℃下進(jìn)行。一般在0.5～20小時(shí)，最好是2-10小時(shí)內(nèi)將鹵化氫通入原料和溶劑的混合物中，但通入鹵化氫的時(shí)間應(yīng)根據(jù)反應(yīng)溫度、溶劑和鹵化氫的用量而改變。然后，最好攪拌反應(yīng)混合物或通常將反應(yīng)混合物放置1-24小時(shí)，最好是2-15小時(shí)。如果預(yù)先將鹵化氫溶于溶劑中，例如將鹵化氫通入溶劑，則加入2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯后所得的混合物一般應(yīng)攪拌1-40小時(shí)，最好是2-20小時(shí)。
反應(yīng)最終生成的2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸可用作合成的中間體，它既可以反應(yīng)混合物的形式使用，也可以用已知方法(如濃縮、PH調(diào)節(jié)、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、層析等)從反應(yīng)混合物中分離和純化后使用。
用作合成中間體的實(shí)例是，在無(wú)水酸催化劑存在下，將本發(fā)明所述方法得到的2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸例如與鹵化劑反應(yīng)，得到4-鹵代-2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸，后者可作為合成的中間體，最好為下式化合物
其中X是鹵原子，例如Cl，Br或I，R定義同上，下式
如上所述，表示化合物(Ⅲ)可以是順式或反式構(gòu)型化合物或?yàn)轫樖胶头词降幕旌衔镄问健?br> 在上述反應(yīng)中可用作鹵化劑的有例如鹵素(氯、溴、碘等)，硫酰鹵(硫酰氯等)，N-鹵代琥珀酰亞胺(N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯代琥珀酰亞胺等)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。其中，在大多數(shù)情況下，優(yōu)選溴、硫酰氯、N-溴代琥珀酰亞胺等等。上述鹵化劑的常用量為每摩爾2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸用0.5-1.5摩爾。鹵化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行。溶劑可以是任一種對(duì)反應(yīng)無(wú)不利影響的溶劑?？捎米魅軇┑挠欣鐭N(如己烷、苯、甲苯和二甲苯)，醚(如四氫呋喃、異丙醚、二噁烷和乙醚)，鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)，酯(如乙酸乙酯)，酮(如丙酮)，酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺)，以及它們的混合物。其中，優(yōu)選的溶劑為鹵代烴(如二氯甲烷)和醚(如四氫呋喃)。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的。唯一的必要條件是鹵代反應(yīng)可在所用溫度下進(jìn)行。一般使用的溫度為-50℃～80℃，最好是-20℃～30℃。無(wú)水酸催化劑例如為，無(wú)機(jī)酸(如氯化氫、溴化氫、硫酸、磷酸或二氯磷酸)，有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或三氟乙酸)，或路易斯酸(如氟化硼、氯化鋁或四氯化鈦)。市場(chǎng)上可以買得到的溴化氫乙酸溶液是無(wú)水酸催化劑的優(yōu)選實(shí)例。按本發(fā)明所述方法形成的2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸可以反應(yīng)混合物的形式進(jìn)行上述鹵代反應(yīng)，在這種情況下，用于實(shí)施本發(fā)明所述方法的過量鹵化氫可作為鹵代反應(yīng)的無(wú)水酸催化劑。因此，在實(shí)施本發(fā)明所述的方法以后進(jìn)行該鹵代反應(yīng)時(shí)，可有利于工業(yè)上大量制備4-鹵代-2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸。反應(yīng)時(shí)間應(yīng)根據(jù)所用溶劑、鹵化劑、無(wú)水酸催化劑、反應(yīng)溫度和其它因素而變化，一般為0.5-20小時(shí)，最好是1-6小時(shí)。
如此得到的4-鹵代-2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸可用作合成的中間體，它既可以所得到的反應(yīng)混合物的形式使用，也可以用已知方法(如濃縮、PH調(diào)節(jié)、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、層析等)分離和純化后使用。
可用上述方法得到的4-鹵代-2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸的典型實(shí)例如下(ⅰ)4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸，(ⅱ)4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸，和(ⅲ)4-碘-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸。
2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯是實(shí)施本發(fā)明所述方法的原料，例如可按照U.S.P.4107380和U.S.P.4191673中所述的方法或所述方法的改進(jìn)方法合成。
本發(fā)明所述作為工業(yè)制備2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸的方法是非常有用的，因?yàn)閺囊韵聨追矫婵矗鼉?yōu)于先有技術(shù)的方法(1)可使用廉價(jià)的原料;
(2)可以高純度和高產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物;和(3)可有利地進(jìn)行下一步的鹵代反應(yīng)。
因此，本發(fā)明所述的方法可作為工業(yè)上制備所需最終產(chǎn)物的合成中間體的優(yōu)異方法，其中2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸用作中間體。例如，7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-取代氧化亞氨基乙酰氨基〕-3-未取代或取代-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽或酯，它具有極好的抗菌活性，可從2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸制備，2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸可按本發(fā)明所述方法獲得，例如用上述方法將其鹵化，如此得到的4-鹵代-2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸與硫脲反應(yīng)，如果需要，將得到的(Z)-2-取代氧化亞氨基-2-(氨基噻唑-4-基)乙酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠鋷в谢罨然姆磻?yīng)衍生物，并且使該酸或反應(yīng)衍生物與7-氨基-3-未取代或取代-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽或酯反應(yīng)，或者如果需要，將4-鹵代-2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠鋷в谢罨然姆磻?yīng)衍生物，使該酸或反應(yīng)衍生物與7-氨基-3-未取代或取代-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽或酯反應(yīng)，并且使所得反應(yīng)產(chǎn)物與硫脲反應(yīng)(U.S.P.4098888，GB1580621，U.S.P.4166115，U.S.P.4294960，U.S.P.4278793，U.S.P.4152433，GB2012276，U.S.P.4614819和U.S.P.4656287)。
下列實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的范圍。
在實(shí)施例和參考實(shí)施例中分別應(yīng)用的符號(hào)其含義如下S單峰;CDCl3氘氯仿;%重量%;NMR(核磁共振)譜是在90MHz下用四甲基硅作為內(nèi)標(biāo)物測(cè)定的，并以δ值(ppm)給出化學(xué)位移值。
實(shí)施例1將2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯(805g)溶于2.8升二氯甲烷中。在3-6℃下，于8小時(shí)內(nèi)將氯化氫(210g)通入溶液中。然后，生成的混合物在5℃下放置15小時(shí)。將上清液濃縮至干，得到556g2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸，為結(jié)晶狀固體。產(chǎn)率95.8%。NMR(CDCl3)δ4.17(3H，S)，2.44(3H，S)ppm。
實(shí)施例2在15℃下將氯化氫通入150ml1，4-二噁烷中，直到基本飽和狀態(tài)為止。用172ml1，4-二噁烷稀釋得到的氯化氫溶液，得到363ml4N氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液。
將200ml上述4N氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液加入到35.0g2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯中，并將如此得到的溶液在23-25℃攪拌13小時(shí)。濃縮上清液，將200ml二氯甲烷加到殘余物中使之溶解，將30ml20%含水氯化鈉加到所得到的上清液中，振搖混合物，并分出有機(jī)層，用12g無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓濃縮至干，得到21.8g2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸，產(chǎn)率86.4%。
該產(chǎn)物的核磁共振譜與實(shí)施例1中所得到的核磁共振譜一致。
參考實(shí)施例將460g按實(shí)施例1方法得到的2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸溶解在3升二氯甲烷中。向該溶液中加入46ml25%溴化氫的乙酸溶液。在2小時(shí)內(nèi)，于7-15℃，向所得溶液中滴加372g溴素在372ml二氯甲烷中的溶液。然后在7-8℃向該混合物中激烈通入氮?dú)?0分鐘，以除去副產(chǎn)物溴化氫。將硅膠(Kies-elgel60，70-230目篩，Merck產(chǎn)品;80g)和活性炭(較大顆粒A級(jí)Shirasagi，Takeda Chemical Industries產(chǎn)品;30g)加到所得上清液中。該混合物在10-15℃下攪拌30分鐘并過濾除去不溶物。減壓濃縮濾液，將油狀殘余物溶于685ml二甲苯中，并將該溶液在5℃放置15小時(shí)。過濾收集生成的結(jié)晶狀沉淀，用100ml二甲苯和正己烷的1∶1(體積比)混合液洗滌，然后用200ml正己烷洗滌，并減壓干燥，得到434g4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸。減壓濃縮濾液(母液)，并加入238ml二甲苯和正己烷的100∶15(體積比)混合液使油狀殘余物結(jié)晶，又得到82.3g4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸。產(chǎn)率72.7%。NMR(CDCl3)δ4.36(2H，S)，4.20(3H，S)ppm。
權(quán)利要求
1.制備2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸的方法，該方法包括在無(wú)水有機(jī)溶劑中使2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯與鹵化氫反應(yīng)。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸為下式化合物
其中R為氫原子或可以有選擇取代的烷基。
3.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯為下式化合物
其中R為氫原子或可以有選擇取代的烷基。
4.按照權(quán)利要求2或3所述的方法，其中可以有選擇取代的烷基是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基所取代羧基、C1-4烷氧基-羰基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基和五元雜環(huán)基。
5.按照權(quán)利要求4所述的方法，其中五元雜環(huán)基是咪唑-5-基。
6.按照權(quán)利要求2或3所述的方法，其中可以有選擇取代的烷基是甲基、乙基、環(huán)丙基甲基、咪唑-5-基甲基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、1-甲氧羰基-1-甲乙基或1-乙氧羰基-1-甲乙基。
7.按照權(quán)利要求2或3所述的方法，其中R是甲基。
8.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中鹵化氫是氯化氫。
9.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中無(wú)水有機(jī)溶劑是腈、醚、鹵代烴、酯、酰胺、烴或其混合物。
10.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中無(wú)水有機(jī)溶劑是鹵代烴。
11.按照權(quán)利要求10所述的方法，其中鹵代烴是二氯甲烷。
全文摘要
一種以工業(yè)規(guī)模大量制備2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁配的優(yōu)異方法，2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸可用作合成例如氨基噻唑類頭孢菌素的中間體，該方法的特征在于，在無(wú)水有機(jī)溶劑中使2-取代氧化亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯與鹵化氫反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C251/34GK1038637SQ8910025
公開日1990年1月10日 申請(qǐng)日期1989年1月17日 優(yōu)先權(quán)日1988年1月18日
發(fā)明者內(nèi)建三, 石橋幸雄, 新甫春雄 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社