專利名稱：3-外亞甲基頭孢亞砜酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺抗菌素的中間體的方法，尤其是涉及生產(chǎn)7-取代的氨基-3-外亞甲基頭孢酯亞砜的改進方法。
3-外亞甲基頭孢亞砜酯的制備是通過已知的兩步反應(yīng)程序進行的，該兩步反應(yīng)程序包括先將青霉素亞砜酯轉(zhuǎn)化為氯亞硫酰基氮雜環(huán)丁酮，接著再使氯亞硫?；s環(huán)丁酮環(huán)化為3-外亞甲基頭孢亞砜酯。按Kukolja在美國專利4，165，315中所述，用N-氯鹵化劑將青霉素亞砜酯轉(zhuǎn)化為氯亞硫?；s環(huán)丁酮中間體，他又在美國專利4，081，440中介紹并要求保護4-氯亞硫?；s環(huán)丁酮中間體。Chou在美國專利4，075，203中介紹了通過在第一步程序中，在烯化氧和氧化鈣的存在下，用N-氯囟化劑將青霉素亞砜酯轉(zhuǎn)化為4-氯亞硫?；s環(huán)丁酮來制備3-外亞甲基頭孢亞砜酯，以后他又在美國專利4，289，695中介紹了一種改進方法，即通過在第一步程序中采用一種酸清洗劑交聯(lián)聚合物聚乙烯吡啶來制備3-外亞甲基頭孢亞砜酯。
Kukolja在美國專利4，052，387中介紹了用一種路易斯酸型弗瑞德-克來福特催化劑、一種布朗斯臺德質(zhì)子酸型弗瑞德-克來福特催化劑或用一種復(fù)分解的形成陽離子劑使4-氯亞硫酰基氮雜環(huán)丁酮環(huán)化。其后，Chou在美國專利4，190，724中介紹并要求保護一種改進方法，該改進方法包括在氧代化合物如醚類、酮類或氧化膦存在下使4-氯亞硫?；s環(huán)丁酮進行Kukolja弗瑞德-克來福特催化環(huán)化。本發(fā)明對Kukolja方法提供了一種進一步的改進，該進一步改進包括在一種Chou氧代化合物和一種下文所定義的不飽和化合物同時存在下進行弗瑞德-克來福特環(huán)化。
按照本發(fā)明的方法，氯亞硫?；s環(huán)丁酮同下述類型的弗瑞德-克來福特催化劑在惰性溶劑中起反應(yīng)，所述弗瑞德-克來福特催化劑是在一種氧化化合物如醚、酮或氧化膦的存在下和在一種鏈烯烴、環(huán)烯烴、二烯烴、丙二烯或環(huán)二烯烴的存在下能同氯亞硫?；s環(huán)丁酮形成一種配合物的一類催化劑，最好是四氯化錫。所制得的3-外亞甲基頭孢亞砜酯產(chǎn)物的改進產(chǎn)率一般約為分離產(chǎn)物的2%-5%。
本發(fā)明方法提供了一種由式1表示的3-外亞甲基頭孢亞砜酯，
其中，R是羧酸RCOOH殘基，R1是羧基保護基。它是通過使由式2表示的4-氯亞硫酰基氮雜環(huán)丁-2-酮在一種氧化化合物和一種不飽和化合物的存在下以四氯化錫為催化劑發(fā)生環(huán)化而制得。所述不飽和化合物選自一種鏈烯、環(huán)烯、非共軛二烯或環(huán)二烯或丙二烯。式2為
實施本發(fā)明方法是通過在約1-2摩爾的氧化化合物(以每摩爾式(2)計)和不飽和化合物的存在下，將約1.5-3摩爾的四氯化錫(以每摩爾式(2)計)加到4-氯亞硫?；s環(huán)丁酮(2)的無水溶液中。
本發(fā)明方法是于約-15℃-45℃，在惰性有機溶劑中進行的，所用的溶劑可以是本文收入?yún)⒖嫉牟⒃谄渲薪榻B了堿性環(huán)化法的美國專利4，052，387中由Kukolja所介紹的那些溶劑。優(yōu)選的溶劑為質(zhì)子惰性溶劑，它包括芳烴如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等;囟代烴如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷等，其中優(yōu)選的溶劑為苯和甲苯。
如上所述，本方法是在無水條件下進行的、痕量的水是可以允許的，但是在本方法中需使反應(yīng)混合物盡可能保持干燥。
本方法中所用的不飽和化合物的含量相當于為約1-2摩爾(以每摩爾亞硫酰氯(2)計)，優(yōu)選用量為約1-1.5摩爾不飽和化合物(以每摩爾亞硫酰氯(2)計)，如每摩爾(2)用1摩爾不飽和化合物則可得到最佳的效果。
可用于本方法的不飽和化合物選自C2-C10鏈烯、C5-C10環(huán)烯、非共軛C5-C10二烯、C3-C10丙二烯以及非共軛C6-C10環(huán)二烯。這類鏈烯烴、二烯烴、環(huán)烯烴、丙二烯和環(huán)二烯烴的實例包括鏈烯烴如乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯、2-戊烯、1-己烯、3-己烯、1-庚烯、3-庚烯、1-辛烯、2-壬烯、3-壬烯、1-癸烯、5-癸烯等末端和非末端鏈烯烴;非共軛二烯烴如1，4-戊二烯、1，4-己二烯、3-甲基-1，4-己二烯、1，5-己二烯、1，5-庚二烯、1，6-庚二烯等二烯類;非共軛環(huán)二烯如1，4-環(huán)己二烯、1，4-環(huán)庚二烯等;丙二烯類如丙二烯、甲基丙二烯(1，2-丁二烯)、二甲基丙二烯(2，3-戊二烯)等;環(huán)烯烴如環(huán)戊烯、1-甲基環(huán)戊-2-烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯等。鏈烯烴、二烯烴或丙二烯烴可以是直鏈的或支鏈的并可被一個惰性基團所取代，最好在該鏈烯烴的飽和碳原子上取代。該不飽和化合物可被下述各基團所取代，這些基團例如有烷基如甲基、乙基或異丙基;鹵素(最好為非烯丙基位);酯化的羧基;芳基如苯基或甲苯基;硝基;氰基;和烷氧基如甲氧基或乙氧基;以及在本方法條件下為惰性的類似質(zhì)子惰性取代基。
非末端鏈烯烴可用順式或反式的。
本發(fā)明優(yōu)選的不飽和化合物有鏈烯烴，如1-戊烯、2-戊烯、1-己烯、2-己烯、1-庚烯、1-辛烯和1-癸烯;環(huán)烯烴如環(huán)戊烯和環(huán)己烯。
實施本發(fā)明方法時，加入不飽和化合物的方式可以不同，例如可先將不飽和化合物加入在惰性溶劑中的亞硫酰氯(2)的溶液中，其后加入四氯化錫和氧代化合物的混合物。另一種方式是先將不飽和化合物同在惰性干燥溶劑中的四氯化錫和氧代化合物混合，再將該混合物加到(2)的溶液中。
本方法中所用的氧代化合物可以是在本文收入?yún)⒖嫉奈墨I，即美國專利4，190，724中由Chou所介紹的那些氧代化合物，它選自下列各基團R2-O-R2，
和(R′2)3P→O，其中，每個R2各為C1-C4烷基;每個R′2各為C1-C4烷基、C5-C6環(huán)烷基、苯基或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素所取代的苯基;Z為
、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-或-CH2-O-CH2CH2CH2-;m為4或5;Z′為
其中，每個R02均為氫或C1-C4烷基，n為3-6，優(yōu)選的氧代化合物為乙醚、二-正-丙醚、丙酮和甲基·乙基酮。
本發(fā)明方法按如下所述實施。將4-氯亞硫?；s環(huán)丁酮(2)溶于無水惰性有機溶劑中，使該溶液冷卻至約10℃-15℃，并加入約1-2摩爾的不飽和化合物(以每摩爾(2)計)。攪拌該溶液約1-5分鐘后迅速加入在惰性溶劑中的四氯化錫和氧代化合物的冷漿(0-5℃)，于約室溫下攪拌所生成的復(fù)合物約6-12小時，經(jīng)過濾或離心從反應(yīng)混合物中分離該復(fù)合物，用惰性溶劑洗滌并用低級醇如甲醇使其分解，過濾、洗滌并干燥所生成的固體沉淀3-外亞甲基頭孢亞砜酯，以供繼后使用。
本方法中所用的4-氯亞硫?；s環(huán)丁酮(2)為已知化合物，它在本文已收入?yún)⒖嫉拿绹鴮＠?，081，440中由Kukolja作過介紹。本方法中所用的起始原料的例子有3-甲基-2-(4-氯亞硫?；?2-氧代-3-苯乙酰氨基-1-氮雜環(huán)丁基)-3-丁烯酸叔丁酯、3-甲基-2-(4-氯亞硫酰基-2-氧代-3-苯氧乙酰氨基-1-氮雜環(huán)丁基)-3-丁烯酸叔丁酯、3-甲基-2-(4-氯亞硫酰基-2-氧代-3-苯氧乙酰氨基-1-氮雜環(huán)丁基)-3-丁烯酸二苯甲酯、3-甲基-2-(4-氯亞硫?；?2-氧代-3-苯乙酰氨基-1-氮雜環(huán)丁基)-3-丁烯酸對甲氧芐酯、3-甲基-2-(4-氯亞硫?；?2-氧代-3-苯氧乙酰氨基-1-氮雜環(huán)丁基)-3-丁烯酸對硝基芐酯、3-甲基-2-(4-氯亞硫?；?2-氧代-3-苯甲酰氨基-1-氮雜環(huán)丁基)-3-丁烯酸二苯甲酯、3-甲基-2-〔4-氯亞硫?；?2-氧代-3-(α-叔丁氧羰基氨基苯乙酰氨基)-1-氮雜環(huán)丁基〕-3-丁烯酸對硝基芐酯、3-甲基-2-(4-氯亞硫酰基-2-氧代-3-苯氧乙酰氨基-1-氮雜環(huán)丁基)-3-丁烯酸二苯甲酯。當R為芐基、苯氧甲基或噻吩基甲基時，由式2表示的氮雜環(huán)丁酮(2)是優(yōu)選的，式2的優(yōu)選酯基R為芐基或取代的芐基，特別優(yōu)選的R為對硝基芐基。
如上所述，將上述限定的那些不飽和化合物應(yīng)用于已知環(huán)化方法中能改進3-外亞甲基頭孢亞砜酯的產(chǎn)率。一般所制得的亞砜酯的產(chǎn)率要比對照制備產(chǎn)率高2%-5%，該提高的產(chǎn)率對大量生產(chǎn)3-外亞甲基頭孢亞砜酯具有重大的經(jīng)濟價值。3-外亞甲基頭孢砜酯(1)用作用已知方法制備頭孢菌素抗菌素，例如氯頭孢菌素、7β-苯基甘氨酰氨基-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸的中間體，中間體(1)也可用于制備頭孢菌素Ⅳ、7β-苯基甘氨酰氨基-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。因此采用本發(fā)明方法提高了產(chǎn)率，也就能增加這些有價值抗菌素化合物的生產(chǎn)。
到目前為止，上述不飽和化合物究竟以什么方式起作用來提高式(1)的產(chǎn)率，尚不能確定。但一種可能性是存在的，即鏈烯烴、二烯烴和丙二烯烴起配位體的作用，使亞硫酰氯(2)和四氯化錫所形成的配合物進一步穩(wěn)定。然而，不飽和化合物是否起配位體的作用，還是以某種其它方式起作用，目前都還不能確定。
下面所提供的各實施例進一步說明本發(fā)明，但并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實施例1將0.096mole的在800ml無水甲苯中的3-甲基-2-(4-氯亞硫?；?2-氧代-3-苯氧乙酰氨基-1-氮雜環(huán)丁基)-3-丁烯酸對硝基芐酯的溶液冷卻至10℃并加入0.096mole1-己烯。攪拌該溶液約1分鐘后快速加入在甲苯中的四氯化錫-乙醚冷漿(0-5℃)。
上述四氯化錫-乙醚冷漿可按如下方法制備。將甲苯(25ml)冷卻至0℃后加入9.2ml(0.089mole)無水乙醚，當溫度保持在20℃以下時，加入四氯化錫(19.0ml，0.164mole)，先將所得到的漿冷卻至0-5℃后，再將其加到亞硫酰氯-己烯反應(yīng)混合物中。
在加入四氯化錫-乙醚混合物后，于25℃-30℃攪拌所形成的不溶性復(fù)合物6至約12小時。
過濾桔紅色復(fù)合物并用80ml甲苯洗滌，用250ml甲醇處理濾餅，使該復(fù)合物分解，得到一淺黃色漿液，于25-30℃攪拌該漿液15分鐘，然后再于0-5℃攪拌約3小時45分鐘。過濾該產(chǎn)物7β-苯氧乙酰氨基-3-外亞甲基頭孢-4-羧酸對硝基芐酯1-氧化物，用100ml甲醇洗滌并用一真空烘箱于50℃干燥過夜，按上述進行的典型制備可得到約36克灰白色固體產(chǎn)物(73%，測定值經(jīng)校正過)。
用下表所指定的不飽和化合物代替實施例1中所用的1-己烯進行下面各實施例。
實施不飽和試驗與對照相比例號化合物次數(shù)產(chǎn)率增加的平均%21-庚烯72.831-戊烯83.041-癸烯64.851-辛烯64.662-己烯83.672-戊烯82.481，5-己二烯43.29環(huán)己烯73.610環(huán)戊烯73.3實施例117β-苯乙酰氨基-3-外亞甲基頭孢-4-羧酸二苯甲酯。
按實施例1的條件，在1-癸烯的存在下，使3-甲基-2-(4-氯亞硫?；?2-氧代-3-苯乙酰氨基-1-氮雜環(huán)丁基)-3-丁烯酸二苯甲酯環(huán)化，制得標題化合物。
權(quán)利要求
1.一種制備式1的3-外亞甲基頭孢亞砜酯的方法，
其中，R是羧酸殘基，R1是羧酸保護基，該方法包括在約1-2.0mole氧代化合物(以每摩爾所述氮雜環(huán)丁酮計)的存在下，將約1.5-3mole四氯化錫(以每摩爾所述氮雜環(huán)丁酮計)，于約-15℃-45℃下，在基本上無水條件下，加到在一種惰性溶劑中的式2的4-氯亞硫酰基氮雜環(huán)丁-2-酮溶液中，分離所生成的復(fù)合物并使其分解，
該改進方法包括在一種不飽和化合物的存在下加入四氯化錫和所述氧代化合物，所述不飽和化合物選自C2-C10烯烴、C5-C10環(huán)烯烴、C5-C10非共軛二烯烴、C3-C10丙二烯和C6-C10非共軛環(huán)二烯。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中，不飽和化合物是非共軛C5-C10鏈二烯。
3.按權(quán)利要求1或2的方法，其中，不飽和化合物是C3-C10丙二烯。
4.按權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中，不飽和化合物是C5-C10環(huán)烯烴。
5.按權(quán)利要求4的方法，其中，環(huán)烯烴是環(huán)戊烯或環(huán)己烯。
6.按權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中，不飽和化合物是C2-C10鏈烯烴。
7.按權(quán)利要求6的方法，其中，鏈烯烴是C5-C8鏈烯烴。
8.按權(quán)利要求6或7的方法，其中，鏈烯烴是直鏈或支鏈烯烴。
9.按權(quán)利要求6-8中任一項的方法，其中，鏈烯烴是1-戊烯、1-己烯、2-己烯、1-庚烯或1-辛烯。
10.按權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其中，不飽和化合物的含量相當于約1-2摩爾不飽和化合物(以每摩爾4-氯亞硫?；s環(huán)丁酮計)。
全文摘要
本發(fā)明公開了在無水條件下，在一種氧代化合物和一種不飽和化合物同時存在下，用四氯化錫使3-甲基-2-(4-氯亞硫酰基-2-氧代-3-酰氨基-1-氮雜環(huán)丁基)-3-丁烯酸酯發(fā)生環(huán)化，制得具改進產(chǎn)率的3-外亞甲基頭孢亞硯酯的方法。上述氧代化合物例如是一種醚如乙醚、一種酮如丙酮或甲基·乙基酮；上述不飽和化合物例如是一種鏈烯烴如1-己烯或2-己烯，一種非共軛二烯烴如1，4-己二烯，一種環(huán)烯烴如環(huán)己烯，丙二烯或一種非共軛環(huán)二烯烴如1，4-環(huán)己二烯。
文檔編號C07DGK1047294SQ9010365
公開日1990年11月28日 申請日期1990年5月15日 優(yōu)先權(quán)日1989年5月17日
發(fā)明者詹姆斯·登斯莫爾·科普, 格雷格·阿倫·撒普 申請人:伊萊利利公司