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      取代的氨甲基四氫化萘及其雜環(huán)同系物的制備的制作方法

      文檔序號:3593699閱讀:508來源:國知局
      專利名稱:取代的氨甲基四氫化萘及其雜環(huán)同系物的制備的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及取代的氨甲基四氫化萘及其雜環(huán)同系物,制備方法和作為藥物的用途。
      眾所周知,2-N-二丙基-氨基-8-羥基-四氫化萘以很高的親合力和選擇性與5-HT1型的中樞受體結(jié)合。另外還知道,取代的氨甲基苯并二惡烷對5-HT1型的受體具有很高的親合力,對心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有影響(EP-A 0,236,930)。
      此外,已經(jīng)知道,3-氨基苯并二氫吡喃和3-氨甲基苯并二氫吡喃對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有刺激作用(Ind.J.Chem.,Sect.B.21B(4),344-347)。
      現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具有如下通式(Ⅰ)的取代氨甲基四氫化萘及其雜環(huán)同系物以及它們的鹽。式(Ⅰ)為
      式中Y表示具有多達6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和亞烷基鏈,Z表示下式的基團
      ,-OR4,-SOmR5,-COOR6or -CONR7R8
      式中R7和R8相同或不同,代表氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基,R2和R3相同或不同,代表氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基,代表芳基、芳烷基或雜芳基,其中芳基和雜芳基可任意地被氫、氰基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代,代表下式的基團
      或代表式-COR9或SO2R10的基團,其中R9代表氫或代表烷基或烷氧基或代表芳基或芳烷基,它們可任意地被以下基團單取代至三取代,這些基團包括相同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基或代表雜芳基,它可任意地被以下基團單取代至三取代,這些基團包括相同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基或代表基團NHR11,R11代表烷基,它可任意地被氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基所取代,或代表芳基或芳烷基,它們可任意地被以下基團單取代至三取代,這些基團是相同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基或
      R10代表烷基,它可任意地被氰基、鹵素、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代,或代表芳基、芳烷基或雜芳基,可由以下基團單取代至三取代,這些基團是相同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基或代表下式的基團
      或代表式
      的基團,其中
      具有上述定義,或
      與氮原子一起形成選自以下系列的雜環(huán)
      W表示數(shù)字0,1或2,O表示數(shù)字1或2,R12代表芳基、烷氧羰基、烷基磺酰、芳基磺酰、芳烷基磺酰、烷芳基磺酰、氨基甲?;虬被酋4代表氫、烷基或鏈烯基或代表環(huán)烷基或代表烷氧羰基或代表芳氧羰基或芳烷氧羰基R5代表烷基、鏈烯基或環(huán)烷基或代表芳基或芳烷基,它們可任意地被下列基團單取代至三取代;相同的或不同的鹵素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基,或代表式-NR7
      的基團,其中R7和
      定義同前,m代表數(shù)字0,1或2,R6代表氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基,R1代表氫、烷基或芳烷基或表示雜芳烷基或表示基團-(Y1-Z1),其中Y1和Z1可以與Y和Z相同或不同,并具有與上述Y和Z相同的定義,A和D表示-CH2.O.S.NR10的基團或C=C或C-N雙鍵的CH或N部分,其前提是,只有A或只有D才代表氧、硫或N-R13,其中R13代表氫、烷基、烷氧基、酰基、烷氧羰基或烷基磺酰,B表示式-CH2-、
      的基團,或C=C或C-N雙鍵的CH或N部分C表示式
      的基團,或C=C或C=N雙鍵的C部分。
      E和F相同或不同,并表示氫、烷基、烷氧基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基,或表示式-CONR2R3基團,式中R2和R3定義同前述或E和F一起形成具有6個碳原子的飽和或不飽和碳環(huán)。
      在本發(fā)明的范圍內(nèi),化合物可具有若干不對稱碳原子,因而存在各種立體化學(xué)異構(gòu)體。此外,具有亞砜基團的化合物同樣存在多種立體化學(xué)異構(gòu)體。取代的氨基甲基四氫化萘及其同系物的異構(gòu)形式可以例舉如下
      本發(fā)明的化合物還可以以其鹽的形式存在。這里可一般地例舉與無機酸或有機酸結(jié)合的鹽。
      在本發(fā)明的范圍內(nèi),優(yōu)選的鹽是生理上可接受的鹽。
      取代的氨基甲基四氫化萘及其同系物的生理上可接受的鹽可以是本發(fā)明化合物與無機酸、羰酸或磺酸給合而形成的鹽。例如,與下述酸結(jié)合形成的鹽特別理想,這些酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或苯甲酸。
      本發(fā)明的化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生意想不到的有益作用,可用于治療人和動物。同已知的給構(gòu)上相關(guān)的化合物比較,本發(fā)明化合物的特征在于對5-HT1A受體的選擇性更大,由此產(chǎn)生部分5-羥色胺拮抗作用和較低的副作用。
      在本發(fā)明的范圍內(nèi),取代基一般具有以下含意烷基一般代表具有1至12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。較理想的是含有1至約6個碳原子的低級烷基??膳e例的有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基和異辛基。
      鏈烯基一般代表直鏈或支鏈的、具有2至大約12個碳原子以及一個或多個(最好是一個或兩個)雙鍵的烴基。較理想的是具有2至大約6個碳原子和一個雙鍵的低級烷基。特別理想的是具有2至大約4個碳原子和一個雙鍵的鏈烯基??闪信e的有烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基、己烯基、異己烯基、庚烯基、異庚烯基、辛烯基和異辛烯基。
      環(huán)烷基一般代表具有5至8個碳原子的環(huán)烴基。較理想的是環(huán)戊烷環(huán)和環(huán)己烷環(huán)??梢粤信e的有環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
      芳基一般代表具有6至大約12個碳原子的芳族基團。優(yōu)選的芳基是苯基、萘基和聯(lián)苯基。
      芳烷基一般代表具有7至14個碳原子、并與一個亞烷基鏈連接的芳基。較理想的是在脂族殘基上帶有1至6個碳原子、芳族殘基上帶有6至12碳原子的芳烷基??闪信e的芳烷基有芐基、萘甲基、苯乙基和苯基丙基。
      烷氧基一般代表直鏈或支鏈的、具有1至12個碳原子并通過一個氧原子連接的烴基。優(yōu)選的是具有1至大約6個碳原子的低級烷氧基。特別優(yōu)選的是具有1至4個碳原子的烷氧基??闪信e的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、異庚氧基、辛氧基或異辛氧基。烷硫基一般代表具有1至12個碳原子并通過一個硫原子連接的直鏈或支鏈烴基。優(yōu)選的是具有1至大約6個碳原子的低級烷硫基。特別優(yōu)選的是具有1至4個碳原子的烷硫基??闪信e的有甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、異戊硫基、己硫基、異己硫基、庚硫基、異庚硫基、辛硫基或異辛硫基。
      ?;话愦砭哂?至大約6個碳原子并通過一個羰基連接的苯基或直鏈或支鏈低級烷基。優(yōu)選的是帶有多達4個碳原子的苯基和烷基??闪信e的有苯酰基、乙?;⒁音驶?、丙羰基、異丙羰基、丁羰基和異丁羰基。
      烷氧羰基可由下式表示
      在此情況下,烷基代表具有1至12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。較理想的是烷基殘基上帶有1至大約6個碳原子的低級烷氧羰基。尤其理想的是烷基殘基上具有1至4個碳原子的烷氧羰基??梢粤信e的烷氧羰基有甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基或異丁氧羰基。
      芳氧羰基可由式-COO-芳基表示。在此情況下,芳基一般代表具有6至12個碳原子的芳族基團??闪信e的有苯氧羰基和萘氧羰基。芳烷羰基可由式-COO-芳烷基表示。在此情況下,芳烷基一般代表具有7至14個碳原子并通過一個亞烷基鏈連接的芳基,優(yōu)選的芳烷基在脂族殘基上具有1至6個碳原子,在芳族殘基上具有6至12個碳原子??闪信e的芳烷氧羰基是芐氧羰基和萘甲氧羰基。上述定義中的雜芳基一般代表5元至6元芳族環(huán),它可含氧、硫和/或氮作為雜原子,并可被進一步稠合。優(yōu)選的5元和6元芳族環(huán)含一個硫原子和/或多達2個氮原子,并可任意地被稠合成苯。特別優(yōu)選的雜芳基可列舉如下噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、惡唑基、苯并惡唑基、異惡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基和引哚基。
      鹵素一般代表氟、氯、溴或碘,最好是氟、氯或溴。特別理想的是,鹵素代表氟或氯。
      氨磺酰(氨基磺酰)代表基團-SO2-NH2。
      烷基磺酰一般代表具有1至12個碳原子、通過一個SO2基團連接的直鏈或支鏈烴基。優(yōu)選的是具有1個至大約6個碳原子的低級烷基磺酰??闪信e的有甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰、異丙磺酰、丁磺酰、異丁磺酰、戊磺酰、異戊磺酰、己磺酰和異己磺酰。
      芳基磺酰一般代表具有6至大約12個碳原子、通過一個SO2基團連接的芳族基團??闪信e的有苯磺酰、萘磺酰和雙苯磺酰,尤其是苯磺酰。
      芳烷基磺酰一般代表具有7至大約14個碳原子、烷基通過一個SO2基團連接的芳烷基基團。優(yōu)選的是脂族上具有1個至6個碳原子的的芳烷基磺酰??闪信e的芳烷基磺?;鶊F有芐磺酰、萘甲磺酰、苯乙磺酰和苯丙磺酰,尤其是芐磺酰。
      通式(Ⅰ)的優(yōu)選化合物是具有如下特點的化合物及其鹽,其中Y表示具有多達6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和亞烷基鏈,Z表示下式的基團
      式中R7和R8相同或不同,代表氫、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基,R2和R3相同或不同,代表氫、低級烷基、低級鏈烯基或環(huán)烷基,或代表苯基、芐基或吡啶基,它們可任意被氟、氯、溴、氰基、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基取代,或代表下式基團
      或代表式-COR9或-SO2R10的基團,其中R9代表氫或代表低級烷基或低級烷氧基或代表苯基、芐基、芐氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、噻唑基、惡唑基、異惡唑基或異噻唑基,它們可任意被低級烷基、低級烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲氨基或二乙氨基單取代或二取代;
      或代表式-NHR11的基團,其中R11代表低級烷基,它可任意地被氰基、氟、氯或溴取代,或代表苯基、芐基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、噻唑基、惡唑基、異惡唑基或異噻唑基,它們可任意被低級烷基、低級烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲氨基或二乙氨基取代,R10代表低級烷基,它可任意地被氰基、氟、氯、溴、三氟甲基或低級烷氧羰基所取代,或代表苯基、萘基、芐基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、噻唑基、惡唑基、異惡唑基或異噻唑基,它們可任意被低級烷基、低級烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲氨基或二乙氨基取代,或代表下式的基團
      代表式NR7R8的基團,其中R7和R8具有上述意義,或R2和R3與氮原子一起形成選自以下系列的雜環(huán)
      W表示數(shù)字0,1或2,O表示數(shù)字1或2R1代表氫、低級烷基或芐基或表示基團-(Y1-Z1),其中Y1和Z1可相同或不同于Y和Z,并具有與Y和Z相同的定義。
      A和D表示式-CH2或氧、硫、NR13的基團,或C=C或C=N雙鍵的CH或N部分,前提是只有A或只有D可表示式O.S或NR13的基團,且其中R13代表氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基或低級烷基磺酰,
      B表示式-CH2-、
      的基團,或表示C=C或C=N雙鍵的CH部分C代表式
      的基團或C=C或C=N雙鍵的C部分,E和F可相同或不同,并且表示氫、低級烷基或低級烷氧基,或表示氟、氯、溴、氰基或式-CONR2R3的基團,其中R2和R3表示氫,或E和F結(jié)合形成苯基或環(huán)己烷環(huán)。
      式(Ⅰ)的特別理想的化合物是具有如下特征的化合物及其鹽其中Y表示具有2-5個碳原子的直鏈亞烷基鏈,Z表示下式基團
      其中R2和R3可相同或不同,并且代表氫、甲基、乙基、丙基或代表苯基、芐基或吡啶基,并且可任意地被氟、氯、甲基或甲氧基取代,代表下式的基團
      代表式-COR9或-SO2R10的基團,其中R9代表甲基、乙基或乙氧基或代表苯基或芐基,可任意地被甲基、甲氧基、氟或氯取代,R10代表甲基、乙基或丙基,或代表苯基、萘基或芐基,可任意地被氟或氯取代,或代表下式的基團
      R2和R3與氮原子一起形成選自以下系列的雜環(huán)
      式中W表示數(shù)字0,1或2,O表示數(shù)字1或2,R1代表氫、乙基、甲基、丙基或芐基,或表示基團-(Y1-Z1),其中Y1和Z1可相同或不同于Y和Z,并且具有上述Y和Z相同的含義。
      A和D表示式
      或氧,或C=C或C=N雙鍵的-CH或N部分,前提是只有A或只有B才代表氧,B表示式
      的基團,或表示C=C或C=N雙鍵的CH部分,C代表式
      的基團或C=C或C=N雙鍵的C部分,E和F可相同或不同,可代表氫、乙氧基、甲氧基、氟、氰基或式-CONR2R3的基團,其中R2和R3表示氫,E和F一起形成苯基或環(huán)己烷環(huán)。
      式Ⅰ的最優(yōu)選的化合物是具有如下性質(zhì)的化合物及其鹽式中Y表示具有2-5個碳原子的直鏈亞烷基鏈,Z表示下式基團
      其中R2和R3可相同或不同,并且代表氫、甲基、芐基或吡啶基,代表下式的基團
      代表式-COR9或-SO2R10的基團,其中R9代表苯基或乙氧基,R10代表可被氟取代的苯基或萘基,或代表甲基,代表下式的基團
      R2和R3與氮原子一起形成選自以下系列的雜環(huán)
      式中W表示數(shù)字0,1或2,O表示數(shù)字1或2,R1代表氫、甲基、丙基或芐基,或表示基團-(Y1-Z1),其中Y1和Z1可相同或不同于Y和Z,并且具有上述Y和Z相同的含義。
      A和D表示式
      或氧,或C=C或C=N雙鍵的-CH或N部分,前提是只有A或只有B才代表氧,B表示式
      的基團,或表示C=C或C=N雙鍵的CH部分C代表式
      的基團或C=C或C=N雙鍵的C部分,E和F可相同或不同,可代表氫、乙氧基、甲氧基、氟、氰基或式-CONR2R3的基團,其中R2和R3表示氫,E和F一起形成一個環(huán)己烷或苯基環(huán)。
      進一步發(fā)現(xiàn)了制備本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物的方法,該方法的特征在于[A]將通式(Ⅱ)的化合物
      式中A、B、C、D、E、F的意義同上,(A1)與式(Ⅲ)的烷化劑反應(yīng),式(Ⅲ)為
      式中Y和Z的意義同上,其前提是Z不代表氨基,若R3代表氨基或芳基,則R2不代表氫,L表示烷化劑離去基團,或者(A2)用式(Ⅳ)的醛還原烷化式(Ⅱ),式(Ⅳ)為式中Z的意義同上,Y2是縮短了一個亞甲基的亞烷基鏈Y,或者(A3)式(Ⅱ)與通式(Ⅴ)的活性酸衍生物反應(yīng),式(Ⅴ)為
      式中
      Y2和Z的定義已在變體方法(A1)中說明,M表示酰化劑離去基團,以及,在催化劑的存在下,用氫、用硼烷或用復(fù)合金屬氫化物將相應(yīng)的酰胺還原,或者(A4)用式G-CN的腈將式(Ⅱ)烷化,其中G代表-氯化的低級烷基(C1至C3)、乙烯基或乙烯基取代的低級烷基(C1至C3),以形成式(Ⅵ)和式(Ⅶ)的化合物
      式中A、B、C、D、E、F和R1的意義同上,將所得的腈氫化,得到胺(Ⅷ)和(Ⅸ)
      式中A、B、C、D、E、F和R1的意義同上,這些化合物按已知方式反應(yīng),即烷化、還原烷化、?;⑼惽杷狨シ磻?yīng)或磺化,或其特征在于式(Ⅹ)的化合物
      式中A、B、C、D、E、F、Y和Z的意義如上所述,其前提是Z不代表氨基,若R3代表烷基或芳基,則R2不代表氫,(B1)用式(Ⅺ)的烷化劑烷化,式(Ⅺ)為
      式中R1的意義如上所述,L表示烷化劑離去基團,或(B2)用式(Ⅻ)的醛進行還原烷化,式(Ⅻ)為
      式中R14表示縮短一個亞甲基的基團R1,或(B3)與通式(ⅩⅢ)的活性酸衍生物進行非常,式(ⅩⅢ)為
      式中R14的意義如上所述,M表示酰化劑離去基團,以及在催化劑或復(fù)合金屬氫化物的存在下用氫氣將相應(yīng)的酰胺還原,[C]按已知的方式,用式(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)的胺將式(ⅪⅤ)的醛還原胺化,式(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)分別為
      (ⅩⅤ),H2N-R1(ⅩⅥ),H2N-Y-Z(ⅩⅦ),式(ⅪⅤ)為
      式中
      (ⅩⅤ)H2N-R1(ⅩⅥ)H2N-Y-Z(ⅩⅦ)A、B、C、D和F的意義如上所述,R1、Y和Z的意義如上所述,其前提是Z不代表氨基,若R3代表烷基或芳基,則R2不代表氫,或[D]通式(ⅩⅧ)的化合物
      式中A、B、C、D、E和F的意義如上所述,L表示烷化劑離去基團,與式(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)的胺發(fā)應(yīng),式(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)為
      (ⅩⅤ),H2N-R1(ⅩⅥ),H2N-Y-Z (ⅩⅦ)式中R1、Y和Z的意義如上所述,其前提為Z不代表氨基,并且若R3代表烷基或芳基,則R2不代表氫,或與堿金屬疊氮化物反應(yīng),然后將疊氮基官能團還原為氨基官能團,或[E]式(ⅪⅩ)的反應(yīng)活性羧酸衍生物
      式中A、B、C、D、E和F的意義如上所述,M表示?;瘎╇x去基團,同式(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)的胺發(fā)應(yīng),
      (ⅩⅤ),H2N-R1(ⅩⅥ),H2N-Y-Z (ⅩⅦ)
      式中R1、Y和Z的意義如上所述,其前提為Z不代表氨基,若R3代表烷基或芳基,則R2不代表氫,以及用氫,用復(fù)合金屬氫化物,或用硼烷將由此得到的式(ⅩⅩ)和(ⅩⅪ)的催化還原,式(ⅩⅩ)棺(ⅩⅪ)為
      式中A、B、C、D、E、F、R1、Y和Z的意義如上所述,或者[F]將通式(ⅩⅫ)的化合物同甲醛和式(ⅩⅤ)的胺反應(yīng),式(ⅩⅫ)和(ⅩⅤ)分別為
      式中A、E和F的意義如上所述,R1、Y和Z的意義如上所述,其前提是Z不代表氨基,若R3代表烷基或芳基,則R2不代表氫,并且將羰基官能團還原成或部分還原成醇官能團,隨后消除水,需要時,采用氫將C=C雙鍵氫化,由此使所得的通式(ⅩⅩⅢ)的中間體進一步反應(yīng)。式(ⅩⅩⅢ)為
      式中A、E、F、R1、Y和Z的意義同前。
      以下反應(yīng)方程式說明本發(fā)明的通式Ⅰ化合物的制備過程
      用作起始原料的式(Ⅱ)和(Ⅹ)的胺本身是已知的,可按已知的方式,通過還原胺化、烷化或還原烷化由相應(yīng)的酮制得[參見GB1,043,857,J.Med.Chem.29,1619,1968,J.Med.Chem.11,844(1968),EP-A0,192,288;P.A.Robins,J.Walev.J.Chem.Soc.1958,409,J.Chem.Soc.1942,689]。
      在式(Ⅱ)和(Ⅹ)的胺與烷化劑(Ⅲ)和(Ⅺ)反應(yīng)時,可采用的溶劑包括在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的慣用有機溶劑。這些溶劑最好為醇,例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇,或醚,例如二乙醚,二惡烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或丁基甲基醚,或酮,例如丙酮或丁酮,或酰胺,例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺,或二甲亞砜、乙腈、乙酸乙酯,或鹵化烴,例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳,或吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。還可采用所述溶劑的混合物。
      適宜的堿為慣用的無機或有機堿,最好包括堿金屬氫氧化物,例如,氫氧化鈉或氫氧化鉀,或堿金屬碳酸鹽,如碳酸鈉或碳酸鉀,或堿金屬醇鹽,例如甲醇或甲醇鉀,或乙醇鈉或乙醇鉀,或有機胺,如三乙胺、甲基吡啶或N-甲基哌啶,或酰胺,如氨基鈉或二異丙基氨基鋰,或有機金屬化合物,例如丁基鋰或苯基鋰。
      烷化劑(L)離去基團也是已知的[Lit.H.R.Christen,Grundlagen der organischen Chemie(Furdamentals of Organic Chemistry)Sauerlander-Diesterweg-Salle 1975],例如,氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酰酯或基團-OSO2CF3。
      ?;瘎?M)離去基團也是已知的[Lit.H.R.Christen,Grundlagen der organischen Chemie(Furdamentals of Organic Chemistry)Sawerlander-Diesterweg-Salle 1975]??梢粤信e的有氯、溴、烷氧基(C1至C4)、芳氧基、咪唑基、噻唑基、甲磺酰氧基或烷氧基(C1至C4)羰基。
      通常在0℃至150℃,最好是室溫至+80℃的溫度下實施反應(yīng)。
      通常在常壓下進行反應(yīng)。然而,也可以在升壓或減壓下進行反應(yīng)。
      所采用的反應(yīng)促進劑通常包括堿金屬碘化物,以碘化鈉或碘化鉀為最佳。
      就此而言,堿的用量為每mole鹵素化合物用1至5、最好是1至2mole堿。鹵素化合物的用量最好比式(Ⅱ)或式(Ⅹ)化合物多至10倍,最好多至5倍。
      通常以一步實施式(Ⅱ)和式(Ⅹ)的胺與醛(Ⅳ)和(Ⅻ)的還原烷化反應(yīng)。若胺(Ⅱ)是伯胺,則反應(yīng)也可分為兩步進行,首先得到席夫堿或烯胺。
      就第一步的制備席夫堿或烯胺而言,反應(yīng)可在惰性有機溶劑下進行,必要時可在催化劑和水結(jié)合劑的存在下進行。可分兩步實施本發(fā)明的方法,即包括分離中間體。也可以用一個步驟完成還原。
      就此而言,適宜的惰性溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的慣用有機溶劑,最好包括醇,例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇,或醚,例如二乙醚,丁甲醚、二惡烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二甘醇二乙醚,或鹵化烴,例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳,或烴,例如苯、甲苯、二甲苯,或礦物油部分,或酰胺,例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺或乙酸。此外,可采用所述溶劑的混合物。
      質(zhì)子酸通常用作催化劑。它們最好包括無機酸,例如鹽酸或硫酸,或具有1至6個碳原子,任意地由下述氟氯和/或溴取代的有機羧酸,例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸,或具有C1-C4烷基或芳基的磺酸,例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
      可在反應(yīng)期間或反應(yīng)后任意地除去混合在所用溶劑中的水份,方法是蒸餾,或者加入水結(jié)合劑(例如五氧化二磷),或最好采用分子篩除水。
      反應(yīng)通常在0℃至150℃,最好是+20℃至+100℃的溫度下進行。
      可在常壓、升壓和減壓(如0.5-5bar)實施反應(yīng)。反應(yīng)通常在常壓下進行。
      實施反應(yīng)時,化合物(ⅩⅤ)的用量為1mole化合物(Ⅱ)或(Ⅴ)用0.1-10、最好是0.5-5mole化合物(ⅩⅤ)。
      第二步中的席夫堿或烯胺的還原可通過如下方式進行,即在水或惰性有機溶劑(如醇、醚或鹵化烴,或它們的混合物)中,利用催化劑(如阮內(nèi)氏鎳、鈀、鈀-骨炭或鉑),通過氫化實施反應(yīng),或在惰性溶劑中,必要時,在催化劑的存在下,利用氫化物進行反應(yīng)。
      更為可取的是,利用氫化物,例如硼氫化復(fù)合物或氫化鋁,實施反應(yīng)。就此而論,采用硼氫化鈉、氫化鋰鋁或硼氫化氰基尤其理想。
      就此而論,適宜的溶劑是所有的在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的惰性有機溶劑,優(yōu)選的包括醇,例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇,或醚,例如二乙醚,二惡烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或乙甘醇二甲基醚,或酰胺,例如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺,或乙酸。也可采用所述溶劑的混合物。
      在利用硼氫化氰基鈉進行還原時,通常將質(zhì)子酸作為催化劑。所述質(zhì)子酸最好包括無機酸,如鹽酸或硫酸,或具有1至6個碳原子、可任意地由氟、氯和/或溴取代的有機羧酸,例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸,或具有C1-C4烷基或具有芳基的磺酸,例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
      在實施本發(fā)明的方法時,已經(jīng)證實,采用如下的條件進行醛(Ⅳ)和(ⅩⅡ)與胺(Ⅱ)和(Ⅹ)的反應(yīng)可取得有益的結(jié)果,即在惰性溶劑中,最好在乙酸或醇中,在無機或有機酸(例如鹽酸或乙酸)的存在下,以及在還原劑的存在下,必要時在脫水劑的存在下,最好利用分子篩),以一個步驟實現(xiàn)反應(yīng)。所述的醇包括甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇,或這些醇的混合物;所述還原劑最好是復(fù)合氫化物,如硼氫化鈉或硼氫化氨基鈉。
      在此情況下,反應(yīng)最好在0℃至+150℃、最好是0℃至100℃的溫度、于常壓下進行。也可以在次常壓或超壓(如在高壓釜內(nèi))下進行反應(yīng)。
      根據(jù)官能團性質(zhì)的不同,通過氧化、還原、水解,或通過與親電子試劑反應(yīng),實現(xiàn)上述制備過程中的官能團的相互轉(zhuǎn)化。下文說明這種轉(zhuǎn)化。
      1.通??刹捎萌缦碌氖侄螌㈦婊€原成氨基,即在常壓下,于-20℃至+100℃,最好于0℃至+50℃,在惰性溶劑(例如醚或氯化烴,以醚為優(yōu))中,采用金屬氫化物,最好是氫化鋰鋁、氫化鋁(其制備方法是將氫化鋰鋁同100%濃硫酸或氫化鋁或它們的混合物反應(yīng))實施還原。
      此外,還原反應(yīng)還可在如下條件下進行,即在常壓或超壓下,于0℃至150℃,最好是室溫至+100℃,在貴金屬催化劑(如鉑、鈀、鈀-骨炭或阮內(nèi)氏鎳)的存在下,于惰性溶劑(如醇、甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)中,將腈氫化。
      所述反應(yīng)可通過以下方程式說明
      2.通常可采用如下條件將烷氧羰基還原成醇基團,即在常壓下,于0℃至+150℃,最好于+20℃至+100℃,在惰性溶劑(例如醚、烴或鹵化烴或它們的混合物)中,最好在醚(如二乙醚、四氫呋喃或二惡烷)中,利用氫化物,最好利用氫化鋰鋁實施反應(yīng)。
      所述反應(yīng)可由以下方程式說明
      3.將腈基水解成羧酰胺基時常用的手段為在常壓下,于0℃至+150℃,最好是+20℃至+100℃,在惰性溶劑(如水和/或醇,例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)中,借助于強無機酸,最好利用鹽酸進行反應(yīng)。
      所述反應(yīng)可通過以下方程式說明
      4.通過將NH-或OH-酸性化合物(式(Ⅰ)中的Z為NR2R3,其中R2=H,R3=H,烷基,芳基或芳烷基)同親電子試劑反應(yīng),可得到許多本發(fā)明的附屬化合物a)同羧酸酯反應(yīng),將胺轉(zhuǎn)化為羧酰胺,所述手段包括在常壓下,于+20℃至+150℃,最好在溶劑的沸點下,于惰性溶劑中,最好在醚中,必要時,在堿(如堿金屬、堿金屬氫化物、堿金屬醇鹽或有機鋰化合物)的存在下,最好在堿金屬存在下進行反應(yīng)。所述惰性溶劑包括醚、烴、或醚和烴的混合物;所述醚包括二乙醚、四氫呋喃或二惡烷;所述堿金屬包括鈉或堿金屬氫化物,如氫化鈉或氫化鉀。
      此外,可采用以下方法制備酰胺,即在常壓下,于-20℃至+100℃,最好于0℃至+60℃,在惰性溶劑中,最好在醚中,必要時,在堿或有機胺的存在下,利用羧酰鹵或酐,最好利羧酰氯進行反應(yīng)。所述惰性溶劑包括醚、烴或鹵代烴或它們的混合物;所述醚包括二乙醚、四氫呋喃;所述鹵代烴包括二氯甲烷或氯仿,所述堿包括堿金屬碳酸鹽,如碳酸鈉或碳酸鉀;有機胺包括三乙胺或吡啶。
      所述反應(yīng)可通過以下方程式說明
      b)通過以下條件,一般可將胺轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯,即在常壓下,于+20℃至+150℃,最好于+20℃至+100℃,于惰性溶劑(如醚、烴或鹵代烴或它們的混合物)中,最好在醚(如二乙醚、四氫呋喃或二惡烷)中,利用碳酸酯,最好利用帶有苯基酯的羧酸酯或利用氯代碳酸酯進行反應(yīng)。還可按兩相系統(tǒng)實施反應(yīng),其中含水相包括輔助的堿,如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
      所述反應(yīng)可由以下方程式說明
      c)通常按下述方法將胺轉(zhuǎn)化成脲,即在常壓下,于-20℃至+150℃,最好于0℃至100℃,于惰性溶劑(如醚、烴或鹵代烴,或它們的混合物)中,最好在醚(如二乙醚或四氫呋喃)或鹵代烴(如二氯甲烷或氯仿)中,同異氰酸酯反應(yīng)。
      所述反應(yīng)可由以下方程式說明
      d)將胺轉(zhuǎn)化為氨磺?;虬被酋0毖苌飼r通常采用的方法是在常壓下,于-20℃至+100℃,最好于0℃至50℃,于惰性溶劑中,最好在鹵代烴中,必要時,在堿或有機胺的存在下,最好采用堿金屬氫氧化物,堿金屬碳酸鹽或有機胺,通過磺酰鹵或氨基磺酰鹵,最好通過相應(yīng)的氯化物實施反應(yīng)。所述惰性溶劑包括醚、烴或鹵代烴,或它們的混合物;鹵代烴包括二氯甲烷或氯仿;堿包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬醇鹽;堿金屬氫氧化物包括氫氧化鈉或氫氧化鉀;堿金屬碳酸鹽包括碳酸鈉或碳酸鉀;有機胺包括三乙胺或吡啶。
      e)一般通過分子內(nèi)親電子試劑反應(yīng)制備環(huán)磺酰氨。具體方法是在常壓下,于-20℃至+100℃,最好于0℃至50℃,于惰性偶極非質(zhì)子傳遞溶劑中,最好在二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺或二甲亞砜中,必要時,在堿(如堿金屬、堿金屬氫化物,堿金屬酰胺、堿金屬醇鹽)或有機鋰化合物的存在下,最好在堿金屬氫化物(如氫化鈉或氫化鉀)、堿金屬氨化物(如氨基鈉或二異丙基氨基鋰)的存在下,必要時,在催化量的堿金屬碘化物(如碘化鈉或碘化鉀)的存在下,實施反應(yīng)。
      所述反應(yīng)可由以下方程式說明
      f)通常在以下條件下將羥基轉(zhuǎn)化為碳酸酯,即在常壓下,于-20℃至+100℃,最好于0℃至室溫,在惰性溶劑(如醚、烴或鹵代烴)中,最好在鹵代烴(如二氯甲烷或氯仿),或醚(如二乙醚或四氫呋喃)的存在下,必要時,在堿(如堿金屬氫氧化物,堿金屬碳酸鹽)或有機胺的存在下,最好在有機胺(如三乙胺、吡啶、甲基吡啶或二甲氨基吡啶)的存在下,用鹵代甲酸酯,最好用氯甲酸酯與羥基物進行反應(yīng)。
      所述反應(yīng)可通過以下方程式說明
      5.通常利用下述條件將硫醚氧化成亞砜或砜。這些條件包括在-20℃至+100℃,最好是0℃至+50℃,于惰性溶劑(如羧酸和羧酸酐)中,最好在乙酸中,采用氧化劑(如過氧化合物或過氧化氫本身)進行氧化。
      所述反應(yīng)可通過以下方程式說明
      用作起始原料的通式(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)的胺是已知的,或者可通過已知的方法制備[Houben-Weyl′s“MethodenderorganischenChemie”(“MethodsofOrganicChemistry”)volumeⅪ/1andⅪ/2)]。
      例如,本發(fā)明中可采用的胺包括氨、甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、4-二甲基氨基丁胺、4-二乙基氨基丁胺、3-二甲基氨基丙胺、3-二乙基氨基丙胺、2-二甲基氨基乙胺、2-二乙基氨基乙胺、2-氨基-1-乙氧羰基酰氨乙烷、3-氨基-1-乙氧羰基酰氨丙烷、4-氨基-1-乙氧羰基酰氨丁烷、3-氨基奎寧環(huán)、2-[(苯基氨基羰基)氨基]乙胺、2-[(苯基氨基羰基)氨基]丙胺、4-氨基甲基哌啶、4-(乙氧羰基)氨基乙基哌啶、N-甲基哌嗪、4-氨基-1-羧基乙基哌啶、N,N-二甲基亞丙基二胺、N,N-二乙基亞丙基二胺、N,N-二乙基亞乙基二胺、N,N-二甲基亞乙基二胺、N-(2-氨基乙基)乙基氨基甲酸酯或N-(2-氨基乙基)丙基氨基甲酸酯。
      可利用通式(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)的胺,于惰性有機溶劑中,必要時,在催化劑的存在下,以及在水結(jié)合劑的存在下,實施通式(ⅪⅩ)、(ⅩⅫ)和(ⅩⅣ)化合物的反應(yīng)。
      就此而論,適宜的惰性溶劑為在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的慣用有機溶劑。這些溶劑最好包括醇,例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇,或醚,例如二乙醚,丁甲醚、二惡烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二甘醇二甲醚,或鹵代烴,例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳,或烴,例如苯、甲苯、二甲苯,或礦物油部分,或酰胺,例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺,或乙酸。此外,可采用上述溶劑的混合物。
      通常將酸用作催化劑。這些酸最好包括無機酸,例如鹽酸或硫酸,或有機磺酸或羧酸,例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸或丙酸。
      可任意地在反應(yīng)期間或反應(yīng)后除去反應(yīng)中形成的混合在所用溶劑中的水分,例如,可通過蒸餾或添加水結(jié)合劑(如五氧化二磷),或最好利用分子篩達到上述目的。
      反應(yīng)通常在0℃至150℃、最好是+20℃至+100℃下進行。
      反應(yīng)可在常壓、升壓或減壓(如0.5-5bar)下進行。一般而言,反應(yīng)在常壓下進行。
      式(ⅩⅩ)、(ⅩⅪ)和(ⅩⅩⅢ)化合物的還原可通過以下手段進行,即在水或惰性有機溶劑(如醇、醚或鹵代烴,或它們的混合物)中,利用催化劑(如阮內(nèi)氏鎳、鈀、鈀-骨炭或鉑)進行氫化,或在惰性溶劑中,必要時,在催化劑的存在下,利用氫化物進行反應(yīng)。
      最好利用氫化物(如復(fù)合的硼氫化物或氫化鋁)進行反應(yīng)。就此而言,特別理想的是采用硼氫化鈉、氫化鋰鋁、硼氫化氰基鈉或硼氫酸。
      適宜的溶劑包括所有在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的惰性有機溶劑。這些溶劑最好包括醇,例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇,或醚,例如二乙醚、二惡烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,或酰胺,例如六甲基磷酰胺,或二甲基甲酰胺或乙酸。也可采用上述溶劑的混合物。
      在利用硼氫化氰基鈉進行還原時,通常將酸用作催化劑。這些酸最好包括無機酸,例如鹽酸或硫酸,或有機羧酸磺酸,例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
      酰胺的還原可在下述條件下進行,即在水或惰性溶劑中,例如在醇、醚或鹵代烴或它們的混合物中利用催化劑(例如阮內(nèi)氏鎳、鈀、鈀-骨炭或鉑)進行氫化,或在惰性溶劑中,必要時,在催化劑的存在下,或者利用硼烷、二硼烷或它們的復(fù)合物進行還原。
      最好利用氫化物(如復(fù)合硼氫化物或氫化鋁)進行反應(yīng)。就此而論,采用硼氫化鈉、氫化鋰鋁、硼氫化氰基鈉或硼氫酸尤其理想。
      通式(ⅪⅩ)的化合物是已知的,或可按慣用的方法制備[J.Med.Chem.1972,15,8650,J.Gen.Chem.(USSR)36,3856(1960)]。
      式(ⅩⅫ)化合物是已知的,或可按慣用的方法制備[J.Med.Chem.1972,15,No.8,Publs.Soc.Chim.Tr.1958,325,J.Am.Chem.Soc.(9,2341,1947)]。
      通式(Ⅲ)和(Ⅺ)的鹵素化合物是已知的,或者可按已知的方法制備[Beilstein′sHandbuchderOrganischenChemie(Beils-tein′sHandbookofOrganicChemistry)2,197,201,250,278;3,9,10;21,461,462,463]。
      本發(fā)明中可采用的鹵素化合物包括氯乙腈、2-氯丙腈、3-氯丁腈、3-溴丙基苯鄰二酰亞胺、3-氯丙基苯鄰二酰亞胺、2-溴乙基苯鄰二酰亞胺、4-溴丁基苯鄰二酰亞胺、4-氯丁基苯鄰二酰亞胺、N,N-二乙基氯乙酰胺、N,N-二甲基氯乙酰胺、氯乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯、2-δ-溴丁基-1,2-苯并異噻唑-(2H)-酮-1,1-二氧化物或2-γ-溴丙基-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物。
      用作起始原料的通式(Ⅳ)和(Ⅻ)的醛是已知的,或可按已知的方法制備[Beilstein′sHandbuchderOrganischenChemie(Beilstein′sHandbookofOrganicChemistry)1,594,629,662]。
      本發(fā)明中可采用的醛包括乙醛、丙醛、丁醛或苯甲醛。
      本發(fā)明的化合物可用作藥物中的活性化合物。
      本發(fā)明的物質(zhì)對5-HT1型的大腦5羥色胺受體具有特別高的親合性。
      它們對5羥色胺受體具有興奮的、部分興奮的或拮抗的作用。同結(jié)構(gòu)上相關(guān)的已知化合物相比,它們具有更廣泛的治療范圍。
      本發(fā)明中所述的對5羥色胺-1受體具有高度親合性配基代表用以防下述疾病的活性化合物。這種病的特征是5羥色胺變應(yīng)系統(tǒng)紊亂、尤其涉及對5羥色胺(5-HT1)具有高度親合性的受體。因此,它們適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)類的病,例如焦慮、緊張、抑郁癥,由中樞神經(jīng)系統(tǒng),睡眠和食物吸收失調(diào)引起的性機能障礙。此外,它們適用于消除智力缺陷,例如增進學(xué)習(xí)和記憶能力,以及治療Al-zheimer′s病。
      此外,這些活性化合物還適用于調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)。它們還可調(diào)節(jié)大腦循環(huán),因此是防治偏頭痛的有效藥物。
      它們還適用于預(yù)防和控制大腦梗塞(大腦中風(fēng)),例如中風(fēng)或大腦局部缺血。本發(fā)明的化合物還可用來止痛。它們還適用于治療腸道病,這種病的特征是5羥色胺變應(yīng)系統(tǒng)紊亂,以及碳水合物代謝紊亂。
      按已知的方式,采用惰性的、無毒性的藥物上適用的賦形劑或溶劑,將該新穎活性化合物轉(zhuǎn)化為慣用的藥劑,例如片劑、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、混懸液和溶液。就此而論,在每一種情況下,活療用的活性化合物的含量應(yīng)占全部混合物的大約0.5-90%(重量),即所采用的量應(yīng)足以達到指定的劑量范圍。
      處方的制備如下利用溶劑和/或賦形劑,必要時,利用乳化劑和/或分散劑,稀釋活性化合物;在用水作稀釋劑時,最好用有機溶劑作為輔助溶劑。
      可列舉的助劑包括水、無毒性有機溶劑,例如石蠟(例如礦物油部分)、植物油(如花生油/芝麻油),醇(如乙基醇、乙二醇),賦形劑,例如經(jīng)研磨的天然礦物(如高嶺土、氧化鋁、滑石粉、白堊),經(jīng)研磨的合成礦物(例如高度分散的硅石、硅酸鹽)、糖(例如蔗糖、乳糖和右旋糖),乳化劑(聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚),分散劑(例如木素-亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯-吡啶烷酮)和潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸和硫酸鈉)。
      可按慣用方式給藥,最好以口服或非腸道(尤其是舌下或肌內(nèi)給藥)。就口服給藥而言,片劑中可含有添加劑,例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣以及除上述賦形劑外的各種添加劑,例如淀粉,最好是土豆淀粉、明膠等。另外,片劑中還可含潤滑劑,例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石粉。就含水混懸液而言,除加入上述助劑外,還可將各種香味劑或著色劑加到活性化合物中。
      就非腸道給藥而言,可采用用適宜液體賦形劑制得的活性化合物溶液。
      一般情況下已經(jīng)證明按以下劑量給藥是有益的。肌肉給藥有效劑量為每公斤體重給藥大約0.001至1mg,優(yōu)選的是大約0.01至0.5mg;口服給藥大約為0.01至20mg/kgm,優(yōu)選的是0.1至10mg。
      盡管如此,有時必須脫離上述劑量范圍,這取決以下多種因素,即體重或應(yīng)用途徑的類型,個人對藥物的反應(yīng),劑型以及給藥次數(shù)或間隔。因此,在某些情況下,用低于上述最低量的化合物便足以達到目的,而在其它情況下必須超出上述劑量的上限。就大量用藥而言,最好每天分若干劑量給藥。
      制備實施例除非另外說明,在每種情況下均用硅膠(鋁片,硅膠60F-254,E.Merck)進行薄層色譜,以確定Rf值。通過在紫外光下觀察和/或噴灑1%高錳酸鉀溶液,檢驗物質(zhì)痕跡。
      用硅膠60(0.040-0.064mm,E.Merck)進行閃層析(見Stilletal.,J.Org.Chem.43,2923,1978;有關(guān)相對簡單的分離問題,見AldrichimicaActa18,25,1985)。用溶劑梯度法進行洗脫從純的非極性溶劑混合物組分開始,增加極性洗脫組分,進行混合,直至洗脫得到所期望的產(chǎn)物(TLC檢驗)。
      就所有產(chǎn)物而言,最終在0.1乇下蒸出溶劑。在此壓力下,用氫氧化鉀和/或五氧化二磷將鹽保藏過夜。
      實施例12-氨基甲基-5-甲氧基-色滿
      將0.85g(4.1mmol)2-羧酰氨基-5-甲氧基-色滿的5mlTHF滴加到0.30g(8.2mmol)氫化鋰鋁的5mlTHF沸騰混懸液中。加熱回流3小時后,將混合物冷卻,相繼加入0.3ml水和0.5ml20%氫氧化鈉溶液。用硅膠藻土過濾,濃縮得到0.62g粗制產(chǎn)物,經(jīng)閃層析提純(按甲苯-乙酸乙酯、乙醇的梯度洗脫),得到0.52g(66%)產(chǎn)物。
      Rf(甲苯/甲醇 4∶1)=0.16IR(CHCl3)3389,3009,2947,1607,1593,1470。
      實施例22-(N-丙基)氨基甲基-色滿
      按類似于實施例1所述的方法制備化合物。
      IR(CHCl3)3320(寬峰),3010,2965,2879,1607,1584,1490,1457,1235。
      實施例32-(N-丙基)氨基甲基-5-甲氧基-色滿
      按類似于實施例1所述的方法制備該化合物。
      1H-NMR(CDCl3)0.85(t;3H),1.55(quint.;3H),1.7(m;1H),2.0(m;1H),2.5-3.0(m;6H),3.7(s;3H),4.1(m,1H),6.4(d;1H),6.5(d;1H),7.0(t,1H)。
      實施例42-氨基甲基-苯并(h)色滿鹽酸鹽
      按類似于例24的方法,由2-羧酰氨基-苯并(h)色滿制備該化合物。
      實施例51-甲氧基-5,6-二氫-7-硝基甲基-萘
      充氬下,于70℃,將44.1g8-甲氧基-2-四氫萘酮(0.25mol)于402ml硝基甲烷(7.50mol)和2.5ml乙二胺中攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫后,抽吸濾出黃色結(jié)晶物。從溶液中減壓蒸餾出硝基甲烷。將殘余物溶解于500ml甲苯。再次減壓蒸餾出溶劑,以除去硝基甲烷殘余物。接著再次將殘余物溶解于200ml甲苯。濾出不可溶的成分,將溶液濃縮至50ml。然后使?jié)饪s的溶液經(jīng)500g硅膠層析(用甲苯洗脫)。將主餾分濃縮后,得到黃色油狀的最終產(chǎn)物。收率40.4g=理論值的73%;Rf=0.45。
      實施例6
      利用元素氫將14.9g例5的化合物(68mmol)于300ml甲醇中氫化。將3.4g鈀/活性炭用作催化劑。通過輕微冷卻,將溫度限制在25-30℃。
      然后抽濾出催化劑,減壓下將反應(yīng)溶液基本上濃縮。然后加300ml甲苯,再次減壓蒸餾。再次將殘余物溶解于300ml甲苯,用5%濃度的碳酸鉀溶液和水洗滌溶液。用硫酸鈉干燥有機相。然后再次減壓蒸餾出溶劑。
      將粗制產(chǎn)物溶解于25ml甲苯中,將溶液加到60g硅膠60(Merck)上。用甲苯先洗滌硅膠,然后用甲醇/乙胺(95∶5)對最終產(chǎn)物進行洗脫。將甲醇溶液濃縮后,得到淺黃色的油。
      收率9.5g=理論值的73%Rf0.28(硅膠;甲醇/三乙胺95∶5)實施例72-(N-芐基)-氨基甲基-8-甲氧基四氫化萘
      將13.4g2-氨基甲基-8-甲氧基四氫化萘(70mmol)溶解于420ml甲醇中。然后滴加3.0ml乙酸(52.5mmol)。5分鐘后,進一步加入5.3g硼氫化氰基鈉(84mmol)。將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂?0℃,接著在30分鐘的時間內(nèi),滴加7.4g苯甲醛(70mmol)的74ml甲醇溶液。然后使混合物于回流下沸騰3小時。
      冷卻后,減壓蒸餾出溶劑,將殘余物溶解于420ml二氯甲烷和210ml水中。用水再次洗滌有機相,用硫酸鈉干燥。再次減壓蒸餾出溶劑,將殘余物同700ml二乙醚和140ml5N氫氧化鈉溶液一起攪拌。用水洗滌有機相,直至呈中性,并用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑。
      用200g硅膠60(Merck)對殘余物進行層析。將二異丙醚用作洗脫液。由此得到呈無色粘性油狀的最終產(chǎn)物。
      收率11.7g=理論值的59%Rf=0.25(硅膠;甲苯/甲醇 95∶5)實施例82-[N-芐基-N-2′-氰基乙基]-氨基甲基-8-甲氧基四氫化奈
      充氬下,使11.7g例7的化合物(41.6mmol)和(0.15g)乙酸銅的13.7ml丙烯腈(208mmol)于回流下沸騰2小時,然后用7ml丙烯腈稀釋該混合物。將該混合物緩慢冷卻到室溫后,于2小時后,將其冷卻至10℃。抽吸濾出結(jié)晶鹽,于40℃、減壓下干燥。
      收率10.6g=理論值的76%Rf0.77(硅膠;甲苯/甲醇 95∶5)M.P111-112℃實施例92-[N-芐基-N-3′-氨基丙基]-氨基甲基-8-甲氧基四氫化奈
      充氬下,將4.8g氫化鋰鋁(125.6mmol)混懸于315ml無水二乙醚中。然后,在20分鐘內(nèi),分次加入10.5g例8的化合物(31.4mmol)。在此情況下,通過輕微冷卻,將溫度限制在20-25℃。然后于室溫下將混合物再攪拌3小時。
      然后滴加260ml四氫呋喃和15ml水的混合物。將混合物攪拌30分鐘,抽濾出沉淀物。用甲苯提取混合物,洗滌有機相,直至其呈中性,并用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑后,得到淺黃色油狀的最終產(chǎn)物。
      收率10.1g=理論值的95%Rf0.32(硅膠;甲醇/甲苯 95∶5)實施例10和實施例112-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      2-{N-二[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      在40℃下,將0.95g2-氨基甲基-8-甲氧基四氫化萘(5mmol)、0.70ml四乙胺(5mmol)和1.59g2-(4-溴丁基)-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(5mmol)的混合物于19ml二甲基甲酰胺中攪拌24小時。然后將反應(yīng)溶液攪拌下倒入190ml5%濃度的氯化鈉溶液、60ml甲苯和5ml1N鹽酸的混合物中。分離出有機相之后,隨著將樹脂狀的鹽酸鹽與60ml甲苯和7ml三乙胺(50mmol)一起攪拌,沉淀出含最終產(chǎn)物的水相。再次分離出有機相,用水洗滌成中性,用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑。殘余物經(jīng)硅膠60(Merck)層析,將甲苯/甲醇85∶15用作洗脫液。主要餾分中含有呈黃色粘滯油狀的兩批最終產(chǎn)物。
      利用乙醚氯化氫溶液,可使這兩種堿以鹽酸鹽的形式從甲苯溶液中沉淀。
      實施例10收率0.59g=理論值的28%Rf0.30硅膠;(甲苯/甲醇85∶15)實施例11收率0.50g=理論值的15%Rf0.73硅膠;(甲苯/甲醇85∶15)實施例122-{N-甲基-N[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      40℃下,將2.9g2-氨基甲基-8-甲氧基四氫化萘(15mmol),2.1ml三乙胺(15mmol),4.8g2-(4-溴丁基)-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物于58ml二甲基甲酰胺中攪拌50小時。滴加1.4g甲基碘(10mmol)和3.2ml的二甲基甲酰胺的溶液,將該混合物再攪拌18小時。
      攪拌下將該反應(yīng)溶液倒入600ml水,3.8g碳酸鉀(27.5mmol)和300ml甲苯的混合物中。用水洗滌有機相,直至其呈中性,用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑。
      將殘余物溶解于二異丙醚-甲苯混合物(80∶20)中,通過濾出20g硅膠進行提純。采用硅膠60(Merck)進行柱層析,蒸餾出溶劑,得到殘余物,由殘余物分離出最終產(chǎn)物。在此情況下,將乙酸乙酯用作洗脫液。
      利用乙醚氯化氫溶液,可使鹽酸鹽從甲苯溶解液中以固體形式沉淀。
      收率0.85g=理論值的12.9%Rf0.25;(硅膠;乙酸乙酯或甲苯/甲醇95∶5)實施例13和實施例142-{N-[4-(1,1-二氧-2H-萘[1,8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      2-{N-二[4-(1,1-二氧-2H-萘[1,8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      于40℃下,將1.6g2-氨基-8-甲氧基四氫化萘(8.4mmol)、1.16ml三乙胺(8.4mmol)和1.59g2-(4-溴丁基)-2H-萘[1,8-cd]異噻唑1,1-二氧化物在32ml二甲基甲酰胺中攪拌48小時。然后攪拌下將反應(yīng)溶液倒入320ml5%濃度的氯化鈉溶液,100ml甲苯,84ml1N鹽酸和硅藻土的混合物中。抽吸濾出硅藻土(含最終產(chǎn)物的鹽酸鹽),將其加到300ml水和100ml甲苯的混合物中。通過滴加9ml1N氫氧化鈉溶液,使最種產(chǎn)物移至有機相。
      過濾后,分離出有機相,用水洗滌,直至呈中性,用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑之后,用硅膠60(Merck)進行柱層析,將殘余物分離成兩批最終產(chǎn)物。在此情況下,將乙酸乙酯用作洗脫液。
      利用乙醚氯化氫溶液,可使這兩種堿以鹽酸鹽的形式從乙醚溶液沉淀。
      實施例13收率1.51g=理論值的39.8%Rf=0.28實施例14收率0.63g=理論值的10.6%Rf=0.60實施例152-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-4-苯基-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-2-基)丁基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      40℃下,于19ml二甲基甲酰胺中,將0.95g2-氨基甲基-8-甲氧基四氫化萘(5mmol),0.70ml三乙胺(5mmol)和2.05g2-(4-溴丁基)-3-氧-4-苯基-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物的混合物攪拌24小時。然后,攪拌下將反應(yīng)溶液倒入190ml5%濃度的氯化鈉溶液,60ml甲苯和5ml1N鹽酸的混合物中。分離出有機相之后,隨著將樹脂狀的鹽酸鹽同60ml甲苯和7ml三乙胺(50mmol)一起攪拌,含最終產(chǎn)物的水相沉淀。再次分離出有機相,用水洗滌直至呈中性,用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑。殘余物經(jīng)硅膠60(Merck)層析。用甲苯/甲醇85∶15作洗脫液。
      利用乙醚氯化氫溶液,可使鹽酸鹽作為固體從甲苯溶液中沉淀。
      收率0.83g=理論值的31.9%Rf=0.28(硅膠;甲苯/甲醇85∶15)Mp148℃實施例162-{N-芐基-N-[3-(4-氟苯基磺酰酰氨基)丙基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      將0.95g(2.8mmol)例9的化合物溶解于19ml二氯甲烷。加入0.39g(2.8mmol)細磨的碳酸鉀之后,于15℃至20℃下,滴加0.60g4-氟苯磺酰氯和9.5ml二氯甲烷的溶液。然后,于室溫下,將反應(yīng)溶液再攪拌18小時。
      然后加入15ml水。用水洗滌有機相,直至其呈中性,用硫酸鈉干燥,減壓濃縮。將殘余物溶解于50ml二異丙醚,將溶液過濾。接著將溶液濃縮至大約10ml,經(jīng)25g硅膠層析。將二異丙醚用作洗脫液。得到呈淺棕色粘滯油狀的最終產(chǎn)物。
      收率1.08g=理論值的78%Rf=0.58(硅膠;甲苯/甲醇95∶5)Rf=0.23(硅膠;二異丙醚)實施例172-{N-[3-(4-氟苯基磺酰酰氨基)丙基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      利用元素氫將1.0g例16的化合物(2mmol)于50ml甲醇和2.4ml甲醇氯化氫溶液(0.9mmol/ml)中氫化。利用0.1g鈀/活性炭作為催化劑。
      然后濾去催化劑,減壓下將溶液濃縮至10ml。接著,攪拌下將溶液倒入100ml水、50ml二氯甲烷和2.5ml1N氫氧化鈉溶液的混合物中。用水洗滌有機相,直至其呈中性,用硫酸鈉干燥,減壓濃縮。
      將殘余物加到20g硅膠上,用二異丙醚對起始原料先進行洗脫,然后用甲醇對最終產(chǎn)物進行洗脫。蒸餾出甲醇之后,將殘余物同二異丙醚一起攪拌,產(chǎn)生結(jié)晶。抽吸濾出白色結(jié)晶鹽,于減壓、50℃下干燥。
      收率0.47g=理論值的58%Rf=0.25(硅膠;甲苯/甲醇85∶15)M.P.111℃/112-114℃實施例182-{N-芐基-N-[3-(乙氧羰基酰氨基)丙基]-氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      按類似于制備化合物16的方式,從1.80g例9化合物(5.3mmol)和0.55ml氯甲酸乙酯(5.8mmol)制得呈粘滯油狀的化合物。
      收率2.00g=理論值的92%Rf=0.50(硅膠;甲苯/甲醇95∶5)Rf=0.30(硅膠;二異丙醚)實施例192-{N-[3-(乙氧羰基酰氨基)丙基]-氨基甲基-8-甲氧基四氫化萘
      按類似于制備化合物17的方法,由1.80g例18的化合物90ml甲醇,7.3ml甲醇氯化鈉溶液和0.22g鈀/活性炭氫化得到呈粘滯油狀的化合物。
      將這種堿溶解于乙醚,濾出不可溶的成分。采用乙醚氯化氫溶液,鹽酸鹽由該溶液中沉淀。抽吸濾出白色固體,于40℃、減壓下干燥。
      收率0.60g=理論值的38%Rf=0.40(硅膠;甲苯/甲醇70∶30)Rf=0.20(堿)M.P.188℃/191-193℃實施例202-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基-N-丙基]氨基甲基}-色滿
      在60~70℃下,將4.90g(24mmol)3,4-二氫-2-(N-丙基)氨基甲基-2H-色滿、8.60g(27mmol)2-(4-溴丁基)-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物、6.69(48mmol)碳酸鉀粉、0.1g碘化鈉的100ml無水二甲基甲酰胺的混合物攪拌12小時。
      過濾及大約2乇下的濃縮后,混合物經(jīng)閃層析提純(甲苯/乙酸乙酯梯度;硅膠)。由此得到4.5g(44%)呈粘滯油狀的產(chǎn)物。
      Rf(甲苯/甲醇4∶1)0.47IR(CHCl3)3011,2958,2874,1733,1598,1584,1489。
      通過利用乙醚鹽酸在醚中處理,得到呈無色無定形固體的鹽酸鹽。
      1H-NMR(CD3OD)1.0(t;3H),1.6-2.2(m;8H),2.7-3.0(m;2H),5.2-3.6(m;溶劑信號,CHD2OD),3.9(m;2H)6.75-7.1(m;4H),7.8-8.2(m;4H),7.9(S;-OH,-NH-)實施例213-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}-色滿
      按類似于制備例20化合物的方法,由3-氨基甲基色滿進行制備。
      利用乙醚鹽酸,通過沉淀,得到鹽酸鹽。這是一種無定形的收濕固體。
      1H-NMR(鹽酸鹽;CD3OD)1.8-2.0(m;NH),2.4(m;1H),2.65("dd";1H)2.9-3.2(m;5H),3.75(t;2H),4.0(m;1H),4.25(m;1H),6.7-7.1(m;4H),7.9-8.1(m;4H)實施例22
      3-{N,N-二[1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}-色滿
      除實施例21以外,化合物22是由3-氨基甲基色滿同4-溴丁基糖精反應(yīng)而形成的。
      Rf(甲苯/乙酸乙酯1∶1)0.58利用乙醚鹽酸進行除理,得到呈無定形固體的鹽酸鹽。
      1H-NMR(鹽酸鹽,CD3OD)1.8-2.0(m;8H),2.5-2.8(m;2H),2.9-3.4(m;含溶劑信號),3.75(m;4H),4.0(m;1H),4.25(m;1H),6.7-7.1(m;4H),7.9-8.1(m;8H),還含大約8%二乙醚的信號。
      實施例232-[N-2-(4-氟苯基磺酰酰氨基)乙基]羧酰氨基-2H-色滿。
      在碳酸氫鈉的存在下,于乙醚/二惡烷中,2-色滿羰基氯和2-(4-氟苯基磺酰酰氨基)乙胺反應(yīng)得到實施例23的化合物。
      Rf(甲苯/乙酸乙酯1∶1)0.35實施例242-[N-(4-氟苯基磺酰酰氨基)乙基]氨基甲基色滿鹽酸鹽
      0℃下,將4.50g(11.9mmol)例23的化合物的100ml無水THF溶液加到16.6ml(16.6mmol)BH3的THF(1M)溶液中。
      接著滴加50mlTHF。室溫下攪拌2小時后,將混合物冷卻至0℃,加入2ml濃鹽酸。
      30分鐘后,抽吸濾出沉淀物,用THF和正己烷洗滌。由此得到3.35g(70%)呈無色晶體狀的產(chǎn)物。
      熔點212-214℃MS364,231,176(100%),951H-NMR(CD3OD)1.75(m;1H),2.1(m;1H),2.7-3.0(m;2H),3.1-3.5(m;含溶劑信號)。4.4(m;1H),6.8(M;2H),7.1(m;2H),7.2-7.4(m;2H),8.0(m;2H)。
      實施例252-氨基甲基-7,8,9,10-四氫-苯并(h)-色滿鹽酸鹽
      按類似于實施例24的制備方法,利用硼烷-THF復(fù)合物,從相應(yīng)的羧酰胺進行制備。
      1H-NMR(CD3OD)1.4-1.9(m;5H),2.0-2.1(m;1H),2.6-3.0(m;6H),3.1-3.4(m;若干H;CD2HOD),4.2-4.3(m;1H),4.9(s;H2O,-NH2),6.6(d;1H),6.8(d;1H).
      利用碳酸氫鈉/乙酸乙酯提取液,得到游離堿。
      Rf(二氯甲烷/甲醇10∶1)0.27實施例262-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,4-二氫-苯并異噻唑-2-基)-丁基]氨基甲基}-7,8,9,10-四氫-苯并(H)色滿
      按類似于實施例20的方法加工,制備實施例26的化合物。
      MS454,424,267,200Rf(CH2Cl2/CH3OH 10∶1),0.58相應(yīng)的鹽酸鹽是無定形的。
      1H-NMR(CD3OD)1.6-2.1(m;10H),2.5-3.0(m;5H),3.1-3.4(m;
      若干H,CD2HOD),3.9(t;2H),4.3(m;1H),4.9(S;H2O,NH),6.6(d;1H),6.75(d;1H),7.9-8.1(m;4H).
      實施例272-(N,N-{二[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}-7,8,9,10-四氫-苯并(h)色滿
      該化合物是在制備實施例26的化合物時形成的。
      Rf(CH2Cl2/CH3OH 10∶1),0.861H-NMR(CD3OD)1.4-2.1(m;14H),2.5-3.0(m;7H),3.2-3.6(m;若干H;CD2HOD),3.9(m;4H),4.5(m;1H),4.9(s;H2O,NH),6.5(d;1H),6.75(d;1H),7.8-8.1(m;8H).
      實施例282-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}色滿
      按類似實施例20的加工步驟,從2-氨基甲基-3,4-二氫-色滿制備化合物。
      相應(yīng)的鹽酸鹽的熔點為188℃~195℃。
      Rf(甲苯/乙酸乙酯1∶1)=0.37實施例292-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}-8-甲氧基-色滿
      按類似于實施例20的加工步驟,由2-氨基甲基-3,4-二氫-8-甲氧基-2H-色滿制得該化合物。
      Rf(甲苯/甲醇4∶1)0.33相應(yīng)的鹽酸鹽的熔點為173℃~178℃。
      實施例302-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}-5-甲氧基-色滿
      按類似于實施例20的加工步驟,由2-氨基甲基-3,4-二氫-5-甲氧基-2H-色滿制得該化合物。
      Rf(甲苯/甲醇4∶1)0.3相應(yīng)的鹽酸鹽的熔點為253℃~257℃。
      實施例312-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]-N-丙基]氨基甲基}-5-甲氧基-色滿
      按類似于實施例20的加工步驟,由3,4-二氫-2-(正丙基)氨基甲基-5-甲氧基-2H-色滿制得該化合物。
      Rf(甲苯/甲醇4∶1)0.33MS47.2,309,196相應(yīng)的鹽酸鹽顯示出以下的位移1H-NMR(CD3OD)1.0(t;3H),1.6-2.2(m;8H),2.5-2.9(m;2H),3.1-3.5(m;含CD2HOD的信號),3.7(s;3H),3.9(t 2H)4.4(m;1H),4.9(s;H2O,-NH),6.5(m;2H),7.0(m;1H),7.8-8.1(m;4H)實施例322-{N-[4(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}苯并(h)色滿
      按類似于實施例20的加工步驟,由2-氨基甲基-3,4-二氫-苯并(h)色滿鹽酸鹽制備該化合物。
      M.P.97-102℃實施例332-{N-[4-(1,1-二氧-2H-萘[1,8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}-色滿
      按類似于實施例20的加工步驟,由2-氨基甲基-3,4-二氫-2H-色滿和2-(4-溴丁基)-2H-萘[1,8-cd]異噻唑1,1-二氧化物(可利用堿從2H-萘[1,8-cd]異噻唑1,1-二氧化物和1,4-二溴丁烷得到)制備該化合物。
      Rf(甲苯/乙酸乙酯1∶1)=0.41相應(yīng)的鹽酸鹽是無定形的。
      1H-NMR(CD3OD)1.7(m;1H),2.0(m;5H),2.6-2.9(m;2H),3.2-3.5(m;含溶劑信號),3.9(m;2H),4.5(m;1H),6.65(dd;1H),6.75(ddd;1H),6.9-7.1(m;2H),7.5-7.6(m;2H),7.8(dd;1H),8.05(d;1H),8.2(d;1H).
      實施例342-{N-芐基-N-[3-(N-芐基-4-氟苯基-亞磺酰氨基)-丙基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      充氬下,將79mg氫化鈉(3.3mmol)混懸于15ml無水二甲基甲酰胺中。然后于30分鐘內(nèi),在20℃~25℃下,滴加1.49g例16化合物(3mmol)的15ml無水二甲基甲酰胺的溶液。接著將混合物溫?zé)嶂?0℃,并保溫1小時。然后,在15分鐘內(nèi),滴加0.56g芐基溴(3mmol)的15ml無水二甲基甲酰胺的溶液。為使反應(yīng)完全,室溫下,將該混合物進一步攪拌18小時。
      將該混合物攪拌下倒入450ml5%濃度的氯化鈉溶液和150ml甲苯的混合物中。用水洗滌有機相,直至其呈中性,用硫酸鈉干燥,蒸餾出溶劑。
      該粗制產(chǎn)物經(jīng)90g硅膠60層析,用二異丙醚洗脫,得到無色的樹脂。
      收率1.26g=理論值的76%Rf=0.52(硅膠,二異丙醚)實施例352-{N-[3-(N-芐基-4-氟苯基亞磺酰氨基)丙基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      按類似于實施例17的加工步驟,由1.15g實施例34(2.1mmol)的化合物,55ml甲醇,5.9ml甲醇氯化氫溶液(3.2mmol)和0.11g鈀/活性炭氫化后得到呈粘滯油狀的化合物。
      由此得到的堿并不從二異丙醚結(jié)晶,因此通過滴加乙醚氯化氫溶液才使其以鹽酸鹽形式沉淀。抽吸濾出沉淀物,于50℃/0.1mb下干燥。得到白色固體。
      收率0.70g=理論值的70%M.P.130℃/157-158℃Rf=0.40(硅膠;甲苯/甲醇85∶15)實施例362-{N-芐基-N-[3-(N-甲基-4-氟苯基亞磺酰氨基)丙基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      按類似于實施例34的加工步驟,由3.97g實施例16的化合物(8mmol),211mg氫化鈉(8.8mmol)和1.14g甲基碘(8mmol)的無水二甲基甲酰胺制備化合物。
      粗制產(chǎn)物經(jīng)250g硅膠60層析,用二異丙醚洗脫,得到無色的樹脂。
      收率4.03g=理論值的99%Rf=0.47(硅膠,二異丙醚)實施例372-{N-[2-(2-羧酰氨基-N-(8-甲氧基四氫化萘-2-基-甲基)-苯基亞磺酰氨基)乙基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      40℃下,于38ml二甲基甲酰胺中,將1.90g例6的化合物(10mmol),1.00g三乙胺(10mmol)和2.90g2-(2-溴丁基)-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物攪拌24小時。
      將混合物攪拌下倒入380ml5%濃度的氯化鈉溶液、130ml甲苯和10ml1N鹽酸中,沉淀的最終產(chǎn)物為樹脂狀的鹽酸鹽。倒出液相,將400ml5%濃度的氯化鈉溶液和130ml甲苯加到樹脂中。接著在攪拌下小心地滴加1N氫氧化鈉溶液,PH值保持在11的最高值。用水洗滌有機相,直至其呈中性,用硫酸鈉干燥。在30℃/40mb下,蒸餾出溶劑。
      粗制產(chǎn)物經(jīng)90g硅膠60層析,用乙酸乙酯洗脫。得到黃色的樹脂。
      通過滴加乙醚氯化氫溶液,可使堿作為鹽酸鹽從甲苯中沉淀。
      收率1.51g=理論值的51%Rf=0.32(硅膠;甲苯/甲醇85∶15)Rf=0.15(乙酸乙酯)實施例382-{N-[3-(N-甲基-4-氟苯基亞磺酰氨基)丙基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      按類似于實施例17的加工方法,由3.90g實例36的化合物(7.6mmol)、195ml甲醇、21ml甲醇氯化氫溶液(11.4mmol)和0.38g鈀/活性炭氫化后得到呈粘滯油狀的化合物。
      堿從二異丙醚中結(jié)晶出來,得到白色固體。
      收率2.15g=理論值的67%;M.P66-67℃Rf=0.23(硅膠;甲苯/甲醇85∶15)實施例392-{N-芐基-N-[3-(苯基羧酰氨基)丙基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      按類似于實施例16的加工方法,從3.39g例9的化合物(10mmol)、1.38g碳酸鉀(10mmol)和1.41g苯甲酰氯(10mmol)的二氯甲烷制備化合物。
      粗制產(chǎn)物經(jīng)90g硅膠層析,用二異丙醚(為便于應(yīng)用,溶解在少量甲苯中)洗脫。純凈產(chǎn)物于是從主餾分結(jié)晶出來。抽吸濾出結(jié)晶物,于50℃/1mb下干燥,得到白色結(jié)晶物。
      收率3.6g=理論值的82%M.P.95.5-96.5℃Rf=0.10(硅膠;甲苯/甲醇85∶15)Rf=0.10(二異丙醚)實施例402-{N-芐基-N-[3-(N-芐基-苯基羧酰氨基)丙基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      按類似于實施例34的加工方法,從1.77g例39(4mmol)的化合物,106mg氫化鈉(4.4mmol)和0.68g芐基溴(4mmol)的無水二甲基甲酰胺制備化合物。
      粗制產(chǎn)物經(jīng)90g硅膠60層析,用二異丙醚洗脫,得到無色樹脂。
      收率1.73g=理論值的81%Rf=0.28(硅膠;二異丙醚)實施例412-{N-芐基-N-[3-(N-甲基-苯基羧酰氨基)丙基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      按類似于實施例34的加工方法,從1.77g例39的化合物(4mmol)、106mg氫化鈉(4.4mmol)和0.57g甲基碘(4mmol)的無水二甲基甲酰胺制備該化合物。
      粗制產(chǎn)物經(jīng)250g硅膠60層析,用二異丙醚∶甲醇(95∶5)洗脫,得到無色樹脂。
      收率1.62g=理論值的89%Rf=0.52(硅膠;甲苯/甲醇90∶10)實施例42
      按類似于實施例17的加工方法,從1.68g例40的化合物(3.2mmol),84ml甲醇,8.9ml甲醇氯化氫溶液(4.8mmol)和0.16g鈀/活性炭制備化合物。
      將堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽,得到白色固體。
      收率1.18g=理論值的76%Rf=0.32(硅膠;甲苯/甲醇85∶15)實施例432-{N-[3-(N-甲基-苯基羧酰氨基)丙基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      按類似于實施例17的加工方法,用1.46g例41的化合物(32mmol)、73ml甲醇、8.9ml甲醇氯化氫溶液(4.8mmol)和0.16g鈀/活性炭氫化后,得到上述化合物。
      按類似于實施例19的加工方法,將堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
      得到白色固體。
      M.P.128-130℃Rf=0.38(硅膠;甲苯/甲醇70∶30)Rf=0.28(堿)實施例442-{N-[3-(苯基羧酰氨基)丙基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      按類似于實施例17的加工方法,用1.20g例39的化合物(2.7mmol)、60ml甲醇、7.6ml甲醇氯化氫(4.1mmol)和0.14g鈀/活性炭,氫化后得到上述化合物。
      按類似于實施例19的加工方法,將堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
      得到白色固體。
      M.P.134.5-137℃
      Rf=0.35(硅膠;甲苯/甲醇70∶30)Rf=0.22(堿)實施例452-{N-甲基-N-[3-(N-甲基-4-氟苯基亞磺酰氨基)丙基]氨基甲基}-8-甲氧基四氫化萘
      按類似于實施例7的加工方法,從1.05g例38的化合物(2.5mmol)、0.12g乙酸(1.88mmol)、0.19g硼氫化氰基鈉(3.0mmol)、33ml甲醇和0.21g37%濃度的甲醛水溶液(2.5mmol)的5ml甲醇溶液制備上述化合物。
      得到呈無色粘滯油狀的堿。
      收率1.03g=理論值的95%Rf=0.47(硅膠;甲苯/甲醇85∶15)實施例462-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}喹啉
      將8.91g(28mmol)2-(4-溴丁基)-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物的30ml無水二甲基甲酰胺溶液滴加到4.9g(31mmol)2-氨基甲基喹啉和2.8g(28mmol)三乙胺的100ml無水二甲基甲酰胺的混合物中,并將混合物于40℃下攪拌14小時。然后將混合物倒入600ml水中,用乙酸乙酯提取,用水洗滌有機相,用硫酸鈉干燥。過濾和蒸發(fā)掉溶劑之后,得到8g棕色的粘性油,使其經(jīng)硅膠柱層析[洗脫液二氯甲烷/甲醇/濃氨水(10∶0.1∶0.1)]純化。
      收率1.75g=理論值的16%,為黃色的油。
      Rf=0.32(硅膠;二氯甲烷/甲醇100∶5)(CD2Cl2)1.65-1.72(m;-CH2-CH2-;2H),1.9-2.0(m;-CH2-;2H),2.3-2.6(m;NH),2.8(t;NH-CH2-;2H),3.82(t;-CON-CH2;2H),4.09(s;NH-CH2-ar;2H),7.45-8.15(m;ar;10H).
      通過加入等摩爾量的甲醇萘-1,5-二磺酸溶液,可使堿作為萘-1,5-二磺酸鹽從甲醇溶液沉淀。
      M.P.224℃實施例472-{N-[4-(1,1-二氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}-8-甲氧基-四氫化萘
      40℃下,在40ml二甲基甲酰胺中,將2g2-氨基甲基-8-甲氧基四氫化萘(10.5mmol),3.2g2-(4-溴丁基)-1,2-(2H)苯并異噻唑1,1-二氧化物(10.5mmol)和1.46ml三乙胺(10.5mmol)攪拌24小時。然后攪拌下將反應(yīng)溶液倒入440ml水和140ml甲苯中。用水洗滌有機相,用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑。殘余物經(jīng)硅膠60(Merck)柱層析,用甲苯/甲醇70∶30洗脫。蒸餾出溶劑后,所得殘余物用醚研制,之后從主餾分結(jié)晶。
      收率900mg=理論值的21%M.P.94-95℃TLCRf=0.3硅膠/甲苯-甲醇70∶30實施例482-{N-[4-N-甲基-4-氟苯基亞磺酰氨基)丁基]氨基甲基}-8-甲氧基-四氫化萘 按類似于實施例47的加工方法,從1g2-氨基甲基-8-甲氧基四氫化萘(5.2mmol)、1.7gN-甲基-N-(4-溴丁基)-4-氟苯基氨磺酰(5.2mmol)和0.73ml三乙胺(5.2mmol)的20ml二甲基甲酰胺制備化合物。
      利用乙醚氯化氫溶液,使最終產(chǎn)物作為鹽酸鹽從乙醚溶液沉淀。
      收率400mg=理論值的16%M.P.144℃TLCRf=0.44(硅膠/甲苯-甲醇70∶30)實施例492-{N-[4-N-甲基-萘基-2-亞磺酰氨基)丁基]-氨基甲基}-8-甲氧基-四氫化萘
      按類似于實施例47的加工方法,從1g2-氨基甲基-8-甲氧基四氫化萘(5.2mmol),1.9gN-甲基-N-(4-溴丁基)-萘-2-氨磺酰(5.2mmol)和0.73ml三乙胺(5.2mmol)的二甲基甲酰胺制備化合物。
      最終產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析,用甲苯/甲醇(85∶15)洗脫。
      將最終產(chǎn)物溶解于二氯甲烷,利用乙醚氯化氫溶液使其以鹽酸鹽沉淀。
      收率900mg=理論值的35%M.P.194-196℃TLCRf=0.13(硅膠/甲苯-甲醇85∶15)實施例502-{N-[4-(N-甲基-萘基-1-亞磺酰氨基)丁基]-氨基甲基}-8-甲氧基-四氫化萘
      按類似于實施例47的加工方法,從2g2-氨基甲基-8-甲氧基四氫化萘(10.5mmol)、3.7gN-甲基-N-(4-溴丁基)-萘-2-氨磺酰(10.5mmol)和1.46ml三乙胺(10.5mmol)的40ml二甲基甲酰胺制備化合物。
      最終產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析,用乙醇洗脫。
      將最終產(chǎn)物溶解于乙醇,利用乙醚氯化氫溶液,使之作為鹽酸鹽沉淀。
      收率1.0g=理論值的19%M.P.161-164℃TLCRf=0.45(硅膠/甲苯-甲醇70∶30)實施例512-{N-[4-吡啶基-2-甲基亞磺酰氨基)丁基]-氨基甲基}-8-甲氧基-四氫化萘
      充氬下,于40℃,在32ml二甲基甲酰胺中,將1.60g2-氨基甲基-8-甲氧基四氫化萘(8.4mmol)、2.28gN-(4-溴丁基)-吡啶基-2-甲基氨磺酰(7.4mmol)和0.85g三乙胺(8.4mmol)攪拌24小時。
      然后攪拌下將反應(yīng)溶液倒入160ml5%濃度的氯化鈉溶液、80ml甲苯和8.5ml1N氫氧化鈉溶液中。用40ml水洗滌有機相,用硫酸鈉干燥。
      減壓蒸餾出溶劑之后,所得粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠60(Merck)層析,用甲醇洗脫。
      收率1.9g=理論值的61%TLCRf=0.25(硅膠/甲醇)實施例522-{4-[2-(甲磺酰亞氨基)-1,2-二氫吡啶-1-基]-丁基氨基甲基}-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘
      按類似于實施例51的加工方法,從1.60g2-氨基甲基-8-甲氧基四氫化萘(8.4mmol)、2.28g1-(4-溴丁基)-2-甲基磺酰亞氨基-1,2-二氫吡啶(7.4mmol)和0.85ml三乙胺(8.4mmol)的32ml甲基甲酰胺制備化合物。
      收率2.1g=理論值的68%TLCRf=0.15(硅膠/甲苯-甲醇70∶30)Rf=0.43(硅膠/甲醇-三乙胺95∶5)
      實施例532-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)戊基]氨基}-8-甲氧基-色滿鹽酸鹽
      按類似于實施例20的加工方法,制得標題化合物。
      M.P.=110℃-118℃(燒結(jié)后)實施例542-{N-[2-N-甲基-4-氟苯基亞磺酰氨基)乙基]氨基甲基}色滿鹽酸鹽
      按類似于實施例20的加工方法,制得標題化合物。
      M.P.=143℃-155℃實施例552-{N-[4-(5,5-二氧-6H-二苯并[C,1][1,2]噻嗪-6-基)-丁基}氨基甲基色滿-1,5-萘二磺酸鹽(化學(xué)計量21)
      通過用1,5-萘二磺酸處理,在丙酮/乙醚中,將游離堿[Rf(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)=0.39]轉(zhuǎn)化為2∶1的鹽。固體呈淺色。
      M.P.>240℃(分解)在反應(yīng)中,另外得到實施例56的化合物。
      實施例562-{N,N-雙(5,5-二氧-6H-二苯并[c,e][1,2]-噻嗪-6-基)丁基}氨基甲基色滿-1,5-萘二磺酸鹽(2∶1)
      除得到實施例55的化合物外,還得到作為非極性成分的游離堿;Rf(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)=0.91。
      同實施例55一樣,得到與1,5-萘二磺酸結(jié)合的鹽(2∶1)(無色固體)。M.P.從170℃起(分解)。
      實施例572-{N-[4-(5,5-二氧-6H-二苯并[c,e][1,2]-噻嗪-6-基)丁基]}氨基甲基-8-甲氧基色滿鹽酸鹽
      在甲醇中,用乙醚氯化氫處理游離堿[Rf(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)=0.25]之后,得到呈無定形beige固體狀的鹽酸鹽。
      實施例582-{N-[4(1,1-二氧-2H-萘[1,8-cd]異噻唑-2-基)-丁基]}氨基甲基-8-甲氧基-色滿鹽酸鹽
      在乙酸乙酯中用乙醚氯化氫處理游離堿[Rf(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)=0.3]之后,得到呈微綠色晶體狀的鹽酸鹽。
      M.P.=159℃~162℃實施例592-{N-[3-(1,3-二甲基-尿嘧啶-6-基)氨基]丙基}氨基甲基-8-甲氧基-色滿鹽酸鹽
      按類似于實施例20的加工方法,制得標題化合物。
      將游離堿[Rf(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)=0.19]溶解于甲醇,用乙醚氯化氫進行處理。加入乙醚后,得到呈無色固體狀的鹽酸鹽。M.P.從195℃起分解(起泡)。
      實施例602-{N-[4-(2,3-二氫-1,1-二氧-苯并異噻唑-2-基)丁基]}氨基-甲基-色滿鹽酸鹽
      按類似于實施例20的方法制得標題化合物。
      將游離堿[Rf(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)=0.49]轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽,并用異丙醇重結(jié)晶。
      M.P.215℃-216℃實施例61
      2-{N-[4-(2,3-二氫-1,1-二氧-苯并異噻唑-2-基)丁基]}氨基-甲基-8-甲氧基-色滿鹽酸鹽
      按類似于實施例20的方法制得標題化合物。
      將游離堿[Rf(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)=0.27]溶解于甲醇,用乙醚氯化氫處理,加入醚,使鹽酸鹽沉淀,并用乙酸乙酯重結(jié)晶。
      M.P.135℃-138℃。
      實施例622-{N-[4-(4-氟苯基亞磺酰氨基)丁基]}氨基甲基色滿鹽酸鹽
      按類似于實施例24的方法,制得標題化合物。
      M.P.202-206℃按以下方法步驟,制備表1所列的化合物(63至70)充氬下,于40℃,在19ml二甲基甲酰胺中,將1.89g8-甲氧基-2-氨基甲基-1,2-二氫萘(10mmol),Xgl(10mmol)和1.39ml三乙胺(10ml)攪拌24小時。
      然后,攪拌下將該反應(yīng)溶液緩慢倒入90ml5%濃度的氯化鈉溶液、10ml氫氧化鈉溶液和50ml甲苯的混合物中。將所得混合物進一步攪拌10分鐘,此后,分離出有機相。用25ml甲苯再次提取水相。用25ml水將合并的有機相洗滌兩次,用硫酸鈉干燥,于40℃、減壓下蒸餾出溶劑。
      所得粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析,用乙醇(例63至67)或乙酸乙酯(例68至70)作移動溶劑。
      將純凈的堿溶解于醚/乙醇[其比例為90∶10(例63至67)]或醚(例68至70),并利用乙醚氯化氫溶液,使之以鹽酸鹽形式沉淀。
      收率為理論值的30%至40%。
      表1
      按類似于實施例65和66中所用的方法,在二甲基甲酰胺中由8-甲氧基-2-氨基甲基-1,2,3,4-四氫化萘,2-(3-溴丙基-1-基)苯并異噻唑-1,1-二氧化物,以及2-(2-溴甲-1-基)-苯并異噻唑-1,1-二氧化物和三乙胺制得下述實施例71和72之化合物。
      實施例718-甲氧基-2-氨基甲基-N[3-苯并異噻唑-1,1-二氧化物-2-基)丙基]-1,2,3,4-四氫化萘。
      Rf=0.393(鹽酸鹽),經(jīng)硅膠層析,用甲苯/甲醇(70∶30)洗脫M.P.166-168℃(鹽酸鹽)收率理論值的27%實施例728-甲氧基-2-氨基甲基-N[2-苯并異噻唑1,1-二氧化物-2-基)乙基-1]-1,2,3,4-四氫化萘。
      Rf=0.483(鹽酸鹽),經(jīng)硅膠層析,用甲苯/甲醇(70∶30)洗脫。
      M.P.236-238℃收率理論值的38%按照與實施例20中所述的相同步驟,制得表2中所列的化合物
      實施例92.
      (+)-2-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨甲基-色滿和(-)-2-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨甲基-色滿實施例92a色滿-2-羧酰氯
      將89.0g(0.5mol)色滿-2-羧酸和71.4g(0.6mol)亞硫酰氯加熱至80℃,時間持續(xù)4~5小時(氣體逸盡)。蒸餾(77℃~80℃/0.1乇)后得到96.0g(98%)色滿-2-羧酰氯。
      實施例92bN-[1-(S)-苯乙基]-色滿-2-羧酰胺(非對映體)
      攪拌下,將39.9g(0.33mol)(s)-(-)-1-苯乙胺和30.9g(0.3mol)三乙胺滴加到59.0g(0.3mol)色滿-2-酰氯(例92a)的200ml二氯甲烷中。攪拌過夜后,將反應(yīng)混合物倒在冰上。將兩相分離,用鹽水洗滌有機相,用硫酸鈉干燥,得到87.8g粗制的N-[1-(S)-苯乙基]-色滿-2-羧酰胺,這是1∶1的非對映體的混合物。用乙醇重結(jié)晶(4x),產(chǎn)生15.8g單一的非對映體(d.e.≥99.5%),m.p.127-128℃,αD=+17.5°(C=1,四氫呋喃)。
      C18H19NO2計算值C,76.84;H,6.81;N,4.98(281.4)實測值C,76.9;H,7.18;N,4.97蒸發(fā)母液后得到61.2g非對映體的混合物。
      實施例92CN-[1-(R)-苯乙基]-色滿-3-羧酰胺(非對映體)
      按類似于實施例92b的方法,以(R)-(+)-1-苯乙胺為起始原料,制得15g單一的非對映體(d.e.=100%)。m.p.127-128℃;αD=-17.2,(C=1,四氫呋喃)。
      C18H19NO2計算值C,76.84;H,6.81;N,4.98(281.4)實測值C,76.8;H,7.22;N,5.17實施例92dN-[1-(s)-苯乙基]-2-氨甲基色滿(非對映體A)
      0℃、攪拌下,將16.2g(0.058mol)N-[1-(S)-苯乙基]-色滿-2-羧酰胺(αD=+17.5℃;取自例92b)的純凈非對映體的300ml無水四氫呋喃溶液滴加到0.2mol乙硼烷的400ml無水四氫呋喃溶液中。于20℃下,將反應(yīng)混合物攪拌過夜,然后加熱回流1小時。將10%鹽酸小心地加到被冷卻的反應(yīng)混合物中。減壓除去溶劑。用稀的氫氧化鈉處理,使殘余物的PH達到~8.5,然后用二乙醚提取。用鹽水洗滌所合并的有機提取液,用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)得到17.4g粗制的N-[1-(S)-苯乙基]-2-氨甲基色滿,d.e.>99.5%。通過Kngelrohr蒸餾(190℃/0.02乇),獲得分析試樣。
      C18H21NO的元素分析計算值C,80.86;H,7.92;N,5.24(267.4)實測值C,80.7;H,8.01;N,5.41實施例92e(+)-N-[1-(S)-苯乙基]-2-氨甲基色滿(非對映體B)
      按類似于例92d的方法,在經(jīng)過與0.3mol乙硼烷反應(yīng)后,由42.2g例92b中所得非對映體混合物(結(jié)晶分離出純非對映體后的母液混合物)產(chǎn)生42.8gN-[1-(S)-苯乙基]-1-氨甲基色滿非對映體的粗制混合物。對該物質(zhì)進行600g硅膠的層析,用甲苯/乙酸乙酯作洗脫液,由此產(chǎn)生9.0g純凈的非對映體(它與例92d中所得的非對映體相同)以及25.4g極性較弱的N-[1-(S)-苯乙基]-2-氨甲基色滿,d.e.>99.5%(非對映體B)。
      通過Kugelrohr蒸餾(195℃0.05乇),獲得分析試樣。
      αD=+42.3(C=1,四氫呋喃)C18H21NO的元素分析計算值C,80.86;H,7.92;N,5.24(267.4)實測值C,80.7;H,8.08;N,4.97實施例92f
      (-)-2-氨甲基-色滿
      在50℃/10bar下,用5%pd/c催化劑,將27.5g(0.1mol)純的N-[1-(S)-苯乙基]-2-氨甲基色滿(由例92d中得到)的400ml乙醇氫化24小時。經(jīng)硅膠過濾,先后用甲苯/乙酸乙酯、甲醇洗脫,產(chǎn)生12.5g2-氨甲基色滿對映體。
      沸程100~110℃/0.04乇(Kugelrohr)e.e.≥97.5%;
      αD=-122.8°(C=1,四氫呋喃)。
      C10H13NO 計算值C,73.59;H,8.03;N,8.58;
      (163.2)實測值C,73.7;H,8.39;N,8.85。
      實施例92g(+)-2-氨甲基-色滿
      按類似于例92f的方法,在400ml乙醇中,利用5%pd/c,將21.5g(0.08mol)(+)-N-[1-(S)-苯乙基]-2-氨甲基色滿(例92e;αD=+42.3)氫化,由此得到10.2g均質(zhì)的(+)-2-氨甲基色滿。
      沸程100-110℃/0.03乇(Kugelrohr)e.e.≥97.0%;
      αD=+128.8°(C=1,四氫呋喃)C10H19NO 計算值C,73.59;H,8.03;N,8.58(163.2)實測值C,73.3;H,8.11;N,8.82實施例92h2-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨甲基}色滿及其鹽酸鹽[(-)-異構(gòu)體]。
      將5.4g(0.033mol)(-)-2-氨甲基色滿(例92f;αD=-122.8)、6.1g(0.06mol)三乙胺、9.5g(0.03mol)N-(4-溴丁基)糖精和80ml無水二甲基甲酰胺的混合物加熱至60℃,時間持續(xù)4小時。在0.01乇下蒸發(fā)溶劑。將殘余物(13.5g)溶解于甲苯/乙酸乙酯(5∶1),經(jīng)硅膠(300g)層析,用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)洗脫,所得餾分(5.8g)用150g硅膠再層析,產(chǎn)生3.7g化學(xué)純的2-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨甲基}色滿。
      鹽酸鹽
      m.p.(封閉的毛細管)192-194℃;
      e.e.≥99%;
      αD=-42.2(C=1,三氯甲烷);
      C21H24N2O4SxHCl 計算值C,57.72;H,5.78;N,6.41。
      (437)實測值C,57.5;H,5.81;N,6.40。
      實施例92i2-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨甲基}色滿及其鹽酸鹽[(+)-異構(gòu)體]
      按類似于例92h的方法,將5.4g(0.033g)(+)-2-氨甲基色滿(例92g;αD=+122.8°)同N-(4-溴丁基)糖精反應(yīng)。用硅膠對粗制產(chǎn)物(11.6g)層析,以甲苯/乙酸乙酯(5∶1至2∶1)洗脫,用175g硅膠對所得物質(zhì)(5.4g)進行再層析,由此得到4.2g純的2-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨甲基}色滿。
      鹽酸鹽m.p.(封閉的毛細管)192-194℃;
      e.e.≥99%αD=+43.5(C=1,三氯甲烷)C21H24N2O4SXHCl 計算值C,57.72;H,5.78;N,6.41(437)實測值C,57.4;H,5.72;N,6.33。
      實施例93(+)-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨甲基}-8-甲氧基色滿和(-)-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨甲基}-8-甲氧基-色滿實施例93a8-甲氧基色滿-2-羧酸
      20℃下,將100.7g(0.43mol)8-甲氧基-2-色滿羧酸乙酯和20.1g(0.50mol)氫氧化鈉的混合物在800ml乙醇中攪拌24小時。蒸發(fā)后,用水處理殘余物,用二乙醚提取。將含水相酸化,然后用二乙醚提取。按常規(guī)方法加工后,得到95.2g結(jié)晶8-甲氧基色滿-2-羧酸。
      實施例93b8-甲氧基-色滿-2-碳環(huán)酰氯。
      按類似于實施例92a的方法,從實施例93a的化合物制得8-甲氧基-色滿-2-酰氯,該化合物無需進一步提純便可使用。
      實施例93c8-甲氧基-N-[1-(S)-苯乙基]-色滿-2-羧酰胺(非對映體)
      按類似于實施例92b的方法,于10℃下,將88.7g(0.39mol)8-甲氧基-色滿-2-酰氯(例93b)的600ml二氯甲烷同64.9g(0.54mol)(S)-(-)-1-苯乙胺和54.1g(0.54mol)三乙胺反應(yīng)。加工后,產(chǎn)生135.2g粗制的8-甲氧基-N-[1-(S)-苯乙基]-色滿-2-羧酰胺(非對映體的1∶1混合物)。經(jīng)2000g硅膠層析,用甲苯/乙酸乙酯洗脫,得到47.9g純的非對映體A和33.9g純的非對映體B,或?qū)?9.2g這兩個非對映體的混合物再層析。
      非對映體Am.p.123-124℃(二氯甲烷/石油醚);
      d.e.>99%;
      αD+6.3°(C=1,四氫呋喃)C19H21NO3計算值C,73.29;H,6.80;N,4.50(311.4)實測值C,73.0;H,6.69;N,4.53。
      非對映體Bm.p.108-109℃(二氯甲烷/石油醚);
      d.e.100%;
      αD+40.2°(C=1,四氫呋喃)C19H21NO3計算值C,73.29;H,6.80;N,4.50(311.4)實測值C,73.2;H,6.93;N,4.60。
      實施例93d(+)-8-甲氧基-N-[1-(S)-苯乙基]-2-氨甲基色滿
      按類似于例92d的方法,于10℃下,將46.7g(0.15mol)8-甲氧基-N-[1-(S)-苯乙基]-2-色滿-2-酰胺(例93c的非對映體A,m.p.123-124℃)的500ml無水四氫呋喃滴加到0.35mol乙硼烷的650ml無水四氫呋喃中。加工后得到50.8g粗制的(+)-8-甲氧基-N-[1-(S)-苯乙基]-2-氨甲基色滿。將兩個反應(yīng)的粗制產(chǎn)物合并,經(jīng)硅膠(2000g)層析,用甲苯/乙酸乙酯(10∶1至5∶1)洗脫,由此得到69.2g純的(+)-8-甲氧基-N-[1-(S)-苯乙基]-2-氨甲基色滿和21.1g8-甲氧基-N-[1-(S)-苯乙基]-色滿-2-酰胺。
      經(jīng)Kugelrohr蒸餾得到分析試樣(1g);
      b.p.160-170℃/0.05乇;
      d.e.100%;
      αD+30.2°(C=1,四氫呋喃)。
      C19H23NO3計算值C,76.73;H,7.80;N,4.71;
      (297.4)實測值C,76.5;H,7.84;N,4.66。
      實施例93e8-甲氧基-N-[1-(S)-苯乙基]-2-氨甲基色滿(另一個非對映體)
      按類似于實施例93d的方法,由實施例93c的非對映體B(m.p.108~109℃)制得非對映體(相應(yīng)于93d)8-甲氧基-N-[1-(S)-苯乙基]-2-氨甲基色滿。
      d.e.100%。
      Kugelrohr蒸餾后,得到分析試樣。
      b.p.175℃/0.05乇。
      C19H23NO2計算值C,76.73;H,7.80;N,4.71;
      (297.4)實測值C,76.8;H,7.87;N,5.03。
      實施例93f(+)-2-氨基甲基-8-甲氧基-色滿
      在50℃/10bar下,利用pd/c(5%),分兩批將49.2g(0.16mol)實例93d的(+)-8-甲氧基-N-[1-(S)-苯乙基]-2-氨甲基色滿于400ml乙醇(每批)中氫化24小時。過濾及蒸發(fā)后,得到34.8g粗制的2-氨甲基-8-甲氧基-色滿,用600g硅膠將其層析,用甲苯/乙酸乙酯洗脫。用甲苯/乙酸乙酯(1∶2)洗脫后,所得餾分于170-180℃/0.02乇下,經(jīng)Kugelrohr蒸餾,由此產(chǎn)生20.1g純的(+)-2-氨甲基-8-甲氧基色滿。
      e.e.96.7%;
      αD+111.5°(C=1,四氯甲烷)C11H15NO2計算值C,68.37;H,7.82;N,7.25(193.2)實測值C,68.3;H,8.02;N,7.34。
      實施例93g(-)-2-氨基甲基-8-甲氧基-色滿
      按類似于例93f的方法,由例93e得到相應(yīng)于例93f的對映體。
      e.e.96.1%;
      b.p.160~170℃,0.07乇(Kugelrohr)熔化范圍49-55℃。
      αD-110.8°(C=1,三氯甲烷)。
      C11H15NO2計算值C,68.37;H,7.82;N,7.25;
      (193.2)實測值C,68.0;H,7.88;N,7.23。
      實施例93h{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨甲基}-8-甲氧基-色滿及其鹽酸鹽[(+)-對映體]
      在60℃下,將5.3g(0.027mol)實施例93f的2-氨甲基-8-甲氧基-色滿、9.5g(0.03mol)N-(4-溴丁基)糖精和3.03g(0.03mol)三乙胺的80ml二甲基甲酰胺溶液攪拌5小時。減壓蒸發(fā)該混合物,并將其溶解于二氯甲烷。先加入水,接著加入稀的氫氧化鈉(0.1N NaOH),直至PH達到8。分離兩相,用鹽水將有機相洗滌成PH7,然后濃縮,由此產(chǎn)生17.9g粗制產(chǎn)物,經(jīng)250g硅膠層析,用甲苯/甲醇(10∶1)洗脫,形成10.5g粗制的{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨甲基}-8-甲氧基-色滿,用300g硅膠將其層析,用甲苯甲醇(10∶1)洗脫,得到6.6g純凈的產(chǎn)物。
      93h的鹽酸鹽用二氯甲烷/石油醚重結(jié)晶后,m.p.205~208℃;
      e.e.≥99%αD+53.1°(C=1,三氯甲烷)C22H26N2O5SXHCl 計算值C,56.58;H,5.83;N,6.00(467.0)實測值C,56.8;H,5.98;N,5.97。
      實施例93i{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}-8-甲氧基-色滿及其鹽酸鹽[(-)-對映體]
      將5.3g(0.027mol)例93g的2-氨甲基-8-甲氧基色滿、9.5g(0.03mol)N-(4-溴丁基)糖精、3.05g(0.03mol)三乙胺和80ml二甲基甲酰胺加熱至50℃,時間持續(xù)4小時。按實施例93h所述的方法加工得到16.6g粗制產(chǎn)物,將其濾過175g硅膠,用甲苯/乙酸乙酯洗脫,由此得到3.4g二烴化物和7.1g-烴化物。經(jīng)用230g硅膠對-烴化物再層析,用甲苯/甲醇(10∶1)洗脫,產(chǎn)生2.5g純凈的{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨甲基}-8-甲氧基-色滿。
      93i的鹽酸鹽用二氯甲烷/石油醚重結(jié)晶后,m.p.208-210℃(封閉的毛細管);
      e.e.≥99%αD-51.2°(C=1,三氯甲烷)C22H20N2O3SxHCl 計算值C,56.58;H,5.83;N,6.00(467.0)實測值C,56.6;H,5.82;N,5.95。
      權(quán)利要求
      1.式(Ⅰ)的取代氨甲基四氫化萘及其雜環(huán)同系物以及它們的鹽,式(Ⅰ)為
      式中Y表示具有多達6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和亞烷基鏈,Z表示下式的基團
      ,-OR4,-SOmR5,-COOR6oder-CONR7R8式中R7和R8相同或不同,代表氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基,R2和R3相同或不同,代表氫、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基,代表芳基、芳烷基或雜芳基,其中芳基和雜芳基可任意地被氫、氰基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代,代表下式的基團
      或代表式-COR9或SO2R10的基團,其中R9代表氫或代表烷基或烷氧基或代表芳基或芳烷基,它們可任意地被以下基團單取代至三取代,這些基團包括相同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基或代表雜芳基,它可任意地被以下基團單取代至三取代,這些基團包括相同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、氰基,三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基或代表基團NHR11,R11代表烷基,它可任意地被氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基所取代,或代表芳基或芳烷基,它們可任意地被以下基團單取代至三取代,這些基團是同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基或R10代表烷基,它可任意地被氰基、鹵素、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基取代,或代表芳基、芳烷基或雜芳基,可由以下基團單取代至三取代,這些基團是相同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基、或代表下式的基團
      或代表式-NR7R8的基團,其中R7和R8具有上述定義,或R2和R3與氮原子一起形成選自以下系列的雜環(huán)
      式中W表示數(shù)字0,1或2,O表示數(shù)字1或2,R12代表芳基、烷氧羰基、烷基磺酰、芳基磺酰、芳烷基磺酰、烷芳基磺酰、氨基甲?;虬被酋4代表氫、烷基或鏈烯基或代表環(huán)烷基或代表烷氧羰基或代表芳氧羰基或芳烷氧羰基R5代表烷基、鏈烯基或環(huán)烷基或代表芳基或芳烷基,它們可任意地被下列基團單取代至三取代;相同的或不同的鹵素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基,或代表式-NR7R8的基團,其中R7和R8定義同前,m代表數(shù)字0,1或2,R6代表氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基,R1代表氫、烷基或芳烷基或表示雜芳烷基或表示基團-(Y1-Z1),其中Y1和Z1可以與Y和Z相同或不同,并具有與上述Y和Z相同的定義。A和D表示式-CH2.O.S.NR13的基團或C=C或C=N雙鍵的CH或N部分,其前提是,只有A或只有D才代表氧、硫或N-R13,其中R13代表氫、烷基、烷氧基、酰基、烷氧羰基或烷基磺酰,B表示式-CH2-,-CH的基團,或C=C或C=N雙鍵的CH或N部分C表示式-CH的基團,或C=C或C=N雙鍵的C部分,E和F相同或不同,并表示氫、烷基、烷氧基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基,或表示式-CONR2R3基團,式中R2和R3定義同前述或E和F一起形成具有6個碳原子的飽和或不飽和的碳環(huán)。
      2.按權(quán)利要求1的取代氨甲基四氫化萘,其中Y表示具有多達6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和亞烷基鏈,Z表示下式的基因
      式中R7和R8相同或不同,代表氫、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基,R2和R3相同或不同,代表氫、低級烷基、低級鏈烯基或環(huán)烷基,或代表苯基、芐基或吡啶基,它們可任意地被氟、氯、溴、氰基、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基取代,或代表下式基團
      或代表式-COR9或-SO2R10的基團,其中R9代表氫或代表低級烷基或低級烷氧基或代表苯基、芐基、芐氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、噻唑基、惡唑基、異惡唑基或異噻唑基,它們可任意被低級烷基、低級烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲氨基或二乙氨基單取代或二取代;或代表式-NHR11的基團,其中R11代表低級烷基,它可任意地被氰基、氟、氯或溴取代,或代表苯基、芐基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、噻唑基、惡唑基、異惡唑基或異噻唑基,它們可任意被低級烷基、低級烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲氨基或二乙氨基取代,R10代表低級烷基,它可任意地被氰基、氟、氯、溴、三氟甲基或低級烷氧羰基所取代,或代表苯基、萘基、芐基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、噻唑基、惡唑基、異惡唑基或異噻唑基,它們可任意地被低級烷基、低級烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲氨基或二乙氨基單取代,或代表下式的基團
      代表式NR7R8的基團,其中R7和R8具有上述意義,或R2和R3與氮原子一起形成選自以下系列的雜環(huán)
      其中W表示數(shù)字0,1或2,O表示數(shù)字1或2R1代表氫、低級烷基或芐基或表示基團-(Y1-Z1),其中Y1和Z1可相同或不同于Y和Z,并具有與Y和Z相同的定義,A和D表示式-CH2、或氧、硫、NR13,的基團,或C=C或C=N雙鍵的CH或N部分,前提是只有A或只有D可表示式O.S或NR13的基團,且其中R13代表氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基或低級烷基磺酰,B表示式-CH2-、
      的基團,或表示C=C或C=N雙鍵的CH部分C代表式
      的基團或C=C或C=N雙鍵的C部分,E和F可相同或不同,并且表示氫、低級烷基或低級烷氧基,或表示氟、氯、溴、氰基或式-CONR2R3的基團,其中R2和R3表示氫,或E和F結(jié)合形成苯基或環(huán)己烷環(huán)。
      3.按權(quán)利要求1和2的取代氨甲基四氫化萘及其雜環(huán)同系物,其中Y表示具有2-5個碳原子的直鏈亞烷基鏈,Z表示下式基團
      其中R2和R3可相同或不同,并且代表氫、甲基、乙基、丙基或代表苯基、芐基或吡啶基,并且可任意地被氟、氯、甲基或甲氧基取代,代表下式的基團
      代表式-COR9或-SO2R10的基團,其中R9代表甲基、乙基或乙氧基或代表苯基或芐基,可任意地被甲基、甲氧基、氟或氯取代,R10代表甲基、乙基或丙基,或代表苯基、萘基或芐基,可任意地被氟或氯取代,或代表下式的基團
      R2和R3與氮原子一起形成選自以下系列的雜環(huán)
      式中W表示數(shù)字0,1或2,O表示數(shù)字1或2R1代表氫、乙基、甲基、丙基或芐基,或表示基團-(Y1-Z1),其中Y1和Z1可相同或不同于Y和Z,并且具有上述Y和Z相同的含義。A和D表示式
      或氧或C=C或C=N雙鍵的-CH或N部分,前提是只有A或只有B才代表氧,B表示式
      的基團,或表示C=C或C=N雙鍵的CH部分C代表式
      的基團或C=C或C=N雙鍵的C部分,E和F可相同或不同,可代表氫、乙氧基、甲氧基、氟、氰基或式-CONR2R3的基團,其中R2和R3表示氫,E和F一起形成苯基或環(huán)己烷環(huán)。
      4.權(quán)利要求1至3的取代氨甲基四氫化萘及其雜環(huán)同系物用于治療目的。
      5.制備式(Ⅰ)的取代氨甲基四氫化萘及其雜環(huán)同系物以及它們的鹽的方法,式(Ⅰ)為
      式中Y表示具有多達6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和亞烷基鏈,Z表示下式的基團
      ,-OR4,-SOmR5,-COOR6或-CONR7R8式中R7和R8相同或不同,代表氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基,R2和R3相同或不同,代表氫、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基,代表芳基、芳烷基或雜芳基,其中芳基和雜芳基可任意地被氫、氰基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代,代表下式的基團
      或代表式-COR9或SO2R10的基團,其中R9代表氫或代表烷基或烷氧基或代表芳基或芳烷基,它們可任意地被以下基團單取代至三取代,這些基團包括相同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基,或代表雜芳基,它可任意地被以下基團單取代至三取代,這些基團包括相同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基或代表基團NHR11,R11代表烷基,它可任意地被氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基所取代,或代表芳基或芳烷基,它們可任意地被以下基團單取代至三取代,這些基團包括相同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基,R10代表烷基,它可任意地被氰基、鹵素、烷基羰基、三氟甲基或三氟甲氧基取代,或代表芳基、芳烷基或雜芳基,可由以下基團單取代至三取代,這些基團包括相同的或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基或代表下式的基團
      或代表式-NR7R8的基團,其中R7和R8具有上述定義,或R2和R3與氮原子一起形成選自以下系列的雜環(huán)
      式中W表示數(shù)字0,1或2,O表示數(shù)字1或2,R12代表芳基、烷氧羰基、烷基磺酰、芳基磺酰、芳烷基磺酰、烷芳基磺酰、氨基甲?;虬被酋4代表氫、烷基或鏈烯基或代表環(huán)烷基或代表烷氧羰基或代表芳氧羰基或芳烷氧羰基R5代表烷基、鏈烯基或環(huán)烷基或代表芳基或芳烷基,它們可任意地被下列基團單取代至三取代;相同的或不同的鹵素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基,或代表式-NR7R8的基團,其中R7和R8定義同前,m代表數(shù)字0,1或2,R6代表氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基,R1代表氫、烷基或芳烷基或表示雜芳烷基或表示基團-(Y1-Z1),其中Y1和Z1可以與Y和Z相同或不同,并具有與上述Y和Z相同的定義。A和D表示式-CH2.O.S.NR13的基團或C=C或C=N雙鍵的CH或N部分,其前提是,只有A或只有D才代表氧、硫或N-R13,其中R13代表氫、烷基、烷氧基、?;?、烷氧羰基或烷基磺酰,B表示式-CH2-、
      的基團,或C=C或C=N雙鍵的CH或N部分,C表示式
      的基團,或C=C或C=N雙鍵的C部分。E和F相同或不同,并表示氫、烷基、烷氧基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基,或表示式-CONR2R3基團,式中R2和R3定義同前述或E和F一起形成具有6個碳原子的飽和或不飽和碳環(huán)。該方法的特征在于[A]將通式(Ⅱ)的化合物
      式中A、B、C、D、E、F的意義同上,(Al)與式(Ⅲ)的烷化劑反應(yīng),式(Ⅲ)為式中Y和Z的意義同上,其前提是Z不代表氨基,若R3代表氨基或芳基,則R2不代表氫,L表示烷化劑離去基團,或者(A2)用式(Ⅳ)的醛還原烷化式(Ⅱ),式(Ⅳ)為式中Z的意義同上,Y2是縮短了一個亞甲基的亞烷基鏈Y,或者(A3)式(Ⅱ)與通式(Ⅴ)的活性酸衍生物反應(yīng),式(Ⅴ)為式中Y2和Z的定義已在變體方法(Al)中說明,M表示?;瘎╇x基團,以及,在催化劑的存在下,用氫、用硼烷或用復(fù)合金屬氫化物將相應(yīng)的酰胺還原,或者(A4)用式G-CN的腈將式(Ⅱ)烷化,其中G代表-氯化的低級烷基(C1至C3)、乙烯基或乙烯基取代的低級烷基(C1至C3),以形成式(Ⅵ)和式(Ⅶ)的化合物
      式中A、B、C、D、E、F和R1的意義同上,將所得的腈氫化,得到胺(Ⅶ)和(Ⅸ)
      式中A、B、C、D、E、F和R1的意義同上,這些化合物按已知方式反應(yīng),即烷化、還原烷化、?;⑼惽杷狨シ磻?yīng)或磺化,或其特征在于[B]式(Ⅹ)的化合物
      式中A、B、C、D、E、F、Y和Z的意義如上所述,其前提是Z不代表氨基,若R3代表烷基或芳基,則R2不代表氫,(B1)用式(Ⅺ)的烷化劑烷化,式(Ⅺ)為式中R1的意義如上所述,L表示烷化劑離去基團,或(B2)用式(Ⅻ)的醛進行還原烷化,式(Ⅻ)為式中R14表示縮短一個亞甲基的基團R1,或(B3)與通式(ⅩⅢ)的活性酸衍生物進行反應(yīng),式(ⅩⅢ)為式中R14的意義如上所述,M表示酰化劑離去基團,以及在催化劑或復(fù)合金屬氫化物的存在下用氫將相應(yīng)的酰胺還原,[C]按已知的方式,用式(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)的胺將式(ⅪⅤ)的醛還原胺化,式(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)分別為
      (ⅩⅤ),H2N-R1(ⅩⅥ),H2N-Y-Z (ⅩⅦ),式(ⅪⅤ)為
      式中A、B、C、D和F的意義如上所述,R1、Y和Z的意義如上所述,其前提是Z不代表氨基,若R3代表烷基或芳基,則R2不代表氫,或[D]通式(ⅩⅧ)的化合物
      式中A、B、C、D、E和F的意義如上所述,L表示烷化劑離去基團,與式(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)的胺發(fā)應(yīng),式(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)為
      (ⅩⅤ),H2N-R1(ⅩⅥ),H2N-Y-Z (ⅩⅦ)式中R1、Y和Z的意義如上所述,其前提為Z不代表氨基,并且若R3代表烷基或芳基,則R2不代表氫,或與堿金屬疊氮化物反應(yīng),然后將疊氮基官能團還原為氨基官能團,這些化合物按已知方式反應(yīng),即烷化、還原烷化、?;?、同異氰酸脂反應(yīng)或磺化,或[E]式(ⅪⅩ)的反應(yīng)活性羧酸衍生物
      式中A、B、C、D、E和F的意義如上所述,M表示?;瘎╇x去基團,同式(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)的胺發(fā)應(yīng),
      (ⅩⅤ),H2N-R1(ⅩⅥ),H2N-Y-Z (ⅩⅦ)式中R1、Y和Z的意義如上所述,其前提為Z不代表氨基,若R3代表烷基或芳基,則R2不代表氫,以及用氫,用復(fù)合金屬氫化物,或用硼烷將由此得到的式(ⅩⅩ)和(ⅩⅪ)的胺催化還原,式(ⅩⅩ)棺(ⅩⅪ)為
      式中A、B、C、D、E、F、R1、Y和Z的意義如上所述,或者[F]將通式(ⅩⅫ)的化合物同甲醛和式(ⅩⅤ)的胺反應(yīng),式(ⅩⅫ)和(ⅩⅤ)分別為
      式中A、E和F的意義如上所述,R1、Y和Z的意義如上所述,其前提是Z不代表氨基,若R3代表烷基或芳基,則R2不代表氫,并且將羰基官能團還原成或部分還原成醇官能團,隨后消除水,需要時,采用氫將C=C雙鍵氫化,由此使所得的通式(ⅩⅩⅢ)的中間體進一步反應(yīng)。式(ⅩⅩⅢ)為
      式中A、E、F、R1、Y和Z具有上述意義。
      6.含有權(quán)利要求1至3的取代氨甲基四氫化萘和/或其雜環(huán)同系物的藥物。
      7.按權(quán)利要求6的藥物,其中含有0.5%至90%(重量)的取代氨甲基四氫化萘和/或雜環(huán)同系物的藥物。
      8.權(quán)利要求1至3的取代氨甲基四氫化萘和/或其雜環(huán)同系物用于治療疾病。
      9.按權(quán)利要求8的用途,用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。
      10.權(quán)利要求1至3的取代氨甲基四氫化萘和/或其雜環(huán)同系物用來生產(chǎn)藥物。
      11.按權(quán)利要求10的用途,用來生產(chǎn)用以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的藥物。
      12.制備呈純對映體形式的下述化合物及其鹽的方法,所述的化合物為(-)-2-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨甲基}色滿,(+)-2-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨甲基}-8-甲氧基-色滿,(+)-2-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨甲基}色滿,(-)-2-{N-[4-(1,1-二氧-3-氧-2,3-二氫-苯并異噻唑-2-基)丁基]氨甲基}-8-甲氧基-色滿,該方法的特征在于在惰性溶劑的存在下,必要時,在堿的存在下,將式(a)的純對映體胺同式(b)的化合物反應(yīng),若要制備鹽,則將所得產(chǎn)物同適宜的酸進行反應(yīng),式(a)為
      式(b)為
      上式中的E代表氫或甲氧基,L表示離去基團,最好是溴或氯。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了新穎的取代氨甲基四氫化萘及其雜環(huán)同系物,它們對5-AT
      文檔編號C07C271/20GK1039809SQ8910548
      公開日1990年2月21日 申請日期1989年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月28日
      發(fā)明者博多·楊格, 魯?shù)婪颉に骱? 彼得-魯?shù)婪颉と聽? 托馬斯·格拉澤, 于爾格·特拉伯, 烏爾理希·賓茨, 圖尼斯·舒爾曼, 讓-瑪麗-維克托·迪弗萊 申請人:拜爾公司
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