專利名稱：人體免疫缺陷病毒感染的治療和在治療中所用的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是1990年8月15日提出的美國(guó)專利申請(qǐng)567，982的部分繼續(xù)申請(qǐng)，美國(guó)專利申請(qǐng)567，982又是1989年10月16日提出的美國(guó)專利申請(qǐng)421，155的部分繼續(xù)申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及通過抑制人體免疫缺陷病毒(HIV)的生長(zhǎng)或復(fù)制來治療HIV感染，在治療中所用的化合物和含有該化合物的藥物組合物。
病毒是最小的已知感染性物質(zhì)，它們是由核酸(即脫氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA))和被包在蛋白壁中的病毒蛋白組成的。
作為一類疾病的病毒感染是最難治療的感染，這是因?yàn)椴《究蓮?fù)制并與它們所感染的細(xì)胞相互作用。因此目前的治療方法是直接防止病毒的生長(zhǎng)或復(fù)制，但由于其對(duì)宿主細(xì)胞的毒性，常會(huì)導(dǎo)致宿主細(xì)胞正常代謝的一定程度失調(diào)。
一般來說，病毒是首先結(jié)合到特定宿主細(xì)胞的外膜上。這種結(jié)合產(chǎn)生后，病毒核酸(DNA或RNA)就會(huì)與選擇的病毒蛋白一起進(jìn)入到宿主細(xì)胞中。
然后，病毒核酸作用于宿主細(xì)胞的代謝機(jī)制中，并迫使宿主細(xì)胞產(chǎn)生病毒核酸和蛋白，然后所產(chǎn)生的病毒核酸和蛋白在細(xì)胞中集結(jié)并從細(xì)胞中釋放出來。由于病毒的釋放導(dǎo)致細(xì)胞膜的破裂。因此，完整的病毒復(fù)制會(huì)導(dǎo)致宿主細(xì)胞的死亡。
病毒一般分為DNA或RNA病毒(根據(jù)它們含的核酸類型)并進(jìn)一步細(xì)分為各種家族。
逆病毒是含高分子量RNA，痕跡量DNA和各種酶(其包括由蛋白包衣包裹的逆轉(zhuǎn)錄酶和核酸酶)的RNA病毒。這類病毒首先結(jié)合到適宜細(xì)胞的外膜上，隨后將病毒RNA和逆轉(zhuǎn)錄酶注入到宿主細(xì)胞中。
逆轉(zhuǎn)錄酶用病毒RNA作模板以產(chǎn)生互補(bǔ)的DNA鏈。該DNA逐漸插入到宿主細(xì)胞的DNA中，從而使宿主細(xì)胞產(chǎn)生病毒RNA和病毒蛋白。
在逆病毒家族中的病毒亞群包括人體缺陷病毒(HIV)，已知其優(yōu)先進(jìn)攻人體免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞，HIV-I是使人體發(fā)生獲得性免疫缺陷綜合癥(“AIDS”)的致病因素之一的病毒。已知HIV是通過體液(如性分泌物和血液)交換傳染的。例如，性接觸，輸血，或合用針頭，如靜脈用藥者。
HIV病毒感染并破壞CD-4-T-淋巴細(xì)胞(helper T-淋巴細(xì)胞)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞。
Helper-T淋巴細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)是非常重要的，并且對(duì)于免疫系統(tǒng)能擊敗機(jī)會(huì)致病菌的有機(jī)體如卡氏肺衷蟲(造成肺炎)，兔弓形蟲(弓形體病)，由Herpes和水痘病毒造成的病毒感染是必需的，它還可防止一些癌癥的形成，最顯著的是卡波濟(jì)肉瘤。
由HIV感染造成的這些細(xì)胞在量或功能上的損失會(huì)導(dǎo)致人體免疫系統(tǒng)戰(zhàn)勝這些疾病能力的喪失。Helper T-淋巴細(xì)胞還需與HIV感染進(jìn)行斗爭(zhēng)。因此，Helper T-細(xì)胞的損失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫缺乏，免疫缺乏是AIDS的一個(gè)特征。HIV對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染會(huì)導(dǎo)致大腦功能的漸進(jìn)性損害，其最終發(fā)展為AIDS癡呆綜合癥。
目前，由HIV造成的AIDS已在包括美國(guó)的世界各地達(dá)到了流行程度。
現(xiàn)已試驗(yàn)了用于防止或治療HIV感染的各種已知抗病毒藥物，如α-干擾素，γ-干擾素，azimexon，isopinosine和疊氮胸(腺嘧啶脫氧核)苷(AZT)。目前，能達(dá)到臨床使用的物質(zhì)僅有AZT。該物質(zhì)是合成的胸苷類似物，其被插入到DNA中，造成DNA合成的過早終止。這將導(dǎo)致病毒復(fù)制的抑制，因?yàn)楫a(chǎn)生病毒RNA所需的DNA不能產(chǎn)生了。
但是，DNA合成對(duì)于宿主細(xì)胞持續(xù)的正常功能也是必需的。因而，服用AZT會(huì)造成伴隨有嚴(yán)重付作用，即宿主DNA合成的抑制，例如，貧血，粒細(xì)胞減少和血小板減少。
因此，仍需要對(duì)HIV的更好治療和更好的抗HIV藥物。
本發(fā)明的一個(gè)方面是提供抑制HIV生長(zhǎng)或復(fù)制的方法，該方法包括服用有效量的式Ⅰ化合物
其中R1是氫，鹵素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R2是氫，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，單-，雙-或三鹵代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲氨基;
R為ⅰ)-SO2NRaRb，ⅱ)CO2R5，-(CH2)n3-Y-Rd，ⅳ)-G-CO2R5，ⅴ)-CH＝NORa，ⅵ)-CS2R5，ⅶ)-COSR5，ⅷ)-O(CH2)n-P(O)(ORa)(ORb)，ⅸ)-CORa或Ⅹ)
R4為氫，鹵素，甲基或單-，雙-或三鹵代甲基;和R為ⅰ)
ⅱ)
或ⅳ)Rz-NH-其中取代基將在后面詳細(xì)說明中做更詳細(xì)定義。


圖1描述的是隨下面實(shí)例1化合物濃度的增加對(duì)HIV-I的病毒細(xì)胞作用的抑制的關(guān)系曲線。
圖2表示實(shí)例3化合物的抗病毒活性與濃度的關(guān)系曲線。
圖3表示對(duì)感染的病毒的作用和實(shí)例3化合物的P24產(chǎn)生與濃度的關(guān)系曲線。
本發(fā)明治療中所使用的化合物是下式化合物
其中R1是氫，鹵素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R2是氫，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，單-，雙-或三鹵代甲基，三氟甲基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;
R3為ⅰ)-SO2NRaRb，其中Ra和Rb分別為氫，或C1-6烷基或一起形成雜環(huán)，其中雜環(huán)部分為嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基或哌嗪基;
ⅱ)CO2R5，其中R5為烷基，C3-6鏈烯基或炔基，一至六鹵代烷基，烷氧烷基，烷基硫代烷基，羧烷基，烷基羧烷基，C6-12芳基羧烷基，烷氨基烷基或二烷基氨基烷基，三烷基硅烷基烷基，前述各烷基含1至8個(gè)碳原子;苯基，萘基，C1-6烷基苯基，C7-12芳烷基或烷芳基烷基，C3-8碳環(huán)，C1-4烷基C3-8碳環(huán)，或雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)部分為嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，環(huán)氧乙烷基，氧雜環(huán)丁烷基，呋喃基或四氫呋喃基;
ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，其中n為0或1Y為O，S，SO，SO2或NH，和Rd為C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5(條件是Y不能為SO2)或-CORa，其中R5和Ra如上定義;
ⅳ)-G-CO2R5，其中G為-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，和R5如上定義;
ⅴ)-CH＝NOR5，其中R5如上定義;
ⅵ)-CS2R5，其中R5如上定義;
ⅶ)-COSR5，其中R5如上定義;
ⅷ)
其中，n為1或2，Ra和Rb分別為氫或C1-6烷基;
ⅸ)CORa，其中Ra如上定義;或ⅹ)
R4是氫，鹵素，甲基或單-，雙-或三鹵代甲基;
R為ⅰ)
其中Y1為O，S，NH或NRa，Ra如上所定義;
ⅱ)R18-Y3-C＝N-其中R18是線性或支鏈C1-6烷基或烷氧烷基，其中烷基是C1-6，C3-8環(huán)烷基或單-，雙-或三鹵代C1-6烷基;
Y3為O或S;和Ra如上所定義;或ⅲ)Rz-NH，其中Rz是
其中Ra和Rb分別為氫或C1-6烷基;和Z1為O或S;
b)氰基;
其中Y1如上所定義;或d)
其中Z2為O，S，NH，NRa或NC＝N;
其中Ra如上所定義;和RA為1)
其中R7，R8和R9分別為氫或C1-6烷基，或R7和R8與N一起形成C3-7雜環(huán);
2)
其中R7，R8和R9分別為氫或C1-6烷基，或R7和R8與碳原子一起形成C3-7碳環(huán);
3)a)完全不飽和的，部分或完全還原或取代的氧硫雜環(huán)己二烯基;呋喃基;二硫雜環(huán)己二烯基，二氧雜環(huán)己二烯基;噻嗯基;噻唑基;噁唑基;異噁唑基;噻二唑基;吡噻基;吡咯基;吡喃基;氧雜噻嗪基;噁二唑基，或吲哚基;
b)取代或未取代的線性或支鏈C1-8烷基;C2-8鏈烯基;C2-8炔基;C1-8單-或雙-烷基氨基;C3-7環(huán)烷基;C3-7環(huán)烷基C1-6烷基;C3-7環(huán)烯基;或C7-8苯基烷基;或c)芳基，C7-10芳烷基或芳氧烷基或C3-8環(huán)烷基芳氧基，其中芳基是指萘基，苯基或由一或多個(gè)鹵素，C烷基，羧基，C1-8鹵代烷基，C1-8烷硫基，苯基，硝基，氨基，C1-8烷基羰基氨基，羥基，乙酰基，乙酰氧基，苯氧基取代的苯基;C1-8烷氧羰基或C1-8烷基羰基;
4)R10-W，其中W為O，NH或NRf，其中Rf為C1-4烷基;和R10為ⅰ)線性或支鏈，未取代或鹵素取代的C1-8烷基;C2-8鏈烯基，C2-8炔基;C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-6烷基，未取代或由C1-6烷基取代的C3-7環(huán)烯基;未取代的苯基或由鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羧基，C1-8鹵代烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-8烷硫基，苯基，硝基，氨基，羥基，乙?；?，乙酰氧基，苯氧基，C1-8烷氧羰基，C1-8烷基羰基取代的苯基;呋喃基烷基，四氫呋喃基烷基，氧雜環(huán)丁烷基烷基或氧雜環(huán)丙烷基烷基;
ⅱ)R11-W1-Re，其中Re為線性或支鏈C1-6亞烷基;
W1為O或S;和R11為線性或支鏈C1-4烷基;
ⅲ)R13R12-N-Re，其中Re如上定義;R12和R13分別為線性或支鏈C1-4烷基;
ⅳ)
其中Re如上所定義;
W2為O，S，NH，NR14或CR15R16;其中R14為線性或支鏈C1-4烷基;
R15和R16分別為氫，線性或支鏈C1-4烷基;和n1和m分別為1，2或3，ⅴ)R17O2C-Re，其中Re如上定義;和R17為線性或支鏈C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基或C3-7環(huán)烷基;C3-7環(huán)烷基C1-6烷基;未取代或由C1-6烷基取代或由C1-6烷基取代的C3-7環(huán)烯基;
ⅵ)U-Re-其中Re如上所定義;
U為羥基，酰氧基，芳酰氧基，芳磺酰氧基，NO2，CN或Si(CH3)3;
ⅶ)1-金剛烷基，2-金剛烷基或冰片基;
ⅷ)Ar1-Re-其中Re如上所定義;和Ar1為苯基或由1-3個(gè)鹵原子，單-，雙-或三鹵代甲基，硝基，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C1-4烷氧基，C2-4鏈烯氧基或C2-4炔氧基取代的苯基;或5)C3-6糖衍生物。
在本發(fā)明治療中優(yōu)選使用的化合物是下式化合物
其中Z為O或S;
RA為a)充分不飽和的，部分或充分還原或取代的氧硫雜環(huán)己二烯基;呋喃基;二硫雜環(huán)己二烯基，二氧雜環(huán)己二烯基;噻吩基;噻唑基;噁唑基;異噁唑基;噻二唑基;吡唑基;吡咯基;吡喃基;氧雜噻嗪基;或噁二唑基;
b)線性或支鏈C1-8烷基;C2-8鏈烯基;C2-8炔基;C1-8烷氧基;C2-8鏈烯氧基;C2-8炔氧基;C3-8環(huán)烷氧基;C3-8環(huán)烷基-烷氧基;C1-8烷氨基;C3-6環(huán)烷基;C3-6環(huán)烯基;C7-8苯基烷基;C7-8苯氧烷基或苯氧基;或c)苯基或由一或多個(gè)鹵素，C1-8烷基，C1-8-烷氧基，羧基，C1-8鹵代烷基，C1-8烷硫基，苯基，氨基，乙酰氨基，羥基，乙?；?，乙酰氧基，苯氧基取代的苯基;C1-8烷氧羰基或C1-8烷基羰基;
R1，R2，R3和R4如式Ⅰ中所定義。
本發(fā)明治療中更優(yōu)選使用的化合物是如下定義的式Ⅱ化合物，其中Z是O或SRA為(a)二氫-3-氧硫雜環(huán)己二烯基，呋喃基;二氫呋喃基，噻吩基，二氫-2-二硫雜環(huán)己二烯基;或二氫-2-二氧雜環(huán)己二烯基;其中它們可被1-3個(gè)烷基或烷氧烷基(其中烷基含1-4個(gè)碳原子)取代;
(b)苯基;可由選自C1-8烷基;鹵素，C1-8鹵代烷基;C1-8烷硫基;羧基，氨基，乙酰氨基;C1-8烷氧基;C1-8烷氧羰基;羥基;C1-8烷羧基;苯基或苯氧基取代的苯基;
(c)線性或支鏈C1-8烷基;C2-8鏈烯基;C2-8炔基;C1-8烷氧基;C2-8鏈烯氧基;C2-8炔氧基;C3-8環(huán)烷氧基;C3-8環(huán)烷基烷氧基;C1-8烷氨基;C3-7環(huán)烷基;C3-7環(huán)烷基C1-6烷基;未取代或由C1-6烷基或苯氧基取代的C3-7環(huán)烯基;其中R1，R2，R3和R4如式Ⅰ中所給定義。
更具體講，更好的氧硫雜環(huán)己二烯衍生物包括式Ⅲ的化合物
其中Z為O或S;
Rb為烷基或烷氧烷基，其中烷基含1-4個(gè)碳原子;和R1，R2，R3和R4如式Ⅰ中定義。
特別好的化合物具有式Ⅳ
其中Z為O或S;
R1為氫，氟或甲基;
R2為氫，氯，氟或甲基;
R3為COOR5，其中R5為含1-6個(gè)碳原子的烷基;
R4為氫;和R6為甲基，乙基或丙基。
在本發(fā)明方法中所用的呋喃衍生物包括式Ⅴa和式Ⅴb化合物
其中Z為O或S;R7和R8獨(dú)自為氫或甲基;R18為氫，甲基或乙基;R1，R2，R3和R4如式Ⅰ所給定義。
該類優(yōu)選化合物包括上面式Ⅴa和Ⅴb化合物，其中R1和R4為氫;R2是鹵素;R3為COOR5，其中R5為含1-6個(gè)碳原子的烷基。
另一組有效化合物具有式Ⅵ
其中Z，R1，R2，R3和R4如式Ⅰ中定義，和R10，R11，R12和R13獨(dú)自為氫或鹵素;和R14為氫;鹵素;C1-4烷基;C1-4烷氧基;C1-4鹵代烷基;C1-4烷硫基;氨基;C1-8烷基羰基氨基;羥基;乙?；?乙酰氧基;或乙酰氨基。
更優(yōu)選的式Ⅵ化合物是這樣的化合物，其中R1為氫或氟;R10，R11，R12和R13為氫;R14為氫，甲基，乙基，氯，碘，氨基，溴，氟，甲硫基，甲氧基，或羥基。
在抑制Ⅳ生長(zhǎng)或復(fù)制的方法中可用的二氧雜環(huán)己二烯衍生物包括式Ⅶ化合物
其Z，R1，R2，R3和R4如式Ⅰ中所定義。
更優(yōu)選的二氧雜環(huán)己二烯基化合物是這樣的化合物，其中R1和R4為氫;R3為COOR5，R5如式Ⅰ中所定義。
在本發(fā)明方法中可用的無環(huán)羧基酰胺或氨基甲酸酯的優(yōu)選衍生物包括式Ⅷ化合物
其中R15是線性或支鏈C3-6烷基;C2-6鏈烯基或炔基;C7-8芳烷基或芳氧烷基;C1-8烷氧基;C2-8鏈烯氧基或炔氧基;C7-8芳氧基;C3-7環(huán)烷基;C3-7環(huán)烷基C1-6烷基;未取代或由C1-6烷基取代的C3-7環(huán)烯基;C3-8環(huán)烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷基芳氧基或烷氨基;Z，R1，R2，R3和R4如式Ⅰ中所定義。
更優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R1為氫或氟;R2具有式Ⅰ中所給定義;R3為COOR5，其中R5如式Ⅰ中所定義;R4為氫，R15為C3-6烷基;C2-6鏈烯基或炔基;C7-8苯基烷基或苯氧基烷基;C1-8烷氧基;C2-8烯氧基或炔氧基;苯氧基;C3-7環(huán)烷基;C3-7環(huán)烷基C1-6烷基;未取代或由C1-6烷基取代的C3-7環(huán)烯基;C3-8環(huán)烷氧基或環(huán)烷基烷氧基;環(huán)烷基-苯氧基或烷基氨基。
有效的化合物是這樣的式Ⅷ化合物，其中R15為C3-6環(huán)烷基或環(huán)烯基，R1-R4如式Ⅰ所定義。
式Ⅷ的更細(xì)分化合物是其中R1和R4是氫，R3為COOR5，R5如上述定義的化合物。
在本發(fā)明方法中所用的二硫雜環(huán)己二烯衍生物包括式Ⅸ化合物
其中Z和R1-R4如式Ⅰ中所定義。
式Ⅸ的優(yōu)選化合物是其中R1和R4為氫;R2為氫或氟;R3為C2-6烷氧羰基的化合物。
氧硫雜環(huán)己二烯的各種羰基氨基衍生物是已知的。因此，各種5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧基酰胺(也可稱做2，3-二氫-5-羧基酰氨-6-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯)的制備和將它們?cè)谵r(nóng)業(yè)上用于殺菌劑，殺真菌劑和殺植物病毒劑可見于美國(guó)專利No.3，249，499;3，402，241;3，454，391;3，657，449;3，806，332;4，182，716;4，247，707;和4，359，579。
該類化合物之一，萎銹靈，即5，6-二氫-2-甲基-N-苯基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧基酰胺(原稱做5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧基苯胺)，作為內(nèi)吸性植物殺真菌劑是可買到的，通過用其處理種子該殺真菌劑可控制由各種真菌在許多農(nóng)作物上造成的種和幼菌疾病。
在本方法中所用的一些具體氧硫雜環(huán)己二烯衍生物也可見White等人的Posticide Biochemistry and Physiology，9，165(1978)。具體講，White等人披露了3-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯和3-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯(見下面實(shí)施例8)，它們是玉蜀黍黑粉菌(玉米黑穗菌)線粒體中的琥珀酸脫氫酶復(fù)合物的抑制劑。
但該公開既沒披露也沒建議該化合物可用于抑制HIV類病毒的生長(zhǎng)或復(fù)制。
本發(fā)明的另一方面是提供一類新的用于抑制HIV生長(zhǎng)或復(fù)制的化合物，這些化合物在先有技術(shù)中沒被披露過。這種用途的該類新化合物包括上面式Ⅰ的呋喃基-，苯基-，二硫雜環(huán)己二烯基，二氧雜環(huán)己二烯基-，烷氧基，和烷基-羰基氨基衍生物，及式Ⅱ的氧硫雜環(huán)己二烯基衍生物，但不包括芳核上的碳烷氧基是碳甲氧基或碳乙氧基及R1，R2和R4都是氫的那些化合物。
本發(fā)明中使用的化合物可通過Von Schmeling等人所述方法進(jìn)行制備，見美國(guó)專利No.3，249，499，第二欄第34行-第三欄第73行;或Znotins等人所述方法，見美國(guó)專利No.4，182，716，第二欄第3行-第二欄第68行。
當(dāng)RA為C3至C6糖衍生物時(shí)，其為下面之一A)通式CH2OPⅠCHOPⅡ-CH2-的C3糖衍生物，其中PⅠ和PⅡ皆為H或H與適宜的保護(hù)基(即單保護(hù)的糖)或兩個(gè)這樣的保護(hù)基的結(jié)合物。適宜的保護(hù)基為烷基或芳醚，烷基或芳酯，烷基或芳基硅烷醚或環(huán)保護(hù)基(即PⅠ和PⅡ相互連著)如縮醛，縮酮，原酸酯或環(huán)酯。該糖包括D構(gòu)型，L構(gòu)型或兩種構(gòu)型的外消旋混合物。
B)通式CH2OPⅠ-CHOPⅡ-CHO-PⅢ-CH2的C4糖衍生物，其中PⅠ，PⅡ和PⅢ如上定義。如下面的圖所示，還應(yīng)考慮到原醛糖的五元(呋喃糖)環(huán)形式。這些糖具有對(duì)應(yīng)于由稱做赤蘚醇(赤蘚糖)或蘇醇(蘇糖)定義結(jié)構(gòu)的D，L或外消旋形式的立體化學(xué)構(gòu)型。在環(huán)形結(jié)構(gòu)中，包括α和β端基異構(gòu)體。
C)下面形式之一的C5糖或酮糖衍生物ⅰ)類似于(B)中所述的相應(yīng)糖醇的適宜保護(hù)的線性形式;ⅱ)五元(呋喃糖)或六元(吡喃糖;見下面實(shí)施例)環(huán)形式，其是通過伯碳或仲碳連到Y(jié)上，其中保護(hù)基如上定義。這些糖的結(jié)構(gòu)為對(duì)應(yīng)于由普通命名的核糖，阿拉伯糖，木糖和來蘇糖(醛糖)或木酮糖和核酮糖(酮糖)所述構(gòu)型的D，L或外消旋形式。還應(yīng)考慮到這些糖的不同的脫氧形式，其中O-保護(hù)基脫掉或由H或CH3取代。
D)下面形式之一的C6醛糖或酮糖Ⅰ)類似于(C)中所述的相應(yīng)糖醇的適宜保護(hù)的線性形式;ⅱ)五元(呋喃糖)或六元(吡喃糖)環(huán)形式。該糖通過伯碳或仲碳連到Y(jié)上，保護(hù)基如上所述。這些糖的結(jié)構(gòu)為對(duì)應(yīng)于由普通命名的阿洛糖，阿卓糖，葡萄糖，古洛糖，甘露糖，艾杜糖，米乳糖，塔羅糖(己醛糖)和果糖，山梨糖，阿洛酮糖和塔格糖((2-己酮糖)所述的立體化學(xué)構(gòu)型的D，L或外消旋形式(應(yīng)加上適用的α和β端基異構(gòu)體)。還應(yīng)考慮到與前述化合物不同由(C)中所述的糖的已知脫氧形式。
Z為O，RA為氧硫雜環(huán)己二烯基，呋喃基，二硫雜環(huán)己二烯基，二氧雜環(huán)己二烯基，其它雜環(huán)基，取代的苯基或烷基的式Ⅱ化合物可通過采用常規(guī)的形成酰胺鍵方法，由適宜的羧酸，RACOOH，和下式的苯胺衍生物來制備。
例如，羧酸可先轉(zhuǎn)變?yōu)轷；u如酰氯，RACOcl，然后再與苯胺反應(yīng)形成酰胺(Ⅰ)。形成酰胺的反應(yīng)是在約0℃-100℃，在適宜溶劑，如二氯甲烷，甲苯，甲乙酮，四氫呋喃，二甲基甲酰胺或乙腈中進(jìn)行的。該反應(yīng)在堿存在下，如三乙胺或吡啶，進(jìn)行更好。也可使用羧酸的其它反應(yīng)衍生物如羧酸的酸酐，或混和酸酐，如烷氧羰基氧基衍生物，與苯胺衍生物反應(yīng)?；蛘?，羧酸和苯胺衍生物在縮合劑如二環(huán)己碳二酰亞胺存在下，直接反應(yīng)形成酰胺。
苯胺衍生物可通過用已知方法還原相應(yīng)的硝基化合物來制備，例如用氫氣和催化劑，如阮內(nèi)鎳或鈀，或用金屬-酸結(jié)合物，如鐵或錫和鹽酸或乙酸。R3為COOR5時(shí)，R5是通過常規(guī)方法對(duì)相應(yīng)的氨基苯甲酸或硝基苯甲酸酯化引入的。
RA為烷氧基的其它式Ⅱ化合物可在與酰氯和苯胺反應(yīng)的相似條件下，通過將適宜的苯胺衍生物與烷氧羰基氯化物反應(yīng)來制備。它們也可通過將適宜的異氰酸酯衍生物與醇反應(yīng)進(jìn)行制備。異氰酸酯可通過將苯胺或其適宜的鹽(如鹽酸鹽)與光氣或光氣取代物(如三氯甲基氯甲酸酯)反應(yīng)來制備。
R3為COOR5或COSR5的式Ⅱ化合物也可通過常規(guī)酯化方法，由適宜的羰基氨基苯甲酸，即
或其相應(yīng)的衍生物，如酰氯，來制備。例如，該酸可在一種常規(guī)酯化催化劑存在下，如在氯化氫，硫酸，甲磺酸，對(duì)-甲苯磺酸，亞硫酰氯或五氯化磷存在下，與醇，R5OH，或硫醇，R5SH，反應(yīng)。醇本身可作為溶劑，或者該酯化反應(yīng)可在相容溶劑，如甲苯，二氯甲烷或四氫呋喃中進(jìn)行。酯化反應(yīng)也可在堿(如三乙胺或吡啶)存在下，通過將酰氯與上面的醇或硫醇反應(yīng)來完成，這種酯化是較好的。酯也可通過將酸的堿金屬鹽與鹵代物R5Hal反應(yīng)制得。
羰基氨基苯甲酸衍生物可通過將相應(yīng)的氨基苯甲酸與酰氯RACOcl反應(yīng)或通過水解R3為COOR5，R5優(yōu)選為低級(jí)烷基(如甲基或乙基)的式Ⅱ化合物，例如先與氫氧化鈉或鉀反應(yīng)，然后酸化來制備。
式Ⅱ氧硫雜環(huán)己二烯衍生物可在堿(如三乙胺或吡啶)存在下，于適宜溶劑中(如二氯甲烷或甲苯)，通過將5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯衍生物與苯胺反應(yīng)來制備
該酰氯可通過常規(guī)方法由5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸來制備，而5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸可按美國(guó)專利3，249，499(第二欄，46-66行)中制備5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(在該文獻(xiàn)中稱做2，3-二氫-6-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-5-羧酸或2，3-二氫-5-羧基-6-甲基-6-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯)的方法，由適宜的巰基乙醇衍生物和2-氯-3-氧代鏈烷酸甲酯或乙酯來制備，如下所述
一些式Ⅱ化合物也可通過苯胺衍生物與雙烯酮反應(yīng)形成1，3-二氧代丁氨基衍生物來制備。所得產(chǎn)物可通過氯化，然后按美國(guó)專利No.3，249，499(欄1，54行至欄2，67行)所述方法與巰基乙醇反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)檠趿螂s環(huán)己二烯，其具體制備如下所述
或者，1，3-二氧代丁氨基衍生物可按美國(guó)專利No.4，182，716(欄2，3行至欄2，68行)所述方法轉(zhuǎn)變?yōu)檠趿螂s環(huán)己二烯，其具體步驟如下所述
R3為COOR5或COSR5的式Ⅱ氧硫雜環(huán)己二烯也可按常規(guī)酯化方法，由適宜的氧硫雜環(huán)己二烯羰基氨基苯甲酸，即
或其反應(yīng)活性衍生物如酰氯來制備。例如，該酸可在一種常規(guī)酯化催化劑存在下，與醇，R5OH或硫醇，R5SH反應(yīng)，或如必需的話，在堿(如三乙胺或吡啶)存在下，由酰氯與醇或硫醇反應(yīng)。酯化也可由該酸的堿金屬鹽與鹵代物R5Hal反應(yīng)來完成。
氧硫雜環(huán)己二烯羰基氨基苯甲酸衍生物可通過適宜的5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯和氨基苯甲酸衍生物反應(yīng)來制備，或通過水解R3為OR5，R5優(yōu)選為低級(jí)烷基(如甲基或乙基)的式Ⅱ氧硫雜環(huán)己二烯來制備，例如，先與氫氧化鈉或鉀反應(yīng)，隨后進(jìn)行酸化。
硫代氨基甲酸酯，硫脲和硫代羧基苯胺是重要的并且是本發(fā)明的活性化合物。硫代氨基甲酸酯和硫脲可通過將醇和胺混合，然后將它們與適宜的異硫代氰酸酯反應(yīng)來制備。由此制備式Ⅱ化合物。
異硫代氰酸酯用適宜的苯胺衍生物或其適宜的鹽(如鹽酸鹽)與硫代光氣反應(yīng)來制備。
另外，這些硫代氨基甲酸酯也可在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和堿性催化劑(如4-二甲氨基氨基吡啶(DMAP))存在下，由羧酸和適宜的醇制備。優(yōu)選的羧酸是2-氯-5-〔〔(1-甲基-乙氧基)硫代氧代甲基〕氨基〕苯甲酸。
由相應(yīng)的酰胺開始，使之與硫化劑，如Lawesson試劑或五硫化二磷反應(yīng)，可制備硫代N-酰苯胺。
如前所述，本發(fā)明的化合物可用于抑制HIV病毒的生長(zhǎng)和復(fù)制，就目前所知，HIV病毒包括HIV-Ⅰ和HIV-Ⅱ。也可在暴露于HIV但并未受感染的個(gè)體中使用本發(fā)明的化合物作為防止HIV感染的預(yù)防措施?？梢詥为?dú)使用本發(fā)明的化合物，也可與其它化療試劑一起使用，來預(yù)防或抵制活性感染。
本發(fā)明化合物用于人體治療的劑量調(diào)節(jié)至提供最佳療效。例如，每天可分幾次劑量給藥，或根據(jù)療情對(duì)劑量實(shí)行遞減。
有利的是將組合物制成單位劑型以易于給藥和劑量的一致性。這里所說的“單位劑型”指的是作為均一劑量適用于治療哺乳動(dòng)物體的分離單位。每一單位含有可產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量活性物質(zhì)和所需的藥用載體。單位劑型的規(guī)格直接依賴于(a)活性物質(zhì)的獨(dú)特性質(zhì)和要達(dá)到的特定效果以及(b)在生物體內(nèi)使用所述活性物質(zhì)治療HIV感染且不導(dǎo)致額外細(xì)胞毒副作用的技術(shù)上固有的限制。
活性化合物可適宜地進(jìn)行非腸道、腹膜內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)或口服給藥，或用作氣霧劑，可制備活性化合物的溶液或分散液，例如于甘油、液體聚乙二醇及其混合物和油中的溶液或分散液。對(duì)于常規(guī)條件下的儲(chǔ)存和使用，這些制劑通常含有防腐劑以防止微生物的生長(zhǎng)。
適用于注射的藥物劑型包括滅菌水溶液或分散液和即時(shí)制取滅菌注射液或分散液和滅菌粉末。對(duì)于此類應(yīng)用，制劑必須是滅菌的，且必須是足以適于注射的流體。在制備和儲(chǔ)存的條件下，制劑應(yīng)是穩(wěn)定的，并要使其免受如細(xì)菌和真菌等微生物的污染。
載體可以是溶劑或分散劑，含有例如水，乙醇，多羥基化合物(甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)，及其適當(dāng)混合物和植物油。適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性例如可通過使用卵磷酯涂層，在分散液的情況下保持所需的顆粒大小和使用表面活性劑來保持。通過使用各種抗菌和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸和乙基汞硫代水楊酸鈉，可以防止微生物的作用。還可以使用其它試劑。在許多情形下，較好的是在制劑中包括等滲劑，例如糖或氯化鈉。通過向注射制劑中摻入延緩吸收劑，如硬脂酸鋁和明膠，可延長(zhǎng)吸收時(shí)間。
滅菌注射液的制備是將活性化合物與所需要的上述各種其它成分一起加到適當(dāng)?shù)娜軇┲校缓筮^濾灰2菌。一般，分散液的制備是將滅菌的活性成分加到含有分散介質(zhì)和其它所需成分的滅菌載體中。另一方面，當(dāng)用滅菌粉來制備無菌注射液時(shí)，宜將含有所需成分的滅菌且經(jīng)過濾的溶液進(jìn)行真空干燥或冷凍干燥，制得含活性成分和其它所需成分的粉末。
本文中，“藥用”載體或賦形劑包括溶劑、分散介質(zhì)、涂料、抗菌和抗真菌劑、等滲劑和吸收延緩劑等。使用所述介質(zhì)和試劑作為藥物活性物質(zhì)的載體或賦形劑在本技術(shù)領(lǐng)域中是眾所周知的。除了與本發(fā)明的活性成分不相容或有毒性以外，任何常規(guī)的介質(zhì)或試劑都可應(yīng)用在本發(fā)明的治療劑中，在本發(fā)明的制劑中還可摻入其它活性組分。
下面將用實(shí)例描述本發(fā)明，但本發(fā)明不受其中所述細(xì)節(jié)的限制。
在實(shí)例中，百分比(%)為重量百分比。核磁共振數(shù)據(jù)示為NMR。
下面的表Ⅰ和表ⅠA至ⅠE綜述了其有前述通式的實(shí)例中化合物的結(jié)構(gòu)。
表 Ⅰ制備的化合物氧硫雜環(huán)己二烯
化合物 R1R2R3R4R61 H cl CO2iPr H Me2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯2 F cl CO2iPr H Me2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯3 H cl CO2Me H Me2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯4 H cl CO2Et H Me2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯5 H cl CO2Pr H Me2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸丙酯6 H cl CO2Bu H Me2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸丁酯7 H cl CO2iPr H Et2-氯-5-〔〔(2-乙基-5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯8 H H CO2Et H Me3-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯9 H H CN H MeN-(3-氰基苯基)-5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酰胺10 H H CO2iPr H Me3-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯11 H cl CO2Et H Et2-氯-5-〔〔(2-乙基-5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯12 F Me CO2iPr H Me5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-氟-2-甲基苯甲酸-1-甲基乙基酯
13 F H CO2iPr H Me3-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯14 Me H CO2Et H Me3-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-甲基苯甲酸乙酯15 H cl CO2正戊基 H Me2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸戊酯69 H cl CO2(CH2)2H CH32-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸-2-甲氧乙酯M.P.℃漿70 H cl CO2Et H nPr2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-丙基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯M.P.℃66-66.571 H cl CO2CH3H nPr2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-丙基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯M.P.℃77-7872 H F CO2iPr H Me5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-2-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃123-12573 H M CO2iPr H Me5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-2-甲基苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃95-9774 H cl CO2CH2iPr H Et2-氯-5-〔〔(2-乙基-5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸-2-甲基丙基酯M.P.℃78-8075 Me H CO2nPr H Me3-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-甲基苯甲酸丙酯M.P.℃87-8876 H H CO2nBu H Me3-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸丁酯M.P.℃112-11377 F F CO2iPr H Me5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-2，4-二氟苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃132-133
78 H cl CO2(CH2)O- H Me(CH2)2OCH32-氯-5-[[(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸-2-(2-甲氧乙氧基)乙酯M.P.℃漿110 H cl CO2C6H11(環(huán)) H CH32-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸環(huán)己酯油狀物111 H cl CO2C5H9(環(huán)) H CH32-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸環(huán)戊酯M.P.℃112-113112 H OH CO2iPr H CH35-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-2-羥基苯甲酸-1-甲基乙基酯147 H H H CONHRHCH3M.P.℃202-203157 H OC(O)CH3CO3CO2iPr H CH3M.P.℃99-101158 H OC(O)Et CO2iPr H CHM.P.℃135-137
呋喃類化合物16
2-氯-5-〔〔(2，4，5-三甲基-3-呋喃基)羰基〕氨基苯甲酸-1-甲基乙基酯17
2-氯-5-〔〔(3-甲基-2-呋喃基)羰基〕氨基苯甲酸-1-甲基乙基酯792-氯-5-〔〔(2-甲基-3-呋喃基)羰基〕氨基苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃90-91802-氯-5-〔〔(2，4-甲基-3-呋喃基)羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯
M.P.℃126-127812-氯-5-〔〔(2，5-甲基-3-呋喃基)羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃132-1341132-氯-5-〔(2-呋喃基羰基)氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃141-142芳香類化合物
化合物 R1R2R3R10R11R12R13R1418 H cl CO2iPr H H H H H5-(苯甲酰氨基)-2-氯-4-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯19 H cl CO2iPr H H H H OMe2-氯-5-〔(2-甲氧基苯甲?；?氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯20 F cl CO2iPr Br Br Br Br CO2H2，3，4，5-四溴-6-〔〔〔4-氯-2-氟-5-〔(1-甲基乙氧基)羰基〕苯基〕氨基〕羰基〕苯甲酸21 H cl CO2iPr Br Br Br Br CO2H2，3，4，5-四溴-6-〔〔〔4-氯-3-〔(1-甲基乙氧基)羰基〕苯基〕氨基〕羰基〕苯甲酸22 H cl CO2iPr cl cl cl cl CO2H2，3，4，5-四氯-6-〔〔〔4-氯-3-〔(1-甲基乙氧基)羰基〕苯基〕氨基〕羰基〕苯甲酸23 H cl CO2iPr H H H H Me2-氯-5-〔2-甲基苯甲?；?氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯24 H cl CO2iPr H H H H Me2-氯-5-〔(2-甲基苯甲?；?氨基〕苯甲酸丙酯25 H cl CO2iPr H H H H F2-氯-5-〔(2-氟苯甲?；?氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃53-5682 H cl CO2iPr H H H H I2-氯-5-〔(2-碘苯甲酰基)氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃120-120.583 H cl
H H H H OCH32-氯-5-〔(2-甲氧基苯甲?；?氨基〕苯甲酸四氫-2-呋喃基甲酯
M.P.℃75-7784 H cl CO2(CH2)2H H H H H OCH35-〔苯甲酰氨基)-2-氯苯甲酸-2-甲氨基乙酯M.P.℃漿85 H cl CO2iPr H H H H Br5-〔(2-溴苯甲?；?氨基〕-2-氯苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃123-14086 H cl CO2Et H H H H OCH32-氯-5-〔(2-甲氧基苯甲?；?氨基〕苯甲酸乙酯M.P.℃56-5787 H cl CO2Et H H H H H5-(苯甲酰氨基)-2-氯苯甲酸乙酯M.P.℃140-14288 H cl CO2iPr H H H H NH25-〔(2-氨基苯甲?；?氨基〕-2-氯苯甲酸乙酯M.P.℃150-15289 H cl CO2iPr H H H H H5-(苯甲酰氨基)-2-氯苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃105-10790 H cl CO2iPr H H H H cl2-氯-5-〔(2-氨苯甲酰基)氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃100-101114 H cl CO2iPr H H H H NHCOCH35-〔(2-乙酰胺基苯甲?；?氨基〕-2-氯苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃130-132146 H cl CO2iPr H H H H NHCO2EtM.P.℃150-151159 H cl CO2iPr H H H H NH2HClM.P.℃226-229二硫雜環(huán)己二烯類
化合物 R2R326 cl HN-(4-氯苯基)-5，6-二氫-3-甲基-1，4-二硫雜環(huán)己二烯-2-基羧酰胺27 cl CO2iPr2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-3-甲基-1，4-二硫雜環(huán)己二烯-2-基)羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯二氧雜環(huán)己二烯類
化合物282-氯-5-〔〔(5，6-二氫-3-甲基-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-2-基)羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯吡喃類
1152-氯-5-〔〔(3，4-二氫-6-甲基-2H-吡喃-5-基)羰基〕氨基〕苯甲酸甲基乙基酯M.P.℃147-148無環(huán)衍生物
化合物 R1R1591 H (CH3)2C＝CH-2-氯-5-〔(3-甲基-1-氧-2-丁烯基)氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃98-9992 H CH≡C-CH2-2-氯-5-〔〔(2-丙炔氧基)羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃120-12293 H nBuO
5-〔(丁氧羰基)氨基〕-2-氯苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃85-8729 H iPrO2-氯-5-〔〔1-甲基乙氧羰基)氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃108-10930 H t-Bu2-氯-5-〔(2，2-二甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-1-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯M.P.℃81-83下面的附加表Ⅰ諸表列出了在本發(fā)明范圍內(nèi)制備的其它化合物，表后的具體實(shí)例詳述描述了表中某些化合物的制備步驟，其余化合物是用相似方法制備的。
實(shí)施例1A.5-氨基-2-氯苯甲酸-1-甲基乙基酯的制備將甲磺酸(99%，318g，3.3mol)緩慢加到5-氨基-2-氯苯甲酸(85%，215g，1.1mol)與2-丙醇(約1100ml)的攪拌混合物中?；旌衔镌跀嚢柘禄亓骷訜?小時(shí)，然后減壓蒸除過量的2-丙醇。向剩余物中加水(約1000ml)，用固體碳酸氫鈉中和混合物并用二氯甲烷(約1200ml)萃取。萃取物經(jīng)水洗兩次，硫酸鎂干燥，得到紫色油狀物，加入晶種引發(fā)結(jié)晶，通過緩慢用濃氫氧化銨堿化并引發(fā)結(jié)晶，使產(chǎn)物由稀鹽酸中析出，干燥后所得晶體的熔點(diǎn)為50.5-52℃(170g，產(chǎn)率75%)。
B.2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯(化合物1)的制備采用US3249499(第五欄36-55行)的方法制備5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸乙酯，但在方法中作如下改動(dòng)使用甲苯取代苯作為溶劑，使用碳酸氫鈉取代氫氧化鉀作為堿，并在約65℃于減壓下共沸脫除水。按上述相同專利中的方法(第五欄56-68行，其中將該酸稱為2，3-二氫-5-羧基-6-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯)水解該酯制備5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸。
將亞硫酸氯(6.5g，0.055mol)加到5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(8.0g，0.050mol)與二氯甲烷(50ml)形成的攪拌漿液中。混合物在35-40℃攪拌4小時(shí)，其間固體完全溶解。然后在約35℃減壓蒸除氯化氫、二氧化硫和未反應(yīng)的亞硫酰氯。將固體的剩余物，即粗5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷(50ml)。溶液于冰中冷卻，并滴加5-氨基-2-氯苯甲酸-1-甲基乙基酯(10.7g，0.050mol)和三乙胺(5.5g，0.055mol)的二氯甲烷(50ml)溶液進(jìn)行處理。約2小時(shí)滴加結(jié)束，然后將反應(yīng)混合物置于室溫下過夜。
用水(50ml)，稀鹽酸(3.5%，50ml)，水(50ml)，稀釋氫氧化鈉(2%，25ml)和水洗滌該二氯甲烷溶液，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行處理。然后用無水硫酸鈉(約5g)過濾該二氯甲烷溶液并蒸發(fā)。剩余物固化。粗產(chǎn)物(17.0g，m.p.123-128℃)經(jīng)95%乙醇(175ml)重結(jié)晶，得到淺褐色晶體，m.p.130-132℃(12.9g，產(chǎn)率72.5%)。
C H N元素分析計(jì)算 54.01 5.10 3.94實(shí)測(cè) 53.96 4.98 3.94NMR(CDCl3)1.4(6H，d)，2.3(3H，s)，2.95(2H，m)，4.35(2H，m)，5.2(1H，m)，7.2-8.0(3H，m)，8.2(1H，bs)
C.另一制備方法歷時(shí)1.5小時(shí)將雙烯酮(4.0g，0.048mol)的甲苯(20ml)溶液滴加到5-氨基-2-氯苯甲酸-1-甲基乙基酯(9.9g，0.046mol)的甲苯(20ml)冷卻(8-12℃)溶液中。將反應(yīng)混合物緩慢升溫至40℃，然后至60-65℃，歷時(shí)4小時(shí)。反應(yīng)混合物用稀鹽酸洗滌一次，用水洗滌兩次，過濾并蒸發(fā)。剩余物為紫色粘油，緩慢固化。產(chǎn)物為粗2-氯-5-〔(1，3-二氧代丁基)氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯(11.7g);熔點(diǎn)為約72-75℃。取一份試樣(1.0g)經(jīng)甲苯(5ml)重結(jié)晶，得到米白色固體，m.p.89-91℃(0.5g)。
將粗2-氯-5-[(1，3-二氧代丁基)氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯(10.0g，0.034mol)置于甲苯(50ml)中攪拌，室溫下滴加磺酰氯(4.6g，0.034mol)的甲苯(20ml)溶液進(jìn)行處理。持續(xù)攪拌過夜，然后在減壓下蒸發(fā)混合物。剩余物未能結(jié)晶，但其NMR譜與2-氯-5-[(2-氯-1，3-二氧代丁基)氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯一致，約一半呈烯醇的形式。
將2-巰基乙醇(2.6g，0.033mol)加到粗2-氯-5-〔(2-氯-1，3-二氧代丁基)氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯(11g)的甲苯(75ml)溶液中?？焖贁嚢柘掠?0分鐘加入未完全溶于水(40ml)的碳酸氫鈉(5.0g，0.06mol)，再攪拌1小時(shí)，分出甲苯層，用水洗滌并過濾。將對(duì)甲苯磺酸(0.2g，脫水催化劑)加到甲苯溶液中，加熱至60-70℃減壓回流，使用迪安-斯達(dá)克榻分水器脫除水。水的形成停止后，冷卻甲苯溶液，先用水洗滌，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用水洗滌。蒸出甲苯后得到粘油。由90%乙醇(30ml)結(jié)晶，得到米白色固體，m.p.127-130℃(1.2g，產(chǎn)率10%)，經(jīng)鑒定(混合m.p.，NMR譜)為2-氯-5-〔-5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基)氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯。
實(shí)施例22-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯(化合物2)的制備將亞硫酰氯(4.2g，0.035mol)加到5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(4.8g，0.030mol)與二氯甲烷(40ml)的攪拌漿液中。將混合物升溫至35℃保持3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜，溶液在約35℃減壓蒸發(fā)，將固體剩余物，即粗5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷(50ml)，溶液于冰水中冷卻，滴加5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯(7.0g，0.030mol)和三乙胺(3.5g，0.035mol)的二氯甲烷(50ml)溶液進(jìn)行處理。歷時(shí)2小時(shí)完成滴加，然后在20-35℃攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。
用水(50ml)、稀鹽酸(3.5%，50ml)、再用水(50ml)，然后用稀釋氫氧化鈉(2%，25ml)、最后用水(50ml)對(duì)二氯甲烷液相繼洗滌，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行處理。然后蒸發(fā)二氯甲烷溶液得到油狀物，該油狀物固化。由乙醇(100ml)使粗產(chǎn)物重結(jié)晶，得到晶體，m.p.123-125℃(8.2g，產(chǎn)率73%)。
C H N元素分析計(jì)算 51.41 4.58 3.75實(shí)測(cè) 50.91 4.45 3.43NMR(CDCl3)1.35(6H，d)，2.3(3H，s)，3.0(2H，m)，4.4(2H，m)，5.2(1H，m)，7.2(1H，d)，8.2(1H，bs)，8.8(1H，d)實(shí)施例32-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯(化合物3)將亞硫酰氯(4.1g，0.034mol)加到5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(4.3g，0.027mol)和二氯甲烷(35ml)的攪拌混合物中。加溫混合物到溫和回流約3.5小時(shí)，室溫下攪拌過夜，然后減壓蒸發(fā)。固體剩余物，即粗5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷(50ml)，在5-10℃歷時(shí)2小時(shí)，滴加5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(5.1g，0.027mol)和三乙胺(3.1g，0.031mol)的二氯甲烷(35ml)溶液對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物于室溫下再攪拌3小時(shí)，然后用水(50ml)、稀鹽酸(3.5%，50ml)、水(50ml)、稀釋氫氧化鈉(2%，25ml)和水(50ml)相繼洗滌處理。蒸除二氯甲烷得到油狀物(8.2g)，該油狀物緩慢固化。由甲醇(75ml)重結(jié)晶得到米色固體，m.p.115-117℃(5.5g，產(chǎn)率62.5%)。
C H N元素分析計(jì)算 51.30 4.31 4.27實(shí)測(cè) 50.96 4.25 4.23NMR(CDCl3)2.3(3H，s)，3.0(2H，m)，3.9(3H，s)，4.4(2H，m)，7.2-8.2(4H，m)實(shí)施例42-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯(化合物4)將亞硫酰氯(7.3g，0.055mol)加到5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(8.0g，0.050mol)和二氯甲烷(50ml)的攪拌混合物中。將混合物升溫至35℃，保持4.5小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。將固體剩余物，即5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷(50ml)，在5-10℃歷時(shí)5小時(shí)滴加5-氨基-2-氯苯甲酸乙酯(10.0g，0.050mol)和三乙胺(5.5g，0.054mol)的二氯甲烷溶液(50ml)對(duì)溶液進(jìn)行處理。然后使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
用水(50ml)、稀鹽酸(3.5%，50ml)、水(50ml)、稀釋氫氧化鈉(2%，25ml)和水(50ml)相繼洗滌二氯甲烷溶液進(jìn)行處理。經(jīng)無水硫酸鈉過濾，二氯甲烷溶液并蒸發(fā)。剩余的褐色油體緩慢結(jié)晶，再由95%乙醇(80ml)重結(jié)晶，得到淺褐色產(chǎn)物，m.p.86-88℃(10.6g，產(chǎn)率62%)。
C H N元素分析計(jì)算 52.71 4.72 4.10實(shí)測(cè) 53.10 4.97 4.05NMR(CDCl3)1.4(3H，t)，2.3(3H，s)，3.0(2H，m)，4.2-4.6(4H，m)，7.2-7.95(3H，m)，8.05(1H，bs)實(shí)施例52-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸丙酯(化合物5)將亞硫酰氯(4.4g，0.037mol)加到5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(5.25g，0.033mol)和二氯甲烷(50ml)的攪拌混合物中。將混合物升溫至溫和回流3小時(shí)，室溫下攪拌過夜，然后減壓蒸發(fā)。將固體剩余物，即粗5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷(50ml)，冷卻，用約2小時(shí)滴加5-氨基-2-氯苯甲酸丙酯(7.0g，0.033mol)和三乙胺(3.5g，0.035mol)的二氯甲烷(50ml)溶液進(jìn)行處理。
反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后用水(50ml)、稀鹽酸(3.5%，50ml)、水(50ml)、稀釋氫氧化鈉(2%，25ml)和水(50ml)相繼洗滌處理。蒸除二氯甲烷，得到褐色油體(8.2g)，該油體緩慢結(jié)晶。由100%乙醇(60ml)重結(jié)晶，得到淺褐色晶體，m.p.76-78℃(6.2g，產(chǎn)率53%)。
C H N元素分析計(jì)算 54.01 5.10 3.94實(shí)測(cè) 53.99 5.06 3.59NMR(CDCl3)1.0(3H，t)，1.8(2H，m)，2.3(3H，s)，3.0(2H，m)，4.15-4.55(4H，m)，7.2-8.0(3H，m)，8.1(1H，bs)實(shí)施例62-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸丁酯(化合物6)將亞硫酰氯(4.4g，0.037mol)加到5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(5.0g，0.031mol)和二氯甲烷(50ml)的攪拌混合物中。將混合物升溫至35-40℃，保持約3小時(shí)，室溫下攪拌過夜，然后減壓蒸發(fā)。將固體剩余物，即粗5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷(50ml)，在5-10℃用2小時(shí)滴加5-氨基-2-氯苯甲酸丁酯(6.1g，0.031mol)和三乙胺(3.6g，0.036mol)的二氯甲烷溶液(50ml)溶液進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌3小時(shí)，然后用水(50ml)、稀鹽酸(3.5%，50ml)、水(50ml)、稀釋氫氧化鈉(2%，25ml)和水(50ml)相繼洗滌處理。蒸除溶劑得到的油狀物緩慢固化。由甲醇(50ml)重結(jié)晶得到米色晶體，m.p.71-73℃(4.7g，產(chǎn)率41%)。
C H N元素分析計(jì)算 55.21 5.45 3.79實(shí)測(cè) 55.10 5.42 3.51NMR(CDCl3)1.0(3H，m)，1.2-2.0(4H，m)，3.0(2H，m)，4.15-4.55(4H，m)，7.2-7.95(3H，m)，81(1H，bs)實(shí)施例72-氯-5-〔〔(2-乙基-5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯(化合物7)將亞硫酰氯(3.7g，0.031mol)加到2-乙基-5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(5.0g，0.029mol)和二氯甲烷(35ml)的攪拌混合物中。將混合物升溫至約35℃，保持約4小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。將暗黑色剩余物，即粗2-乙基-5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷(50ml)，在約10℃歷時(shí)2.5小時(shí)滴加5-氨基-2-氯苯甲酸-1-甲基乙酯(6.1g，0.029mol)和三乙胺(3.3g，0.033mol)的二氯甲烷溶液(50ml)溶液進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，用水(50ml)、稀鹽酸(3.5%，50ml)、水(50ml)、稀釋氫氧化鈉(2%，25ml)和水(50ml)相繼洗滌處理。蒸除二氯甲烷得到固體剩余物(10.5g)。由100%乙醇(40ml)重結(jié)晶得到灰褐色固體，m.p.90-92℃NMR(CDCl3)1.15(3H，t)，1.37(6H，d)，2.6(2H，四重峰)，3.0(2H，m)，4.4(2H，m)，5.25(1H，m)，7.25-7.95(3H，m)，8.1(1H，bs)實(shí)施例83-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯(化合物8)將亞硫酰氯(6.5g，0.055mol)加到5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(8.0g，0.050mol)和二氯甲烷(50ml)的攪拌混合物中。將混合物升溫至35-40℃，保持約4小時(shí)，減壓下蒸發(fā)暗黑色溶液。將固體剩余物，即粗5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷(50ml)。第二天，在15-20℃歷時(shí)2小時(shí)滴加3-氨基苯甲酸乙酯(8.2g，0.050mol)和三乙胺(5.5g，0.054mol)的二氯甲烷(50ml)溶液進(jìn)行處理反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌5小時(shí)，用水(50ml)、稀鹽酸(3.5%，50ml)、水(50ml)、稀釋氫氧化鈉(2%，25ml)和水(50ml)相繼洗滌處理。蒸除溶劑，剩余的油狀物緩慢固化。由乙醇(75ml)重結(jié)晶得到黃褐色晶體，m.p.100-102℃(11.2g，產(chǎn)率73%)。
C H N元素分析計(jì)算 58.62 5.57 4.56實(shí)測(cè) 58.46 5.74 4.72NMR(CDCl3)1.4(3H，t)，2.3(3H，s)，3.0(2H，m)，4.15-4.6(4H，m)，7.2-8.3(5H，m)實(shí)施例9N-(3-氰基苯基)-5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酰胺(化合物9)在二氯甲烷中回流加熱5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(5.0g，0.031mol)和亞硫酰氯(4.1g，0.034mol)約2小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。將固體剩余物，即粗5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷，向冷卻后的溶液中滴加3-氨基芐腈(3.7g，0.031mol)和三乙胺(3.2g，0.032mol)的二氯甲烷溶液進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌3小時(shí)，然后用稀鹽酸和稀釋氫氧化鈉洗滌處理。蒸除溶劑得到的固體剩余物由乙醇重結(jié)晶得到白色固體，m.p.119-121℃(5.5g，產(chǎn)率67%)。
NMR(CDCl3)2.3(3H，s)，3.0(2H，m)，4.4(2H，m)，7.2-8.2(5H，m)實(shí)施例105-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸-1-甲基乙基酯(化合物10)在亞硫酰氯(3.5g，0.029mol)加到5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(4.7g，0.029mol)和二氯甲烷(100ml)的攪拌混合物中。將混合物升至30-35℃，保持約4小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。將剩余物，即粗5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷(100ml)。向用冰冷卻后的溶液中滴加3-氨基苯甲酸-1-甲基乙基酯(5.2g，0.029mol)和三乙胺(2.9g，0.029mol)的二氯甲烷(50ml)溶液進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用水、稀鹽酸、水、2%稀釋氫氧化鈉和水繼洗滌處理。蒸除溶劑后得到的油體緩慢固化。由乙醇(30ml)重結(jié)晶得到的產(chǎn)物(4.0g，產(chǎn)率42%)熔點(diǎn)為92-94℃。
C H N元素分析計(jì)算 59.79 5.96 4.36
實(shí)測(cè) 59.46 6.21 4.51NMR(CDCl3)1.35(6H，d)，2.3(3H，s)3.0(2H，m)，4.4(2H，m)，4.4(2H，m)，5.25(1H，m)，7.2-8.2(5H，m)實(shí)施例112-氯-5-〔〔(2-乙基-5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯(化合物11)在亞硫酰氯(4.0g，0.034mol)加到2-乙基-5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(5.9g，0.034mol)和二氯甲烷(100ml)的攪拌混合物中。將混合物升至約35℃，保持約3小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。將剩余物，即粗2-乙基-5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷(100ml)。然后向用冰冷卻后的溶液中滴加5-氨基-2-氯苯甲酸乙酯(6.8g，0.034mol)和三乙胺(3.7g，0.037mol)的二氯甲烷(100ml)溶液進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用水、稀鹽酸、水、2%稀釋氫氧化鈉和水繼洗滌處理。蒸除溶劑后得到的油體緩慢固化。由乙醇(30ml)重結(jié)晶得到的產(chǎn)物(4.0g，產(chǎn)率58%)熔點(diǎn)為86-88℃。
C H N元素分析計(jì)算 54.01 5.10 3.94實(shí)測(cè) 53.60 5.03 4.04
NMR(CDCl3)1.0-1.6(6H，m)2.6(2H，四重峰，3.0(2H，m)，4.15-4.6(4H，m)，7.2-7.9(3H，m)，8.05(1H，bs)實(shí)施例125-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-氟-2-甲基苯甲酸-1-甲基乙基酯(化合物12)將亞硫酰氯(4.7g，0.040mol)加到5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(6.0g，0.037mol)和二氯甲烷(50ml)的攪拌混合物中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，然后減壓蒸發(fā)。將剩余物，即粗5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷(50ml)。用1小時(shí)向冷卻后的溶液中滴加5-氨基-4-氟-2-甲基苯甲酸-1-甲基乙基酯(7.9g，0.037mol)和三乙胺(3.9g，0.039mol)的二氯甲烷(50ml)溶液進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜，然后用水(50ml)、稀鹽酸(3.5%，50ml)、水(50ml)、稀釋氫氧化鈉(2%，25ml)和水(50ml)相繼洗滌處理。蒸除溶劑得到固體剩余物。由100%乙醇(60ml)重結(jié)晶得到的黃褐色晶體，m.p.119-122℃(7.6g，產(chǎn)率57%)。
C H N元素分析計(jì)算 57.78 5.70 3.96實(shí)測(cè) 57.75 5.79 3.99NMR(CDCl3)1.35(6H，d)，2.3(3H，s)，2.55(3H，s)，3.0(2H，m)，4.4(2H，m)，5.2(1H，s)，6.95(1H，d)，8.1(1H，bs)，8.75(1H，d)實(shí)施例133-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯(化合物13)將亞硫酰氯(4.6g，0.039mol)加到5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(6.0g，0.037mol)和二氯甲烷(50ml)的攪拌混合物中。將混合物升至35-40℃，保持約3小時(shí)。然后減壓蒸發(fā)。將剩余物，即粗5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯溶于二氯甲烷(50ml)。向用冰冷卻的溶液中滴加3-氨基-4-氟苯甲酸-1-甲基乙基酯(7.4g，0.037mol)和三乙胺(3.9g，0.037mol)的二氯甲烷(50ml)溶液進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜，然后用水(50ml)、稀鹽酸(3.5%，50ml)、水(50ml)、稀釋氫氧化鈉(2%，25ml)和水(50ml)相繼洗滌處理。用無水硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。由100%乙醇(100ml)使固體剩余物重結(jié)晶得到淺褐色晶體，m.p.132-135℃(7.8g，產(chǎn)率61%)。
C H N元素分析計(jì)算 56.63 5.35 4.13實(shí)測(cè) 56.40 5.26 4.25NMR(CDCl3)1.35(6H，d)，2.3(3H，s)，3.0(2H，m)，4.4(2H，m)，5.25(1H，m)，7.1(1H，m)，7.8(1H，m)8.2(1H，bs)，8.9(1H，m)實(shí)施例143-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物14)將亞硫酰氯(4.5g，0.038mol)加至由5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(6.0g，0.037mol)和二氯甲烷(100ml)組成的被攪拌的混合物中。將該混合物加熱至30-35℃，歷時(shí)3小時(shí)，隨后使其減壓蒸發(fā)。將殘余物5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯粗品溶于二氯甲烷(100ml)，用冰冷卻該溶液并且滴加由3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(6.7g，0.037mol)、三乙胺(4.0g，0.040mol)和二氯甲烷(100ml)組成的溶液。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后依次用水、稀鹽酸、2%氫氧化鈉和水洗滌。蒸除溶劑后得到固化油。自乙醇(30ml)中重結(jié)晶后得到熔點(diǎn)為105-107℃的產(chǎn)物(7.1g，59%產(chǎn)率)。
元素分析計(jì)算值C59.79 H5.96 N4.36實(shí)測(cè)值C59.98 H5.73 N4.52
NMR(CDCl3)1.35(3H，t)，2.25(3H，s)，2.3(3H，s)2.3(3H，s)，3.0(2H，m)，4.15-4.55(4H，m)，7.1-7.3(1H，m)，7.55-7.95(2H，m)，8.45(1H，d)實(shí)施例152-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸戊酯(化合物15)將亞硫酰氯(3.9g，0.033mol)加至由5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羧酸(5.2g，0.032mol)和二氯甲烷(100ml)組成的被攪拌的混合物中。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后使其在減壓下蒸發(fā)。將殘余物5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-羰基氯粗品溶于二氯甲烷(100ml)，用冰冷卻該溶液并且滴加由5-氨基-2-氯苯甲酸戊酯(7.9g，0.032mol)、三乙胺(3.3g，0.033mol)和二氯甲烷(100ml)組成的溶液。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，隨后依次用水、稀鹽酸、水、2%氫氧化鈉和水洗滌。蒸除溶劑后得到固化非常緩慢的油。自乙醇(30ml)中重結(jié)晶后得到熔點(diǎn)為65-68℃的產(chǎn)物(5.9g，47%產(chǎn)率)。經(jīng)過第二次重結(jié)晶后，得到熔點(diǎn)為70-71℃的產(chǎn)物。
元素分析計(jì)算值C56.32 H5.78 N3.65實(shí)測(cè)值C56.29 H5.66 N3.67NMR(CDCl3)0.7-1.9(9H，m)2.3(3H，s)，3.0(2H，m)4.15-4.55(4H，m)，7.15-8.1(4H，m)
實(shí)施例162-氯-5-〔〔(2，4，5-三甲基-3-呋喃基)羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯(化合物16)按照Hanson等人在《化學(xué)會(huì)刊》(1965)5984中所述的方法制備2，4，5-三甲基-3-呋喃甲酸。
通過使2，4，5-三甲基-3-呋喃甲酸(20.0g)與亞硫酸氯(20ml)在甲苯(75ml)中回流3小時(shí)來制備2，4，5-三甲基-3-呋喃羰基氯。借助旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器脫除甲苯和過量的亞硫酰氯，用蒸餾法提取殘余物(沸點(diǎn)95-97℃，壓力約為12mmHg)。
將由2，4，5-三甲基-3-呋喃羰基氯(7.8g，0.045mol)與甲苯(25ml)組成的溶液加至由5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯(10.6g，0.050mol)、三乙胺(6g)和甲苯(25ml)組成的溶液中。將該混合物加熱至60℃，歷時(shí)大約1小時(shí)，隨后依次用稀鹽酸、水、5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。用硫酸鎂干燥該溶液，過濾并且使其蒸發(fā)。殘余物自甲苯/石油醚中結(jié)晶，得到6.7g淺黃色固體，熔點(diǎn)83-85℃。
元素分析計(jì)算值C61.89 H5.73 N4.01實(shí)測(cè)值C61.78 H5.83 N4.10NMR(DMSO-d6)1.35(6H，d)，1.98(3H，s)，2.20(3H，s)，2.42(3H，s)，5.2(1H，m)，7.4-8.2(3H，m)，10.1(1H，s)
實(shí)施例172-氯-5-〔〔(3-甲基-2-呋喃基)羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯(化合物17)通過使3-甲基-2-呋喃甲酸甲酯54g(Organic Synthesis，Coll.Vol.Ⅳ.P.659)、氫氧化鈉(20g)、水(100ml)和乙醇(100ml)回流、然后將其冷卻并且用濃鹽酸將其酸化來制備3-甲基-2-呋喃甲酸(41g，m.p.136-138℃)。
通過使3-甲基-2-呋喃甲酸(20.0g)與亞硫酸氯(25ml)在甲苯(75ml)中回流3小時(shí)來制備3-甲基-3-呋喃羰基氯。脫除溶劑后，用蒸餾法提取?；?沸點(diǎn)74-76℃，壓力約為12mmHg)。
將由3-甲基-2-呋喃羰基氯(9.5g，0.066mol)與甲苯(20ml)組成的溶液加至由5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯(14g，0.066mol)、三乙胺(10g)和甲苯(20ml)組成的溶液之中。在室溫下經(jīng)過大約3小時(shí)后，用稀鹽酸、水、5%碳酸氫鈉水溶液和水依次洗滌該混合物。冷卻后，產(chǎn)物m.p.99-100℃，10g，47%產(chǎn)率)自甲苯中結(jié)晶。
元素分析計(jì)算值C59.81 H4.98 N4.36實(shí)測(cè)值C59.11 H5.00 N4.02NMR(DMSO-d6)1.35(6H，d)，2.37(3H，s)，5.2(1H，m)，6.6(1H，d)，7.44-8.29(4H，m)，10.35(1H，s)
實(shí)施例185-(苯甲酰氨基)-2-氯-4-氟苯甲酸1-甲基乙基酯(化合物18)在室溫下將由苯甲酰氯(2.94g，0.021mol)、5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸1-甲基乙基酯(4.62g，0.020mol)和丁酮(50ml)組成的溶液攪拌3天。蒸除溶劑并且使固體殘余物在乙醚中形成無色針狀晶體，m.p.117-119℃(6g，90%產(chǎn)率)。
元素分析計(jì)算值C60.81 H4.50 N4.17實(shí)測(cè)值C60.89 H4.72 N4.08NMR(CDCl3)1.37(6H，d)，5.25(1H，m)，7.20(1H，d)，7.4-7.6(3H，m)，7.75-8.0(2H，m)，8.15(1H，bs)，8.83(1H，d)實(shí)施例192-氯-5-〔(2-甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯(化合物19)將2-甲氧基苯甲酰氯(8.8g，0.05mol)在室溫下于干燥氮?dú)夥罩屑又劣?-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯(10.7g，0.05mol)、三乙胺(5.6g，0.055mol)、4-(N，N-二甲氨基)吡啶(催化劑，0.2g)和無水對(duì)二氧雜環(huán)己烷(100ml)組成的被攪拌著的混合物中。此時(shí)形成固體沉淀物，經(jīng)過初始的放熱反應(yīng)(溫度升至45℃左右)之后，在室溫和于氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下將該反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。隨后將該反應(yīng)混合物加至水(500ml)中，借助真空過濾收集產(chǎn)生的固體沉淀，用水(500ml)洗滌，干燥后得到16.2g標(biāo)題化合物，m.p.94-96℃。
NMR(CDCl3)1.40(6H，d)4.05(3H，s)5.28(1H，m)，7.02(1H，d)，7.11(1H，m)，7.38(1H，d)，7.49(1H，m)，7.87(1H，m)，7.95(1H，d)，8.25(1H，m)，9.86(1H，s)實(shí)施例202，3，4，5-四溴-6-〔〔(4-氯-2-氟-5-(1-甲基乙氧羰基)苯基〕羰基〕苯甲酸(化合物20)邊攪拌邊在大約150ml甲苯中加熱回流四溴苯二甲酸酐(6.7g，0.014mol)和5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸1-甲基乙基酯，隨后在室溫下將其放置過夜。過濾該反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物，m.p.160-165(分解)。
元素分析計(jì)算值C31.09 H1.60 N2.01實(shí)測(cè)值C31.27 H1.57 N2.12NMR(DMSO-d6)1.35(6H，d)，5.2(1H，m)，7.7(1H，d)，8.45(1H，d)，9.9(1H，bs)，10.9(1H，s)實(shí)施例212，3，4，5-四溴-6-〔〔(4-氯-3-(1-甲基乙氧羰基)苯基〕羰基〕苯甲酸(化合物21)
將四溴苯二甲酸酐(7.03g，0.015mol)、5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯(3.24g，0.015mol)和甲苯(約150mol)加熱至接近回流的溫度，歷時(shí)30分鐘。冷卻該反應(yīng)混合物，過濾得到標(biāo)題化合物，m.p.169-171(分解)(8.92g，87%產(chǎn)率)元素分析計(jì)算值C31.92 H1.79 N2.07實(shí)測(cè)值C33.00 H2.00 N2.12NMR(DMSO-d6)1.35(6H，d)，5.2(1H，m)7.4-8.2(3H，m)，11.0(1H，s)，12.0(1H，bs)實(shí)施例222，3，4，5-四溴-6-〔〔(4-氯-3-(1-甲基乙氧羰基)苯基〕羰基〕苯甲酸(化合物22)將由四氯苯二甲酸(2.97g，0.011mol)、5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯(2.22g，0.010mol)和甲苯(約150mol)組成的混合物在攪拌下緩慢地加熱至回流溫度，隨后在室溫下放置過夜。過濾該反應(yīng)混合物得到標(biāo)題化合物m.p.178-179℃(3.45g，70%產(chǎn)率)。
元素分析計(jì)算值C43.28 H2.42 N2.80實(shí)測(cè)值C42.89 H2.31 N2.91NMR(DMSO-d6)1.35(6H，d)，5.2(1H，m)7.4-8.2(3H，m)，11.2(1H，s)，11.5(1H，bs)
實(shí)施例232-氯-5-〔(2-甲基苯甲酰)氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯(化合物23)將由5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯(5.3g，0.025mol)、三乙胺(3g，0.030mol)和二氯甲烷(50ml)組成的溶液滴加至由鄰甲苯甲酰氯(4g，0.026mol)和二氯甲烷(50ml)組成的冰冷卻溶液中，歷時(shí)1小時(shí)。隨后在室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)并且用水、稀鹽酸、水、2%氫氧化鈉和水按照順序進(jìn)行洗滌。通過蒸除二氯甲烷產(chǎn)生的殘余物自異丙醇(50ml)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，m.p.137-138℃(4g，49%產(chǎn)率)。
元素分析計(jì)算值C65.16 H5.47 N4.22實(shí)測(cè)值C64.75 H5.01 N3.95NMR(CDCl3)1.4(6H，d)，2.5(3H，s)，5.25(1H，m)，7.2-7.55(5H，m)，7.7-8.0(3H，m)實(shí)施例242-氯-5-〔(2-甲基苯甲酰)氨基〕苯甲酸丙酯(化合物24)將由5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(10.7g，0.050mol)、三乙胺(6g，0.059mol)和二氯甲烷(50ml)組成的溶液滴加至由鄰甲苯甲酰氯(7.8g，0.50mol)和二氯甲烷(50ml)組成的冰冷卻溶液中，歷時(shí)1小時(shí)。隨后在室溫下將該混合物攪拌3小時(shí)并且用水、稀鹽酸、水、2%氫氧化鈉和水依次進(jìn)行洗滌。通過蒸除二氯甲烷產(chǎn)生的殘余物自乙醇(100ml)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，m.p.103-105℃(7.5g，45%產(chǎn)率)。
元素分析計(jì)算值C65.16 H5.47 N4.22實(shí)測(cè)值C64.75 H4.91 N4.11NMR(CDCl3)1.0(3H，t)，1.7(2H，m)，2.5(3H，s)，4.25(2H，t)，7.2-7.55(5H，m)，7.65-8.0(3H，m)實(shí)施例25N-(4-氯苯基)-5，6-二氫-3-甲基-1，4-二硫雜環(huán)-2-羧基酰胺(化合物26)將2-氯-N-(4-氯苯基)-3-氧丁酰胺(24.7g，0.1mol)、1，2-乙二硫醇(9.4g，0.1mol)和少量對(duì)甲苯磺酸放在苯(150ml)中回流加熱，采用Dean-Stark分水器脫除水(收集得到1.9ml)。過濾該反應(yīng)混合物，用三乙胺(8ml)處理，繼續(xù)回流30分鐘。隨后用水、稀鹽酸和水依次洗滌該混合物。蒸除苯后得到的白色固體自無水乙醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為115-117℃(24g，84%產(chǎn)率)的產(chǎn)物。
元素分析計(jì)算值C50.43 H4.20
實(shí)測(cè)值C50.18 H4.15實(shí)施例262-氯-5-〔〔5，6-二氫-3-甲基-1，4-二硫雜環(huán)己二烯-2-基)羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯(化合物27)按照美國(guó)專利4004018第11欄第24-38行所述方法制備5，6-二氫-3-甲基-1，4-二硫雜環(huán)己二烯-2-羧酸。
在室溫下將亞硫酰氯(6.5g，0.055mol)緩慢加地加至由5，6-二氫-3-甲基-1，4-二硫雜環(huán)己二烯-2-羧酸(3g，0.017mol)與苯(15ml)組成的被攪拌著的溶液中。將該混合物回流加熱4小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中脫除過量的甲苯和亞硫酰氯，得到?；却制贰＿厰嚢柽厡?-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯(3g，0.014mol)與吡啶(20ml)的溶液在20℃下緩慢地加至由酰基氯粗品(3g)與二氯甲烷(20ml)組成的溶液。將該混合物攪拌24小時(shí)，將其倒在冰與濃鹽酸上，用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并且蒸除二氯甲烷。自95%乙醇中重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物m.p.122-124℃(3g，59%產(chǎn)率)。
元素分析計(jì)算值 C51.67 H4.88 N3.77實(shí)測(cè)值 C51.43 H4.70 N3.72NMR(DMSO-d6)1.4(6H，d)，2.1(3H，s)，3.3(4H，bs)，5.2(1H，m)，7.4-8.25(3H，m)
實(shí)施例272-氯-5-〔〔(5，6-二氫-3-甲基-1，4-二-8-羥基喹啉-2-基)羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯(化合物28)將三氟乙酸酐(100g，0.5mol)滴加至由2，3-二氫-5-甲基-1，4-二氧雜環(huán)己二烯(30g，0.30mol)與二氯甲烷(50ml)和吡啶(40g，0.50mol)組成的冰冷卻的溶液中。將該混合物攪拌過夜，隨后使其在減壓下蒸發(fā)。將乙醚(150ml)和10%碳酸氫鈉溶液加至殘余物中。分離出乙醚相，用稀鹽酸和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到油狀1-(5，6-二氫-3-甲基-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-2-基)-2，2，2-三氟乙酮(12g，20%產(chǎn)率)。
將1-(5，6-二氫-3-甲基-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-2-基)-2，2，2-三氟乙酮(12g，0.06mol)和粉狀氫氧化鉀(6g，0.1mmol)的混合物置于甲苯(200ml)中回流7小時(shí)。冷卻該混合物，用6N鹽酸將其酸化并且收集固體沉淀物5，6-二氫-3-甲基-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-2-羧酸粗品(6g，60%產(chǎn)率)在蒸汽浴上將亞硫酰氯(1.3g，0.011mol)和5，6-二氫-3-甲基-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-2-羧酸(0.57g，0.004mol)回流3小時(shí)并且在大氣壓下蒸除過量的亞硫酰氯。邊攪拌邊將所得到的液體滴加到由5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯(1.6g，0.008摩爾)和乙醚(30ml)組成的溶液中，將其放在冰水浴中冷卻。用乙醚(120ml)稀釋該混合物并且依次用稀鹽酸(50ml)和水(50ml)洗滌。用無水硫酸鈉干燥乙醚溶液，過濾并且使其減壓蒸發(fā)，產(chǎn)生固體殘余物。用異丙醇(30ml)洗滌該粗產(chǎn)物，形成棕色固體m.p.103-105℃(1.2g，95.8%產(chǎn)率)。
NMR(CDCl3)1.4(6H，d)，2.3(3H，s)，4.2(4H，s)，5.3(1H，m)，7.3-8.0(3H，m)，8.3(1H，bs)實(shí)施例282-氯-5-〔〔1-甲基乙氧羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯(化合物29)將氯化氫鼓泡通入由5-氨基-2-氯苯甲酸1-甲基乙基酯(35g，0.16mol)和無水乙醚(500ml)組成的溶液中。濾除所產(chǎn)生的沉淀物，用乙醚洗滌并且在真空干燥器中將其干燥過夜。隨后將其懸浮于乙酸乙酯中并且將過量的光氣鼓泡通入這一被攪拌的回流混合物中，歷時(shí)45分鐘。蒸除部分乙酸乙酯以便脫除光氣，隨后減壓蒸除剩余的溶劑，蒸餾(114℃/0.1mm)收集殘余物2-氯-5-異氰酰苯甲酸1-甲基乙基酯(28g，71%產(chǎn)率)。
NMR(CDCl3)1.39(6H，d)，5.26(1H，m)，6.98-7.52(3H，m)將處于四氫呋喃(5ml)中的2-氯5-異氰酰苯甲酸1-甲基乙基酯(3g，0.013mol)加至處于四氫呋喃(5ml)中的異丙醇(5ml)中。加入幾滴三乙胺并且在室溫下將該反應(yīng)混合物放置過夜。脫除溶劑，自異丙醇中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的m.p.108-109℃(2.7g)。
元素分析計(jì)算值C56.18 H6.02 N4.68實(shí)測(cè)值C55.66 H5.93 N4.51NMR(DMSO-d6)1.27(6H，d)，1.35(6H，d)，4.7-5.38(2H，m)，7.38-8.0(3H，m)，9.9(1H，s)實(shí)施例292-氯-5-〔(2，2-二甲基-1-氧丙基)氨基〕-4-氟苯甲酸1-甲基乙基酯(化合物30)將由三甲基乙酰氯(2.53g，0.021mol)、5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸1-甲基乙基酯(4.62g，0.020mol)和丁酮組成的溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，隨后回流2小時(shí)。脫除溶劑并且用乙醚研磨殘余物，得到棕色固體m.p.81-83℃(5.9g，79%產(chǎn)率)。
元素分析計(jì)算值C57.06 H6.06 N4.44實(shí)測(cè)值C56.83 H6.08 N4.38
NMR(CDCl3)1.33(9H，s)，1.38(6H，d)，(5.25(1H，m)，5.25(1H，m)，7.18(1H，d)，7.60(1H，bs)，8.77(1H，d)實(shí)施例302-氯-5-〔(2-甲基-3-呋喃基)硫代甲基〕氨基苯甲酸1-甲基乙基酯(化合物59)將由3.5g2-氯-5-〔〔(2-甲基-3-呋喃基)羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯、4.0gLawesson試劑組成的混合物在甲苯中回流7小時(shí)。脫除溶劑并且用乙酸乙酯∶己烷的40∶60混合物借助硅膠柱洗提殘余物。由第一餾份獲得油狀物，自甲苯/石油醚中結(jié)晶形成黃色固體(0.9g)m.p.83-85℃。
元素分析計(jì)算值C56.97 H4.75 N4.15實(shí)測(cè)值C56.86 H4.69 N3.83NMR(CDCl3)1.30(3H，s)1.40(3H，s)2.65(3H，s)5.0-5.5(1H，四重峰)6.55-6.62(1H，d)7.15-8.0(4H，m)8.7-9.05(1H，s)實(shí)施例312-氯-5-〔(2，5-二乙基-3-呋喃基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯(化合物60)按照實(shí)施例30的方法制備該化合物。
NMR(CDCl3)1.40(3H，s)1.50(3H，s)2.69(3H，s)5.0-5.6(1H，四重峰)6.25(1H，s)7.38-8.1(2H，m)8.78-9.05(1H，s)
實(shí)施例32按照實(shí)施例30的方法制備2-氯-5-〔〔(2，4，5-三甲基-3-呋喃基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯(化合物58)。
元素分析計(jì)算值C59.18 H5.48 N3.84實(shí)測(cè)值C58.94 H5.49 N4.40實(shí)施例332-氯-5-〔(苯基硫代甲基)氨基)苯甲酸乙酯(化合物62)將由5-(苯甲酰氨基)-2-氯苯甲酸乙酯(3.0g，10mmol)、4.12g(10mmol)Lawesson試劑和100ml無水甲苯組成的溶液攪拌并回流9小時(shí)。濃縮該溶液，隨后采用乙醚∶己烷(1∶1)作為洗提劑借助短柱硅膠(70-230目)進(jìn)行提純。獲得具有明亮的琥珀色的固體m.p.125-127℃，產(chǎn)率2.6g(80%)。
元素分析計(jì)算值C60.9 H4.41 N4.38實(shí)測(cè)值C59.98 H4.43 N4.28NMRδ(CDCl3)1.36(3H，t)，4.34(2H，m)，7.3-8.1(8H，m)，9.23(1H，bs)
實(shí)施例342-氯-5-(苯基硫代甲基)氨基苯甲酸1-甲基乙基酯將由5-(苯甲酰氨基)-2-氯-苯甲酸1-甲基乙基酯(3.2g，10mmol)、4.04g Lawesson試劑和150ml無水甲苯組成的溶液攪拌并回流40小時(shí)。濃縮該溶液，隨后采用乙醚∶己烷(1∶3)作為洗提劑借助短柱氧化鋁進(jìn)行提純。濃縮該琥珀色溶液，得到亮琥珀色固體m.p.93-94℃產(chǎn)率1.5g(44.6%)。
NMRδ(CDCL3)1.30-1.40(d，6H)，5.23(m，1H)7.2-8.1(m，8H)，9.30(bs，1H)元素分析計(jì)算值C61.16 H4.83 N4.20實(shí)測(cè)值C61.24 H4.84 N4.52實(shí)施例352-氯-5-(3-甲基-1-硫代-2-丁烯基)氨基苯甲酸1-甲基乙基酯(化合物67)將由2-氯-(3-甲基-1-氧-2-丁烯基)氨基苯甲酸1-甲基乙基酯(3.7g，12.5mmol)、Lawesson試劑(5.1g，12.5mmol)和100ml無水甲苯組成的溶液攪拌和回流40小時(shí)。濃縮該溶液并且采用乙醚作為洗提劑借助短柱硅膠(70-230目)提純，得到橙色油狀物(5g)。借助氧化鋁柱采用乙醚∶己烷(1∶3)作為洗提劑進(jìn)一步提純粗產(chǎn)物。得到淺琥珀色溶液，濃縮后得到淺琥珀色固體m.p.85-86℃，產(chǎn)率2.8g(72%)。
元素分析計(jì)算值C57.78 H5.82 N4.49實(shí)測(cè)值C57.05 H5.54 N5.70NMRδ(CDCl3)1.33，1.40(d，6H);1.83-2.03(dd，6H)5.26(m，1H)，6.13(未拆解m，1H)，7.23-7.8(m，3H)7.9(bs，1H)實(shí)施例362-氯-5-〔〔(1-甲基乙氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯(化合物32)采用1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺制備化合物32。將由2-氯-5-〔〔(1-甲基乙氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(2g，0.007mol)、異丙醇(1.3g，0.02mol)、4-二甲氨基吡啶(0.85g，0.007mol)和25ml二氯甲烷組成的混合物放在冰浴中攪拌并且加入1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.7g，0.008mol)。使該混合物加熱至室溫并且將其攪拌過夜。濾除沉淀的固體并且用稀鹽酸和5%碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。用硫酸鎂干燥后，過濾并且脫除二氯甲烷，產(chǎn)物自甲苯/石油醚中結(jié)晶。產(chǎn)率1.2g，m.p.89℃。含有真正的化合物32的混合物的m.p.為89-90℃。其NMR譜與真實(shí)的化合物32的NMR譜相同。
元素分析計(jì)算值C53.33 H5.71 N4.44實(shí)測(cè)值C53.44 H5.62 N4.42NMRδ(CDCl3)1.35(6H，d)，1.45(6H，d);5.0-5.8(2H，m)7.28-7.80(3H，m)，8.43(1H，s)
體外篩選結(jié)果上述實(shí)施例的化合物通過標(biāo)準(zhǔn)國(guó)立腫瘤研究所(“NCI”)體外篩選程序，檢驗(yàn)其抗愛滋病活性。在進(jìn)行每個(gè)試驗(yàn)過程中，進(jìn)行兩個(gè)空白試驗(yàn)。在第一個(gè)空白試驗(yàn)中，將MIV和標(biāo)準(zhǔn)人細(xì)胞系培養(yǎng)物一起保溫以測(cè)定病毒的傳染性。持續(xù)6或7天后測(cè)定細(xì)胞的存活力。有一“有效”試驗(yàn)中，多數(shù)細(xì)胞在持續(xù)期結(jié)束之前被感染。
在第二個(gè)空白試驗(yàn)中，將細(xì)胞系培養(yǎng)物和待測(cè)化合物(但無病毒)一起保溫以測(cè)定藥物對(duì)細(xì)胞系的毒性。持續(xù)7天后，測(cè)得細(xì)胞的存活力是化合物濃度的函數(shù)。細(xì)胞一般在低化合物濃度下存活，而在稍高的濃度下，化合物的毒性得以表現(xiàn)出來，細(xì)胞死亡。導(dǎo)致50%細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的試驗(yàn)化合物的濃度被定義為IC50。
最后，測(cè)定了試驗(yàn)化合物的保護(hù)作用。將每一細(xì)胞培養(yǎng)物和試驗(yàn)化合物與病毒一起保溫，持續(xù)6或7天后測(cè)得細(xì)胞的存活力是化合物濃度的函數(shù)。如果化合物在使細(xì)胞抗病毒方面具有活性，則在試驗(yàn)化合物到達(dá)有效濃度之前細(xì)胞存活力一般較低。在這一方面，如果化合物的毒性作用(在第二個(gè)空白試驗(yàn)中所測(cè)得)不產(chǎn)生影響，則細(xì)胞存活力可向著100%穩(wěn)定增加。導(dǎo)致50%“控制”(即50%病毒細(xì)胞病作用的降低)的試驗(yàn)化合物的濃度被定義為EC50。以IC50/EC50計(jì)算治療指數(shù)TI50。
還可以依據(jù)20～50%病毒細(xì)胞病作用的降低來確定所需的試驗(yàn)化合物濃度值。這類化合物被劃分為中度活性物質(zhì)。具有20%以下控制的化合物被認(rèn)為是無活性的。
檢測(cè)這些化合物以確定它們對(duì)人細(xì)胞系CEM和MT2的HIV細(xì)胞病作用的降低。通過用游離HIV(V)或預(yù)先與宿主細(xì)胞(C)一起培養(yǎng)過的病毒接種這些細(xì)胞系來進(jìn)行試驗(yàn)。因此，在表Ⅲ中，CEMV是指用游離病毒接種的CEMV是指用游離病毒接種的CEM細(xì)胞系，而MT2C是指用被培養(yǎng)病毒感染的MT2細(xì)胞接種的MT2細(xì)胞系。在某些情況下，也用某一細(xì)胞系以及次有效量的已知HIV殺病毒劑AZT測(cè)試該化合物。這樣做的目的是檢驗(yàn)可能的協(xié)同效應(yīng)。這種對(duì)CEM細(xì)胞系的試驗(yàn)稱為CEMZ。
試驗(yàn)程序1)將T4淋巴細(xì)胞(CEM細(xì)胞系)暴露于HIV，病毒與細(xì)胞之比約為0.05，在96孔微量滴定板中與非感染性對(duì)照細(xì)胞一起進(jìn)行平板培養(yǎng)。
2)將每一候選藥劑溶于二甲亞砜(除另外指明者外)，然后用細(xì)胞培養(yǎng)基以1∶200稀釋。在加入到等體積的含有感染或非感染細(xì)胞的培養(yǎng)基之前制備進(jìn)一步的稀釋液(5倍稀釋)。
3)將培養(yǎng)物在5%二氧化碳?xì)夥罩杏?7℃保溫7天(如果保溫6天，則CEMV試驗(yàn)是CEM-6)。
在批量制備時(shí)使用前述鑒定器，將樣品置于孔中。按規(guī)定要求將藥物(或無藥物)和CEM未感染細(xì)胞加到各孔中，然后加入HIV病毒，該方案被稱為CEM-IW。
4)將四唑鹽XTT加到所有孔中，并將培養(yǎng)物保溫使甲
被活細(xì)胞顯色。
5)用分光光度法分析各個(gè)孔以定量測(cè)定甲
產(chǎn)量，此外，用顯微鏡觀察以檢測(cè)活細(xì)胞和證實(shí)保護(hù)活性。
6)用藥處理過的被病毒感染的細(xì)胞與用藥處理的非感染細(xì)胞和與其它合適的對(duì)照物(未處理的感染細(xì)胞和未處理的非感染細(xì)胞，含有藥物而無細(xì)胞的孔等)在同一平板上進(jìn)行比較。
7)進(jìn)行活性測(cè)定。
具有HIV抑制作用的試驗(yàn)化合物篩選數(shù)據(jù)用以上方案檢測(cè)上述實(shí)施例的化合物，所有化合物都在至少一個(gè)試驗(yàn)中顯示出較明顯的活性。在任一試驗(yàn)中顯示出50%以上病毒抑制作用的所有化合物的全部試驗(yàn)結(jié)果(摩爾濃度)以EC50值示于表11中。顯示出中度活性(即20%～50%左右的抑制作用)的化合物結(jié)果也示出?；衔餆o活性(20%以下抑制作用)的試驗(yàn)為Ⅰ。

對(duì)于產(chǎn)生50%以上控制作用(即，具有真正的EC50)的化合物，給出各試驗(yàn)的EC50。產(chǎn)生20%～50%控制作用的化合物列為中度活性(MA)。
用CEM細(xì)胞系篩選實(shí)施例3的化合物使用宿主細(xì)胞的CEM細(xì)胞系和游離(HIV-1)病毒，使用宿主細(xì)胞的CEM細(xì)胞系和游離病毒接種物(CEM-V)對(duì)實(shí)施例3的化合物，即，2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯進(jìn)行抗H9/HTLV-ⅢB(HIV-I)病毒的試驗(yàn)。導(dǎo)致50%細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用的試驗(yàn)化合物濃度(IC50)，在達(dá)到50%病毒細(xì)胞病作用降低方面有效的化合物濃度(EC50)和治療指數(shù)(TI50)示于下表Ⅲ中。所有濃度均以摩爾數(shù)/升表示。
表Ⅲ概要指數(shù) 濃度IC50(摩爾濃度) 1.01×10-4EC50(摩爾濃度) 1.91×10-6TI50(IC/EC) 5.31×10+2
結(jié)論有活性感染培養(yǎng)物 未感染培養(yǎng)物劑量(摩爾濃度) 反應(yīng)(%) 劑量(摩爾濃度) 反應(yīng)(%)5.47X10-8 15.3 5.47X10-886.81.72X10-7 23.3 1.72X10-786.85.46X10-7 15.7 5.46X10-784.05.45X10-6 78.8 1.72X10-684.61.72X10-5 89.2 5.45X10-6107.95.44X10-5 86.1 1.72X10-595.71.72X10-4 10.7 5.44X10-597.01.72X10-4 10.1圖Ⅰ繪出相同的數(shù)據(jù)。以未感染，未處理CEM對(duì)照培養(yǎng)的細(xì)胞百分?jǐn)?shù)表示活CEM試驗(yàn)細(xì)胞數(shù)，對(duì)試驗(yàn)化合物在各種CEM細(xì)胞系培養(yǎng)物中的濃度作圖。
在該試驗(yàn)中的病毒細(xì)胞病作用參考虛線表示。這條線表明在不處理情況下細(xì)胞被病毒破壞的程度并將其用作質(zhì)量控制參數(shù)。該參數(shù)值低于50%被認(rèn)為是目前方案所能接受的。該圖表示第一個(gè)空白試驗(yàn)。
連接正方形符號(hào)的虛線表示用樣品處理過的存活未感染細(xì)胞相對(duì)于同樣未感染，未處理對(duì)照物的百分比。這條線表示樣品的體外生長(zhǎng)抑制特性并代表第二個(gè)空白試驗(yàn)。因此該圖示出了試驗(yàn)化合物對(duì)細(xì)胞系的毒性，在試驗(yàn)化合物的濃度達(dá)到對(duì)宿主細(xì)胞產(chǎn)生毒性之前，未感染處理過的培養(yǎng)物存活。
連接正方形符號(hào)的實(shí)線表示用樣品(在所示濃度下)處理過的存活HIV感染細(xì)胞相對(duì)于未感染，未處理對(duì)照物的百分比。這條線表示樣品的體外抗-HIV活性。
直到第5點(diǎn)，獲得低細(xì)胞存活力。從第5點(diǎn)后開始，獲得有效的試驗(yàn)化合物濃度，細(xì)胞存活力迅速增至第6點(diǎn)，超過第6點(diǎn)后，高濃度的試驗(yàn)化合物毒害CEM細(xì)胞。
從圖1可以看出實(shí)施例3的化合物在大約5.5×10-7M的濃度下開始顯示出病毒細(xì)胞病作用的抑制(第5點(diǎn))并在大約1.7×10-5M的濃度下顯示出最大效果(第6點(diǎn))。因此預(yù)計(jì)該化合物可在這兩個(gè)值之間有效而安全地使用。實(shí)施例3的化合物還在P24和SFU試驗(yàn)中進(jìn)行了檢測(cè)以證實(shí)其對(duì)HIV病毒的活性。
P24是一種特異性抗體/抗原試驗(yàn)，可經(jīng)與病毒核心蛋白連接而測(cè)定病毒蛋白在細(xì)胞中的量。與上述以前的試驗(yàn)不同，該試驗(yàn)可測(cè)定病毒的存活率，而以前的試驗(yàn)是測(cè)定宿主細(xì)胞的存活率。
SFU(合胞體形成單位)試驗(yàn)表明病毒感染宿主細(xì)胞的廣泛程度。在正常情況下，HIV病毒中的蛋白可與宿主細(xì)胞中的蛋白相結(jié)合。然后該蛋白在宿主細(xì)胞表面得以表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞間的融合。形成巨大的凝聚物，可方便地計(jì)數(shù)。
本發(fā)明化合物的活性得到了這些試驗(yàn)的證實(shí)，如圖2和3所示。
用小鼠對(duì)實(shí)施例1化合物的毒性進(jìn)行了初步研究。這些試驗(yàn)概括于下表Ⅳ中。
表 Ⅳ劑量(mg/kg/天)共5天 每天給藥次數(shù) 試驗(yàn)類型 結(jié)果(毒性)10 2 IV 無可見征兆100 2 IP 無可見征兆750 1 口服 無可見征兆此外，業(yè)已發(fā)現(xiàn)實(shí)施例3的化合物在病毒感染后長(zhǎng)達(dá)8小時(shí)內(nèi)顯示出完全HIV抗病毒活性，延遲至20小時(shí)后仍可提供同樣保護(hù)。這與AZT形成對(duì)照，AZT在感染后大約過4小時(shí)即不再有效。
前述只作為實(shí)施例，本發(fā)明范圍僅限于所附權(quán)利要求書的范圍。
權(quán)利要求
1.一種抑制人免疫缺陷病毒生長(zhǎng)或復(fù)制的方法，該方法包括施用有效量的下式化合物
其中R1是氫、鹵、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2是氫、鹵、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、一-、二-或三鹵代甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、乙酸基或二甲氨基；R3是ⅰ)-SO2NRaRb，式中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基或共同形成其中雜環(huán)部分為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基的雜環(huán)；ⅱ)-CO2R5，式中R5是烷基、C3-C6鏈烯基或炔基、被1-6個(gè)鹵原子取代的烷基、烷氧烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、烷基羧基烷基、C6-C12芳基羧基烷基、烷氨基烷基或二烷氨基烷基、三烷基甲硅烷基烷基，每個(gè)上述烷基部分都具有1-8個(gè)碳原子；苯基、萘基、C1-C6烷基苯基、C7-C12芳基烷基或烷芳基烷基、C3-C8碳環(huán)基、C1-C4烷基C3-C8碳環(huán)基、或雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分是嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、環(huán)氧乙基、氧雜環(huán)丁烷基、呋喃基或四氫呋喃基；ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，式中n3為0或1；Y是O，S，SO，SO2或NH；Rd是C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-CH2CO2R5、-CO2R5，條件是Y不能是SO2，或-COR3，式中R5和Ra定義同上；ⅳ)-G-CO2R5，式中G是-CH-，-CH2CH2-或-CH=CH-，R5定義同上；ⅴ)-CH=NORa，式中Ra定義同上；ⅵ)-CS2R5，式中R5定義同上；ⅶ)-COSR5，式中R5定義同上；ⅷ)
式中n為1或2，Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；ⅸ)-CORa，式中Ra定義同上；或
R4是氫、鹵、甲基或一-、二-或三鹵代甲基；R是ⅰ)
式中Y1是O、S、NH或NRa，其中Ra定義同上；ⅱ)
或ⅳ)R2-NH-，式中R18是直鏈或支鏈C1-C6烷基或烷氧烷基，其中烷基是C1-C6，C3-C8環(huán)烷基或一-，二-或三-鹵代C1-C6烷基；Y3是O或S；Ra定義同上；或ⅲ)RZ-NH-，式中R2是a)
其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；Z′是O或S；b)氰基；c)
其中Y1是如上定義的；或d)
，其中Z2是O，S，NH，NRa或NC三N；其中Ra是如上定義的；RA是1)
其中R7、R8和R9獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，或R7和R8與N共同形成C2-C6雜環(huán)；2)
其中R7、R8和R9獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，或R7和R8與碳原子一起形成C3-C7碳環(huán)；3)a)完全不飽和的，部分或完全還原或取代的氧硫雜環(huán)已二烯基；呋喃基；二硫雜環(huán)已二烯基；二氧雜環(huán)已二烯基；噻吩基；噁唑基；異噁唑基；噻二唑基；吡唑基；吡咯基；吡喃基；噁噻嗪基；噁二唑基；或吲哚基；噻唑基b)取代或未取代的，直鏈或支鏈C1～C8烷基；C2～C8鏈烯基；C2～C8炔基；C1～C8一-或二-烷基氨基；C3～C7環(huán)烷基；C3～C7環(huán)烷基C1～C6烷基；C3～C7環(huán)烯基(未取代或被C1～C6烷基取代)；或C7～C8苯基烷基；或e)芳基，C7～C10芳烷基或芳氧烷基或C3～C8環(huán)烷基芳氧基，其中該基團(tuán)的芳基部分是萘基、苯基或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基鹵原子、C1～C8烷基、羧基、C1～C8鹵代烷基、C1～C8烷硫基、苯基、硝基、氨基、C1～C8烷羰基氨基、羥基、乙酰、乙酰氧基、苯氧基；C1～C8烷氧羰基或C1～C8烷基羰基；4)R10-W，其中W是O，NH或NRf(Rf是C1～C4烷基)；R10是ⅰ)直鏈或支鏈，未取代或鹵代C1～C8烷基，C2～C8鏈烯基，C2～C8炔基；C3～C7環(huán)烷基，C3～C7環(huán)烷基C1～C6烷基，C3～C7環(huán)烯基(未取代或被C1～C6烷基取代)；未取代的苯基或被下列基團(tuán)取代的苯基鹵原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羧基、C1～C8鹵代烷基、C3～C7環(huán)烷基、C1～C8烷硫基、苯基、硝基、氨基、羥基、乙?；?、乙酰氧基、苯氧基、C1～C8烷氧羰基、C1～C8烷基羰基、呋喃基烷基、四氫呋喃基烷基、氧雜環(huán)丁烷基烷基或環(huán)氧乙基烷基；ⅱ)R11-W1-Re，其中Re是直鏈或支鏈C1～C6亞烷基；W1是O或S；R11是直鏈或支鏈C1～C4烷基；ⅲ)R13R12-N-Re，其中Re定義同上；R12和R13獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1～C4烷基；ⅳ)
其中Re定義同上；W2是O、S、NH、NR14或CR15R16；其中R14是直鏈或支鏈C1～C4烷基；R15和R16獨(dú)立地為氫、直鏈或支鏈C1～C4烷基；n1和m獨(dú)立地為1，2或3；ⅴ)R17O2C-Re，其中Re定義同上；R17是直鏈或支鏈C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基或C3～C7環(huán)烷基；C3～C7環(huán)烷基C1～C6烷基；C2～C7環(huán)烯基(未取代或被C1～C6烷基取代)；ⅵ)U-Re，其中Re定義同上；U是羥基、酰氧基、芳酰氧基、芳基磺酰氧基、NO2、CN或Si(CH3)3；ⅶ)1-金剛烷基、2-金剛烷基或冰片基；ⅷ)Ar1-Re，其中Re定義同上；Ar1是苯基或獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代的苯基1-3個(gè)鹵原子、一-，二-或三-鹵代甲基、硝基、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、或C2-C4炔氧基；或5)C3-C6糖衍生物。
2.一種抑制人免疫缺陷病毒生長(zhǎng)或復(fù)制的方法，該方法包括施用有效量的下式化合物(Ⅱ)
其中Z為O或S;RA是a)完全不飽和的，部分或完全還原或取代的氧硫雜環(huán)己二烯基;呋喃基;二硫雜環(huán)己二烯基;二氧雜環(huán)己二烯基;噻吩基;噻唑基;噁唑基;異噁唑基;噻二唑基;吡唑基;吡咯基;呋喃基;噁噻嗪基;或噁二唑基;b)直鏈或支鏈C1-C8烷基;C2-C8鏈烯基;C2-C8炔基;C1-C8烷氧基;C2-C8鏈烯氧基;C2-C8炔氧基;C3-C8環(huán)烷氧基;C3-C8環(huán)烷基烷氧基;C1-C8烷氨基;C3-C6環(huán)烷基;C3-C6環(huán)烯基;C7-C8苯基烷基;C7-C8苯氧烷基或苯氧基;或c)苯基或被1個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基鹵原子、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羧基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷硫基、苯基、C1-C8烷基羰基氨基、氨基、羥基、乙?；?、乙酰氧基、苯氧基;C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷基羰基;R1是氫、鹵、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;R2是氫、鹵、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、一-、二-或三-鹵代甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、乙酰氧基或二甲氨基;R3是ⅰ)-SO2NRaRb，其中Ra和Rb各自為氫或C1-C6烷基或共同形成雜環(huán)，其中雜環(huán)部分是嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基;ⅱ)-CO2R5，其中R5是烷基、C3-C6鏈烯基或炔基、被1-6個(gè)鹵原子取代的烷基、烷氧烷基、烷硫基烷基、羧基烷基、烷基羧基烷基、C6-C12芳基羧基烷基、烷氨基烷基或二烷基氨基烷基、三烷基甲硅烷基烷基，每個(gè)上述烷基部分都具有1-8個(gè)碳原子;苯基、萘基、C1-C6烷基苯基、C7-C12芳烷基或烷芳烷基、C3-C8碳環(huán)基、C1-4烷基C3-8碳環(huán)基、或雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)部分是嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、環(huán)氧乙基、氧雜環(huán)丁烷基、呋喃基或四氫呋喃基;ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，其中n3為0或1;Y是O、S、SO、SO2或NH;Rd是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-CH2CO2R5、-CO2R5，條件是Y不能是SO2、或-CORa，其中R5和Ra定義同上;ⅳ)-G-CO2R5，其中G是-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，R5是如上定義的;ⅴ)-CH＝NORa，其中Ra定義同上;ⅵ)-CS2R5，其中R5定義同上;ⅶ)-COSR5，其中R5定義同上;ⅷ)
其中n是1或2，Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基;ⅸ)-CORa，其中Ra定義同上;或Ⅹ)
R4是氫、鹵、甲基或一-、二-或三-鹵代甲基。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中Z是O或S;RA是(a)二氫-3-氧硫雜環(huán)己二烯基;呋喃基;二氫呋喃基;噻吩基;二氫-2-二硫雜環(huán)己二烯基;或二氫-2-二氧雜環(huán)己二烯基;其可被1-3個(gè)烷基或烷氧烷基取代，其中烷基是C1-C4;(b)苯基;或被選自以下基團(tuán)之一取代的苯基C1-C8烷基;鹵原子;C1-C8鹵代烷基;C1-C8烷硫基;羧基;氨基;C1-C8烷氧基;C1-C8烷氧羰基;羥基;C1-C8烷基羧基;苯基或苯氧基;(c)直鏈或支鏈C1-C8烷基;C2-C8鏈烯基;C2-C8炔基;C1-C8烷氧基;C2-C8鏈烯氧基;C2-C8炔氧基;C3-C8環(huán)烷氧基;C3-C8環(huán)烷基烷氧基;C1-C8烷基氨基;C3-C7環(huán)烷基;C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基;C3-C7環(huán)烯基(未取代或被C1-C6烷基或苯氧基取代)。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物具有下式
其中Z是O或S;R6是烷基或烷氧烷基，其中烷基獨(dú)立地為C1-C4。
5.按照權(quán)利要求4所述的方法，其中
式中Z為O或S;R1為氫、氟或甲基;R2為氫、氯、氟或甲基;R3為其中R5為C1-6烷基的COOR5;R4為氫;R6為甲基、乙基或丙基。
6.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物如下式所示
式中Z為O或S，R7和R8分別為氫或甲基;R18為氫、甲基或乙基;R1為氫、鹵原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基;R2為氫、鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、一、二或三鹵代甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、乙酸基或二甲氨基;R3是ⅰ)-SO2NRaRb，其中Ra和Rb分別為氫或C1-6烷基或者共同形成其中雜環(huán)部分為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基的雜環(huán);ⅱ)-CO2R5，其中R5為烷基、C3-6烯基或炔基、一至六鹵代烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、烷基羧基烷基、C6-12芳基羧基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、三烷基甲硅烷基烷基，上述烷基部分各自含有1～8個(gè)碳原子;苯基、萘基、C1-6烷基苯基、C7-12芳烷基或烷基芳烷基、C3-8碳環(huán)基、C1-4烷基C3-8碳環(huán)基或其中雜環(huán)部分為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、環(huán)氧乙基、環(huán)氧丙基、呋喃基或四氫呋喃基的雜環(huán)烷基;ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，其中n3為0或1;Y為O、S、SO、SO2或NH;Rd為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CH2CO2R5、-CO2R5(條件是Y不得為SO2)、或-CORa，R5和Ra如上所限定;ⅳ)-G-CO2R5，其中G為-CH2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-，R5如上所限定;ⅴ)-CH＝NORa，其中Ra如上所限定;ⅵ)-CS2R5，其中R5如上所限定;ⅶ)-COSR5，其中R5如上所限定;ⅷ)
其中n為1或2，Ra和Rb分別為氫或C1-6烷基;ⅸ)-CORa，其中Ra如上所限定;
R4為氫、鹵原子、甲基或者一、二或三鹵代甲基。
7.按照權(quán)利要求6所述的方法，其中R1和R4為氫，R2為鹵原子，R3為其中R5為C1-6烷基的COOR5。
8.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物如下式所示
式中Z為O或S;R1為氫、鹵原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基;R2為氫、鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、一、二或三鹵代甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、乙酸基或二甲氨基;R3為ⅰ)-SO2NRaRb，其中Ra和Rb分別為氫或C1-6烷基或者共同形成其中雜環(huán)部分為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基的雜環(huán);ⅱ)-CO2R5，其中R5為烷基、C3-6烯基或炔基、一至六鹵代的烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、烷基羧基烷基、C6-12芳基羧基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、三烷基甲硅烷基烷基，上述烷基部分各自含有1～8個(gè)碳原子;苯基、萘基、C1-6烷基苯基、C7-12芳烷基或烷基芳烷基、C3-8碳環(huán)基、C1-4烷基C3-8碳環(huán)基或其中雜環(huán)部分為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、環(huán)氧乙基、環(huán)氧丙基、呋喃基或四氫呋喃基的雜環(huán)烷基;ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，其中n3為0或1;Y為O、S、SO、SO2或NH;Rd為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CH2CO2R5、-CO2R5(條件是Y不得為SO2)、或-CORa，R5和Ra如上所限定;ⅳ)-G-CO2R5，其中G為-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，R5如上所限定;ⅴ)-CH＝NORa，其中Ra如上所限定;ⅵ)-CS2R5，其中R5如上所限定;ⅶ)-COSR5，其中R5如上所限定;ⅷ)
其中n為1或2，Ra和Rb分別為氫或C1-6烷基;ⅸ)-CORa，其中Ra如上所限定;
R4為氫、鹵原子、甲基或者一、二或三鹵代甲基;R10、R11、R12和R13分別為氫或鹵素;R14為氫、鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷硫基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、羥基、乙?；?、乙酸基或乙酰氨基。
9.按照權(quán)利要求8所述的方法，其中R1為氫或氟，R10、R11、R12和R13為氫，R14為氫、甲基、乙基、氯、碘、氨基、乙酰氨基、溴、氟、甲硫基、甲氧基或羥基。
10.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物如下式所示
式中Z為O或S;R1為氫、鹵原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基;R2為氫、鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、一、二或三鹵代甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、乙酸基或二甲基氨基;R3是ⅰ)-SO2NRaRb，其中Ra和Rb分別為氫或C1-6烷基或者共同形成其中雜環(huán)部分為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基的雜環(huán);ⅱ)-CO2R5，其中R5為烷基、C3-6烯基或炔基、被1～6個(gè)鹵原子取代的烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、烷基羧基烷基、C6-12芳基羧基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、三烷基甲硅烷基烷基，上述烷基部分各自含有1～8個(gè)碳原子;苯基、萘基、C1-6烷基苯基、C7-12芳烷基或烷基芳烷基、C3-8碳環(huán)基、C1-4烷基C3-8碳環(huán)基或其中雜環(huán)部分為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、環(huán)氧乙基、環(huán)氧丙基、呋喃基或四氫呋喃基的雜環(huán)烷基;ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，其中n3為0或1;Y為O、S、SO、SO2或NH;Rd為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CH2CO2R5、-CO2R5(條件是Y不得為SO2)、或-CORa，R5和Ra如上所限定;ⅳ)-G-CO2R5，其中G為-CH2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-，R5如上所限定;ⅴ)-CH＝NORa，其中Ra如上所限定;ⅵ)-CS2R5，其中R5如上所限定;ⅶ)-COSR5，其中R5如上所限定;ⅷ)
其中n為1或2，Ra和Rb分別為氫或C1-6烷基;ⅸ)-CORa，其中Ra如上所限定;
R4為氫、鹵原子、甲基或者一、二或三鹵代甲基。
11.按照權(quán)利要求10所述的方法，其中R1和R4為氫，R3為COOR5。
12.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物如下式所示
式中R15為直鏈或支鏈C3-6烷基、C2-6烯基或炔基、C7-8芳烷基或芳氧基烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基或炔氧基、C1-8芳氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、未被取代或被C1-6烷基取代的C3-7環(huán)烯基、C3-8環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷基芳氧基或烷基氨基;Z為O或S;R1為氫、鹵原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基;R2為氫、鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、一、二或三鹵代甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、乙酸基或二甲氨基;R3是ⅰ)-SO2NRaRb，其中Ra和Rb分別為氫或C1-6烷基或者共同形成其中雜環(huán)部分為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基的雜環(huán);ⅱ)-CO2R5，其中R5為烷基、C3-6烯基或炔基、被1～6個(gè)鹵原子取代的烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、烷基羧基烷基、C6-12芳基羧基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、三烷基甲硅烷基烷基，上述烷基部分各自含有1～8個(gè)碳原子;苯基、萘基、C1-6烷基苯基、C7-12芳烷基或烷基芳烷基、C3-8碳環(huán)基或其中雜環(huán)部分為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、環(huán)氧乙基、環(huán)氧丙基、呋喃基或四氫呋喃基的雜環(huán)烷基;ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，其中n3為0或1;Y為O、S、SO、SO2或NH;Rd為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CH2-CO2R5、-CO2R5(條件是Y不得為SO2)，或-CORa，R5和Ra如上所限定;ⅳ)-G-CO2R5，其中G為-CH2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-，R5如上所限定;ⅴ)-CH＝NORa，其中Ra如上所限定;ⅵ)-CS2R5，其中R5如上所限定;ⅶ)-COSR5，其中R5如上所限定;ⅷ)
其中n為1或2，Ra和Rb分別為氫或C1-6烷基;ⅸ)-CORa，其中Ra如上所限定;
R4為氫、鹵原子、甲基或者一、二或三鹵代甲基。
13.按照權(quán)利要求12所述的方法，其中R1為氫或氟;R3為COOR5;R4為氫;R15為C3-6烷基、C2-6烯基或炔基、C7-8苯基烷基或苯氧基烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基或炔氧基、苯氧基、C3-7環(huán)烷基、C37環(huán)烷基C1-6烷基、未被取代或被C1-6烷基取代的C3-7環(huán)烯基、C3-8環(huán)烷氧基或環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷基苯氧基或烷基氨基。
14.按照權(quán)利要求13所述的方法，其中R15為C3-6環(huán)烷基或環(huán)烯基。
15.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中R1和R4為氫，R3為COOR5。
16.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物如下式所示
式中Z為O或S;R1為氫、鹵原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基;R2為氫、鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、一、二或三鹵代甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氰基、乙酸基或二甲氨基;R3是ⅰ)-SO2NRaRb，其中Ra和Rb分別為氫或C1-6烷基或者共同形成其中雜環(huán)部分為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基的雜環(huán);ⅱ)-CO2R5，其中R5為烷基、C3-6烯基或炔基、被1～6個(gè)鹵原子取代的烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、烷基羧基烷基、C6-12芳基羧基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、三烷基甲硅烷基烷基，上述烷基部分各自含有1～8個(gè)碳原子;苯基、萘基、C1-6烷基苯基、C7-12芳烷基或烷基芳烷基、C3-8碳環(huán)基、C1-4烷基C3-8碳環(huán)基或其中雜環(huán)部分為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、環(huán)氧乙基、環(huán)氧丙基、呋喃基或四氫呋喃基的雜環(huán)烷基;ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，其中n3為0或1;Y為O、S、SO、SO2或NH，Rd為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CH2CO2R5、-CO2R5(條件是Y不得為SO2)，或-CORa，R5和Ra如上所限定;ⅳ)-G-CO2R5，其中G為-CH2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-，R5如上所限定;ⅴ)-CH＝NORa，其中Ra如上所限定;ⅵ)-CS2R5，其中R5如上所限定;ⅶ)-COSR5，其中R5如上所限定;ⅷ)
其中n為1或2，Ra和Rb分別為氫或C1-6烷基;ⅸ)-CORa，其中Ra如上所限定，ⅹ)
R4為氫、鹵原子、甲基或一、二或三鹵代甲基。
17.按照權(quán)利要求16所述的方法，其中R1和R4為氫，R2為氫或氯，R3為C2-6烷氧羰基。
18.按照權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的化合物選自(1)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-)羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯;(2)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-氟苯甲酸1-甲基乙基酯;(3)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯;(4)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸丙酯;(5)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸丁酯;(6)2-氯-5-〔〔(2-乙基-5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯;(7)3-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯;(8)2-氯-5-〔〔(2-乙基-5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯;(9)5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-氟-2-甲基苯甲酸1-甲基乙基酯;(10)3-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-氟苯甲酸1-甲基乙基酯;(11)3-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-甲基苯甲酸乙酯;(12)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸戊酯;(13)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基氨基〕苯甲酸乙酯;(14)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸2-甲氧基乙酯;(15)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-丙基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯;(16)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-丙基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯;(17)5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-2-氟苯甲酸1-甲基乙基酯;(18)5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-2-甲基苯甲酸1-甲基乙基酯;(19)2-氯-5-〔〔(2-乙基-5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸2-甲基丙酯;(20)5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-2，4-二氟苯甲酸1-甲基乙基酯。
19.按照權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的化合物選自(1)2-氯-5-〔〔(2，4，5-三甲基-3-呋喃基)羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯，(2)2-氯-5-〔〔(3-甲基-2-呋喃基)羰基〕氨基〕苯甲酸1-甲基乙基酯;(3)2-氯-5-〔〔(2，4-二甲基-3-呋喃基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙基酯);(4)2-氯-5-〔〔(2-甲基-3-呋喃基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙基酯);(5)2-氯-5-〔〔(2.5-二甲基-3-呋喃基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙基酯);(6)2-氯-5-〔〔(2，4，5-三甲基-3-呋喃基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙基酯);(7)2-氯-5-〔〔(2-甲基-3-呋喃基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙基酯);和(8)2-氯-5-〔〔(2，5-二甲基-3-呋喃基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙基酯)。
20.權(quán)利要求8的方法，其中所述的化合物選自(1)5-(苯甲酰氨基)-2-氯-4-氟苯甲酸(1-甲基乙基酯);(2)2-氯-5-〔(2-甲氧苯甲酰基)氨基〕苯甲酸(1-甲基乙基酯);(3)2-氯-5-〔(2-甲基苯甲?；?氨基〕苯甲酸(1-甲基乙基酯);(4)2-氯-5-〔(2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酸丙基酯;(5)2-氯-5-〔(2-氟苯甲?；?氨基〕苯甲酸(1-甲基乙基酯);(6)2-氯-5-〔(2-碘苯甲?；?氨基〕苯甲酸(1-甲基乙基酯);(7)5-〔(2-溴苯甲?；?氨基〕-2-氯苯甲酸(1-甲基乙基酯);(8)2-氯-5-〔(2-甲氧苯甲?；?氨基〕苯甲酸乙基酯;(9)5-〔(2-氨基苯甲酰基)氨基〕-2-氯苯甲酸乙酯;(10)5-(苯甲酰氨基)-2-氯苯甲酸(1-甲基乙基酯);
21.權(quán)利要求10的方法，其中所述的化合物是2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-3-甲基-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-2-基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙基酯)。
22.權(quán)利要求12的方法，其中所述的化合物是(1)2-氯-5-〔〔(1-甲基乙氧基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙基酯)或(2)5-〔(丁氧羰基)氨基〕-2-氯苯甲酸(1-甲基乙基酯)。
23.權(quán)利要求16的方法，其中所述的化合物是2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-3-甲基-1，4-二硫雜環(huán)己二烯-2-基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙基酯)。
24.權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物選自(1)2-氯-5-〔〔(1-甲基乙氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(2)2-氯-5-〔(乙氧基硫代甲基)氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(3)5-〔〔(丁氧基)硫代甲基〕氨基〕-2-氯苯甲酸(1-甲基乙基酯);(4)2-氯-5-〔(丙氧基硫代甲基)氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(5)2-氯-5-〔〔(戊氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(6)2-氯-5-〔〔(2-丙烯氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(7)2-氯-5-〔〔(2-環(huán)己烯-1-氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(8)2-氯-5-〔〔(環(huán)己氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙基酯);(9)2-氯-5-〔〔(環(huán)丙基甲氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);和(10)2-氯-5-〔〔(2-甲氧乙氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯)。
25.權(quán)利要求1的方法，其中包括一種選自以下的化合物(1)2-氯-5-〔〔(3-甲基-2-噻吩基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(2)2-氯-5-〔(苯基硫代甲基)氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(3)2-氯-5-〔〔(2-甲氧苯基)氨基〕羰基〕氨基〕苯甲酸環(huán)戊基酯;(4)2-氯-5-〔(1-甲基乙氧基)甲硫基)甲基亞氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);和(5)2-氯-5-〔〔〔(1-甲基乙氧基)丙硫基〕亞甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯)。
26.權(quán)利要求1的方法，其中包括服用有效量的所述化合物和疊氮基胸苷(AZT)。
27.式(Ⅰ)所示的化合物
式中R1是氫，鹵素，C1～C4烷基或C1～C4烷氧基;R2是氫，鹵素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，羥基，單-、二-或三鹵代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;R3是ⅰ)-SO2NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1～C6烷基，或者Ra和Rb一起形成一個(gè)雜環(huán)部分是嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基或哌嗪基的雜環(huán);ⅱ)-CO2R5，其中R5是烷基，C3-C6烯基或炔基，一至六鹵代烷基，烷氧烷基，烷硫基烷基，羧基烷基，烷羧基烷基，C6～C12芳羧基烷基，烷氨基烷基或二烷基氨基烷基，三烷基甲硅烷基烷基，其中上述的每個(gè)烷基含有一至八個(gè)碳原子;苯基，萘基，C1～C6烷基苯基，C7～C12芳烷基或烷芳基烷基，C3-C8碳環(huán)基，C1-C4烷基C3-C8碳環(huán)基，或雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)部分是嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，環(huán)氧乙烷基，氧雜環(huán)丁烷基，呋喃基或四氫呋喃基;ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，其中n3是0或1;Y是O，S，SO，SO2或NH;Rd是C1～C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5(條件是Y不是SO2)，或者是-CORa，其中R5和Ra如上定義;ⅳ)-G-CO2R5，其中G是-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-;R5如上定義;ⅴ)-CH＝NORa，其中Ra如上定義;ⅵ)-CS2R5，其中R5如上定義;ⅶ)-COSR5，其中R5如上定義;ⅷ)
式中n是1或2，Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基;ⅸ)-CORa，式中Ra如上定義;或ⅹ)
R4是氫，鹵素，甲基或單-、二-或三鹵代甲基;R是ⅰ)
式中Y1是O，S，NH或NRa，其中Ra如上定義ⅱ)
式中R18是直鏈的或支鏈的C1～C6烷基或烷氧烷基，其中烷基是C1～C6，C3-C8環(huán)烷基或單-，二-或三-鹵代C1～C6烷基;Y3是O或S;以及Ra如上定義;或者ⅲ)Rz-NH-，其中Rz是a)
式中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1～C6烷基;Z1是O或S;b)氰基;c)
式中Y1如上定義;或d)
式中Z2是O，S，NH，NRa或NC＝N;其中Ra如上定義;以及RA是1)
式中R7，R8和R9獨(dú)立地為氫或C1～C6烷基，或者R7和R8與N一起形成C2～C6雜環(huán);2)
式中R7，R8和R9獨(dú)立地是氫或C1～C6烷基，或者R7和R8與碳原子一起形成一個(gè)C3～C7碳環(huán);3)a)完全不飽和的，部分或完全還原的或取代的氧硫雜環(huán)己二烯基，呋喃基，二硫雜環(huán)己二烯基，二氧雜環(huán)己二烯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基，吡唑基，吡咯基，吡喃基，噁噻嗪基，噁二唑基，吡啶基或吲哚基，條件是當(dāng)氧硫雜環(huán)己二烯基被甲基或乙基于鄰位取代時(shí)，R1和R2不能同時(shí)為氫;b)取代的或未取代的、直鏈的或支鏈的C1～C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C1～C8單-或二-烷基氨基，C3～C7環(huán)烷基，C3～C7環(huán)烷基C1～C6烷基，被C1～C6烷基取代或未被取代的C3～C7環(huán)烯基，或C7～C8苯基烷基;或者c)芳基，C7～C10芳烷基或芳氧基烷基或C3～C8環(huán)烷基芳氧基，其中的芳基部分是萘基，苯基或者是被下列基團(tuán)單取代或多取代的苯基鹵素，C1～C8烷基，羧基，C1～C8鹵代烷基，C1～C8烷硫基，苯基，硝基，氨基，C1-C8烷基羰基氨基，羥基，乙酰基，乙酰氧基，苯氧基，C1～C8烷氧羰基或C1～C8烷羰基;4)R10-W-式中W是O，NH或NRf，其中Rf是C1～C4烷基;R10是ⅰ)直鏈的或支鏈的，未取代的或被鹵素取代的C1～C8烷基，C2～C8烯基，C2～C8炔基;C3～C7環(huán)烷基，C3～C7環(huán)烷基C1～C6烷基，被C1～C6烷基取代或未取代的C3～C7環(huán)烯基;未被取代的苯基，或被鹵素，C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，羧基，C1～C8鹵代烷基，C3～C7環(huán)烷基，C1～C8烷硫基，苯基，硝基，氨基，羥基，乙?；?，乙酰氧基，苯氧基，C1～C8烷氧羰基，C1～C8烷基羰基，呋喃基烷基，四氫呋喃基烷基，氧雜環(huán)丁烷基烷基或環(huán)氧乙烷基烷基取代的苯基;ⅱ)R11-W1-Re，式中Re是直鏈或支鏈C1～C6亞烷基;W1是O或S;R11是直鏈或支鏈C1～C4烷基;ⅲ)R13R12-N-Re，式中Re如上定義;R12和R13獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1～C4烷基;ⅳ)
式中Re如上定義;W2是O，S，NH，NR14或CR15R16;其中R14是直鏈或支鏈C1～C4烷基;R15和R16獨(dú)立地為氫，直鏈或支鏈C1～C4烷基;n1和m獨(dú)立地為1，2或3;ⅴ)R17O2C-Re，式中Re如上定義;R17是直鏈或支鏈C1～C6烷基，C2～C6烯基，C2～C6炔基或C3～C7環(huán)烷基;C3～C7環(huán)烷基C1～C6烷基;未被取代的或被C1～C6烷基取代的C3～C7環(huán)烯基;ⅵ)U-Re-式中Re如上定義;U是羥基，酰氧基，芳酰氧基，芳基磺酰氧基，NO2，CN或Si(CH3)3;ⅶ)1-金剛烷基，2-金剛烷基或冰片基;ⅷ)Ar1-Re-式中Re如上定義;Ar1是苯基，或獨(dú)立地被鹵素，單-、二-或三-鹵代烷基，硝基，C1～C4烷基，C2～C4烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基或C2～C4炔氧基一至三取代的苯基;或者5)C3～C6糖衍生物。
28.具有式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的化合物，
式中Z是O或S;RA是a)完全不飽和的，部分或完全還原的或取代的氧硫雜環(huán)己二烯基，呋喃基，二硫雜環(huán)己二烯基，二氧雜環(huán)己二烯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基，吡唑基，吡咯基，吡喃基，噁噻嗪基或噁二唑基;條件是，當(dāng)氧硫雜環(huán)己二烯基被甲基或乙基于鄰位取代時(shí)，R1和R2不能同時(shí)為氫;b)直鏈或支鏈C1～C8烷基，C2～C8烯基，C2～C8炔基，C1～C8烷氧基，C2～C8烯氧基，C2～C8炔氧基，C3～C8環(huán)烷氧基，C3～C8環(huán)烷基烷氧基，C1～C8烷基氨基，C3～C6環(huán)烷基，C3～C6環(huán)烯基，C7～C8苯烷基，C7～C8苯氧基烷基或苯氧基;或者c)苯基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素，C1～C8烷基，C1～C8烷氧基，羧基，C1～C8鹵代烷基，C1～C8烷硫基，苯基，氨基，羥基，乙酰基，乙酰氧基或苯氧基取代的苯基;C1～C8烷氧基羰基或C1～C8烷基羰基取代的苯基;R1是氫，鹵素，C1～C4烷基或C1～C4烷氧基;R2是氫，鹵素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，羥基，單-、二-或三-鹵代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;R3是ⅰ)-SO2NRaRb，式中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1～C6烷基，或者Ra和Rb一起形成一個(gè)雜環(huán)部分是嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基或哌嗪基的雜環(huán);ⅱ)-CO2R5，式中R5是烷基，C3～C6烯基或炔基，一至六鹵代烷基，烷氧烷基，烷硫基烷基，羧基烷基，烷羧基烷基，C6～C12芳羧基烷基，烷氨基烷基，二烷基氨基烷基，三烷基甲硅烷基烷基，其中上述每個(gè)烷基含有1～8個(gè)碳原子;苯基，萘基，C1～C6烷基苯基，C7～C12芳烷基或烷芳基烷基，C3～C8碳環(huán)基，C1～C4烷基C3～C8碳環(huán)基，或雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)部分是嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，環(huán)氧乙烷基，氧雜環(huán)丁烷基，呋喃基或四氫呋喃基;ⅲ)-(CH2)n8-Y-Rd，式中n3是0或1;Y是O，S，SO，SO2或NH;Rd是C1～C6烷基，C3～C6環(huán)烷基，C2～C6烯基，C2～C6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5(條件是Y不能是SO2)，或-CORa，其中R5和Ra如上定義ⅳ)-G-CO2R5，式中G是-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，R5如上定義;ⅴ)-CH＝NORa，式中Ra如上定義;ⅵ)-CS2R5，式中R5如上定義;ⅶ)-COSR5，式中R5如上定義;ⅷ)
式中n是1或2，Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1～C6烷基;ⅸ)-CORa，式中Ra如上定義;或者ⅹ)
R4是氫，鹵素，甲基或單-、二-或三-鹵代甲基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中Z是O或S;RA是(a)二氫-3-氧硫雜環(huán)己二烯基，呋喃基，二氫呋喃基，噻吩基，二氫-2-二硫雜環(huán)己二烯基，或二氫-2-二氧雜環(huán)己二烯基，上述基團(tuán)可以被1～3個(gè)烷基或烷氧基烷基取代，其中的烷基是C1～C4烷基;條件是，當(dāng)氧硫雜環(huán)己二烯基被甲基于2-位取代時(shí)，R1和R2不能均為氫;(b)苯基，或被以下基團(tuán)取代的苯基C1～C8烷基，鹵素，C1～C8鹵代烷基，C1～C8烷硫基，羧基，氨基，C1～C8烷氧基，C1～C8烷氧羰基，羥基，C1～C8烷基羧基，苯基或苯氧基;(c)直鏈或支鏈C1～C8烷基，C2～C8烯基，C2～C8炔基，C1～C8烷氧基，C2～C8烯氧基，C2～C8炔氧基，C3～C8環(huán)烷氧基，C3～C8環(huán)烷基烷氧基，C1～C8烷基氨基，C3～C7環(huán)烷基，C3～C7環(huán)烷基C1～C6烷基，未被取代或被C1～C6烷基或苯氧基取代的C3～C7環(huán)烯基。
30.具有式(Ⅲ)所示結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求27的化合物
式中Z是O或S;R6是烷基或烷氧基，其中的烷基獨(dú)立地為C1～C4烷基，條件是，當(dāng)氧硫雜環(huán)己二烯基被甲基或乙基于鄰位取代時(shí)，R1和R2不能均為氫。
31.具有式(Ⅳ)所示結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求30的化合物
式中Z是O或S;R1是氫，氟或甲基;R2是氫，氯，氟或甲基;R3是COOR5，其中R5是具有1～6個(gè)碳原子的烷基;R4是氫;和R6是甲基，乙基或丙基，條件是，當(dāng)R6是甲基時(shí)，R1和R2不能均為氫。
32.權(quán)利要求27的化合物，其中所述的化合物具有結(jié)構(gòu)式
式中Z是O或S;R7和R8獨(dú)立地為氫或甲基;R18是氫，甲基或乙基;R1是氫，鹵素或C1～C4烷基或C1～C4烷氧基;R2是氫，鹵素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，羥基，單-、二-或三-鹵代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;R3是ⅰ)-SO2NRaRb，式中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1～C6烷基，或者Ra和Rb一起形成一個(gè)雜環(huán)部分為嗎啉基，哌啶基基，吡咯烷基或哌嗪基的雜環(huán);ⅱ)-CO2R5，式中，R5是烷基，C3～C6烯基或炔基，一至六鹵代烷基，烷氧基烷基，烷硫基烷基，羧基烷基，烷基羧基烷基，C6～C12芳羧基烷基，烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，三烷基甲硅烷基烷基，其中上述每個(gè)烷基部分具有1～8個(gè)碳原子;苯基，萘基，C1～C6烷基苯基，C7～C12芳基烷基或烷芳基烷基，C3～C8碳環(huán)基，或雜環(huán)基烷基，其中的雜環(huán)基部分是嗎啉基， 啶基，吡咯烷基， 嗪基，環(huán)氧乙烷基，氧雜環(huán)丁烷基，呋喃基或四氫呋喃基;ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，式中n3是0或1;Y是O，S，SO，SO2或NH;和Rd是C1～C6烷基，C3～C6環(huán)烷基，C2～C6烯基，C2～C6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5(條件是Y不能是SO2)，或-CORa，其中R5和Ra如上定義;ⅳ)-G-CO2R5，式中，G是-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-;R5如上定義;ⅴ)-CH＝NORa，式中Ra如上定義;ⅵ)-CS2R5，式中R5如上定義;ⅶ)-COSR5，式中R5如上定義;ⅷ)
其中式中n是1或2;Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1～C6烷基;ⅸ)-CORa，式中Ra如上定義;以及ⅹ)
R4是氫，鹵素，甲基或單-、二-或三鹵代甲基。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中R1和R4是氫;R2是鹵素;R3是COOR5，其中R5是C1～C6烷基。
34.權(quán)利要求27的化合物，其中所述的化合物具有結(jié)構(gòu)式
式中Z是O或S;R1是氫，鹵素或C1～C4烷基或C1～C4烷氧基;R2是氫，鹵素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，羥基，單-、二-或三-鹵代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;R3是ⅰ)-SO2NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1～C6烷基或者Ra和Rb一起形成一個(gè)其中雜環(huán)部分是嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基或哌嗪基的雜環(huán);ⅱ)-CO2R5，式中R5是烷基，C3～C6烯基或炔基，一至六鹵代烷基，烷氧烷基，烷硫基烷基，羧基烷基，烷基羧基烷基，C6～C12芳羧基烷基，烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，三烷基甲硅烷基烷基，其中上述每個(gè)烷基部分具有1～8個(gè)碳原子;苯基，C1～C6烷基苯基，萘基，C7～C12芳基烷基或烷芳基烷基，C3～C8碳環(huán)基，C1～C4烷基C3～C8碳環(huán)基，或雜環(huán)烷基，其中的雜環(huán)部分是嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，環(huán)氧乙烷基，氧雜環(huán)丁烷基，呋喃基或四氫呋喃基;ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，式中n，是0或1;Y是O，S，SO，SO2或NH;以及Rd是C1～C6烷基，C3～C6環(huán)烷基，C2～C6烯基，C2～C6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5(條件是Y不能為SO2)，或-CORa，其中的R5和Ra如上定義;ⅳ)-G-CO2R5式中G是-CH2-，-CH2CH2-，或-CH＝CH-，以及R5如上定義;ⅴ)-CH＝NORa，式中Ra如上定義;ⅵ)-CS2R5，式中R5如上定義;ⅶ)-COSR5，式中R5如上定義;ⅷ)
其中式中n是1或2，Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1～C6烷基;ⅸ)-CORa，其中Ra如上定義;以及ⅹ)
R4是氫，鹵素，甲基或單-、二-或三-鹵代甲基;R10，R11，R12，和R13獨(dú)立地為氫或鹵素;以及R14是氫，鹵素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，C1～C4鹵代烷基，C1～C4烷硫基，氨基，C1～C8烷基羰基氨基，羥基，乙?；阴Ｑ趸?，或乙酰氨基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中R1是氫或氟;R10，R11，R12和R13獨(dú)立地為氫;R14是氫，甲基，乙基，氯，碘，氨基，溴，氟，甲硫基，甲氧基或羥基。
36.權(quán)利要求27的化合物，其中所述的化合物具有結(jié)構(gòu)式
式中Z是O或S;R1是氫，鹵素或C1-C4烷基或C1～C4烷氧基;R2是氫，鹵素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，羥基，單-、二-或三-鹵代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;R3是ⅰ)-SO2NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1～C6烷基，或者Ra和Rb一起形成一個(gè)其雜環(huán)部分為嗎啉基，
啶基，吡咯烷基或
嗪基的雜環(huán);ⅱ)-CO2R5，其中R5是烷基，C3～C6烯基或炔基，一至六鹵代基，烷氧基烷基，烷硫基烷基，羧基烷基，烷基羧烷基，C6～C12芳羧基烷基，烷基氨基烷基，或二烷基氨基烷基，三烷基甲硅烷基烷基，其中上述每個(gè)烷基部分具有1～8個(gè)碳原子;苯基，萘基，C1～C6烷基苯基，C7～C12芳烷基或烷芳基烷基，C3～C8碳環(huán)或雜環(huán)烷基，其中的雜環(huán)部分是嗎啉基，
啶基，吡咯烷基，
嗪基，環(huán)氧乙烷基，氧雜環(huán)丁烷基，呋喃基或四氫呋喃基;ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，式中n3是0或1;Y是O，S，SO，SO2或NH;以及Rd是C1～C6烷基，C3～C6環(huán)烷基，C2～C6烯基，C2～C6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5(條件是Y不能為SO2)，或?yàn)?CORa，其中R5和Ra如上定義;ⅳ)-G-CO2R5，式中G是-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，以及R5如上定義;ⅴ)-CH＝NORa，其中Ra如上定義;ⅵ)-CS2R5，其中R5如上定義;ⅶ)-COSR5，其中R5如上定義;ⅷ)
其中式中n是1或2;Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1～C6烷基;ⅸ)-CORa，其中Ra如上定義;以及ⅹ)
R4是氫，鹵素，甲基或單-、二-或三鹵代甲基。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中R1和R4是氫;R3是COOR5。
38.權(quán)利要求27的化合物，其中所述的化合物具有結(jié)構(gòu)式
式中R15是直鏈或支鏈C3～C6烷基，C2～C6烯基或炔基，C7～C8芳烷基或芳氧基烷基，C1～C8烷氧基，C2～C8烯氧基或炔氧基，C1～C8芳氧基，C3～C7環(huán)烷基，C3～C7環(huán)烷基C1～C6烷基，未被取代或被C1～C6烷基取代的C3～C7環(huán)烯基，C3～C8環(huán)烷氧基環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷基芳氧基或烷基氨基;Z是O或S;R1是氫，鹵素或C1～C4烷基或C1～C4烷氧基;R2是氫，鹵素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，羥基，單-、二-或三鹵代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;R3是ⅰ)-SO2NRaRb，式中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1～C6烷基，或者Ra和Rb一起形成一個(gè)其雜環(huán)部分為嗎啉基， 啶基，吡咯烷基或 嗪基的雜環(huán);ⅱ)-CO2R5，其中R5是烷基，C3～C6烯基或炔基，一至六鹵代烷基，烷氧基烷基，烷硫基烷基，羧基烷基，烷基羧基烷基，C6～C12芳羧基烷基，烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，三烷基甲硅烷基烷基，其中上述每個(gè)烷基部分具有1～8個(gè)碳原子;苯基，萘基，C1～C6烷基苯基，C7～C12芳基烷基或烷芳基烷基，C3～C8碳環(huán)基，C1～C4烷基C3～C8碳環(huán)基，或雜環(huán)烷基，其中的雜環(huán)部分是嗎啉基， 啶基，吡咯烷基， 嗪基，環(huán)氧乙烷基，氧雜環(huán)丁烷基，呋喃基或四氫呋喃基;ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，式中n3是0或1;Y是O，S，SO，SO2或NH;以及Rd是C1～C6烷基，C3～C6環(huán)烷基，C2～C6烯基，C2～C6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5(條件是Y不能為SO2)，或-CORa，其中R5和Ra如上定義;ⅳ)-G-CO2R5，式中G是-CH2-，-CH2CH2-，或-CH＝CH-，以及R5如上定義;ⅴ)-CH＝NORa，其中Ra如上定義;ⅵ)-CS2R5，其中R5如上定義;ⅶ)-COSR5，其中R5如上定義;ⅷ)ⅷ)
其中式中n是1或2，Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1～C6烷基;ⅸ)-CORa，其中Ra如上定義;以及ⅹ)
R4是氫，鹵素，甲基或單-、二-或三鹵代甲基。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中R1是氫或氟;R3是COOR5;R4是氫;以及R15是C3～C6烷基，C2～C6烯基或炔基，C7～C8苯基烷基或苯氧基烷基，C1～C8烷氧基，C2～C8烯氧基或炔氧基，苯氧基，C3～C7環(huán)烷基，C3～C7環(huán)烷基C1～C6烷基，未被取代的或被C1～C6烷基取代的C3～C7環(huán)烯基，C3～C8環(huán)烷氧基或環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷基苯氧基或烷基氨基。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中R15是C3～C6環(huán)烷基或環(huán)烯基。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中R1和R4是氫，R3是COOR5。
42.權(quán)利要求27的化合物，其中所述的化合物具有結(jié)構(gòu)式
式中Z是O或S;R1是氫，鹵素或C1～C4烷基或C1～C4烷氧基;R2是氫，鹵素，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，羥基，單-、二-或三鹵代甲基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，氰基，乙酰氧基或二甲基氨基;R3是ⅰ)-SO2NRaRb，式中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C2～C6烷基或者Ra和Rb一起形成一個(gè)其雜環(huán)部分為嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基或哌嗪基的雜環(huán);ⅱ)-CO2R5，式中R5是烷基，C3～C6烯基或炔基，一至六鹵代烷基，烷氧烷基，烷硫基烷基，羧基烷基，烷基羧基烷基，C6～C12芳羧基烷基，烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，三烷基甲硅烷基烷基，其中上述每個(gè)烷基部分具有1～8個(gè)碳原子;苯基，萘基，C1～C6烷基苯基，C7～C12芳烷基或烷芳基烷基，C3～C8碳環(huán)基，C1～C4烷基C3～C8碳環(huán)基，或雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)部分是嗎啉，
啶，吡咯烷基，
嗪基，環(huán)氧乙烷基，氧雜環(huán)丁烷基，呋喃基或四氫呋喃基;ⅲ)-(CH2)n3-Y-Rd，式中n3是0或1;Y是O，S，SO，SO2或NH;以及Rd是C1～C6烷基，C3～C6環(huán)烷基，C2～C6烯基，C2～C6炔基，-CH2CO2R5，-CO2R5(條件是Y不能是SO2)，或-CORa，其中R5和Ra如上定義;ⅳ)-G-CO2R5，式中G是-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-;以及R5如上定義;ⅴ)-CH＝NORa，其中Ra如上定義;ⅵ)-CS2R5，其中R5如上定義;ⅶ)-COSR5，其中R5如上定義;ⅷ)
其中式中n是1或2，Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1～C6烷基;ⅸ)-CORa，其中Ra如上定義;以及
R4是氫，鹵素，甲基或單-、二-或三鹵代甲基。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中R1和R4是氫;R2是氫或氯;以及R3是C2～C6烷氧羰基。
44.權(quán)利要求30的化合物，其中所述的化合物選自(1)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(2)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基-4-氟苯甲酸(1-甲基乙酯);(3)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯;(4)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸丙酯;(5)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸丁酯;(6)2-氯-5-〔〔(2-乙基-5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(7)3-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(8)2-氯-5-〔〔(2-乙基-5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基〕羰基)氨基〕苯甲酸乙酯;(9)5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己乙烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-氟-2-甲基苯甲酸(1-甲基乙酯);(10)3-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-氟苯甲酸(1-甲基乙酯);(11)3-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-4-甲苯苯甲酸乙酯;(12)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸戊酯;(13)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸乙酯;(14)2-氯-5-〔〔5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸(2-甲氧基乙酯);(15)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-丙基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基)氨基〕苯甲酸乙酯;(16)2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-2-丙基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸甲酯;(17)5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-2-氟苯甲酸(1-甲基乙酯);(18)5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-2-甲基苯甲酸(1-甲基乙酯);(19)2-氯-5-〔〔(2-乙基-5，6-二氫-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕苯甲酸(2-甲基丙酯);(20)5-〔〔(5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-基)羰基〕氨基〕-2，4-二氟苯甲酸(1-甲基乙酯)。
45.權(quán)利要求32的化合物，其中所述化合物選自(1)2-氯-5-〔〔(2，4，5-三甲基-3-呋喃基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(2)2-氯-5-〔〔(3-甲基-2-呋喃基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(3)2-氯-5-〔〔(2，4-二甲基-3-呋喃基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(4)2-氯-5-〔〔(2-甲基-3-呋喃基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(5)2-氯-5-〔〔(2，5-二甲基-3-呋喃基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(6)2-氯-5-〔〔(2，4，5-三甲基-3-呋喃基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(7)2-氯-5-〔〔(2-甲基-3-呋喃基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);以及(8)2-氯-5-〔〔(2，5-二甲基-3-呋喃基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯)。
46.權(quán)利要求34的化合物，其中所述化合物選自(1)5-(苯甲?；被?-2-氯-4-氟苯甲酸(1-甲基乙酯);(2)2-氯-5-((2-甲氧苯甲?；?氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(3)2-氯-5-((2-甲基苯甲酰基)氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(4)2-氯-5-〔(2-甲基苯甲?；?氨基〕苯甲酸丙酯;(5)2-氯-5-〔(2-氟苯甲酰)氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(6)2-氯-5-((2-碘苯甲酰)氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(7)5-〔(2-溴苯甲酰)氨基〕-2-氯苯甲酸(1-甲基乙酯);(8)2-氯-5-〔(2-甲氧苯甲酰)氨基〕苯甲酸乙酯;(9)5-〔(2-氨基苯甲酰)氨基〕-2-氯苯甲酸乙酯;(10)5-(苯甲酰氨基)-2-氯苯甲酸(1-甲基乙酯)。
47.權(quán)利要求36的化合物，其中所述的化合物是2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-3-甲基-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-2-基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯)。
48.權(quán)利要求38的化合物，其中所述化合物是(1)2-氯-5-〔〔(1-甲基乙氧基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯)或(2)5-〔(丁氧羰基)氨基〕-2-氯苯甲酸(1-甲基乙酯)。
49.權(quán)利要求42的化合物，其中所述的化合物是2-氯-5-〔〔(5，6-二氫-3-甲基-1，4-二硫雜環(huán)己二烯-2-基)羰基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯)。
50.權(quán)利要求27的化合物，其中所述的化合物選自(1)2-氯-5-〔〔(1-甲基乙氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(2)2-氯-5-〔(乙氧基硫代甲基)氨基)氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(3)5-〔(丁氧基硫代甲基)氨基〕-2-氯苯甲酸(1-甲基乙酯);(4)2-氯-5〔(丙氧基硫代甲基)氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(5)2-氯-5〔〔(戊氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(6)2-氯-5-〔〔(2-丙氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(7)2-氯-5-〔〔(2-環(huán)己烯-1-氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(8)2-氯-5-〔〔(環(huán)己氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(9)2-氯-5-〔〔(環(huán)丙基甲氧基)硫代甲基)氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(10)2-氯-5-〔〔(2-甲氧乙氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯)。
51.權(quán)利要求27的化合物，其中所述的化合物選自(1)2-氯-5-〔(3-甲基-2-噻吩基羰基)氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(2)2-氯-5-〔(苯基硫代甲基)氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);(3)2-氯-5-〔〔(2-甲氧基苯基)氨基〕羰基〕氨基〕苯甲酸環(huán)戊酯;(4)2-氯-5-〔〔〔(1-甲基乙氧基〕甲硫基〕亞甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯);和(5)2-氯-5-〔〔〔(1-甲基乙氧基)丙硫基〕亞甲基〕氨基〕苯甲酸(1-甲基乙酯)。
52.中間體化合物2-氯-5-〔〔(1-甲基乙氧基)硫代甲基〕氨基〕苯甲酸。
53.一種抑制HIV生長(zhǎng)或復(fù)制的藥物制劑，包括有效量的權(quán)利要求27的化合物以及藥物學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
公開了一種抑制HIV病毒生長(zhǎng)或復(fù)制的方法。也公開了用于該方法的化合物以及包括這些化合物的藥物制劑。該方法涉及使用具有以上通式結(jié)構(gòu)的化合物，其中的取代基如在說明書中所定義。
文檔編號(hào)C07D327/06GK1051036SQ9010842
公開日1991年5月1日 申請(qǐng)日期1990年10月16日 優(yōu)先權(quán)日1989年10月16日
發(fā)明者威廉·A·哈里遜, 卡里·E·耶唯爾, 埃瑟·E·伏勒爾, 馬克·A·狄克色, 東島-叢, 詹姆斯·A·麥芎司, 阿帕瑪·米拉, 沃爾特·G·布魯爾, 丹克·J·莫非 申請(qǐng)人:尤尼羅亞爾化學(xué)公司