專(zhuān)利名稱(chēng)：：具有旋光活性的8-甲氧基喹諾酮羧酸衍生物，它們的制備方法以及它們的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可作為非常優(yōu)秀的抗菌劑的新的喹諾酮羧酸衍生物，它們的制備方法，以及含有該新化合物作為有效成分的抗菌劑。目前廣泛用于臨床的喹諾酮羧酸抗菌劑，例如norfloxacin(諾氟沙星)、ofloxacin和ciprofloxacin，對(duì)于包括有綠膿假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)在內(nèi)的革蘭氏陰性菌顯示了有效的活性，但對(duì)于革蘭氏陰性菌的抗菌效力比起對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的差得多，因此，它們遺留下了一個(gè)不斷增加革蘭氏陽(yáng)性菌離析的臨床問(wèn)題。已經(jīng)很清楚由本發(fā)明人新近首次制備的7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(未審查的日本專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)昭和62-252772)不僅對(duì)革蘭氏陰性菌，而且對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌都顯示了非常有效的活性。該化合物基于其7-位上的一個(gè)取代基3-氨基-4-甲基吡咯烷環(huán)上有兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)的碳原子而以四種旋光異構(gòu)體形式存在。但每種異構(gòu)體的生物活性，例如抗菌效力還不是很明確。本發(fā)明人合成了這四種旋光異構(gòu)體并廣泛研究了它們的生物活性，其結(jié)果令發(fā)明人吃驚，7-[3(s)-氨基-4(s)-甲基-1-吡咯烷基]-和7-[3(s)-氨基-4(R)-甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-位上吡咯烷環(huán)的3-位氨基是s-構(gòu)型，其顯示的體外抗菌效力比3-位氨基是R-構(gòu)型的化合物強(qiáng)2-3倍，且其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)的預(yù)防作用高出了大約6倍，由此完成了本發(fā)明。由于本發(fā)明化合物對(duì)革蘭氏陰性菌顯示了等于或高于ciprofloxacin的有效活性，同時(shí)它們還對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌顯示了大約高20倍的非常有效的抗菌效果，因此它們是用于人體和家畜非常有效的醫(yī)療藥品，并且還可作為魚(yú)類(lèi)、貝類(lèi)以及植物的抗菌劑。接下來(lái)，將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備方法。(其中R4表示氫原子或低級(jí)烷基，R1表示甲基，絕對(duì)構(gòu)型是S-或R-構(gòu)型，R2和R3各自分別表示氫原子或保護(hù)基，或連起來(lái)表示一個(gè)保護(hù)基)。即使式[Ⅱ]表示的化合物與式[Ⅲ]表示的胺進(jìn)行反應(yīng)，可得到式[Ⅰ]表示的本發(fā)明化合物。但是，當(dāng)式[Ⅲ]中R2和R3中的一個(gè)是或兩個(gè)都是氨基保護(hù)基，例如，低碳?；缫阴；捅；虻图?jí)烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基(Boc)，或R2和R3形成一個(gè)鄰苯二甲?；鶗r(shí)，可根據(jù)常規(guī)方法去除保護(hù)基得到本發(fā)明化合物。同樣，在式[Ⅱ]中R4是低級(jí)烷基的化合物的情況下，可根據(jù)常規(guī)方法將與式[Ⅲ]表示的化合物反應(yīng)所得的產(chǎn)物水解，將生成的酯轉(zhuǎn)化成羧酸來(lái)得到本發(fā)明化合物。式[Ⅱ]化合物和式[Ⅲ]化合物之間的反應(yīng)可在沒(méi)有溶劑下進(jìn)行，也可在溶劑如水、醇、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、六甲基磷酰胺、吡啶和甲基吡啶中進(jìn)行。反應(yīng)溫度在室溫至200℃的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇，最好是從室溫至160℃。更具體地說(shuō)，最好在室溫至160℃的溫度下，使式[Ⅱ]化合物與1至5倍摩爾的式(Ⅲ)化合物，在2至10倍體積的上述溶劑中反應(yīng)1至幾小時(shí)。此時(shí)最好也使用脫酸劑，如三乙胺、二氮雜二環(huán)堿和碳酸鉀。此外，可以根據(jù)常規(guī)方法將其中R4是低級(jí)烷基和/或R2和R3是氨基保護(hù)基的式[Ⅰ']化合物水解。該水解可容易地在室溫至溶劑沸點(diǎn)下，在水、水-醇混合液、水-乙酸混合液等中，使用強(qiáng)堿如苛性鉀或酸如硫酸來(lái)進(jìn)行。此外，式[ⅩⅣ]表示的化合物，其氨基的絕對(duì)構(gòu)型是R，也可以通過(guò)式[Ⅱ]化合物與式[ⅩⅢ]化合物按上述的方法進(jìn)行反應(yīng)來(lái)合成。(其中R1、R2、R3和R4定義如上)。而且，本發(fā)明化合物的起始物料通式[Ⅳ]表示的具有旋光活性的吡咯烷衍生物也是新化合物，并可通過(guò)下列步驟使用例如L-或D-天冬氨酸，或L-或D-蘋(píng)果酸作為原料物來(lái)合成。步驟A步驟B下一步，如果需要可根據(jù)常規(guī)方法將式[Ⅰ]化合物轉(zhuǎn)化成它們的鹽。這些鹽可以是，例如，與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸和磷酸形成的鹽，與有機(jī)酸如甲磺酸、乳酸、草酸和乙酸形成的鹽，或與鈉、鉀、鎂、鋁、鈰、鉻、鈷、銅、鐵、鋅、鉑、銀等形成的金屬鹽。另外，本發(fā)明化合物不僅在給動(dòng)物口服給藥時(shí)顯示出了非常好的吸收性，而且在口服或非腸道給藥時(shí)沒(méi)有顯示任何特別的毒副作用。因此，它們是用于人體、動(dòng)物或魚(yú)類(lèi)及貝類(lèi)非常有效的醫(yī)療藥品，并且可進(jìn)一步作為農(nóng)用化學(xué)品用于植物。此外，當(dāng)將本發(fā)明化合物用藥于人體或動(dòng)物和植物時(shí)，可以使用到目前為止已知的藥用劑型和途徑，例如它們可通過(guò)粉劑、片劑、膠囊、軟膏、注射劑、糖漿、液體、滴眼劑、栓劑等經(jīng)口服或非腸道使用。下面將用實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明化合物和它們的制備方法。參考例13(S)-[(叔丁氧基羰基)氨基]-γ-丁內(nèi)酯的合成將66.6gL天冬氨酸和90.9g碳酸鉀溶于800ml水中，并逐滴加入46.4ml苯甲氧甲酰氯。在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)后，加入40.0g碳酸鉀并滴加46.4ml苯甲氧甲酰氯，該混合物在室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。用乙醚洗滌反應(yīng)液后，用濃鹽酸將PH值調(diào)至2，然后用乙酸乙酯萃取。分出乙酸乙酯層，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮。剩余物用乙醚-正己烷結(jié)晶，過(guò)濾收集沉淀的晶體，并用正己烷洗滌(S)-[(芐氧基羰基)氨基]丁二酸。向100ml乙酸酐中加入106.9g2(S)-[(芐氧基羰基)氨基]丁二酸，并在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。在低于40℃下將反應(yīng)液濃縮，剩余物用乙醚-正己烷(5∶1)洗滌。0℃時(shí)將溶有這些晶體的600ml無(wú)水四氫呋喃(THF)溶液滴加到500ml溶有14.4g硼氫化鈉的無(wú)水四氫呋喃溶液中，然后在室溫下將其攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入6N鹽酸將PH值調(diào)至2，并將溶液濃縮至原體積的約1/4，加入水后用乙醚萃取。分離出乙醚層，用水洗滌，然后用飽和的鹽水溶液洗滌，并濃縮。向剩余物中加入200ml苯和0.4g對(duì)-甲苯磺酸，并在加熱下將混合物回流4小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，剩余物用正己烷-乙醚結(jié)晶，得到82.5g3(S)-[(芐氧基羰基)氨基]-γ-丁內(nèi)酯，是無(wú)色棱形晶體。將11.5g3(S)-[(芐氧基羰基)氨基]-γ-丁內(nèi)酯溶于50ml乙酸中，在室溫下將溶液攪拌4小時(shí)，同時(shí)通入由5ml溴和40g1，2，3，4-四氫化萘生成的溴化氫。向反應(yīng)液中加入乙醚，并冷卻。過(guò)濾收集沉淀的晶體，用乙醚洗滌，然后用少量的丙酮洗滌，得到8.0g3(S)-氨基-γ-丁內(nèi)酯·氫溴酸鹽。將5.46g3(S)-氨基-γ-丁內(nèi)酯·氫溴酸鹽懸浮于40ml無(wú)水二氯甲烷中，然后在冰冷卻下，滴加溶有4.18ml三乙胺和6.55g碳酸氫二叔丁基酯(di-t-butyldicarbonate)的20ml無(wú)水二氯甲烷溶液，然后在室溫下將混合物攪拌4小時(shí)。反應(yīng)液用水洗滌，然后用飽和的鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。剩余的晶體用乙醚洗滌，得到5.88g目的產(chǎn)物，是無(wú)色針狀晶體。熔點(diǎn)114-116℃旋光率[α]20D＝-61.3°(C＝1.00，氯仿)元素分析C9H15NO4計(jì)算值C53.72H7.51N6.96測(cè)定值C53.69H7.42N6.89參考例23(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-γ-丁酯的合成按照相似于參考例1的方法進(jìn)行反應(yīng)，起始物料為50.0g的D-天冬氨酸，得到9.55g目的產(chǎn)物。參考例32-(S)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(S)-甲基-1，4-丁二醇的合成將30.0gL-蘋(píng)果酸溶于120ml乙醇中，加入催化量的亞硫酰氯后，加熱下將混合物回流1小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，剩余物經(jīng)減壓蒸餾提純，得到31.9gL-蘋(píng)果酸二乙基酯，沸點(diǎn)為110-120℃(3mmHg)，是無(wú)色油狀物。在鹽-冰浴中將溶有32.5ml二異丙胺的200ml無(wú)水THF溶液冷卻，同時(shí)在0℃下滴加132.0ml的正丁基鋰(1.6M的己烷溶液)。向在干冰-丙酮浴中冷卻的該溶液中滴加溶有20.0gL-蘋(píng)果酸二乙基酯和18.8g無(wú)水六甲基磷酸三酰胺的20ml無(wú)水四氫呋喃溶液。在-20℃下攪拌40分鐘后，滴加入9.9ml的甲基碘，同時(shí)再在干冰-丙酮浴中冷卻。在室溫下將反應(yīng)液攪拌30分鐘后，向反應(yīng)液中加入1M的檸檬水溶液，并用乙酸乙酯萃取。分離出乙酸乙酯層，用飽和的鹽水溶液洗滌，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱提純(洗脫溶劑，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到17.8g2(S)-羥基-3(R)-甲基-1，4-丁酸二乙基酯，是黃色油狀物。將12.1g2(S)-羥基-3(R)-甲基-1，4-丁酸二乙基酯和5.96g二氫吡喃溶于80ml無(wú)水乙醚中，加入催化量的對(duì)-甲苯磺酸后，在室溫下將混合物攪拌6小時(shí)。反應(yīng)液用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用飽和的鹽水溶液洗滌，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱提純(洗脫溶劑，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到16.5g2(S)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(R)-甲基-1，4-丁酸二乙基酯。在冰冷卻下，氬氣流中，向懸浮有3.24g氫化鋁鋰的150ml無(wú)水乙醚懸浮中滴加溶有16.5g2(S)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(R)-甲基-1，4-丁酸二乙基酯的50ml無(wú)水乙醚溶液中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，在冰冷卻下，先后加入7ml水和5ml15%的氫氧化鈉水溶液，過(guò)濾收集不溶性物質(zhì)，將不溶性物用50mlTHF洗滌3次。將濾液和洗滌液合并并濃縮，得到9.48g目的產(chǎn)物，是無(wú)色油狀物。H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)0.97，0.99(3H，dx2)1.30-2.00(6H，m)2.40-2.90(1H，m)3.30-4.20(9H，m)4.40-4.80(1H，m)參考例42(R)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(R)-甲基-1，4-丁二醇的合成按照相似于參考例3的方法進(jìn)行反應(yīng)，用D-蘋(píng)果酸作原料，得到15.2g目的產(chǎn)物。H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)0.97，0.99(3H，dx2)1.30-2.00(6H，m)2.40-2.90(1H，m)3.30-4.20(9H，m)4.40-4.80(1H，m)實(shí)施例13(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-2(S)-甲基-γ-丁內(nèi)酯的合成0℃時(shí)，向溶有1.63ml二異丙胺的10ml無(wú)水THF溶液中滴加7.3ml正丁基鋰(1.6M的己烷溶液)，并將混合物攪拌20分鐘，將該溶液冷卻至-78℃，并滴加溶有704.3mg3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-γ-丁內(nèi)酯的10ml無(wú)水THF溶液。將該溶液加入到溶有6.5ml甲基碘的50ml無(wú)水四氫呋喃溶液中，將其冷卻至-78℃，然后再將混合物攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入10%的檸檬酸水溶液，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱提純(洗脫溶劑，正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2.5∶1)，得到580.5mg的目的產(chǎn)物，是無(wú)色針狀晶體，和83.2mg的3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-2(R)-甲基-γ-丁內(nèi)酯。熔點(diǎn)139-140℃旋光率[α]20D＝-39.4°(C＝1.00，氯仿)元素分析C10H17NO4計(jì)算值C55.80H7.96N6.51測(cè)定值C55.82H7.96N6.29實(shí)施例23(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-2(R)-甲基-γ-丁內(nèi)酯的合成按照相似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行反應(yīng)，用9.5g3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-γ-丁內(nèi)酯作原料，得到6.5g的目的產(chǎn)物和1.2g的3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-2(S)-甲基-γ-丁內(nèi)酯。熔點(diǎn)135-136℃旋光率[α]20D＝+42.7°(C＝1.09，氯仿)元素分析C10H17NO4計(jì)算值C55.80H7.96N6.51測(cè)定值C55.98H8.00N6.39實(shí)施例32(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-3(S)-甲基-丁-1，4-二醇的合成。將37.8mg的硼氫化鈉和42.4mg的氯化鋰懸浮于1mlTHF中，在-10℃下滴加溶有107.6mg3(S)-[(叔丁氧羥基氨基]-2(S)-甲基-γ-丁內(nèi)酯的2ml乙醇溶液后，在內(nèi)溫為5℃，的溫度下將混合物攪拌7小時(shí)。向反應(yīng)液中加入10%的檸檬酸水溶液，然后濃縮。剩余物用飽和鹽水溶液稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ポ腿?。乙酸乙酯層用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到104.2mg的目的產(chǎn)物，是無(wú)色晶體。熔點(diǎn)68-69.5℃旋光率[α]20D＝+7.7°(C＝1.00，氯仿)元素分析C10H21NO4計(jì)算值C54.77H9.65N6.39測(cè)定值C54.96H9.73N6.29實(shí)施例42(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-3(R)-甲基-丁-1，4-二醇的合成按照相似于實(shí)施例3的方法進(jìn)行反應(yīng)，用6.8g的3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-2(R)-甲基-γ-丁內(nèi)酯為原料，得到4.0g的目的產(chǎn)物。熔點(diǎn)64.5-66℃旋光率[α]20D＝-7.8°(C＝1.07，氯仿)元素分析C10H21NO4計(jì)算值C54.77H9.65N6.39測(cè)定值C54.78H9.75N6.30實(shí)施例51-芐基-3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷的合成將10.13g2(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-3(S)-甲基-丁-1，4-二醇和14.2ml三乙胺溶于200ml無(wú)水二氯甲烷中，在-15℃下滴加7.87ml甲磺酰氯后，在同一溫度下將混合物攪拌45分鐘。反應(yīng)液用水洗滌，再用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。向剩余物中加入50ml芐胺，在60℃下攪拌2小時(shí)后，蒸除芐胺。剩余物經(jīng)硅膠柱提純，得到7.85g目的產(chǎn)物，是無(wú)色晶體。熔點(diǎn)58-60℃旋光率[α]20D＝-24.0°(C＝1.00，氯仿)實(shí)施例61-芐基-3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷的合成按照相似于實(shí)施例5的方法進(jìn)行反應(yīng)，用2.3g2(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-3(R)-甲基-丁-1，4-二醇為原料，得到1.2g目的產(chǎn)物。旋光率[α]20D＝+26.4°(C＝1.03，氯仿)實(shí)施例73(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷的合成將3.07g1-芐基-3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷溶于40ml甲醇中，加入0.16g10%的鈀活性炭和8ml溶有2.67g甲酸銨的水溶液后，將混合物在80℃下回流2小時(shí)。濾除反應(yīng)液中的催化劑后，將溶液濃縮，并向剩余物中加入10g氫氧化鈉。向溶液中加入乙醚，并重復(fù)進(jìn)行收集上層清液的步驟(總共100ml)。乙醚層用氫氧化鈉干燥，然后濃縮。剩余物用正己烷重結(jié)晶，得到2.14g目的產(chǎn)物，是無(wú)色針狀晶體。熔點(diǎn)95-96.5℃旋光率[α]20D＝-58.6°(C＝1.00，氯仿)元素分析C10H20N2O2計(jì)算值C59.97H10.07N13.99測(cè)定值C59.90H10.05N13.91實(shí)施例83(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷的合成按照相似于實(shí)施例7的方法進(jìn)行反應(yīng)，使用1.20g1-芐基-3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷為原料，得到0.74g目的產(chǎn)物。熔點(diǎn)95-96℃旋光率[α]20D＝+58.5°(C＝1.09，氯仿)元素分析C10H20N2O2計(jì)算值C59.97H10.07N13.99測(cè)定值C60.03H10.07N13.97實(shí)施例92(S)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(S)-甲基-1，4-二(對(duì)-甲苯磺酰氧基)丁烷的合成冰冷卻下，向溶有2.56g2(S)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(S)-甲基-1，4-丁二醇的15ml吡啶溶液中逐漸加入5.24g對(duì)-甲苯磺酰氯，然后在同一溫度下將混合物攪拌1小時(shí)，再在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液傾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌，再用飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱提純(洗脫溶劑，氯仿)，得到4.63g目的產(chǎn)物，是無(wú)色油狀物。H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)0.87，0.89(3H，dx2)1.20-1.80(6H，m1.90-2.20(1H，m)2.44(6H，S，O2S--CH3x2)3.20-4.20(7H，m)4.30-4.60(1H，m7.32-7.76(8H，m-O2SCH3x2)實(shí)施例102(R)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(R)-甲基-1，4-二(對(duì)-甲苯磺酰氧基)丁烷的合成按照相似于實(shí)施例9的方法進(jìn)行反應(yīng)，用15.0g2(R)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(R)-甲基-1，4-丁二醇為原料，得到27.4g目的產(chǎn)物。H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)實(shí)施例111，4-二溴-2(S)-羥基-3(R)-甲基丁烷的合成向200ml丙酮中加入12.2g2(S)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(S)-甲基-1，4-二(對(duì)-甲苯磺酰氧基)丁烷和25.0g溴化鋰，并將混合物在加熱下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，并將剩余物溶于100ml乙酸乙酯中。濾除不溶性物質(zhì)，乙酸乙酯層用水洗滌，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮，得到6.50g目的產(chǎn)物，是淺紅色油狀物。H-NHM(CDCL3中，δ，ppm)實(shí)施例121，4-二溴-2(R)-羥基-3(S)-甲基丁烷的合成按照相似于實(shí)施例11的方法進(jìn)行反應(yīng)，用22.0g2(R)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(R)-甲基-1，4-二(對(duì)-甲苯磺酰氧基)丁烷得到10.5g目的產(chǎn)物。H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)實(shí)施例131，4-二溴-2(S)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(R)-甲基丁烷的合成將6.50g1，4-二溴-2(S)-羥基-3(R)-甲基丁烷和2.40g二氫吡喃溶于30ml無(wú)水乙醚中，加入催化量的對(duì)-甲苯磺酸后，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮，得到7.86g目的產(chǎn)物，是淺黃色油狀物。實(shí)施例141，4-二溴-2(R)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(S)-甲基丁烷的合成按照相似于實(shí)施例13的方法進(jìn)行反應(yīng)，用16.9g1，4-二溴-2(R)-羥基-3(S)-甲基丁烷得到21.2g的目的產(chǎn)物。H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)實(shí)施例151-芐基-3(S)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-4(S)-甲基吡咯烷的合成a).向溶有1.09g氫氧化鈉的5.5ml水溶液中加入溶有1.42g苯胺和4.00g2(S)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(S)-甲基-1，4-二(對(duì)-甲苯磺酰氧基)丁烷的8.3ml甲苯溶液，并將混合物在65℃下攪拌3小時(shí)，然后在80℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入30ml水和50ml苯，并分出有機(jī)層。水層進(jìn)一步用30ml苯萃取。將有機(jī)層合并，用水洗滌，再用飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱提純(洗脫溶劑，氯仿→氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到1.00g目的產(chǎn)物，是黃色油狀物。b).向15ml異丙醇中加入1.00g2(S)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(S)-甲基)-1，4-二(對(duì)-甲苯磺酰氧基)丁烷，0.32g芐胺和0.81g碳酸鉀，并將混合物在加熱下回流5小時(shí)。過(guò)濾除去反應(yīng)液中的不溶性物質(zhì)，并將濾液濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱提純(洗脫溶劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到0.22g的目的產(chǎn)物。c).向140ml異丙醇中加入7.86g1，4-二溴-2(S)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(R)-甲基丁烷，5.10g芐胺和13.2g碳酸鉀，并將混合物在加熱下回流8小時(shí)。過(guò)濾除去反應(yīng)液中的不溶性物質(zhì)，并將濾液濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱提純(洗脫溶劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到5.33g的目的產(chǎn)物。H-NMR(CDCL3中)實(shí)施例161-芐基-3(R)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于實(shí)施例15-C的方法進(jìn)行反應(yīng)，用31.1g1，4-二溴-2(R)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-3(S)-甲基丁烷得到13.8g的目的產(chǎn)物。H-NMR(CDCL3，δ，ppm)實(shí)施例171-芐基-3(S)-羥基-4(S)-甲基吡咯烷的合成a).將1.41g1-芐基-3(S)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-4(S)-甲基吡咯烷溶于15ml甲醇中，加入0.7ml濃鹽酸后，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，并向剩余物中加20ml水，用氫氧化鈉水溶液中和，并用乙醚萃取。乙醚層用飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮，得到0.80g的目的產(chǎn)物，是紅色油狀物。b).向500ml異丙醇中加入28.9g1，4-二溴-2(S)-羥基-3(R)-甲基丁烷、25.3g芐胺和65.2g碳酸鉀，并將混合物在加熱下回流2小時(shí)。過(guò)濾除去反應(yīng)液中的不溶性物質(zhì)，并將濾液濃縮。將剩余物溶于300ml苯中，用水洗滌，再用飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮。將剩余物減壓蒸餾，并將110至160℃(0.7-1.0mmHg)的餾份經(jīng)硅膠柱進(jìn)一步提純(洗脫溶劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)得到6.08g的目的產(chǎn)物。旋光率[α]20D＝-9.19°(C＝1.54，氯仿)H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)實(shí)施例181-芐基-3(R)-羥基-4(R)-甲基吡咯烷的合成a).按照相似于實(shí)施例17-a的方法進(jìn)行反應(yīng)，用22.6g1-芐基-3(R)-[(2-四氫吡喃基)氧基]-4(R)-甲基吡咯烷，得到13.6g的目的產(chǎn)物。b).按照相似于實(shí)施例17-b的方法進(jìn)行反應(yīng)，用1.5g1，4-二溴-2(R)-羥基-3(S)-甲基丁烷，得到0.58g目的產(chǎn)物。旋光率[α]20D＝+10.8°(C＝2.68，氯仿)H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)實(shí)施例191-芐基-3(R)-羥基-4(S)-甲基吡咯烷的合成將5.31g1-芐基-3(S)-羥基-4(S)-甲基吡咯烷、8.75g三苯基膦和4.07g苯甲酸溶于50ml無(wú)水THF中，并在0℃以下，氬氣流下滴加5.81g偶氮二羧酸二乙基酯，同時(shí)在鹽-冰浴中冷卻。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)液濃縮。向剩余物中加入乙醚，過(guò)濾除去沉淀的三苯基膦氧化物，并將濾液濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱提純(洗脫溶劑，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到4.62g3(R)-苯甲酰基氧基-1-芐基-4(S)-甲基吡咯烷，是黃色油狀物。將2.59g3(R)-苯甲?；趸?1-芐基-4(S)-甲基吡咯烷溶于25ml乙醇中，加入1.82g碳酸鉀后，將混合物在加熱下回流4小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，并向剩余物中加入水，用乙醚萃取，然后用苯萃取。將有機(jī)層合并，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱提純(洗脫溶劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到1.42g目的產(chǎn)物，是淺橙色油狀物。旋光率[α]20D＝+14.3°(C＝2.08，氯仿)H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)實(shí)施例201-芐基-3(S)-羥基-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于實(shí)施例19的方法進(jìn)行反應(yīng)，用10.58g1-芐基-3(R)-羥基-4(R)-甲基吡咯烷，得到6.11g目的產(chǎn)物。旋光率[α]20D＝-13.7°(C＝2.03，氯仿)實(shí)施例213(S)-疊氮基-1-芐基-4(S)-甲基吡咯烷的合成a).將2.86g1-芐基-3(R)-羥基-4(S)-甲基吡咯烷溶于15ml吡啶中，并在0℃以下逐漸加入3.14g對(duì)-甲苯磺酰氯，同時(shí)在鹽-冰浴中冷卻。在0℃以下攪拌3小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入冰水和飽和的碳酸氫鈉水溶液，并用苯萃取。苯層用飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱提純(洗脫溶劑，氯仿)，得到3.76g1-芐基-4(S)-甲基-3(R)-甲苯磺酰氧基吡咯烷，是黃色油狀物。將3.76g1-芐基-4(S)-甲基-3(R)-甲苯磺酰氧基吡咯烷溶于35ml二甲基甲酰胺中，加入3.54g疊氮化鈉后，將混合物在90℃時(shí)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，并向剩余物中加入水，用苯萃取，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，用飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱提純(洗脫溶劑，氯仿)，得到2.09g目的產(chǎn)物，是黃色油狀物。b).將7.17g1-芐基-3(R)-羥基-4(S)-甲基吡咯烷溶于70ml無(wú)水二氯甲烷中，在干冰-丙酮浴中冷卻的同時(shí)，先后加入15.4g三乙胺和8.69g甲磺酰氯后，將混合物在相同溫下攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中加入水，并分離出二氯甲烷層，水層進(jìn)一步用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層合并，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液按順序洗滌，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮，得到9.85g1-芐基-3(R)-甲基磺酰氧基-4(S)-甲基吡咯烷。將9.85g1-芐基-3(R)-甲基磺酰氧基-4(S)-甲基吡咯烷溶于80ml乙腈中，加入26.0g疊氮化四正丁基銨后，將混合物在50至60℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，并向剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱提純(洗脫溶劑，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到6.38g目的產(chǎn)物，是黃色油狀物旋光率[α]20D＝-29.9°(C＝1.83，氯仿)IR(液膜)2100cm-1(-N3)H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)實(shí)施例223(R)-疊氮基-1-芐基-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于實(shí)施例21-a的方法進(jìn)行反應(yīng)，用6.11g1-芐基-3(S)-羥基-4(R)-甲基吡咯烷，得到5.98g目的產(chǎn)物，是黃色油狀物。旋光率[α]20D＝+24.8°(C＝3.60，氯仿)IR(液膜)2100cm-1(-N3)實(shí)施例233(R)-疊氮基-1-芐基-4(S)-甲基吡咯烷的合成按照相似于實(shí)施例21-b的方法進(jìn)行反應(yīng)，用5.00g1-芐基-3(S)-羥基-4(S)-甲基吡咯烷，得到4.52g目的產(chǎn)物，是黃色油狀物。旋光率[α]20D＝+47.1°(C＝1.60，氯仿)實(shí)施例243(S)-疊氮基-1-芐基-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于實(shí)施例21-b的方法進(jìn)行反應(yīng)，用5.00g1-芐基-3(R)-羥基-4(R)-甲基吡咯烷，得到5.27g目的產(chǎn)物，是黃色油狀物。旋光率[α]20D＝-50.5°(C＝1.11，氯仿)實(shí)施例251-芐基-3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷的合成將20ml氫化雙(2-甲氧基乙氧基鋁鈉(70%的甲苯溶液)溶于90ml甲苯中，在10℃以下的內(nèi)部溫度下，滴加溶有6.38g3(S)-疊氮基-1-芐基-4(S)-甲基吡咯烷的15ml甲苯溶液后，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入冰片和氫氧化鈉水溶液，分離出甲苯層，并用苯萃取水層。將甲苯層和苯層合并，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮。剩余物經(jīng)減壓蒸餾(140℃，0.4mmHg)，得到4.71g3(S)-氨基-1-芐基-4(S)-甲基吡咯烷，是無(wú)色油狀物。將4.71g3(S)-氨基-1-芐基-4(S)-甲基吡咯烷溶于15ml乙腈，加入5.68g碳酸氫二-5-丁基酯(di-5-butyldi-carbonate)后，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后令其在一個(gè)冷藏箱(0℃)中放置3小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀的晶體，用正己烷洗滌，得到5.27g目的產(chǎn)物，是白色晶體。熔點(diǎn)98-100℃旋光率[α]20D＝+31.0°(C＝1.00，氯仿)元素分析C10H26N2O2計(jì)算值C70.31H9.02N9.65測(cè)定值C70.36H8.96N9.86實(shí)施例261-芐基-3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于實(shí)施例25的方法進(jìn)行反應(yīng)，用5.98g3(R)-疊氮基-1-芐基-4(R)-甲基吡咯烷得到3.08g目的產(chǎn)物。熔點(diǎn)95-96℃旋光率[α]20D＝-29.9°(C＝1.95，氯仿)實(shí)施例271-芐基-3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷的合成按照相似于實(shí)施例25的方法進(jìn)行反應(yīng)，用5.00g3(R)-疊氮基-1-芐基-4(S)-甲基吡咯烷得到3.53g目的產(chǎn)物。熔點(diǎn)76-77℃旋光率[α]20D＝+27.4°(C＝1.39，氯仿)元素分析C17H26N2O2計(jì)算值C70.31H9.02N9.65測(cè)定值C70.55H9.12N9.69實(shí)施例281-芐基-3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于實(shí)施例25的方法進(jìn)行反應(yīng)，用5.21g3(S)-疊氮基-1-芐基-4(R)-甲基吡咯烷得到4.31g目的產(chǎn)物。熔點(diǎn)75-76℃旋光率[α]20D＝-27.9°(C＝1.09，氯仿)元素分析C17H26N2O2計(jì)算值C70.31H9.02N9.65測(cè)定值C70.45H9.08N9.70實(shí)施例293(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷的合成將5.27g1-芐基-3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷溶于60ml甲醇中，加入懸浮有0.28g10%的披鈀木炭并溶有4.57g甲酸銨的12ml水溶液后，將混合物在80℃時(shí)回流1小時(shí)。過(guò)濾除去反應(yīng)液中的催化劑，并將濾液濃縮。向剩余物中加入12.0g氫氧化鉀后，加入水和乙醚進(jìn)行萃取。分離出乙醚層，用飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮。如此得到的剩余物用正己烷重結(jié)晶，得到3.19g目的產(chǎn)物，是白色針狀晶體。熔點(diǎn)84-85℃旋光率[α]20D＝+18.9°(C＝1.47，氯仿)元素分析C10H20N2O2計(jì)算值C59.97H10.07N13.99測(cè)定值C59.62H10.07N13.78實(shí)施例303(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于實(shí)施例29的方法進(jìn)行反應(yīng)，用1.35g1-芐基-3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷得到0.63g目的產(chǎn)物。熔點(diǎn)83-84℃旋光率[α]20D＝-18.7°(C＝1.67，氯仿)元素分析C10H20N2O2計(jì)算值C59.97H10.07N13.99測(cè)定值C59.46H9.97N13.90實(shí)施例313(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷的合成按照相似于實(shí)施例29的方法進(jìn)行反應(yīng)，用1.50g1-芐基-3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷得到0.75g目的產(chǎn)物。熔點(diǎn)92-94℃旋光率[α]20D＝+56.9°(C＝1.05，氯仿)元素分析C10H20N2O2計(jì)算值C59.97H10.07N13.99測(cè)定值C59.81H10.06N13.75實(shí)施例323(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于實(shí)施例29的方法進(jìn)行反應(yīng)，用2.00g1-芐基-3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷得到1.26g目的產(chǎn)物。熔點(diǎn)92-93℃旋光率[α]20D＝-56.8°(C＝1.29，氯仿)元素分析C10H20N2O2計(jì)算值C59.97H10.07N13.99測(cè)定值C60.32H10.19N13.78實(shí)施例337-[3(S)-氨基-4(R)-甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸·鹽酸化物的合成向30ml無(wú)水乙腈中加入3.69g1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，3.02g3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷和1.90g1.8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)，并將混合物在100℃時(shí)回流8小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，并將剩余物溶于150ml二氯甲烷中，用10%的檸檬酸水溶液洗滌，然后用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱提純(洗脫溶劑氯仿∶甲醇∶濃氨水＝50∶10∶1)，得到5.05g7-[3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸。將3.60g7-[3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于5ml乙醇，加入5ml鹽酸/乙醇后，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀的晶體，用乙醚洗滌，然后用乙醇重結(jié)晶，得到2.45g目的產(chǎn)物，是淺黃色晶體。熔點(diǎn)200-202℃旋光率[α]20D＝124.1°(C＝1.00，DMSO)元素分析C19H22FN3O4·HCl·1/2H2O計(jì)算值C54.22H5.75N9.98測(cè)定值C54.40H5.87N9.70實(shí)施例347-[3(S)-氨基-4(S)-甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸。鹽酸化物的合成向20ml乙腈中加入2.00g1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，2.15g3(S)-[(叔丁氧羰基)]氨基]-4(S)-甲基吡咯烷和1.09gDBU，并將混合物在100℃時(shí)回流7小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，并將剩余物溶于100ml氯仿中，用10%的檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水溶液按順序洗滌，用無(wú)水芒硝干燥，然后濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱提純(洗脫溶劑，氯仿∶甲醇∶濃氨水＝20∶5∶1)，得到3.06g7-[3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸。將3.06g7-[3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于5ml乙醇中，加入2ml鹽酸/乙醇后，將混合物在50℃時(shí)攪拌15分鐘。冷卻后，向反應(yīng)液中加入乙醚，過(guò)濾收集沉淀的晶體。經(jīng)過(guò)濾收集的晶體用異丙醇-乙醇-乙醚的混合液重結(jié)晶，得到2.32g目的產(chǎn)物，是黃色粉末。熔點(diǎn)185-192℃(逐漸分解)旋光率[α]D20＝-92.3°(C＝1.04，DMSO)元素分析C19H22FN3O4·HCl·3/4H2O計(jì)算值C53.65H5.81N9.88測(cè)定值C53.81H6.20N9.30實(shí)施例357-[3(S)-氨基-4(R)-甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸·鹽酸化物的合成按照相似于實(shí)施例34的方法進(jìn)行反應(yīng)，用1.03g1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸和0.89g3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷得到0.63g目的產(chǎn)物。熔點(diǎn)175-184°(逐漸分解)旋光率[α]20D＝+85.1°(C＝1.07，DMSO)元素分析C19H22FN3O4·HCl·3/2H2O計(jì)算值C51.99H5.97N9.57測(cè)定值C52.15H5.97N8.63實(shí)施例367-[3(R)-氨基-4(S)-甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸·鹽酸化物的合成按照相似于實(shí)施例33的方法進(jìn)行反應(yīng)，用639mg1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸和650mg3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷得到350mg目的產(chǎn)物。熔點(diǎn)195-197℃旋光率[α]20D＝-126.9°(C＝1.10，DMSO)元素分析C19H22FN3O4·HCl·3/4H2O計(jì)算值C53.65H5.68N9.88測(cè)定值C53.77H5.55N9.88試驗(yàn)實(shí)施例1抗菌范圍根據(jù)日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)(SocietyofChemotherapyinJapan)指定的方法進(jìn)行抗菌試驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表1。試驗(yàn)實(shí)施例2對(duì)全身感染的小鼠的治療效果將感染細(xì)菌給小鼠腹膜內(nèi)注射，每組用5只ICR鼠。一小時(shí)后，將藥物按5個(gè)劑量分別口服一次，從以藥物劑量為函數(shù)的小鼠存活率曲線測(cè)定出使50%的動(dòng)物逃離死亡至治愈的劑量(ED50)。表2給出了結(jié)果。表2對(duì)全身感染的小鼠的治療效果</tables>a)E.coliML4707被接種的細(xì)菌量，8.8×106CFU/鼠b)S.aureusSmith被接種的細(xì)菌量，4.8×106CFU/鼠權(quán)利要求1.通式[I]表示的具有旋光活性的8-甲氧基喹諾酮羧酸衍生物，它們的水合物和它們的鹽(其中R1表示低級(jí)烷基，絕對(duì)構(gòu)型是S-或R-構(gòu)型)。2.一種制備式[Ⅰ]表示的具有旋光活性的8-甲氧基喹諾酮羧酸衍行物，它們的水合物和它們的鹽的方法，(其中R1表示低級(jí)烷基，絕對(duì)構(gòu)型是S-或R-構(gòu)型)其特征在于使通式[Ⅱ]表示的化合物(其中R4表示氫原子或低級(jí)烷基)與通式[Ⅲ]表示的化合物縮合，(其中R1定義如上，R2和R3各自分別表示氫原子或氨基保護(hù)基，或連起來(lái)表示一個(gè)保護(hù)基)，必要時(shí)，除去氨基保護(hù)基和/或?qū)Ⅳ人狨ニ狻?.一種含有至少一種權(quán)利要求1的化合物作為活性成分的抗菌劑。4.通式[Ⅳ]表示的具有旋光活性的吡咯烷衍生物(其中R1表示低級(jí)烷基，R2和R3各自分別表示氫原子或氨基保護(hù)基，或連起來(lái)表示一個(gè)保護(hù)基)，它們是隨意選自3-位取代基是S-或R-構(gòu)型及4-位取代基是S-或R-構(gòu)型的衍生物，和它們的鹽。5.通式[Ⅴ]表示的具有旋光活性的吡咯浣衍生物(其中R5表示芐基、二苯甲基、三苯甲基、對(duì)-甲氧基芐基、對(duì)-甲氧基苯基或1-苯乙基，R1表示低級(jí)烷基，X表示氨基、被保護(hù)的氨基、羥基、被保護(hù)的羥基、對(duì)-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、疊氮基或鹵素原子)，它們是隨意選自3-位取代基是S-或R-構(gòu)型以及4-位取代基是S-或R-構(gòu)型的衍生物，和它們的鹽。6.通式[Ⅵ]表示的具有旋光活性的丁烷衍生物(其中Y表示被保護(hù)的氨基、羥基、被保護(hù)的羥基或鹵素原子，Z表示羥基、對(duì)-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或鹵素原子，R1表示低級(jí)烷基)它們是隨意選自2-位取代基是S-或R-構(gòu)型以及3-位取代基是S-或R-構(gòu)型的衍生物。7.一種合成通式[Ⅳ]化合物的方法，其特征在于將通式Ⅶ]中的羥基轉(zhuǎn)化成活性衍生物[Ⅶ]，令其與通式[Ⅷ]的伯胺反應(yīng)，生成吡咯衍生物[Ⅸ]然后除去環(huán)上氯原子的保護(hù)基(其中R、R1、R2、R3和Z定義如上，[Ⅶ]和[Ⅶ′]是隨意選自2-位和3-位取代基是S-或R-構(gòu)型的具有旋光活性的化合物，[Ⅸ]和[Ⅳ]是那些隨意選自3-位和4-位取代基是S-或R-構(gòu)型的具有旋光活性的化合物)。8.一種合成通式[Ⅳ]化合物的方法，其特征在于將通式[Ⅹ]中的羥基轉(zhuǎn)化成活性衍生物[Ⅹ′]，令其與金屬疊氮化物或叔銨疊氮化物反應(yīng)，生成空間反轉(zhuǎn)的化合物[Ⅺ]。將它們還原得到[Ⅻ]，引入氨基保護(hù)基得到[Ⅸ]，然后除去環(huán)上氮原子的保護(hù)基。(其中R1、R2、R3、R5和Z定義如上，且[Ⅳ]、[Ⅸ]、[Ⅹ]、[Ⅹ′]、[Ⅺ]和[Ⅻ]是隨意選自3-位和4-位取代基是S-或R-構(gòu)型的具有旋光活性的化合物)。9.一種合成通式[Ⅳ]化合物的方法，其特征在于通過(guò)還原或氧化作用選擇性除去通式[Ⅸ]的環(huán)上氮原子的保護(hù)基。全文摘要本發(fā)明涉及一些抗菌的通式(I)表示的具有旋光活性的8-甲氧基喹諾酮羧酸衍生物，它們的水合物和它們的鹽，它們的制備方法以及它們的具有旋光活性的中間體(其中R文檔編號(hào)C07D207/14GK1054980SQ9110154公開(kāi)日1991年10月2日申請(qǐng)日期1991年2月18日優(yōu)先權(quán)日1990年2月19日發(fā)明者朝北奈由和,福田保路,福田秀行申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社