專利名稱：制備苯并吡或噻喃并吡唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的治療劑，具體地講，〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑或〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑類化合物的制備方法和這些化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑的治療活性。
本發(fā)明涉及具有免疫調(diào)節(jié)活性的式Ⅰ化合物，
式中X代表氧或硫;
當(dāng)X代表氧或硫時，R1代表氫或與R2一起代表一個鍵;R2與R1和R3中的一個一起代表一個鍵;R3與R2和R4中的一個一起代表一個鍵;R4代表氫或與R3一起代表一個鍵;
或者，當(dāng)X代表硫時，R1和R2代表一個鍵，R3代表甲基，而R4和R5代表氫;
當(dāng)X代表氧時，Z代表-CH＝或-N＝;
當(dāng)X代表硫時，Z代表-CH＝;
當(dāng)R3代表甲基時，R5代表氫;
或者當(dāng)R3與R2和R4中的一個一起代表一個鍵時，R5代表
;
R6代表氫、鹵素、S(O)nY1、羧基、氨甲?；Ⅴ；?、酯化的羧基或CONR12R13;
R6′代表氫或甲基;
或者，R6和R6′與它們所連的碳原子一起代表環(huán)丙基;
R7代表氫、鹵素、三氟甲基、C1-6烷基、甲氧基或S(O)mY1;
R8代表氫、鹵素或三氟甲基;
R8′代表氫、鹵素或三氟甲基;
R9和R10可以相同或不同，代表鹵素;或者R9代表氫，而R10代表氫、鹵素、三氟甲基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或酰氧基;
R12代表甲基、乙基或C3-8環(huán)烷基，R13代表可被氰基、苯基、3～8員非芳族雜環(huán)基、5或6員雜環(huán)芳基或C3-8環(huán)烷基任意取代的C1-6烷基;或者R13代表可被C2-6烷氧羰基或鹵素任意取代的苯基;或者R12和R13與它們所連的氮原子一起代表可被C2-6酰氧基(C1-6)烷基取代的3-8員非芳族雜環(huán)基;
Y1代表C1-6烷基;
n為0、1或2;而m為0或1。
在我們的共同未決專利申請(PCT專利申請?zhí)朠CT/GB 89/00859和PCT/GB 89/00860)中，描述了一些式A和式B化合物，
上述第一個PCT專利申請還公開了作為中間體化合物、沒有任何治療活性的2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸4-甲氧基芐基酯。
將這些化合物從本發(fā)明的范圍內(nèi)排除。
因此，本發(fā)明的方法提供了式Ⅰ的新化合物，
式中X代表氧或硫;
當(dāng)X代表氧或硫時，R1代表氫或與R2一起代表一個鍵;R2與R1和R3中的一個一起代表一個鍵;R3與R2和R4中的一個一起代表一個鍵;R4代表氫或與R3一起代表一個鍵;
或者，當(dāng)X代表硫時，R1和R2代表一個鍵，R3代表甲基，R4和R5代表氫;
當(dāng)X代表氧時，Z代表-CH＝或-NH＝;
當(dāng)X代表硫時，Z代表-CH＝;
當(dāng)R3代表甲基時，R5代表氫;
或者當(dāng)R3與R2和R4中的一個一起代表一個鍵時，R5代表
;
R6代表氫、鹵素、S(O)nY1、羧基、氨甲?；Ⅴ；?、酯化的羧基或CONR12R13;
R6′代表氫或甲基;
或者，R6和R6′與它們所連的碳原子一起代表環(huán)丙基;
R7代表氫、鹵素、三氟甲基、C1-6烷基、甲氧基或S(O)mY1;
R8代表氫、鹵素或三氟甲基;
R8′代表氫、鹵素或三氟甲基;
R9和R10可以相同或不同，代表鹵素;或者R9代表氫，而R10代表氫、鹵素、三氟甲基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或酰氧基;
R12代表甲基、乙基或C3-8環(huán)烷基，R13代表可被氰基、苯基、3～8員非芳族雜環(huán)基、5或6員雜環(huán)芳基或C3-8環(huán)烷基任意取代的C1-6烷基;或者R13代表可被C2-6烷氧羰基或鹵素任意取代的苯基;或者R12和R13與它們所連的氮原子一起代表可被C2-6酰氧基(C1-6)烷基取代的3-8員非芳族雜環(huán)基;
Y1代表C1-6烷基;
n為0、1或2;而m為0或1，條件是Ⅰ)當(dāng)X代表氧;Z代表-CH＝時，并且a)當(dāng)R6代表C1-6二烷基氨甲?；鶗r，則R10代表除乙酰氧基以外的酰氧基;或者，b)當(dāng)R6代表氫、鹵素、S(O)nY1、氨甲?；Ⅳ然?、C2-6烷氧羰基、C2-6鏈烷?；鶗r，或者當(dāng)R6和R6′與它們所連的碳原子一起形成環(huán)丙基時，則R10代表除C2-6鏈烷酰氧基以外的酰氧基;或者，c)當(dāng)R1和R2形成一個鍵，R3和R4形成一個鍵，R6′、R8、R8′、R9和R10各代表氫，R7代表氯時，則R6不代表4-甲氧基芐氧羰基;
Ⅱ)當(dāng)X代表硫，并且a)R3代表甲基;或者b)R6代表氫、羧基、S(O)nY1、C2-6烷氧羰基、氨甲?；駽1-6二烷基氨甲?；鶗r，則R10代表除乙酰氧基以外的酰氧基。
應(yīng)該理解，含有3個或更多個碳原子的鏈的基團可以是直鏈或支鏈的，例如，丙基包括正丙基和異丙基，丁基包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。術(shù)語“鹵素”包括氟、氯或溴。
在一類式Ⅰ化合物中，R1和R2形成一個鍵，而R3和R4形成一個鍵，該類化合物如式Ⅱ所示
式中R6、R6′、R7、R8、R8′、R9和R10如上所定義。在另一類式Ⅰ化合物中，R1代表氫，R2和R3形成一個鍵，而R4代表氫，該類化合物如式Ⅲ所示
式中R6、R6′、R7、R8、R8′、R9和R10如上所定義。
在另一類式Ⅰ化合物中，R1和R2形成一個鍵，而R4和R5代表氫，該類化合物如式Ⅳ所示
式中R7、R8、R8′、R9和R10如本文中所定義。優(yōu)選的取代基如下所述。更優(yōu)選地，R7代表鹵素或三氟甲基，R8代表氫或鹵素，R8′代表氫或鹵素，而R9代表氫。
在式Ⅰ化合物中，優(yōu)選的是R6′代表氫。
在某些式Ⅰ化合物中，基團R6可以是酯化的羧基、?；蚰承┦寮柞０坊鶊F。這些基團可以用式-COR14表示，其中R14代表烷氧基(例如C1-6);鏈烯氧基(例如C2-6);環(huán)烷氧基(例如C3-10);與非芳族雜環(huán)基連接的氧原子;碳環(huán)芳氧基;雜環(huán)芳氧基;烷基(例如C1-6);鏈烯基(例如C2-6);環(huán)烷基(例如C3-10);非芳族雜環(huán)基;碳環(huán)芳基;或雜環(huán)芳基;這些基團中的每一個都可被任意取代。本文所定義的易水解的酯和酰胺以及那些不太容易水解的酯和酰胺都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括某些叔甲酰胺基團。一些式Ⅰ化合物在環(huán)體系的4位可以含有取代的乙?；Ｔ谀承﹥?yōu)選的式Ⅰ化合物中，基團R6可以具有下列各式結(jié)構(gòu)a) -CO.OR15b) -CO.R16c) -CO.NR12R13式中R12代表甲基、乙基或C3-8環(huán)烷基，R13代表可被氰基、苯基、3-8員非芳族雜環(huán)基、5或6員雜環(huán)芳基任意取代的C1-6烷基，或者R13代表可被C2-6烷氧羰基或鹵素任意取代的苯基;或者R12和R13與它們所連的氮原子一起代表可以被C2-6酰氧基(C1-6)烷基取代的3-8員非芳族雜環(huán)基;R15和R16代表C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-10環(huán)烷基、3-8員非芳族雜環(huán)基、苯基或5或6員雜環(huán)芳基，基團R15、R16中的每一個都可被Z任意取代。
Z代表Z1、Z2、苯基、3-8員非芳族雜環(huán)基(優(yōu)選含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子)、5-6員雜環(huán)芳基(優(yōu)選含有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子)，每個基團都可被Z1或Z2任意取代;
Z1代表鹵素、三氟甲基、羥基、羧基或氰基;
Z2代表C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、S(O)mY1、CONR18R19、C1-6烷氧基、C2-6烷氧羰基、C2-6鏈烷?；2-6鏈烷酰氧基、苯氧基、NY2Y2′、NHCOY2或NHSO2Y2，并且每個基團都可被Z進(jìn)一步取代。
Y2和Y2′可以相同或不同，各自代表氫、C1-6烷基或苯基;
R18和R19可以相同或不同，各自代表氫;C1-6烷基;C3-10環(huán)烷基;C2-6鏈烯基;碳環(huán)芳基;3-8員非芳族雜環(huán)基;5或6員雜環(huán)芳基;或者R18和R19與它們所連的氮原子一起形成3-8員非芳族雜環(huán)基。
在式Ⅰ化合物中，合適的取代基R6包括下列基團氫;鹵素(氟、氯或溴)，優(yōu)選的是氟或氯，最優(yōu)選的是氯;羧基;氨甲?；?S(O)nY1，其中Y1優(yōu)選為C1-4烷基，n代表0、1或2(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲基亞硫?；?、乙基亞硫?；?、丙基磺酰基)，更優(yōu)選地，Y1為C1-2烷基，最優(yōu)選地，Y1是甲基;合適的是，n為0或1，n優(yōu)選為0。最優(yōu)選的是，R6為氫或C2-6烷氧羰基。
在式Ⅰ化合物中，R6與R6′和它們所連的碳原子可以一起形成環(huán)丙基。
優(yōu)選地，R6也包括CONR12R13，其中R12代表甲基或乙基，R13代表可被氰基、苯基、含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的3-8員非芳族雜環(huán)基、含有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員雜環(huán)芳基任意取代的C1-6烷基;或者R13代表可被C2-6烷氧羰基(例如甲氧羰基)或鹵素(例如氯)任意取代的苯基;或者R12和R13與它們所連的氮原子一起形成可以含有另外的選自氧、硫或氮的雜原子的3-8員非芳族雜環(huán)基團，該基團可以被C2-6酰氧基(C1-6)烷基(例如丙酰氧基乙基)取代。
優(yōu)選地，R6也包括羧酸酯基團，該基團優(yōu)選地由式-COOR15表示，式中R15代表C1-6烷基;C2-6鏈烯基;C3-10環(huán)烷基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的3-8員非芳族雜環(huán)基;碳環(huán)芳基;含有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員雜環(huán)芳基;每個基團都可被Z任意取代。優(yōu)選地，R15代表C1-6烷基;C3-8環(huán)烷基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5-7員非芳族雜環(huán)基;苯基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員雜環(huán)芳基;每個基團都可被Z任意取代。
優(yōu)選地，R6也代表優(yōu)選由式-CO·R16表示的?；?，式中R16代表C1-6烷基;C2-6鏈烯基;C3-10環(huán)烷基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的3-8員非芳族雜環(huán)基;碳環(huán)芳基;含有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員雜環(huán)芳基;每個基團都可被Z任意取代。優(yōu)選地，R16代表C1-6烷基;C3-8環(huán)烷基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5-7員非芳族雜環(huán)基;苯基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員雜環(huán)芳基;每個基團都可被Z任意取代。
優(yōu)選地，Z代表Z1或Z2。
優(yōu)選地，Z1代表鹵素(氟、氯或溴)，更優(yōu)選的是氟或氯，最優(yōu)選的是氯;羥基或氰基;
優(yōu)選地，Z2代表下列基團C1-6烷基，優(yōu)選的是C1-4烷基(例如甲基、乙基或丙基)，更優(yōu)選的是甲基或乙基，而最優(yōu)選的是甲基;C3-7環(huán)烷基，優(yōu)選的是C3-5環(huán)烷基;C1-6烷氧基，優(yōu)選的是C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)，更優(yōu)選的是甲氧基或乙氧基，而最優(yōu)選的是甲氧基;S(O)mY1，其中Y1優(yōu)選為C1-4烷基，m代表0、1或2(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲基亞硫酰基、乙基亞硫?；?、丙基亞硫?；?、甲磺?；⒁一酋；?、丙磺?；?，更優(yōu)選地，Y1為C1-2烷基，最優(yōu)選的是甲基，合適的m為0或1，優(yōu)選為0;C2-5烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基);C2-5鏈烷?；?例如乙?；虮；?;或C2-5鏈烷酰氧基(例如乙酰氧基或丙酰氧基);CONR18R19，其中R18和R19優(yōu)選代表氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的3-8員非芳族雜環(huán)基、苯基、含有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員雜環(huán)芳基;或者R18和R19與它們所連的氮原子一起形成可以含有另外的選自氧、硫或氮的雜原子的3-8員非芳族雜環(huán)基，取代基R18、R19中的每一個都可被Z任意取代。
在式Ⅰ化合物中，特別優(yōu)選的取代基R6包括氫、羧基或其中R14如上所定義的-CO·R14。
優(yōu)選的酯化羧基R6包括C2-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基或戊氧羰基);C3-8環(huán)烷氧基羰基(例如環(huán)丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、環(huán)己氧基羰基)或四氫-2H-吡喃-4-基氧基羰基，這些基團的每一個都可以被下述取代基取代C1-6烷基(例如甲基);C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基或環(huán)丙基);苯基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的3-8員非芳族雜環(huán)基(例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉代、哌啶子基、硫代嗎啉代、1-哌嗪基);含有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員芳族雜環(huán)基(例如吡啶基、噻唑基、噻吩基);C2-6烷氧羰基(例如乙氧羰基);C2-6鏈烷?；?例如乙?；?;C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基);S(O)mY1(例如甲硫基);C2-6鏈烷酰氧基(例如乙酰氧基);氰基;羥基;乙酰氧基;三氟甲基;鹵素。任選的C1-6烷氧基取代基可以被C1-6烷氧基(例如甲氧基)或C2-6鏈烷酰氧基(例如乙酰氧基)進(jìn)一步取代。任選的苯基、非芳族雜環(huán)基或芳族雜環(huán)基取代基可以被C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、鹵素(例如氯)進(jìn)一步取代。
在特別優(yōu)選的化合物中，R6代表CO2(CH2)PJ，其中p代表0-3，而J代表氰基、羥基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烷酰氧基、C2-6烷氧羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基，或J代表含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員芳族雜環(huán)基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員非芳族雜環(huán)基;或苯基。這些基團中的每一個都可被C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素任意取代。優(yōu)選地，p為1或2。
特別優(yōu)選的取代基R6也包括可以是C3-8環(huán)烷基羰基的酰基(例如環(huán)丙基羰基、環(huán)己基羰基);或可以被苯基或苯氧基取代的C2-6鏈烷?；?例如乙酰基、丙酰基、丁?；⑽祯；?、己?；?，其中的苯基或苯氧基可被鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基任意取代;或者C2-6鏈烷酰基可以被下述基團取代C2-6烷氧羰基(例如甲氧羰基)、C2-6烷氧基(例如甲氧基)、C1-4烷硫基(例如甲硫基)、C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)。
在特別優(yōu)選的化合物中，R6代表COCH2K，其中K代表C1-4烷氧基或苯氧基。
特別優(yōu)選的取代基R6也可以包括基團CONR12R13，其中R12代表甲基或乙基，優(yōu)選甲基，R13包括苯基或被苯基取代的C1-4烷基(較優(yōu)選的是甲基或乙基，最優(yōu)選的是甲基)。最優(yōu)選的是，R12代表乙基，而R13代表苯基。
尤其優(yōu)選的取代基R6包括氫;環(huán)丙基甲氧羰基;2-甲氧基芐氧羰基;4-氯芐氧羰基;2-甲基芐氧羰基;3-甲基芐氧羰基;2-乙酰氨基乙氧羰基;2-(2-甲基哌啶子基)乙氧羰基;3-(2-丙酰氧基乙基)-3-氮雜五亞甲基氨甲酰基;甲基(2-甲基苯基)氨甲酰基;甲基(3-甲基苯基)氨甲?；?甲基(4-甲基苯基)氨甲酰基;甲基(1，3-二氧雜戊環(huán)-2-基甲基)氨甲?；?氯;溴;甲硫基;乙硫基;甲基亞硫酰基;甲磺?；?羧基;甲氧羰基;乙氧羰基;丙氧羰基;丁氧羰基;戊氧羰基;環(huán)丁氧羰基;環(huán)戊氧羰基;環(huán)己氧羰基;四氫-2H-吡喃-4-基氧基羰基;環(huán)丁基甲氧羰基;四氫糠基氧基羰基;芐氧羰基;4-甲氧基芐氧羰基;3-甲氧基芐氧羰基;4-甲基芐氧羰基;2-氯芐氧羰基;3-氯芐氧羰基;2-(苯基)乙氧羰基;2-(4-甲氧基苯基)乙氧羰基;2-(4-氯苯基)乙氧羰基;2-(2-吡啶基)乙氧羰基;2-(4-甲基-5-噻吩基)乙氧羰基;2-(2-噻吩基)乙氧羰基;2-環(huán)己基乙氧羰基;2-甲氧基乙氧羰基;2-(甲硫基)乙氧羰基;2-羥基乙氧羰基;2-乙酰氧基乙氧羰基;2-氰基乙氧羰基;2-(乙氧羰基)乙氧羰基;2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧羰基;3-氧代丁氧羰基;2-(2-氯苯基)乙氧羰基;2-(3-甲基苯基)乙氧羰基;4，4，4-三氟丁氧羰基;2-嗎啉代乙氧羰基;2-哌啶子基乙氧羰基;2-硫代嗎啉代乙氧羰基;1-甲基-2-嗎啉代乙氧羰基;3-嗎啉代丙氧羰基;3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧羰基;1-甲基-2-哌啶基甲氧羰基;乙酰基;丙?；?丁酰基;戊?；?己?；?環(huán)丙基羰基;環(huán)己基羰基;苯氧基乙?；?苯基乙?；?3-甲氧羰基丙酰基;氨甲?；?3-氧雜五亞甲基氨甲?；?3-(2-乙酰氧基乙基)-3-氮雜五亞甲基氨甲酰基;甲基(2-嗎啉代乙基)氨甲?；?芐基(甲基)氨甲?；?甲基(3-吡啶基甲基)氨甲酰基;甲苯(2-苯基)乙基氨甲?；?2-氰基乙基(甲基)氨甲?；?甲基(苯基)氨甲?；?乙基(苯基)氨甲酰基;2-苯氧基乙氧羰基;1-芐基乙氧羰基;3-(3-吡啶基)丙氧羰基;2-〔4-(N，N-二甲基氨基)苯基〕乙氧羰基;2-苯基丙氧羰基;3-乙酰氧基丙氧羰基;3-羥基丙氧羰基;4-氯苯基(甲基)氨甲酰基;4-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪基羰基;4-(2-丙酰氧基乙基)哌嗪基羰基;4-甲氧羰基苯基(甲基)氨甲?；?2-(4-甲氧基苯基)丙?；?4-氯苯氧基乙?；?環(huán)戊基乙酰基;2-(3-甲基苯基)丙?；?2-甲基苯氧基乙?；?2-甲硫基丙?；?甲氧基乙?；?。
在式Ⅰ化合物中，合適的取代基R7包括氫;鹵素(氟、氯、溴)，優(yōu)選氟或氯，更優(yōu)選氯;三氟甲基;C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基(例如甲基、乙基或丙基)，更優(yōu)選的是甲基或乙基，最優(yōu)選的是甲基;甲氧基;S(O)mY1，其中Y1優(yōu)選為C1-4烷基而m代表0或1，(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲基亞硫?；⒁一鶃喠蝓；⒈鶃喠蝓；?，m優(yōu)選為0，更優(yōu)選地，Y1為C1-2烷基，最優(yōu)選的是甲基。
在優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R8代表氫、氟、氯或三氟甲基，較優(yōu)選的是氫或氯，而最優(yōu)選的是氫。
在優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R8′代表氫或氯，尤其是氫。
取代基R9和R10可以位于苯并環(huán)的任何位置，即位于苯并環(huán)的6、7、8和/或9位上。因此，這里給出的取代基R9和R10中的每一個都被認(rèn)為是處在這些位置中的每個位置上。在一組化合物中，R10位于苯并環(huán)的6或7位上，特別是6位上。在一組優(yōu)選的化合物中，R10位于苯并環(huán)的8或9位上，特別是8位上。
在優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R9代表氫、氟或氯，較優(yōu)選的是氫或氟，最優(yōu)選的是氫。
在某些式Ⅰ化合物中，基團R10可以代表酰氧基，并且可以具有下式結(jié)構(gòu)
式中R17代表烷基(例如C1-6);鏈烯基(例如C2-6);環(huán)烷基(例如C3-11);非芳族雜環(huán)基;碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基;這些基團中的每一個都可以被任意取代。在優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R17代表C1-6烷基;C2-6鏈烯基;C3-11環(huán)烷基;3-8員非芳族雜環(huán)基;碳環(huán)芳基;或5或6員雜環(huán)芳基;這些基團中的每一個都可被Z任意取代。優(yōu)選地，R17代表C1-6烷基;C2-6鏈烯基;C3-10環(huán)烷基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5-7員非芳族雜環(huán)基;苯基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員雜環(huán)芳基;每一取代基R17都可被Z1或Z2任意取代。本發(fā)明的范圍內(nèi)包括易水解的酯以及那些較難水解的酯。優(yōu)選地，R10代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、硝基、C1-6烷基(優(yōu)選C1-4烷基)、C1-6烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基)或上述定義的酰氧基。更優(yōu)選地，R10代表氫、鹵素(優(yōu)選氟或氯)、羥基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、C1-6烷基(例如甲基)、硝基或酰氧基。最優(yōu)選的是，R10代表氫、氟、羥基或酰氧基。
在特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R10包括氫;羥基;C3-10環(huán)烷酰氧基(例如環(huán)丙基羰氧基)、環(huán)丁基羰氧基或金剛烷基羰氧基);C2-6鏈烷酰氧基(例如乙酰氧基或丙酰氧基)或C2-6鏈烯酰氧基，該二基團都可被選自下列的取代基取代C2-6鏈烷酰氧基(例如乙酰氧基)、S(O)mY1(例如甲硫基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羧基、氯苯基、二(C1-6烷基)氨基或C2-6烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)，并且可以被任意取代的苯基(例如4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基)進(jìn)一步取代;或者R10代表芳基羰氧基，其中芳基適當(dāng)?shù)貫楸交?、噻吩基、呋喃基、吡啶基〔它們本身可以被C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)或鹵素(例如氯)取代〕。
優(yōu)選的是其中R10代表OCO(CH2)pL的那些化合物，式中，p為0-3，而L代表氫;C3-11環(huán)烷基;二(C1-6烷基)氨基;C2-6鏈烷酰氧基;C2-6烷氧羰基;C1-6烷硫基;C1-6烷氧基;被C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素任意取代的金剛烷基或苯基。
優(yōu)選的取代基R10包括氯乙酰氧基;4-氯苯甲酰氧基;環(huán)戊基羰基氧基;環(huán)己基羰基氧基;氫;氟;氯;羥基;乙酰氧基;丙酰氧基;丁酰氧基;戊酰氧基;甲氧羰基乙酰氧基;3-甲氧羰基丙酰氧基;乙酰氧基乙酰氧基;3-(甲硫基)丙酰氧基;苯甲酰氧基;甲氧基乙酰氧基;4-甲氧基芐氧羰基乙酰氧基;乙氧羰基乙酰氧基;丁-2-烯酰氧基;3-乙氧羰基丙酰氧基;羧基乙酰氧基;金剛烷基羰基氧基;3-苯基丙?；?甲硫基乙酰氧基;苯基乙酰氧基;二甲氨基乙酰氧基;噻吩甲酰氧基;呋喃甲酰氧基;2-甲基苯甲酰氧基;2-甲氧基苯甲酰氧基;4-甲氧基苯甲酰氧基;吡啶基羰基氧基;環(huán)丙基羰基氧基;環(huán)丁基羰基氧基;4-甲基苯甲酰氧基;3-甲基苯甲酰氧基。
一類更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是由式Ⅴ表示的那些化合物，
式中R6′、R7、R8、R9、R10和R14及其優(yōu)選的取代基如在上述式Ⅰ中所述。更優(yōu)選地，R6′代表氫，R14代表OR15、R16或NR12R13，其中R12代表甲基或乙基，R13代表可被氰基、苯基、含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的3-8員非芳族雜環(huán)基、含有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員雜環(huán)芳基任意取代的C1-6烷基，或者R13代表可被C2-6烷氧基羰基或鹵素任意取代的苯基;或者R12和R13與它們所連的氮原子一起形成可以含有另外的選自氧、硫或氮的雜原子的3-8員非芳族雜環(huán)，該雜環(huán)可以被C2-6酰氧基(C1-6)烷基取代;R15和R16可以相同或不同，代表可被任意取代的基團，該基團選自C1-6烷基;C2-6鏈烯基;C3-10環(huán)烷基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的3-8員非芳族雜環(huán)基;苯基;含有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員雜環(huán)芳基;R9代表氫，而R10代表氫、羥基、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基。
另一類更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是由式Ⅵ表示的那些化合物，
式中R6′、R7、R8、R9、R10和R14及其優(yōu)選的取代基如對上述式Ⅰ所定義。更優(yōu)選地，R6′代表氫，R14代表OR15、R16或NR12R13，其中R12代表甲基或乙基，R13代表可被氰基、苯基、含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的3-8員非芳族雜環(huán)基、含有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員雜環(huán)芳基任意取代的C1-6烷基，或者R13代表可被C2-6烷氧羰基或鹵素任意取代的苯基;或者R12和R13與它們所連的氮原子一起形成可以含有另外的選自氧、硫或氮的雜原子的3-8員非芳族雜環(huán)，該雜環(huán)可以被C2-6酰氧基(C1-6)烷基取代;R15和R16可以相同或不同，代表可被任意取代的基團，該基團選自C1-6烷基;C2-6鏈烯基;C3-10環(huán)烷基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的3-8員非芳族雜環(huán)基;苯基;含有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員雜環(huán)芳基;R9代表氫，R10代表氫、羥基、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基。
另一類更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是由式Ⅶ表示的那些化合物，
式中R6、R6′、R7、R8和R17及其優(yōu)選的取代基如上述對式Ⅰ所定義。優(yōu)選地，取代基O·CO·R17位于環(huán)體系的8位或9位，尤其是8位。更優(yōu)選地，R6′代表氫，R6代表氫、C2-6烷氧羰基或C1-6烷硫基，R17代表可任意被取代的選自下列基團的基團C1-6烷基;C2-6鏈烯基;C3-11環(huán)烷基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的3-8員非芳族雜環(huán)基;苯基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員雜環(huán)芳基。
另一類更優(yōu)選的式Ⅰ化合物為由式Ⅷ表示的那些化合物，
式中R7、R8和R17及其優(yōu)選的取代基如對上述式Ⅰ所定義。更優(yōu)選地，R17代表可被任意取代基團，該基團選自C1-6烷基;C2-6鏈烯基;C3-11環(huán)烷基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的3-8員非芳族雜環(huán)基;苯基;含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員雜環(huán)芳基。
另一類更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是由式Ⅸ表示的那些化合物，
式中R6、R6′、R7、R8、R8′、R9和R10及其優(yōu)選的取代基如上對式Ⅰ所定義。更優(yōu)選地，R6′代表氫或甲基;R6代表氫、鹵素、C2-6鏈烷?；2-6烷氧羰基、S(O)nY1、氨甲?；?、羧基，或者R5和R6與它們所連的碳原子一起代表環(huán)丙基;R7代表氫、鹵素、三氟甲基、甲氧基、C1-6烷基、S(O)mY1;R8代表氫、鹵素或三氟甲基;R8′代表氫、鹵素或三氟甲基;R9和R10可相同或不同，分別代表鹵素;或者R9代表氫，而R10代表氫、鹵素、三氟甲基、羥基、硝基、C2-6鏈烷酰氧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一組優(yōu)選的化合物中，X代表O。在另一組優(yōu)選的化合物中，R6代表COR14，尤其是COOR15，X優(yōu)選代表O，Z優(yōu)選代表-CH＝。在另一組優(yōu)選的化合物中，R10代表OCOR17，X優(yōu)選代表氧，Z優(yōu)選代表-CH＝。
具體的式Ⅰ化合物是在本發(fā)明的具體實施例中所提供的表A所列的化合物及其可藥用的鹽，包括作為鹽、水合物或溶劑化合物所例舉的化合物的游離堿。
式Ⅰ化合物可以含有一個或多個手性中心，所以可以不同的光學(xué)活性形式存在。當(dāng)式Ⅰ化合物含有一個手性中心時，它們存在的兩種對映異構(gòu)體，本發(fā)明包括對映體和對映體混合物。對映體可以通過本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員已知的方法進(jìn)行拆分，例如通過下述方法進(jìn)行拆分形成可通過例如結(jié)晶法分離的非對映異構(gòu)體的鹽或配合物;形成可通過例如結(jié)晶法、氣-液或液相層析法分離的非對映異構(gòu)體的衍生物;通過與對映體專一性試劑反應(yīng)，例如酶催氧化或還原反應(yīng)，對一種對映體進(jìn)行選擇性衍生化;或者在手性環(huán)境中例如在手性載體如帶有鍵合的手性配位體的二氧化硅上或在手性溶劑存在下進(jìn)行氣-液或液相層析。另外，特殊的對映體可以通過使用光學(xué)活性的試劑、底物、催化劑或溶劑進(jìn)行不對稱合成來制備，也可以通過不對稱轉(zhuǎn)化反應(yīng)將一種對映體轉(zhuǎn)化成另一種對映體來制備。
例如，所有的式Ⅳ化合物都具有手性中心。具體地講，表A(見下文)中所列的具體3a-甲基取代基的各〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑因此被命名為R或S對映體。此外，下面命名的化合物也可以R或S對映異構(gòu)體形式存在2-(4-氯苯基)-3-氧代-1，2，3，4-四氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-嗎啉代乙基酯。
當(dāng)式Ⅰ化合物含有一個以上手性中心時，它們可以非對映異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括每一種非對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的混合物。非對映異構(gòu)體可以通過本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法例如結(jié)晶法或液相層析法分離。
某些式Ⅰ化合物可以不同的互變異構(gòu)形式或作為不同的幾何異構(gòu)形式存在。
一些式Ⅰ化合物是堿，可以與無機酸或有機酸，例如鹽酸、氫溴酸、富馬酸、酒石酸和檸檬酸形成酸加成鹽。應(yīng)該理解，如果這些鹽是可藥用的，則可用它們代替其相應(yīng)的式Ⅰ化合物用于治療中。這樣的鹽可以按常規(guī)的方法例如通過使式Ⅰ化合物與合適的酸反應(yīng)來制備。
某些式Ⅰ化合物可以一種以上結(jié)晶形式存在，本發(fā)明包括每一種結(jié)晶形式及其混合物。
某些式Ⅰ化合物還可以溶劑化物例如水合物的形式存在，本發(fā)明包括每一種溶劑化物及其混合物。
本發(fā)明還包括含有治療有效量的式Ⅰ化合物和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
如下文所用的，術(shù)語“活性化合物”是指式Ⅰ的〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑或〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑。在治療應(yīng)用中，可將該活性化合物通過口服、直腸、非胃腸或局部途徑給藥，優(yōu)選口服或局部給藥。這樣，本發(fā)明的治療用組合物可以是已知的供口服、直腸、非胃腸或局部途徑給藥用的任何藥物組合物形式。適于在這樣的組合物中使用的可藥用載體在藥學(xué)領(lǐng)域中是眾所周知的。本發(fā)明的組合物可以含有0.1～90%(重量)的活性化合物。通常將本發(fā)明的組合物制成單位劑量形式。在制備這些組合物中所用的賦形劑是在藥學(xué)領(lǐng)域中已知的賦形劑。
在本發(fā)明的組合物中，需要時，可將活性化合物與其它可配伍的具有藥理活性的成分結(jié)合使用。
式Ⅰ化合物被指明用作免疫調(diào)節(jié)劑，它們一般為免疫抑制劑，但是，在某些疾病狀態(tài)下，一些化合物可以呈現(xiàn)出免疫刺激活性。本發(fā)明化合物可用于治療由異常免疫反應(yīng)引起的疾病。因此，含有治療有效量的式Ⅰ化合物的藥物組合物可用于治療與免疫有關(guān)的疾病例如組織排斥如腎排斥;自體免疫疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和全身性紅斑狼瘡;皮膚病例如接觸過敏、濕疹和牛皮癬;以及瘤例如黑瘤。
在這樣的治療中，每天服用的式Ⅰ化合物的量應(yīng)該能達(dá)到治療效果，通常為0.1-2000mg，優(yōu)選1-500mg。
因此，在另一方面，本發(fā)明還包括治療與免疫有關(guān)的疾病的方法，包括服用治療有效量的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物的治療活性已對一般試驗動物通過許多試驗所證實。這樣的試驗包括，例如，使BALB/c小鼠口服和通過非胃腸途徑給予試驗化合物。因此，式Ⅰ化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑。雖然所服用的活性化合物的確切用量取決于許多因素，例如，病人的年齡、疾病的嚴(yán)重程度以及病史，并且該量總是取決于主治醫(yī)生的正確判斷，但是，哺乳動物(包括人)的合適的口服劑量一般為0.01-40mg/kg/天，更通常為0.2-25mg/kg/天，作為單個劑量或分成多個分劑量給藥。對于非胃腸途徑給藥，合適的劑量一般為0.001-4.0mg/kg/天，更通常為0.005-1mg/kg/天，作為單個劑量或分成多個分劑量給藥或通過連續(xù)輸注給藥。合適的局部給藥制劑通常所含的活性成分的量為0.01-20%(重量)，更通常為0.05-5%(重量)。優(yōu)選口服給藥。
下面將描述式Ⅰ化合物的制備方法。
由式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通過例如用氯醌氧化由式Ⅲ表示的式Ⅰ化合物來制備。
由式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通過例如在50-200℃下加熱，使式Ⅹ化合物或其互變異構(gòu)體與式Ⅺ化合物反應(yīng)來制備，
式中R22代表(OQ)2，R23代表OQ或NQ′2;或者R22代表(SQ)2，R23代表SQ或NQ′2;或者R22代表＝NH，R23代表OQ或SQ;或者R22代表＝O，R23代表離去基團，例如，可被任意取代的1-咪唑基，其中，Q和Q′代表C1-4烷基或芐基。
由其中R6′代表氫、R6代表酰基的式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通過例如，在有機液體如二甲苯中在50-200℃的溫度下進(jìn)行加熱，使式Ⅹ化合物與式Ⅻa化合物或其互變異構(gòu)體反應(yīng)來制備，
式中R24和R25可以相同或不同，各自代表C1-6烷基或芐基。
由其中R6代表?；氖舰蚧衔锉硎镜氖舰窕衔锟梢酝ㄟ^例如，在有機液體如二甲苯中在50-250℃的溫度下進(jìn)行加熱，使式Ⅹ化合物與式Ⅻb化合物或其互變異構(gòu)體反應(yīng)來制備，
式中R24和R25可相同或不同，各自代表C1-6烷基或芐基。
由其中R6代表CONR12R13基團或酯化羧基的式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通過例如，在0-250℃下，任意地在有機液體(優(yōu)選的是反應(yīng)物溶劑)存在下并任意地在反應(yīng)用催化劑存在下使式Ⅱ′化合物分別與式NHR12R13的胺或例如式R15OH的醇反應(yīng)來制備，
式中R10′代表R10，Ra代表COA，其中A代表離去基團，例如，羥基、鹵素、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基甲氧基、C1-6酰氧基或C1-6烷氧羰氧基。
由其中R6代表被酰氧基取代的基團的式Ⅱ化合物表示的式Ⅰ化合物可通過用酰鹵對相應(yīng)的被羥基取代的式Ⅱ化合物?；瘉碇苽洹?br> 由其中R6代表被羥基取代的基團的式Ⅱ化合物表示的式Ⅰ化合物可通過水解由相應(yīng)的被酰氧基例如乙酰氧基取代的式Ⅰ化合物來制備。
由其中R10代表酰氧基的式Ⅱ化合物表示的式Ⅰ化合物可通過用?；瘎ζ渲蠷a代表R6而R10′代表羥基的式Ⅱ′化合物?；瘉碇苽?。該?；磻?yīng)可以通過在堿存在下在-10℃～40℃的溫度下使式Ⅱ′化合物與酰鹵例如R17COCl或酸酐(R17CO)2O反應(yīng)來進(jìn)行。該酰化反應(yīng)可以通過在脫水劑例如二環(huán)己基碳化二亞胺存在下、最好在堿例如吡啶存在下使式Ⅱ′化合物與羧酸R17COOH反應(yīng)來進(jìn)行。其中R10′代表羥基的式Ⅱ′化合物可以通過其中R10′代表C1-6烷氧基的式Ⅱ′化合物與路易斯酸例如氯化鋁或三溴化硼反應(yīng)來制備。
由其中R6和R6′都代表氫的式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以如下制備使其中R6′代表氫、而R6代表羧基的式Ⅱ化合物脫羧;或者通過例如與硫酸反應(yīng)，使其中R6′代表氫、而R6代表可水解成羧基的基團例如C2-6烷氧羰基或氨甲?；氖舰蚧衔锼猓缓竺擊?。
由其中R6代表C1-6烷基亞硫?；駽1-6烷基磺酰基的式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以用例如3-氯過苯甲酸對其中R6代表C1-6烷硫基的式Ⅱ化合物進(jìn)行氧化來制備。
由其中R6代表羧基的式Ⅱ化合物表示的式Ⅰ化合物可以例如通過在溶劑例如二氯甲烷中用三氟乙酸和苯甲醚處理從其中R6代表4-甲氧基芐氧羰基的式Ⅱ化合物制備。
由其中R10代表羧基烷基羰氧基例如羧乙酰氧基的式Ⅱ化合物表示的式Ⅰ化合物可以通過在溶劑例如二氯甲烷中用三氟乙酸和苯甲醚處理從其中R10代表4-甲氧基芐氧羰基烷基羰氧基例如4-甲氧基芐氧羰基乙酰氧基的式Ⅱ化合物制備。
由式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通過在合適的溶劑如乙醇中使式ⅩⅢ化合物或其互變異構(gòu)體與堿如哌啶反應(yīng)來制備，
式中R26代表氫，或R26代表COR28基團，其中R28代表氫、任意取代的C1-4烷基或芐基，R27代表COCHR6R6′。
由式Ⅲ表示的式Ⅰ化合物可以通過例如用硼氫化鈉還原由式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物來制備。
由式Ⅲ或Ⅳ表示的式Ⅰ化合物可以按與從式Ⅱ′化合物制備式Ⅱ化合物相似的方法從相應(yīng)的式Ⅰ′化合物制備，
由式Ⅲ表示的式Ⅰ化合物可以通過例如，在乙酸中或在含酸催化劑的惰性有機液體例如含對甲苯磺酸的二甲苯中于50-250℃下加熱，使式ⅩⅣ化合物與式ⅩⅤ的肼反應(yīng)來制備，
式中R3代表氫，R5代表CHR6R6′，R29代表COOR30或氨甲?；琑30代表C1-4烷基或芐基，
由式Ⅳ表示的式Ⅰ化合物可以通過使式ⅩⅣ化合物與其中Z代表-CH＝的式ⅩⅤ化合物反應(yīng)來制備。在所述式ⅩⅣ化合物中，X代表S，R3代表甲基，R5代表氫，R29和R30如上所定義。
由式Ⅴ-Ⅸ表示的式Ⅰ化合物可以如上述制備式Ⅱ-Ⅳ化合物時所述的那樣制備。
式Ⅹ化合物可以通過例如在有機液體如甲苯中于50-200℃下加熱，使式ⅩⅥ化合物與式ⅩⅤ的肼反應(yīng)來制備，
式中R31代表氫、C1-4烷基或芐基。最好是使用比化學(xué)計算時過量的式ⅩⅥ化合物。
式Ⅹ化合物可以通過使式ⅩⅦ化合物與酸例如鹽酸或與堿例如氫氧化鈉溶液反應(yīng)來制備，
其中R10代表羥基的式Ⅹ化合物可以通過使其中R10代表C1-6烷氧基的式Ⅹ化合物與路易斯酸例如氯化鋁或三溴化硼反應(yīng)來制備。
其中R22代表(OQ)2而R23代表OQ的式Ⅺ化合物可以通過例如下述方法制備a)使其中X為鹵素的式R6′R6CH-CX3化合物與其中Q為C1-4烷基或芐基的式NaOQ的醇鈉反應(yīng)，或者b)在無水酸例如氯化氫存在下使式R6′R6CH-CN的化合物與式QOH的醇反應(yīng)，得到式R6′R6CH-C(＝NH)OQ化合物的酸成鹽例如鹽酸鹽，然后使后者與另外的式QOH醇反應(yīng)。
其中R22代表(SQ)2而R23代表SQ的式Ⅺ化合物可以通過在路易斯酸例如氯化鋅存在下使例如式R6′R6CHCOCl化合物與其中Q代表C1-4烷基或芐基的式QSH硫醇反應(yīng)，而從式R6′R6CHCOCl化合物制備。
其它的式Ⅺ化合物可以通過本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法制備。
式Ⅻb化合物或其互變異構(gòu)體可以通過，例如，在-10℃～50℃的溫度下，在惰性溶劑中，在吡啶存在下用酰氯R16-COCl對式ⅩⅨ化合物進(jìn)行?；磻?yīng)來制備，
其中R26代表COR28而R27代表COCHR6R6′的式ⅩⅢ化合物可以通過，例如，用式(R6′R6CHCO)2O的酸酐或例如式R6′R6CHCOCl的酰鹵對其中R26代表COR28、而R27代表氫的式ⅩⅢ化合物?；瘉碇苽?。
其中R26代表COR28而R27代表氫的式ⅩⅢ化合物可以通過在相應(yīng)酸的鹽(例如鈉鹽)存在下例如用式(R28CO)2O的酸酐對式Ⅹ化合物?；瘉碇苽?。
其中R26和R27相同并都代表COCHR6R6′的式ⅩⅢ化合物可以通過在相應(yīng)酸的鹽(例如鈉鹽)存在下例如用式(R6′R6CHCO)2O的酸酐對式Ⅹ化合物?；瘉碇苽?。
其中R27代表COCHR6R6′而R26代表氫的式ⅩⅢ化合物或其互變異構(gòu)體可以通過在合適的溶劑例如乙醇中使其中R26代表COR28、R27代表COCHR6R6′的式ⅩⅢ化合物與堿如哌啶反應(yīng)來制備。
其中R29代表COOR30、R5代表CHR6R6′的式ⅩⅣ化合物可以通過將式ⅩⅩ化合物與例如玻璃粉或玻璃棉一起加熱來制備，
式中R30代表C1-4烷基或芐基。
其中R3代表甲基、R5代表氫的式ⅩⅣ化合物可以通過在堿例如醇鈉如甲醇鈉存在下使式ⅩⅧ化合物與甲基化試劑例如甲基鹵如甲基碘反應(yīng)來制備，
其中R29代表氨甲?；氖舰艋衔锟梢酝ㄟ^本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法從其中R29代表氰基的式ⅩⅣ化合物制備。
式ⅩⅤ化合物可以用本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法制備。
其中R31代表氫的式ⅩⅥ化合物可以通過在酰氯例如磷酰氯和路易斯酸例如氯化鋅存在下使式ⅩⅪ化合物與丙二酸反應(yīng)來制備，
式中R33代表氫。
其中R31代表氫的式ⅩⅥ化合物可以通過下述方法制備使其中R33代表COR34(其中R34代表C1-5烷基)的式ⅩⅪ化合物與堿例如氫化鈉反應(yīng)，然后用其中Q代表C1-4烷基或芐基的式(QO)2CO的碳酸二烷基酯例如碳酸二甲酯處理。
其中R31代表C1-4烷基或芐基的式ⅩⅥ化合物可以通過使其中R31代表氫的式ⅩⅥ化合物與例如烷基鹵或芐基鹵進(jìn)行堿催化劑的烷基化或芐基化反應(yīng)來制備。
式ⅩⅦ化合物可以通過例如在合適的溶劑如甲苯中于50-200℃下加熱，使式ⅩⅥ化合物與式ⅩⅤ的肼反應(yīng)來制備。當(dāng)?shù)玫降氖鞘舰廷骰衔锏幕旌衔飼r，可以借助這些化合物在有機液體例如二氯甲烷中的溶解度的不同而將其分離。
式ⅩⅧ-ⅩⅪ化合物可以通過本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法制備。
由其中R10代表R17OCO的式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通過其中R10代表羥基的式Ⅱ化合物的酰化反應(yīng)來制備。在此?；磻?yīng)期間，可以形成式ⅩⅫ的化合物，
該化合物例如暴露于大氣水分中時可以水解成所需的上述式Ⅱ化合物。
相信某些式Ⅹ、Ⅺ、Ⅻa)和b)、ⅩⅢ、ⅩⅣ、ⅩⅤ、ⅩⅥ、ⅩⅦ、ⅩⅧ、ⅩⅨ、ⅩⅩ、ⅩⅪ和ⅩⅫ中間體化合物是新化合物。其中的所有新化合物作為本發(fā)明的另一方面而要求保護。
通過下列非限制性實施例說明本發(fā)明。在實施例中，份數(shù)和百分?jǐn)?shù)均以重量計，混合溶劑的組成以體積給出。通過元素分析和一種或多種下述光譜技術(shù)對化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確定核磁共振譜、紅外光譜和質(zhì)譜。
新的式ⅩⅥ化合物的制備實施例1在氮氣氛下，在攪拌和煮沸回流條件下，用20分鐘時間將5′-氟-2′-羥基苯乙酮(10g)在無水甲苯(130ml)中的混合物滴加到氫化鈉(6.2g;60%礦物油分散體)在無水甲苯(130ml)中的懸浮液中。再煮沸10分鐘后，繼續(xù)加熱，同時用25分鐘時間滴加碳酸二乙酯(15.7ml)在無水甲苯(130ml)中的溶液。攪拌該混合物，并加熱回流4小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒到冰冷卻的2M鹽酸(700ml)中。過濾收集所形成的固體，然后溶于4M氫氧化鈉水溶液(325ml)中。將該溶液用乙醚洗滌，然后用5M鹽酸酸化。過濾收集產(chǎn)生的固體，用水洗滌，干燥，得到6-氟-4-羥基香豆素，m.p.250-251℃。
新的式ⅩⅣ化合物的制備實施例2a)在攪拌下，將草酸二甲酯(1.4g)加到鈉(0.3g)在甲醇(10ml)中的溶液中，溫?zé)岽龠M(jìn)溶解。將該溶液冷卻到環(huán)境溫度，用15分鐘時間滴加6-甲氧基-4-二氫苯并噻喃酮(1.2g)在甲醇(6ml)中的溶液。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，然后放置4天。減壓下除去溶劑，殘留物在水和甲苯之間分配。用2M氫氧化鈉溶液堿化水層，分離，并用2M鹽酸酸化。過濾收集所形成的固體，用甲醇重結(jié)晶，得到6-甲氧基-4-氧代-3-二氫苯并噻喃乙醛酸甲酯，m.p.85-89℃。
b)在攪拌下，將6-甲氧基-4-氧代-3-二氫苯并噻喃乙醛酸甲酯(6.2g)和玻璃粉(2.8g)的混合物在180℃下加熱30分鐘。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，用沸丙酮提取，然后過濾。蒸發(fā)濾液，殘留物溶于熱的異丙醇中，然后趁熱過濾，除去焦油。將濾液冷卻然后過濾，得到6-甲氧基-4-氧代-3-二氫苯并噻喃羧酸甲酯，m.p.61-65℃。
c)在攪拌下，將6-甲氧基-4-氧代-3-二氫苯并噻喃羧酸甲酯(1.0g)在甲苯(10ml)中的溶液加到鈉(0.4g)在無水甲醇(15ml)中的溶液。將混合物煮沸回流10分鐘，然后冷卻至環(huán)境溫度，加入甲基碘(1ml)。在攪拌下將混合物煮沸回流3小時，然后在環(huán)境溫度下放置18小時。用冰乙酸中和該混合物，然后減壓蒸發(fā)。將殘留物加到水中，用甲苯提取。合并甲苯提取液，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)。殘留物通過閃式硅膠層析進(jìn)行分離，用乙酸乙酯/石油醚(b.p.60-80℃，1∶4)作為流動相。所得固體用乙酸乙酯/石油醚(b.p.60-80℃)重結(jié)晶，得到6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-3-二氫苯并噻喃羧酸甲酯，m.p.66-73℃。
實施例3a)在攪拌下，將4-甲氧基硫酚(20g)、乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(29.3ml)和硫酸氫鉀(0.4g)的混合物于160-170℃下加熱2小時。向該反應(yīng)混合物中加入多磷酸(152g)，于80-90℃下加熱1小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙醚提取，合并乙醚提取液，干燥。除去溶劑后，將所得固體用乙酸乙酯/石油醚(b.p.60-80℃)重結(jié)晶，得到6-甲氧基-4-氧代-4H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸乙酯，m.p.102-104℃。
b)在氮氣氛下，在-78℃和攪拌條件下，將氯化銅(150mg)加到6-甲氧基-4-氧代-4H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸乙酯(4g)在四氫呋喃(40ml)中的混合物中。將溫度維持在-65℃以下，緩慢地加入溴化甲基鎂在乙醚(5ml)中的3M溶液，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物倒入乙醚/2M鹽酸中，用乙醚提取水層，合并醚提取液，干燥，得到粗產(chǎn)物。通過硅膠閃式層析進(jìn)行純化，用1%甲醇/二氯甲烷作為流動相，得到6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-3-二氫苯并噻喃羧酸乙酯，為油狀物。
新的式Ⅻb化合物的制備實施例4在攪拌和0℃的條件下，用3-5分鐘時間，將吡啶(12g)滴加到2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(20g)在二氯甲烷(220ml)中的溶液中。將所產(chǎn)生的溶液在0℃下攪拌10分鐘，然后在將溫度維持在0-2℃的同時，滴加3-甲氧羰基丙酰氯(22.8g)。加完后，將混合物在0℃下攪拌60分鐘，然后允許溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，在此溫度下保持18小時。將混合物依次用1M鹽酸和水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基)-4-氧代丁酸甲酯，為粘稠油狀物。
實施例5-15按與實施例4中所述相似的方法，如下述表Ⅰ所概括的那樣，通過使2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(ⅩⅨ)與R16COCl(其中R16如表中所定義)反應(yīng)，制備式Ⅻb化合物。
注釋(1)產(chǎn)物為粘稠油狀物。
(2)用鹽酸和水洗滌后，過濾收集固體產(chǎn)物。
(3)反應(yīng)在氮氣氛下進(jìn)行。
(4)用二氯甲烷作為流動相通過閃式層析純化粗產(chǎn)物。
(5)粗產(chǎn)物通過用熱的工業(yè)用甲醇變性酒精研制進(jìn)行純化，蒸發(fā)后收集固體產(chǎn)物。
(6)用鹽酸和水洗滌后，除去溶劑，得到暗黑色固體。
在上述各實施例中制備的化合物如下5 2，2-二甲基-5-苯乙?；?1，3-二噁烷-4，6-二酮6 2，2-二甲基-5-苯氧基乙?；?1，3-二噁烷-4，6-二酮7 5-環(huán)己基羰基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮8 5-環(huán)丙基羰基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮9 2，2-二甲基-5-〔3-(4-甲氧基苯基)丙?；?1，3-二噁烷-4，6-二酮10 5-(4-氯苯氧基乙?；?-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮11 2，2-二甲基-5-〔3-(3-甲基苯基)丙酰基〕-1，3-二噁烷-4，6-二酮12 5-(2-環(huán)戊基-1-羥基亞乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮13 5-〔1-羥基-2-(2-甲基苯氧基)亞乙基〕-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮14 2，2-二甲基-5-(3-甲硫基丙酰基)-1，3-二噁烷-4，6-二酮15 5-甲氧基乙?；?2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮新的式Ⅺ化合物的制備實施例16在攪拌和0-5℃的條件下，將氰基乙酸丙酯(30.5g)、無水丙醇(18.5g)和無水乙醇(134ml)的混合物用氯化氫飽和。使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，在此溫度下保持66小時。減壓蒸發(fā)后，將所得的殘留油狀物在無水丙醇(180ml)中于45-50℃下攪拌并加熱24小時。冷卻至環(huán)境溫度后，加入無水乙醚(200ml)，過濾混合物。減壓蒸發(fā)濾液，得到油狀物，減壓蒸餾，得到的(丙氧羰基)乙酸三丙酯，b.p.165-175℃(5mmHg)。
實施例17a)在攪拌和0-5℃的條件下，將氰基乙酸異丙酯(15.0g)和無水甲醇(4.2g)的混合物用氯化氫飽和。向反應(yīng)混合物中加入無水乙醚(70ml)，過濾收集固體產(chǎn)物，用乙醚洗滌，得到異丙氧羰基亞氨乙酸甲酯鹽酸鹽。
b)將異丙氧羰基亞氨乙酸甲酯鹽酸鹽(17g)和無水甲醇(52.7ml)的混合物攪拌30分鐘。加入無水乙醚(290ml)，將混合物于攪拌下加熱回流18小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，過濾，濾液用10%碳酸鈉溶液(300ml)和飽和的碳酸鈉溶液(50ml)洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)，得到原(異丙氧羰基)乙酸三甲酯，為油狀物。
實施例18a)在0-5℃下，將甲硫基乙腈(100g)和甲醇(47ml)在無水乙醚(644ml)中的溶液用氯化氫飽和。在16小時期間，將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。過濾收集生成的固體產(chǎn)物，洗滌，干燥，得到甲硫基亞氨乙酸甲酯鹽酸鹽，為粘性固體。
b)將該甲硫基亞氨乙酸甲酯鹽酸鹽和甲醇(551ml)的混合物在35-45℃下攪拌3小時，然后在環(huán)境溫度下放置72小時。過濾混合物，蒸發(fā)濾液，得到含少量固體的油狀物，通過棉絨過濾除去該少量固體，得到原(甲硫基)乙酸三甲酯，為油狀物，b.p.96-104℃(5mmHg)。
新的式Ⅹ化合物的制備實施例19a)在攪拌下，將4-羥基-5-甲氧基香豆素(6.5g)、4-氯苯肼(7.3g)和無水甲苯(66ml)的混合物加熱回流，同時除去反應(yīng)中形成的水。冷卻后，過濾收集所得的固體，得到4-〔2-(4-氯苯基)肼基〕-5-甲氧基香豆素，m.p.206-209℃。
b)將4-〔2-(4-氯苯基)肼基〕-5-甲氧基香豆素(1.6g)、5M氫氧化鈉水溶液(1ml)和工業(yè)用甲醇變性酒精(100ml)的混合物煮沸回流4小時。冷卻后，將混合物過濾。將濾液蒸發(fā)至干，殘留物于二氯甲烷和水之間分配。分出二氯甲烷層，干燥，濃縮，過濾后，得到1-(4-氯苯基)-3-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.185-188℃。
實施例20a)在攪拌下，將4-羥基-6-甲氧基香豆素(9.2g)和4-氯苯肼(10.2g)在無水甲苯(82ml)中的混合物加熱回流5.5小時，同時除去反應(yīng)中產(chǎn)生的水。加入另外的4-氯苯肼(5.0g)，再將混合物加熱回流2小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾收集形成的固體，得到1-(4-氯苯基)-3-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.197-203℃。
b)將1-(4-氯苯基)-3-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(5.5g)、氯化鋁(9.35g)和無水二甲苯(66ml)一起攪拌并于100℃下加熱1小時。冷卻后，傾出二甲苯，向殘留物中加入2M鹽酸(90ml)和冰(200g)的混合物。研制后，過濾收集形成的固體，干燥，然后用甲醇重結(jié)晶，得到1-(4-氯苯基)-3-(2，5-二羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.220-225℃(分解)。
實施例21a)在攪拌下，將4-羥基-6-甲氧基香豆素(10.0g)、4-三氟甲基苯肼(22.9g)、無水甲苯(375ml)和對甲苯磺酸(0.2g)的混合物回流總共25小時(其間在環(huán)境溫度下間歇儲存共130小時)，在此過程中，當(dāng)回流7.5小時后，加入另外一份對甲苯磺酸(0.2g)，然后在回流13小時后，加入另外的4-三氟甲基苯肼(5g)和對甲苯磺酸(0.2g)。冷卻至環(huán)境溫度后，過濾反應(yīng)混合物，所得固體用乙腈重結(jié)晶，趁熱過濾。收集固體，與二氯甲烷一起煮沸，并趁熱過濾，得到6-甲氧基-4-〔2-(4-三氟甲基苯基)肼基〕香豆素粗品。
b)將6-甲氧基-4-〔2-(4-三氟甲基苯基)肼基〕香豆素粗品(8.5g)、5M鹽酸(8.5ml)和工業(yè)用甲醇變性酒精(82ml)的混合物在攪拌下煮沸回流29小時。冷卻后，過濾收集所得的固體，得到3-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.212-216℃。
c)在攪拌下，將3-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(2.0g)和氫溴酸(48%，200ml)的混合物回流2小時。將反應(yīng)混合物趁熱過濾，收集到的固體用工業(yè)用甲醇變性酒精進(jìn)行重結(jié)晶，得到1-(4-三氟甲基苯基)-3-(2，5-二羥基苯基)2-吡唑啉酮，m.p.253-257℃。
實施例22a)在攪拌下，將4-羥基-6-甲氧基香豆素(17.1g)、4-溴苯肼(25.0g)和無水甲苯(160ml)的混合物回流3小時。加入另一份所述肼(25.0g)，再繼續(xù)回流3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾收集固體，用煮沸的二氯甲烷溶解，然后趁熱過濾。濃縮濾液，冷卻，過濾，得到1-(4-溴苯基)-3-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.197-200℃。
b)在攪拌下，將1-(4-溴苯基)-3-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(5.4g)、氯化鋁(8.2g)和無水二甲苯(60ml)的混合物在蒸汽浴上加熱5小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，并在此溫度下保持18小時。傾出二甲苯，留下膠狀物，用稀鹽酸(117ml)和冰處理。過濾收集固化的膠狀物，用水和石油醚(b.p.60-80℃)洗滌。用甲苯/乙酸(9∶1)作為流動相，通過硅膠閃式層析純化粗產(chǎn)物。合并適當(dāng)?shù)南疵摬糠郑礈?，干燥，蒸發(fā)，得到固體物，用含水的工業(yè)用甲醇變性酒精重結(jié)晶，得到1-(4-溴苯基)-3-(2，5-二羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.237-239℃。
實施例23a)在攪拌下，將4-羥基-6-甲氧基香豆素(15g)、3，4-二氯苯肼(23.8g)和無水甲苯(200ml)的混合物回流5小時。加入另外一份所述肼(12.4g)，再繼續(xù)回流3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾收集固體，用二氯甲烷溶解，然后干燥，得到1-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.210-211℃。
b)在攪拌下，將1-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(20g)、氯化鋁(34g)和二甲苯(280 ml)的混合物在蒸汽浴上加熱6小時。傾出二甲苯，將剩下的混合物于攪拌下倒入冰和1M鹽酸的混合物中。將混合物攪拌1小時，在環(huán)境溫度下儲存18小時，過濾，得到1-(3，4-二氯苯基)-3-(2，5-二羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
實施例24在攪拌下，將4-羥基香豆素(14.3g)和4-氯苯肼(18.9g)在無水二甲苯(150 ml)中的混合物加熱回流2.5小時，同時除去反應(yīng)中產(chǎn)生的水。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后過濾，收集固體產(chǎn)物，得到1-(4-氯苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.183-185℃。
實施例25-34按照與實施例24中所述相似的方法，如下表2中所概括的那樣，通過使式ⅩⅥ化合物(其中X為氧，R9和R31為氫，R10如表中所定義)與式ⅩⅤ化合物(其中Z為-CH＝，R8′為氫，R7和R8如表中所定義)反應(yīng)，制備式Ⅹ化合物。
注釋(1)將過濾收集到的固體與二氯甲烷一起加熱，趁熱過濾，冷卻后，使固體產(chǎn)物沉出。
(2)減壓下濃縮濾液，直到產(chǎn)生結(jié)晶。
(3)將二氯甲烷提取液蒸發(fā)至干。
(4)使反應(yīng)溶液冷卻，將蒸發(fā)后得到的固體產(chǎn)物與二氯甲烷一起加熱。
(5)用乙腈重結(jié)晶。
(6)將過濾收集到的固體產(chǎn)物與工業(yè)用甲醇變性酒精/水(3∶1)一起煮沸，冷卻，過濾收集固體產(chǎn)物。
在上述各實施例中制備的化合物如下25 1-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮26 1-(4-氯苯基)-3-(5-氟-2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮27 1-(4-溴苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮28 1-(4-氟苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮29 1-(4-氯苯基)-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮30 3-(2-羥基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮31 3-(2-羥基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮32 3-(2-羥基苯基)-1-(4-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮33 1-(3-氯苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮34 1-(4-氯苯基)-3-(2，6-二羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮實施例35-43按照與實施例24中所述相似的方法，如下表3中所概括的那樣，通過使式ⅩⅥ化合物(其中Ⅹ為氧，R9和R31為氫，R10如表中所定義)與式ⅩⅤ化合物(其中Z為-N＝，R7、R8和R8′如表中所定義)反應(yīng)，制備式Ⅹ化合物。
注釋(1)反應(yīng)物在下述溶劑中回流a)乙酸乙酯b)甲苯c)甲苯/乙酸乙酯d)甲苯(2)20分鐘后，向回流混合物中加入乙酸乙酯(50-100%(體積)的甲苯)。
(3)用乙醇重結(jié)晶。
(4)將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)。用乙酸乙酯溶解所得固體，趁熱過濾。蒸發(fā)濾液，用2%甲醇/二氯甲烷作為流動相，通過硅膠閃式層析純化所得油狀物。合并所需洗脫部分，蒸發(fā)后，得到固體物，用乙酸乙酯重結(jié)晶。
(5)粗產(chǎn)物與乙醇一起煮沸并過濾，重復(fù)一次。
(6)3小時后，加入另外一份所述肼(2.0g)。
(7)傾出熱的反應(yīng)混合物，濃縮，過濾。將收集到的固體物懸浮于乙醚(300ml)中，用2.5M氫氧化鈉溶液提取。合并提取液，用乙醚洗滌，然后用濃鹽酸酸化。過濾收集固體產(chǎn)物，用水洗滌后干燥。
(8)回流后，將甲苯溶液蒸發(fā)至干。殘留物與二氯甲烷一起煮沸，趁熱過濾，濃縮濾液。冷卻并刮痕，過濾收集所得的固體產(chǎn)物。
上述各實施例中制備的化合物如下35 3-(2-羥基苯基)-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮36 1-(6-氯-2-吡啶基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮37 1-(5-氯-2-吡啶基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮38 3-(2-羥基苯基)-1-(6-三氟甲基-2-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮39 1-(4-氯-2-吡啶基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮40 1-(6-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮41 1-(5-溴-2-吡啶基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮42 1-(5-氯-2-吡啶基)-3-(2，6-二羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮43 3-(5-氟-2-羥基苯基)-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-吡唑啉-5-酮實施例44在氮氣氛和攪拌下，將4-羥基硫代香豆素(4.5g)和4-三氟甲基苯肼(7.0g)在無水甲苯(47ml)中的混合物加熱回流4.5小時，其間，2小時后，加入另外的所述肼(1.5g)，同時除去反應(yīng)中產(chǎn)生的水。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾，濾液在環(huán)境溫度下儲存18小時。蒸發(fā)濾液，將固體殘余物溶于二氯甲烷中，所得溶液用水洗滌，干燥，濃縮，得到固體用二氯甲烷洗滌，得到3-(2-巰基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.161-164℃。
新的式Ⅱ′化合物的制備實施例45在攪拌下，將1-(4-氯苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(2.9g)和原(丙氧羰基)乙酸三丙酯(8.7g)的混合物于145-150℃下加熱40分鐘。將混合物冷卻至100℃以下，用工業(yè)用甲醇變性酒精稀釋。過濾收集產(chǎn)生的固體，得到2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸丙酯，m.p.138-140℃。
實施例46以與實施例45相似的方式，將1-(4-氯苯基)-3-(2，5-二羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(6.6g)和原(異丙氧羰基)乙酸三甲酯(21.9g)的混合物于140℃下加熱2小時，然后冷卻，過濾，用乙醚洗滌固體產(chǎn)物，得到2-(4-氯苯基)-8-羥基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸異丙酯，m.p.224-225℃。
實施例47在攪拌下，將1-(4-氯苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(2.9g)和原(乙氧羰基)乙酸三乙酯(7.0g)的混合物在130-135℃下加熱10分鐘，然后冷卻，用乙醚稀釋。過濾收集所產(chǎn)生的固體，得到2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯，m.p.159-161℃。
實施例48-60按照與實施例47中所述相似的方法，如下表4中概括的那樣，通過使式Ⅹ化合物(其中Z為-CH＝，R8′和R9代表氫，X、R7、R8和R10如表中所定義)與原(乙氧羰基)乙酸三乙酯(Ⅺ)反應(yīng)，制備式Ⅱ′化合物(其中R6′為氫，Ra為COOC2H5)。
表4注釋(1)加熱溫度＝140-150℃。
(2)用乙醚稀釋和過濾后，將固體產(chǎn)物與二氯甲烷一起攪拌，過濾。蒸發(fā)濾液，所得固體與乙醚一起研制。
(3)儲存18小時后，加入另外一份所述原酸酯(5g)，再將混合物加熱60分鐘。將混合物與乙醚一起研制，過濾收集固體產(chǎn)物。
上述各實施例中制備的化合物如下48 2-(4-氯苯基)-8-羥基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯49 2-(4-氯苯基)-8-氟-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯50 2-(4-氯苯基)-8-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯51 2-(3，4-二氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯52 2-(4-溴苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯53 2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯54 2-(4-氯苯基)-9-羥基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯55 3-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯56 2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯57 2-(4-甲基苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯58 2-(3-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯59 2-(4-氯苯基)-9-甲氧基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯60 3-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯實施例61-65按照與實施例47中所述相似的方法，如下表5中所概括的那樣，通過使式Ⅹ化合物(其中X為氧，Z為-CH＝，R8′和R9代表氫，R7、R8和R10如表中所定義)與原乙酸三乙酯(Ⅺ)反應(yīng)，制備式Ⅱ′化合物(其中Ra和R6′為氫)。
注釋(1)加熱溫度＝140-150℃。
上述各實施例中所制備的化合物如下61 2-(4-氯苯基)-9-甲氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮62 2-(4-氯苯基)-8-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮63 2-(3，4-二氯苯基)-8-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮64 2-(4-溴苯基)-8-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮65 8-羥基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮實施例66將2-(4-氯苯基)-9-甲氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮(0.5g)和氯化鋁(0.78g)在二甲苯(4.8ml)中的混合物置于已預(yù)熱的100-110℃油浴中保持35分鐘。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入2M鹽酸(10ml)和冰。過濾收集所得的黃色固體，得到2-(4-氯苯基)-9-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.213-215℃。
實施例67將3，4-二氯苯肼(3.2g)在二甲苯(75ml)中的溶液加到6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-3-二氫苯并噻喃羧酸甲酯(2.0g)和對甲苯磺酸(0.4g)在二甲苯(50ml)中的混合物中。將該混合物于氮氣氛下煮沸回流22小時，同時除去反應(yīng)中形成的水。冷卻并減壓蒸發(fā)混合物。依次用二氯甲烷和二氯甲烷/石油醚(b.p.40-60℃，1∶1)作為流動相，通過兩次硅膠閃式層析，分離殘留物。所得油狀物用異丙醇結(jié)晶，得到2-(3，4-二氯苯基)-8-甲氧基-3a-甲基-3a，4-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.73-76℃。
實施例68-71按照與實施例67中所述相似的方法，如下表6中概括的那樣，通過使式ⅩⅣ化合物(已提供了起始化合物的制備實施例)與式ⅩⅤ化合物(其中R8′代表氫，R7和R8如表中所定義)反應(yīng)，制備式Ⅰ′化合物(其中X為硫，Z為-CH＝，R9為氫，R10′為8-甲氧基)。在每一種情況下，反應(yīng)中都使用0.4g對甲苯磺酸。
注釋(1)用下述a)或b)作為流動相進(jìn)行一次閃式層析純化a)二氯甲烷b)二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.5)(2)用異丙醇重結(jié)晶。
(3)使用0.2g對甲苯磺酸(4)將反應(yīng)混合物過濾，濾液a)濃縮后，得到固體物，用甲醇結(jié)晶;或b)蒸發(fā)后，得到固體物，用甲醇結(jié)晶，然后進(jìn)行閃式層析。
上述各實施例所制備的化合物如下68 8-甲氧基-3a-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-3a，4-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮69 2-(4-氯苯基)-8-甲氧基-3a-甲基-3a，4-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮70 2-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3a-甲基-3a，4-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮71 8-甲氧基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮實施例72在氮氣氛、攪拌和-70℃條件下，將三溴化硼(21.4ml，1M二氯甲烷溶液)滴加到8-甲氧基-3a-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-3a，4-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮(4.2g)在無水二氯甲烷(80ml)中的混合物中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒到甲醇(800ml)中，然后減壓蒸發(fā)。將所得油狀物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，然后用10%的碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥乙酸乙酯層，蒸發(fā)。固體物用乙酸乙酯/石油醚(b.p.40-60℃)重結(jié)晶，得到8-羥基-3a-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-3a，4-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.211-213℃。
實施例73-76按照與實施例72中所述相似的方法，如下表7中所概括的那樣，從式Ⅰ′化合物(其中R10′為8-甲氧基，已給出了起始化合物的制備實施例)制備式Ⅰ′化合物(其中X為硫，Z為-CH＝，R9為氫，R10′為8-羥基)。在實施例76a中，向冷卻至-70℃的反應(yīng)混合物中加入了另外一份三溴化硼，如表中所示
注釋(1)18小時后，加入另外一份BBr3(5.5ml)。用甲醇處理和用乙酸乙酯和碳酸氫鈉重結(jié)晶后，用二氯甲烷作為流動相，通過硅膠閃式層析分離所得殘留物，得到固體，用乙醚/石油醚(b.p.40-60℃)重結(jié)晶。
(2)2小時后，加入另外一份BBr3(5.2ml)。
(3)濾出將反應(yīng)混合物倒到甲醇上時產(chǎn)生的固體，干燥，得到產(chǎn)物。
上述各實施例所制備的化合物如下73 2-(3，4-二氯苯基)-8-羥基-3a-甲基-3a，4-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮74 2-(4-氯苯基)-8-羥基-3a-甲基-3a，4-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮75 2-(4-氟苯基)-8-羥基-3a-甲基-3a，4-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮76 8-羥基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮新的式Ⅰ化合物的制備實施例77-90按照與實施例47中所述相似的方法，如下表8中所概括的那樣，通過使式Ⅹ化合物(其中X為氧，Z為-N＝，R9為氫，R7、R8、R8′和R10如表中所定義)與原乙酸三乙酯(Ⅺ)反應(yīng)，制備式Ⅰ化合物。
注釋(1)加熱溫度＝140-150℃。
(2)用乙醇/二氯甲烷重結(jié)晶。
(3)用4%甲醇在二氯甲烷中的溶液作為流動相，通過硅膠閃式層析純化粗產(chǎn)物。合并提取液，依次用二氯甲烷/石油醚(b.p.40-60℃)和丙酮研制，然后減壓干燥，得到產(chǎn)物。
(4)5分鐘后，加入另外一份原乙酸酯(7.2ml)。將由該反應(yīng)混合物產(chǎn)生的固體用工業(yè)用甲醇變性酒精研制。
實施例87按照與實施例47中所述相似的方法，在攪拌下，將1-(5-氯-2-吡啶基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(1.4g)和原(甲硫基)乙酸三甲酯(2.5ml)的混合物在140-145℃下加熱10分鐘，然后冷卻，用工業(yè)用甲醇變性酒精研制，得到2-(5-氯-2-吡啶基)-4-甲硫基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.217-219℃。
實施例88按照與實施例47中所述相似的方法，將1-(5-氯-2-吡啶基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(3.0g)和原(乙氧羰基)乙酸三乙酯(7.3g)的混合物在140-145℃下攪拌45分鐘，其間，在15和30分鐘后，各加入另外一份所述原酸酯(3.7g)。冷卻反應(yīng)混合物，用乙醚研制。所得固體溶于二氯甲烷中，用二氯甲烷洗脫通過Florisil 柱。蒸發(fā)洗脫液，殘留物用乙醚研制，得到2-(5-氯-2-吡啶基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯，m.p.152-154℃。
實施例89在0℃和攪拌下，將乙酰氯(0.5ml)滴加到2-(5-氯-2-吡啶基)-9-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮(2.0g)、無水四氫呋喃(30ml)和三乙胺(1.0ml)的混合物中。使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后攪拌2.5小時。過濾收集固體，用水洗滌，用熱乙醇研制，然后干燥，得到2-(5-氯-2-吡啶基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-9-基乙酸酯，m.p.252-255℃。
實施例90在攪拌下，將2-(5-氯-2-吡啶基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯(1.4g)和環(huán)丁基甲醇(3.5ml)的混合物在150℃下加熱1小時。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用乙醚研制，過濾收集固體產(chǎn)物，用乙醚洗滌，得到2-(5-氯-2-吡啶基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸環(huán)丁基甲基酯，m.p.157-160℃。
實施例91將2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸丙酯(1.9g)和2-哌啶子基乙醇(6.4ml)的混合物在150℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水(30ml)中。用二氯甲烷提取該混合物，合并有機提取液，用水充分洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘留油狀物溶于無水乙醇中，用氯化氫乙醇溶液處理。將冷卻后刮下的固體物通過過濾收集，干燥，得到2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-哌啶子基乙酯鹽酸鹽，m.p.193-197℃(分解)。
實施例92-100按照與實施例91中所述相似的方法，如下表9中所概括的那樣，通過使式Ⅱ′化合物(已給出了該起始酯的制備實施例)與適當(dāng)?shù)拇挤磻?yīng)，制備式Ⅰ化合物。
注釋(1)用三乙胺將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其游離堿，然后用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作為流動相，通過硅膠閃式層析進(jìn)行純化。
(2)在150℃下加熱15分鐘后，用二氯甲烷(100ml)稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌。過濾收集分離的固體產(chǎn)物。
(3)產(chǎn)物在55℃軟化。
實施例101將2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯(3.0g)和4-甲氧基芐醇(9.6ml)的混合物在150℃下攪拌50分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用乙醚稀釋，過濾收集產(chǎn)物，得到2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸4-甲氧基芐酯，m.p.152-155℃。
實施例102-134按照與實施例101中所述相似的方法，如下表10中所概括的那樣，通過使2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯(Ⅱ′)與適當(dāng)?shù)拇挤磻?yīng)，制備式Ⅰ化合物。

注釋(1)冷卻后的反應(yīng)混合物a)產(chǎn)生一種固體，過濾收集;
b)產(chǎn)生一種固體，用甲苯和乙醚研制;
c)溶于二氯甲烷中，用水洗滌，干燥，蒸發(fā);
d)溶于二氯甲烷中，用水洗滌，干燥，蒸發(fā)，然后用乙醚研制所得膠狀物;
e)倒入水中，過濾收集固體。
(2)產(chǎn)物用下述溶劑重結(jié)晶a)乙腈;
b)乙酸乙酯。
(3)在下述溫度下加熱反應(yīng)混合物a)120℃;
b)150-160℃;
c)180℃;
d)214℃。
(4)用下述溶劑體系作為流動相，通過硅膠閃式層析，純化粗產(chǎn)物a)甲苯/乙酸(9∶1);
b)甲苯;
c)乙酸乙酯/乙酸(9∶1)。
蒸發(fā)所得各洗脫部分，用乙醚研制后，得到產(chǎn)物。
(5)將冷卻后的反應(yīng)混合物溶于二氯甲烷中，用水洗滌。干燥并濃縮后，用含不斷增加的量的丙酮(1～10%)的二氯甲烷作為流動相，通過Florisil
柱層析純化混合物。用乙醚研制所得物，得到產(chǎn)物。
(6)將反應(yīng)混合物冷卻至大約90℃，然后用下述溶劑稀釋a)工業(yè)用甲醇變性酒精;
b)無水乙醇;
過濾收集產(chǎn)物。
實施例135-141按照與實施例101中所述相似的方法，如下表11中所概括的那樣，通過使式Ⅱ′化合物(已給出了起始酯的制備實施例)與適當(dāng)?shù)拇挤磻?yīng)，制備式Ⅰ化合物。
對本實用新型


如下圖1是本實用新型的結(jié)構(gòu)示意2是構(gòu)成控制部件的比較放大器電子原理3是電熱控溫管構(gòu)造中(1)控制部件(2)電熱及測溫部件(3)電熱體導(dǎo)線(4)溫度傳感器導(dǎo)線(5)硬質(zhì)玻璃管體(6)溫度傳感器(7)電熱體圖1中的控制部件就是由圖2所示的比較放大器構(gòu)成，它是一個由運算放大器F007組成的恒溫電路，采用電容降壓，并由一個雙向可控硅控制負(fù)載，這一部分元件可置于一個小型塑料合中，設(shè)有發(fā)光二極管指示工作狀態(tài)。圖3中的電熱控溫管內(nèi)，溫度傳感器(6)與電熱體(7)相互隔離絕緣安置，確保溫度傳感器接受的溫度為被加熱液體的實際溫度(誤差∠±0.5℃)。管內(nèi)用填充物(如石膏粉、水泥或環(huán)氧樹脂)塞實固定。溫度傳感器(6)和電熱體(7)引出線分別按圖導(dǎo)2中的
和“負(fù)載”兩端。
實際應(yīng)用時，將電熱控溫管置于盛有液體的顯影盤內(nèi)一側(cè)(用夾具或膠紙稍加固定)然后將插頭接220V電源就進(jìn)入自動工作狀態(tài)。隨著照片顯影操作，液體處于攪動狀態(tài)促使熱量的均勻擴散，從而確保顯影效果。
實施例145將2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯(2.00g)、2-甲硫基乙醇(0.5ml)、N-甲基嗎啉(0.6ml)和無水二甲苯(40ml)的混合物在170℃下攪拌5小時。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物用乙腈重結(jié)晶兩次，得到2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-甲硫基乙酯，m.p.113-114℃。
實施例146將2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯(2.0g)、4，4，4-三氟丁醇(1.3g)、N-甲基嗎啉(0.6ml)和無水二甲苯(40ml)的混合物攪拌并煮沸回流5小時。再加入另外的二甲苯(10ml)和另外4，4，4-三氟丁醇(1.5g)。再將混合物煮沸回流2小時，然后減壓蒸發(fā)。固體殘留物用乙腈重結(jié)晶兩次，得到2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸4，4，4-三氟丁酯，m.p.114-115℃。
實施例147將2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯(2.0g)、2-氰基乙醇(0.4ml)、N-甲基嗎啉(0.6ml)和分子篩(20個)在無水二甲苯(40ml)中的混合物在170℃下攪拌5小時。再加入另外的2-氰基乙醇(0.4ml)，將混合物在170℃下攪拌18小時。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用二氯甲烷作為流動相在Florisil
短柱上純化殘留油狀物。用甲苯/乙酸(9∶1)作為流動相，通過硅膠柱閃式層析，分離所得物將除去溶劑后得到的物質(zhì)用石油醚(b.p.60-80℃)研制，過濾后得到2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-氰基乙酯，m.p.120-122℃。
實施例148按照與實施例145相似的方法，將2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯(2.0g)、3-羥基丙酸乙酯(1.2ml)、N-甲基嗎啉(0.6ml)和無水二甲苯(40ml)的混合物在170℃下加熱6小時，用甲苯/乙酸(9∶1)作為流動相，通過硅膠閃式層析后，得到2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-乙氧羰基乙酯，m.p.126-129℃。
實施例149按照與實施例145相似的方法，將2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯(1.1g)、2-苯基-1-丙醇(0.4ml)和N-甲基嗎啉(0.3g)在無水二甲苯(3ml)中的混合物攪拌并煮沸回流15小時，14小時后再加入另外的2-苯基-1-丙醇(0.2ml)和N-甲基嗎啉(0.2ml)。冷卻反應(yīng)混合物，過濾收集固體物，用乙腈重結(jié)晶，得到2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸3-甲基苯乙酯，m.p.86-90℃。
實施例150將2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯(2.0g)、環(huán)己基乙醇(0.7ml)、N-甲基嗎啉(0.6ml)和二甲苯(40ml)的混合物加熱回流6小時。加入另外一份環(huán)己基乙醇(0.7ml)，再將混合物加熱回流3小時。減壓蒸發(fā)混合物，殘留物用乙腈重結(jié)晶兩次，得到2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-環(huán)己基乙酯，m.p.149-151℃。
實施例151將2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯(1.0g)、1-甲基-2-嗎啉代乙酯(0.8ml)和無水甲苯(10ml)的溶液在連續(xù)蒸餾的條件下攪拌并加熱9小時，同時補加新鮮的甲苯維持初始體積。加入另外的1-甲基-2-嗎啉代乙醇(0.8ml)，繼續(xù)加熱/蒸餾過程7小時。加入另外的1-甲基-2-嗎啉代乙醇(0.8ml)，再將混合物加熱5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，過濾收集所得的固體產(chǎn)物，用乙醚洗滌，干燥，得到2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸1-甲基-2-嗎啉代乙酯，m.p.176-179℃。
實施例152按照與實施例151相似的方法，將2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯(1.0g)、(1-甲基-2-哌啶基)甲醇(0.7ml)和甲苯(15ml)的混合物反應(yīng)，然后閃式層析后，得到2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸1-甲基-2-哌啶甲酯，m.p.159-163℃。
實施例153在攪拌和0-5℃的條件下，用硼氫化鈉(0.6g)分批處理2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-嗎啉代乙酯鹽酸鹽(1.5g)在無水乙醇(50ml)中的懸浮液。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌4小時，分別在1小時、3小時和3.5小時后加入另外三份硼氫化鈉(0.28g，0.28g，0.14g)。將反應(yīng)混合物倒入水中，冷卻至0-5℃，用冰乙酸中和。用二氯甲烷提取水層。將提取液洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到2-(4-氯苯基)-3-氧代-1，2，3，4-四氫〔1〕-苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-嗎啉代乙酯，m.p.125-128℃。
實施例154在0℃下，向2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸3-羥基丙酯在二氯甲烷(75ml)中的溶液(實施例124)中加入乙酰氯(2.3ml)和三乙胺(1.1ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后洗滌，干燥，過濾，并蒸發(fā)濾液。用二氯甲烷作為流動相，使殘留混合物通過Florisil
柱。合并所需洗脫部分，蒸發(fā)。用乙酸乙酯作為流動相，通過硅膠閃式層析，純化粗產(chǎn)物。產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸3-乙酰氧基丙酯，m.p.129-131℃。
實施例155在攪拌下，將2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯(1.9g)(實施例47)、N-甲基苯胺(0.5g)和二甲苯(15ml)的混合物加熱回流22小時。加入另外的N-甲基苯胺(0.3g)，再將混合物加熱回流5小時。冷卻混合物，刮痕。過濾收集形成的固體，干燥，得到2-(4-氯苯基)-N-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酰苯胺，m.p.200-202℃。
實施例156-170按照與實施例155中所述相似的方法，如下表12中所概括的那樣，通過使式Ⅱ′化合物(已給出了起始酯的制備實施例)與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)，制備式Ⅰ化合物。
注釋(1)將固體物用乙腈重結(jié)晶。
(2)減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物用二氯甲烷/工業(yè)用甲醇變性酒精(33∶1)重結(jié)晶。
(3)過濾收集所得的固體，然后溶于二氯甲烷中，過濾，向濾液中加入工業(yè)用甲醇變性酒精。減壓濃縮該溶液，冷卻，過濾收集固體。
(4)固體用丙酮重結(jié)晶。
(5)蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物用乙腈重結(jié)晶。
(6)在158℃時軟化。
實施例170a)將2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸丙酯(1.9g)(實施例45)和1-哌嗪乙醇(5.9ml)的混合物于150℃下攪拌并加熱1.5小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，用水稀釋，用二氯甲烷提取。合并有機提取液，用水洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘留物溶于乙醇中，用氯化氫乙醇溶液處理。冷卻并刮痕后形成固體，過濾收集，得到2-(4-氯苯基)-N，N-〔3-(2-羥基乙基)-3-氮雜五亞甲基〕-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酰胺鹽酸鹽，200-205℃(分解)。
b)在攪拌下，將2-(4-氯苯基)-N，N-〔3-(2-羥基乙基)-3-氮雜五亞甲基〕-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酰胺鹽酸鹽(0.7g)在二氯甲烷(28ml)中的溶液冷卻至0℃，用三乙胺(0.42ml)處理后，用乙酰氯(0.14ml)處理。將混合物在冰浴中攪拌2小時。再加入另外的乙酰氯(0.07ml)，再將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在0℃下放置過夜。將混合物用水洗滌，然后干燥，減壓蒸發(fā)。所得固體用乙醚研制，過濾收集形成的固體，干燥，得到2-｛4-〔2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙?；尺哙?1-基｝乙基乙酸酯，m.p.162-166℃。
實施例171在攪拌和0℃條件下，依次用三乙胺(0.5ml)和丙酰氯(0.3ml)處理2-(4-氯苯基)-N，N-〔3-(2-羥基乙基)-3-氮雜五亞甲基〕-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酰胺鹽酸鹽(0.8g)(實施例170a)和二氯甲烷(45ml)的混合物。將反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌3.5小時。用水洗滌混合物，然后干燥，減壓蒸發(fā)。所得固體用乙醚研制，過濾收集形成的固體，干燥，得到2-｛4-〔2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酰基〕哌嗪-1-基｝乙基丙酸酯，m.p.173-175℃。
實施例172在攪拌下，將3-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯(0.9g)(實施例60)、嗎啉(0.4ml)和無水二甲苯(3.5ml)的混合物加熱回流2.3小時。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾收集固體，用二甲苯和乙醚洗滌后，溶于二氯甲烷中。將該溶液用水洗滌，干燥，蒸發(fā)，用乙醚研制并刮痕。過濾收集固體產(chǎn)物，得到N，N-(3-氧雜五亞甲基)-3-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酰胺，m.p.210-212℃。
實施例173在攪拌下，將3-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯(0.6g)(實施例60)、N-乙基苯胺(0.4ml)和無水二甲苯(2.4ml)的混合物加熱回流4小時。加入另外一份N-乙基苯胺(0.1ml)，再將反應(yīng)混合物回流2小時。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下儲存72小時，加入另外一份N-乙基苯胺(0.2ml)，再回流3小時。過濾收集固體產(chǎn)物，用二甲苯和乙醚洗滌，得到N-乙基-3-氧代-N-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酰胺，m.p.179-181℃。
實施例174在氮氣氛和攪拌下，將1-(4-氯苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(17.0g)和4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-噁烷-5-基)-4-氧代丁酸甲酯(30.0g)(實施例4)在二甲苯(200ml)中的混合物加熱回流6小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，蒸發(fā)溶劑，所得固體用異丙醇重結(jié)晶，得到5-〔2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-基〕-4-氧代戊酸甲酯，m.p.142-143℃。
實施例175-186按照與實施例174中所述相似的方法，如下表13中所概括的那樣，通過使式Ⅹ化合物(其中X為氧，Z為-CH＝，R8′和R9為氫，R7、R8和R10如表中所定義)與式Ⅻb化合物(已給出了起始化合物Ⅻb的制備實施例)反應(yīng)，制備式Ⅰ化合物。
注釋(1)除去溶劑后，將所得油狀物置于異丙醇中。所得溶液用活性炭處理，趁熱過濾，濃縮濾液。過濾收集產(chǎn)生的固體，用乙醚洗滌，用異丙醇重結(jié)晶。
(2)用工業(yè)用甲醇變性酒精重結(jié)晶。
(3)用甲醇重結(jié)晶。
(4)冷卻反應(yīng)混合物，濾出固體產(chǎn)物。
(5)用乙醚研制固體物，過濾，洗滌，干燥，得到產(chǎn)物。
(6)蒸發(fā)反應(yīng)混合物并刮痕后，得到產(chǎn)物，用熱的工業(yè)用甲醇變性酒精研制，洗滌，干燥后，得到產(chǎn)物。
(7)將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，過濾，得到固體產(chǎn)物。
(8)使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，在此溫度下保持18小時。傾出溶液后，冷卻，刮痕，得到固體產(chǎn)物。
(9)在18小時內(nèi)，冷卻至環(huán)境溫度。過濾收集固體產(chǎn)物，用乙酸乙酯重結(jié)晶，趁熱過濾。
實施例187在攪拌下，將2-(4-氯苯基)-9-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮(2.0g)(實施例66)、三乙胺(1.4g)和二氯甲烷(20ml)的混合物在冰浴中冷卻，同時加入丙二酸單甲酯單酰氯(1.5ml)。加入另外的二氯甲烷(20ml)，在18小時內(nèi)使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。過濾混合物，殘留物依次用二氯甲烷和水洗滌。用乙腈重結(jié)晶后，得到(2-(4-氯苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-9-基)(甲基)丙二酸酯，m.p.204-206℃。
實施例188-206按照與實施例187中所述相似的方法，如下表14中所概括的那樣，通過使2-(4-氯苯基)-8-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮(實施例62)與適當(dāng)?shù)孽Ｂ?R17COCl)反應(yīng)，制備式Ⅰ化合物。
注釋(1)減壓蒸發(fā)濾液。將殘留物溶于二氯甲烷中，洗滌，干燥，然后加到Florisil
柱上，用二氯甲烷洗脫后得到產(chǎn)物。
(2)將反應(yīng)混合物洗滌，干燥，蒸發(fā)。
(3)將殘留物洗滌，用乙醚研制，過濾，得到固體產(chǎn)物。
(4)反應(yīng)混合物中包括吡啶(0.4ml)和起始原料。過濾后，將收集的固體用三乙胺/水(1∶6)研制，過濾，用異丙醇和乙醚洗滌，得到產(chǎn)物。
(5)蒸發(fā)掉溶劑，得到產(chǎn)物，然后在沸乙酸乙酯中加熱。
(6)將過濾后收集的固體物用水/三乙胺(6∶1)研制，然后過濾，得到產(chǎn)物。
實施例207-220按照與實施例187中所述相似的方法，如下表15中所概括的那樣，通過使式Ⅱ′化合物(已給出了起始酯的制備實施例)與適當(dāng)?shù)孽Ｂ?R17COCl)反應(yīng)，制備式Ⅰ化合物。
注釋(1)將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，固體物用乙酸乙酯研制，然后過濾。收集到的固體物用工業(yè)用甲醇變性酒精重結(jié)晶。
(2)將反應(yīng)混合物用水洗滌，然后蒸發(fā)至干。
(3)所得產(chǎn)物用乙醚研制。
(4)12小時后，加入另外一份酰氯(0.2ml)和三乙胺(0.3ml)，再在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌3小時。將反應(yīng)混合物洗滌，干燥，濃縮，得到固體。
(5)用二氯甲烷作為流動相，通過硅膠閃式層析，純化固體物。產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶。
(6)固體物用三乙胺水溶液洗滌，過濾，用水、異丙醇和乙醚洗滌。
(7)固體產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶。
(8)過濾反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用二噁烷重結(jié)晶。
(9)將反應(yīng)混合物加到乙醚中，過濾，將濾液蒸發(fā)至干，用工業(yè)用甲醇變性酒精重結(jié)晶。
(10)將反應(yīng)混合物用稀鹽酸洗滌，然后用水洗滌，干燥，蒸發(fā)。所得固體用異丙醇重結(jié)晶。
(11)用乙腈重結(jié)晶。
(12)20小時后，加入另外的酰氯(0.6ml)和三乙胺(0.6ml)。蒸掉溶劑，得到油狀物，將其溶于二氯甲烷中，用稀鹽酸和水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到膠狀物，用乙醚研制后，得到產(chǎn)物。
(13)化合物在129℃時軟化。
實施例221將2-(4-氯苯基)-8-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮(1.95g)(實施例62)在無水吡啶(58ml)中的溶液在冰浴中攪拌，并用琥珀酸單甲酯單酰氯(1.6ml)處理。在18小時內(nèi)使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后在環(huán)境溫度下再攪拌24小時。將反應(yīng)混合物加到水中，用乙酸乙酯提取。合并有機提取液，用水洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)。殘留物溶于二氯甲烷中，加到干裝的Florisil
柱上，該柱用二氯甲烷/丙酮(99∶1)洗脫。蒸發(fā)所需洗脫部分，殘留物用乙醚研制，得到(2-(4-氯苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基)(甲基)琥珀酸酯，m.p.152-153℃。
實施例222-225按照與實施例221中所述相似的方法，如在表16中所概括的那樣，通過使2-(4-氯苯基)-8-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮(Ⅱ′)(實施例62)與適當(dāng)?shù)孽Ｂ?R17COCl)反應(yīng)，制備式Ⅰ化合物。在實施例223、224和225中，加入了另外一份酰氯，將混合物攪拌了另外一段時間，如所示。
注釋(1)該柱用二氯甲烷洗脫。
(2)粗產(chǎn)物中有些物質(zhì)不溶于二氯甲烷中，過濾除去該物質(zhì)。該柱用二氯甲烷洗脫，然后用二氯甲烷/丙酮(99∶1)洗脫。
(3)過濾收集不溶于乙酸乙酯/水混合物中的物質(zhì)，干燥，無需層析而直接得到產(chǎn)物。
實施例226在攪拌下，用苯甲酰氯(0.8ml)處理2-(4-氯苯基)-9-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮(2g)(實施例66)和吡啶(20ml)的混合物，并在環(huán)境溫度下攪拌48小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，過濾。所得固體用甲苯重結(jié)晶，得到2-(4-氯苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-9-基苯甲酸酯，m.p.218-222℃。
實施例227將2-(4-氯苯基)-8-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮(實施例62)(1.5g)和煙酰氯鹽酸鹽(1.6g)在吡啶(45ml)和三乙胺(2.55ml)的混合物中的溶液于環(huán)境溫度下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下放置48小時，然后加到水中，過濾，得到2-(4-氯苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基煙酸酯，m.p.230-235℃。
實施例228將2-(4-氯苯基)-8-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮(實施例62)(1.8g)和丙二酸單4-甲氧基芐酯(2.0g)在無水吡啶(18ml)中的混合物在冷水浴中攪拌。用5分鐘時間分批加入1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.6g)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時，然后倒入水中。用乙酸乙酯提取混合物，合并有機提取液，用水洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘留物用乙醚研制，過濾收集固體，然后與二氯甲烷一起攪拌。過濾除去一些不溶物后，將二氯甲烷溶液加到Florisil 柱上。用二氯甲烷洗脫，得到固體物，用乙醚研制，過濾后，得到(2-(4-氯苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基)(4-甲氧基芐基)丙二酸酯，m.p.162-163℃。
實施例229在冰浴中，將(2-(4-氯苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基)(4-甲氧基芐基)丙二酸酯(實施例228)(0.7g)與二氯甲烷(3ml)一起攪拌，并用苯甲醚(0.14ml)和三氟乙酸(1.54ml)處理。將該溶液在0℃下攪拌2.5小時，然后用水洗滌，隨后有固體析出。過濾收集固體，用二氯甲烷洗滌，干燥，得到丙二酸單(2-(4-氯苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基酯，m.p.166℃。
實施例230按照與實施例227相似的方法，將2-(4-氯苯基)-8-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮(實施例62)(1.5g)、N，N-二甲基甘氨酸(0.78g)和無水吡啶(15ml)的混合物在環(huán)境溫度下進(jìn)行攪拌。加入1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.35g)，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌兩天，用二氯甲烷/丙酮(99∶1)作為流動相層析后，得到(2-(4-氯苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基)二甲氨基乙酸酯，m.p.174-176℃。
實施例231按照與實施例227相似的方法，在攪拌和環(huán)境溫度下，用1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.35g)處理2-(4-氯苯基)-8-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮(實施例62)(1.5g)、甲硫基乙酸(0.6ml)和無水吡啶(15ml)的混合物。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌兩天，層析后，得到(2-(4-氯苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基)甲硫基乙酸酯，m.p.163-166℃。
實施例232在0℃下，對2-(4-氯苯基)-8-羥基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯(2.0g)(實施例48)在無水二氯甲烷(60ml)中的混合物進(jìn)行攪拌，同時加入三乙胺(1.6ml)，接著加入乙酰氧基乙酰氯(1.2ml)。在30分鐘內(nèi)使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將固體殘留物用乙醚研制，過濾，得到3，8-二(乙酰氧乙酰氧基)-2-(4-氯苯基)-2，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-亞基乙酸乙酯，在空氣中放置后，水解成了含有1摩爾乙酰氧基乙酸的8-乙酰氧乙酰氧基-2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯半水合物，m.p.157-160℃。
實施例233在攪拌下，用丙二酸單乙酯單酰氯(0.56ml)對2-(3，4-二氯苯基)-8-羥基-3a-甲基-3a，4-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3(2H)-酮(1.50g)(實施例73)、三乙胺(0.61ml)和二氯甲烷(30ml)的混合物進(jìn)行滴加處理。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，然后減壓蒸發(fā)。殘留物在乙醚(50ml)和水(50ml)之間分配。分出有機層，用乙醚提取水層。合并醚提取液，干燥，蒸發(fā)，得到固體物，用乙酸乙酯重結(jié)晶后，得到(2-(3，4-二氯苯基)-3a-甲基-3-氧代-2，3，3a，4-四氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基)(乙基)丙二酸酯，m.p.139-141℃。
實施例234-251按照與實施例233中所述相似的方法，如下表17中所概括的那樣，通過使式Ⅰ′化合物(已給出了起始化合物的制備實施例)與酰氯R17COCl反應(yīng)，制備式Ⅰ化合物。
注釋(1)用下述溶劑重結(jié)晶a)乙醚b)乙醇c)乙酸乙酯/石油醚(b.p.60-80℃)d)甲醇e)乙酸乙酯f)異丙醇(2)蒸發(fā)醚提取液，然后向殘留物中加入水。用乙酸乙酯提取，接著用乙酸乙酯重結(jié)晶兩次，得到產(chǎn)物。
(3)1小時后，加入另一等份量的三乙胺和酰氯。
(4)開始時向反應(yīng)混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)。16小時后加入另外一份三乙胺(0.3ml)和乙酰氧乙酰氯(0.3ml)。
(5)用二氯甲烷作為流動相通過硅膠閃式層析，純化粗產(chǎn)物。
下列化合物具有手性碳原子，可以以R-和S-對映異構(gòu)體形式存在實施例111、133、149、151、152、153實施例252在膠囊劑的制備中，將10份(重量)活性化合物和240份(重量)乳糖粉碎并充分混合。將該混合物填充到硬明膠膠囊中，每個膠囊含有10mg活性化合物。
實施例253在膠囊劑的制備中，將50份(重量)活性化合物、300份(重量)乳糖和3份(重量)硬脂酸鎂粉碎，并充分混合。將該混合物填充到硬明膠膠囊中，每粒含有50 mg 活性成份。
實施例254由下述成份制備片劑份數(shù)(重量)活性化合物 10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯基吡咯烷酮 10硬脂酸鎂 3將活性化合物、乳糖和一部分淀粉粉碎并充分混合，用聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液將所得混合物制粒。將該干燥的顆粒與硬脂酸鎂及剩余的淀粉混合。然后用壓片機將該混合物壓片，得到分別含有a)10mg，b)100mg，c)500mg活性化合物的片劑。
實施例255按實施例254的方法制備片劑。以常規(guī)的方法，采用濃度為20%的乙酸鄰苯二甲酸纖維素及3%鄰苯二甲酸二乙酯在乙醇/二氯甲烷(1∶1)中的溶液給片劑腸溶包衣。
實施例256在栓劑的制備中，將100份(重量)活性化合物摻入1300份(重量)用作栓劑基質(zhì)的半合成甘油酯中，并將該混合物制成每粒含有100mg活性成份的栓劑。
實施例257在軟膏劑的制備中，通過勻化作用將活性化合物摻入基質(zhì)中，直到藥物分布均勻為止。將該軟膏劑裝入帶有帶襯的螺旋蓋的10g琥珀色廣口瓶中，活性化合物 0.1g軟白蠟 加至10g本發(fā)明化合物是免疫調(diào)節(jié)劑，分別是免疫抑制劑，并且，它們在200mg/kg或更低的劑量時即可呈現(xiàn)治療活性。本發(fā)明中優(yōu)選化合物在50mg/kg或更低的劑量時即可呈現(xiàn)活性。通過皮膚過敏試驗(CH試驗)證實了本發(fā)明優(yōu)選化合物的治療活性，在該試驗中，將化合物通過非胃腸途徑給予BALB/c小鼠。用下述方法實施該試驗。
取體重為16-24g的雌性BALB/c小鼠，以八只為一組。將每只小鼠的腹部脫毛，并在脫毛的部位涂以20μl致敏劑溶液(5%W/V 4-乙氧基亞甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮(噁唑酮)的丙酮/乙醇(1∶1，體積比)溶液)。致敏后，立即按下文給出的劑量之一腹膜內(nèi)注射受試化合物的懸浮液〔受試化合物的含1.5%V/V脫水山梨醇酯(商品名為吐溫-80)的無菌水(100μl)溶液〕。在以后的7天中，每隔24小時以同樣的方式注射100μl同樣的懸浮液。所采用的劑量選用下述數(shù)值50、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03或0.01mg/kg。
每一試驗同時采用至少為八只BALB/c小鼠的兩組動物作為對照組，以類似于前文所述的方式處理，不同之處是每天的注射液中不含受試化合物。
致敏后第七天，將10μl 1%W/V噁唑酮的丙醇/橄欖油(3∶1 V/V)溶液涂于每只受試鼠和對照鼠的一只耳朵(稱之為受試耳)上。(在少數(shù)情況下，要采用較大的試驗劑量1.5%W/V噁唑酮的丙酮/橄欖油溶液)。24小時后，用技術(shù)人員用的螺紋規(guī)測微儀測量同一動物受試耳和非受試耳的厚度。每只動物兩只耳朵之間的厚度差別即為該動物對噁唑酮反應(yīng)的量度。將接受受試化合物小鼠的反應(yīng)和接受對照處理的小鼠的反應(yīng)之間作一比較，即可表明受試化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑的效力。如果在某一具體劑量下，三組CH試驗中至少有兩組(或者，在多于三組的CH試驗中大部分試驗)，其耳朵水腫減輕20%或更多(按照Dunnett檢驗，為統(tǒng)計學(xué)顯著(p＜0.05))，則認(rèn)為在該劑量下化合物是有效的(參見例如，Int，Arch.Allergy，38，p 246-259(1970))。
除另有說明(參見表后注釋)外，下文表A列出的所有式Ⅰ化合物在3組50mg/kg的試驗中至少有2組在50mg/kg時為活性的。表A中給出了每一化合物的最小有效劑量?；衔锱赃吜谐龅膶嵤├幪栔该髟谠搶嵤├薪o出了該化合物的制備方法。
表A實施例化合物名稱最小有效劑量(mg/kg)774－甲基－2－(5－三氟甲3基－2－吡啶基)［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮782－(5－氯－2－吡啶基－34－甲基［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮
792－(6－氯－2－吡啶基－504－甲基［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮804－甲基－2－(6－三氟甲50基－2－吡啶基)［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮812－(4－氯－2－吡啶基)≤3－4－甲基［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮822－(6－氯－5－三氟甲基3－2－吡啶基)－4－甲基［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮832－(5－溴－2－吡啶基)50－4－甲基［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮842－(5－氯－2－吡啶基)50－9－羥基)－4－甲基［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮
858－氟－4－甲基－2－(5－≤50三氟甲基－2－吡啶基)［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮862－(5－氯－2－吡啶基)50－8－氟－4－甲基［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮872－(5－氯－2－吡啶基)50－4－甲硫基甲基［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮882－(5－氯－2－吡啶基)≤3(a)－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸乙酯89(2－(5－氯－2－吡啶基)≤3(a)－4－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－9－基)乙酸酯902－(5－氯－2－吡啶基)50－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］
吡唑－4－乙酸酯912－(4－氯苯基)－3－氧50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－哌啶子基乙基酯鹽酸鹽0.4水合物922－(4－氯苯基)－3－氧50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸3－(4－甲基－1－哌嗪基)丙基酯·2.5鹽酸鹽二水合物932－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－嗎啉代乙基酯鹽酸鹽半水合物942－(3，4－二氯苯基)－≤503－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－嗎啉代乙基酯952－(4－氯苯基)－8－羥50基－3－氧代－2，3－二氫
［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－嗎啉代乙基酯962－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸3－嗎啉代丙基酯鹽酸鹽單水合物972－(4－溴苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－嗎啉代乙基酯鹽酸鹽半水合物982－(4－氟苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－嗎啉代乙基酯鹽酸鹽992－(4－氯苯基)－8－氟≤50－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－嗎啉代乙基酯鹽酸鹽·0.4水合物1002－(4－氯苯基)－9－甲50
氧基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－嗎啉代乙基酯鹽酸鹽1012－(4－氯苯基)－3－氧≤1代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸4－甲氧基芐基酯1022－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸芐酯1032－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸苯乙基酯1042－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸環(huán)戊基酯1052－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－甲氧基乙基酯
1062－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－(2－噻吩基)乙基酯1072－(4－氯苯基)－3－氧3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸環(huán)丁基甲基酯1082－(4－氯苯基)－3－氧50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－(2－吡啶基)乙基酯1092－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸環(huán)丁基酯1102－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－(2－甲氧基乙氧基)乙基酯1112－(4－氯苯基)－3－氧≤3
代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸四氫糠基酯1122－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸四氫－2H－吡喃－4－基酯1132－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－(4－甲基－5－噻唑基)乙基酯1142－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸3－甲氧基芐基酯1152－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸4－甲基芐基酯1162－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－
4－乙酸4－甲氧基苯乙基酯1172－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸4－氯苯乙基酯1182－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－氯芐基酯1192－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸3－氧代丁基酯1202－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－氯苯乙基酯1212－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸3－甲基苯乙基酯1222－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－
4－乙酸環(huán)己基酯1232－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸3－氯芐基酯1242－(4－氯苯基)－3－氧50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸3－羥基丙基酯1252－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－苯氧基乙基酯1262－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸4－二甲氨基苯乙基酯1272－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－乙酰氨基乙基酯1282－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸3－甲基芐基酯1292－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－甲基芐基酯1302－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸4－氯芐基酯1312－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－甲氧基芐基酯1322－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸3－(3－吡啶基)丙基酯1332－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸α－甲基苯乙基酯1342－(4－氯苯基)－3－氧≤3
代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸環(huán)丙基甲基酯1353－氧代－2－(4－三氟甲≤50基苯基)－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸環(huán)丁基甲基酯1362－(4－氯苯基)－8－甲≤50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸環(huán)丁基甲基酯1372－(4－甲氧基苯基)－3－≤50氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸環(huán)丁基甲基酯1382－(4－甲基苯基)－3－≤50氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸環(huán)丁基甲基酯1392－(3－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸環(huán)丁基甲基酯1402－(4－氯苯基)－9－羥≤50
基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸環(huán)丁基甲基酯1422－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－乙酰氧基乙基酯1432－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－羥基乙基酯1442－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－硫代嗎啉代乙基酯鹽酸鹽1452－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－甲硫基乙基酯1462－(4－氯苯基)－3－氧50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸4，4，4－三氟丁基酯1472－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－氰基乙基酯1482－(4－氯苯基)－3－氧50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－乙氧羰基乙基酯1492－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸β－甲基苯乙基酯1502－(4－氯苯基)－3－氧≤3代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－環(huán)己基乙基酯1512－(4－氯苯基)－3－氧50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸1－甲基－2－嗎啉代乙基酯1522－(4－氯苯基)－3－氧50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸1－甲基－2－哌啶基甲基酯1532－(4－氯苯基)－3－氧50代－1，2，3，4－四氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－嗎啉代乙基酯1542－(4－氯苯基)－3－氧≤50代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸3－乙酰氧基丙基酯1552－(4－氯苯基)－N－甲50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰苯胺156N－芐基－2－(4－氯苯基)50－N－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺1572－(4－氯苯基)－N－甲50基－N－(2－嗎啉代乙基)－3－氧代－2，3－二氫
［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺1582－(4－氯苯基)－N－甲50基－3－氧代－N－(3－吡啶基甲基)－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺1592－(4－氯苯基)－N－乙3基－3－氧代－N－苯基－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺160N－芐基－2－(4－溴苯基)50－N－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺161N－芐基－2－(3，4－二50氯苯基)－N－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺162N－芐基－2－(4－氯苯基)50－8－氟－N－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺1632－(4－氯苯基)－N－甲50基－3－氧代－N－苯乙基－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺1642－(4－氯苯基)－N－50(2－氰基乙基)－N－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺1652－(4－氯苯基)－N，N－50(3－氧雜五亞甲基)－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺1664′－氯－2－(4－氯苯基)50－N－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰苯胺167N－芐基－2－(4－氟苯基)50
－N－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺1682－(4－氯苯基)－N－50(1，3－二氧雜戊環(huán)－2－基甲基)－N－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺1694－［2－(4－氯苯基)－50N－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰氨基］苯甲酸甲酯1702－｛4－［2－(4－氯苯50基)－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙?；葸哙海?－基｝乙基乙酸酯1712－｛4－［2－(4－氯苯50基)－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙?；葸哙海?－
乙基丙酸酯172N，N－(3－氧雜五亞甲基)≤50－3－氧代－2－(4－(三氟甲基苯基)－2，3－二氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺173N－乙基－3－氧代－N－苯≤50基－2－(4－三氟甲基苯基)－2，3－二氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺1745－［2－(4－氯苯基)－503－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－基］－4－氧代戊酸甲酯1752－(4－氯苯基)－4－50(2－氧代－3－苯基丙基)［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮1762－(4－氯苯基)－4－3(2－氧代－3－苯氧基丙基)［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮
1772－(4－氯苯基)－4－50(2－環(huán)己基－2－氧代乙基)［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮1782－(4－氯苯基)－4－50(2－環(huán)丙基－2－氧代乙基)［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮1792－(4－氯苯基)－4－≤50［4－(4－甲氧基苯基)－2－氧代丁基］［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮1804－［3－(4－氯苯氧基)≤3－2－氧代丙基］－2－(4－氯苯基)［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮1812－(4－氯苯基)－4－≤50［4－(3－甲基苯基)－2－氧代丁基］［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮1822－(4－氯苯基)－4－≤50
(3－環(huán)戊基－2－氧代丙基)［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮1832－(4－氯苯基)－4－≤50［3－(2－甲基苯氧基)－2－氧代丙基［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮1842－(4－氯苯基)－4－≤50(4－甲硫基－2－氧代丁基］［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮1852－(3，4－二氯苯基)－≤504－(2－氧代－3－苯氧基丙基)［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮1862－(4－氯苯基)－4－≤3(a)(3－甲氧基－2－氧代丙基)［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮187(2－(4－氯苯基)－4－≤3甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，
3－c］吡唑－9－基)(甲基)丙二酸酯188(2－(4－氯苯基)－4－≤1甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基)(乙基)丙二酸酯1892－(4－氯苯基)－4－≤3(a)甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基甲氧基乙酸酯1902－(4－氯苯基)－4－甲50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基環(huán)丙烷羧酸酯1912－(4－氯苯基)－4－甲≤3基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基1－金剛烷羧酸酯1922－(4－氯苯基)－4－甲50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］
吡唑－8－基3－苯基丙酸酯1932－(4－氯苯基)－4－甲50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基苯乙酸酯1942－(4－氯苯基)－4－甲50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基2－甲氧基苯甲酸酯1952－(4－氯苯基)－4－甲50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基2－呋喃甲酸酯1962－(4－氯苯基)－4－甲50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基2－噻吩甲酸酯1972－(4－氯苯基)－4－甲≤3基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基環(huán)丁烷羧酸酯1982－(4－氯苯基)－4－甲≤50基－3－氧代－2，3－二氫
［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基2－甲基苯甲酸酯1992－(4－氯苯基)－4－甲≤50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基4－氯苯甲酸酯2002－(4－氯苯基)－4－甲50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基丁烯酸酯2012－(4－氯苯基)－4－甲≤50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基4－甲氧基苯甲酸酯2022－(4－氯苯基)－4－甲≤50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基4－甲基苯甲酸酯2032－(4－氯苯基)－4－甲50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］
吡唑－8－基環(huán)戊烷羧酸酯2042－(4－氯苯基)－4－甲50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基環(huán)己烷羧酸酯2052－(4－氯苯基)－4－甲50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基3－甲基苯甲酸酯2062－(4－氯苯基)－4－甲≤50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基異煙酸酯2072－(4－氯苯基)－3－氧50代－8－苯基乙酰氧基－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸乙酯2082－(4－氯苯基)－8－甲50氧基乙酰氧基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸乙酯·0.3甲氧基乙酸溶劑化物209(2－(4－氯苯基)－4－50乙氧羰基甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基)(甲基)琥珀酸酯2104－甲基－3－氧代－2－≤50(4－三氟甲基苯基)－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基乙酰氧乙酸酯2112－(4－溴苯基)－4－甲≤50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基乙酰氧乙酸酯2122－(3，4－二氯苯基)－≤504－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基甲氧乙酸酯2132－(3，4－二氯苯基)－≤504－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基3－
(甲硫基)丙酸酯2142－(3，4－二氯苯基)－504－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基乙酰氧基乙酸酯215(2－(3，4－二氯苯基)≤50－4－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基)(甲基)琥珀酸酯2162－(4－氯苯基)－4－甲50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－9－基甲氧乙酸酯2179－乙酰氧乙酰氧基－2－≤50(4－氯苯基)－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸環(huán)丁基甲基酯2188－乙酰氧乙酰氧基－2－≤50(4－氯苯基)－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－
乙酸環(huán)丁基甲基酯·0.5水合物·0.35乙酰氧乙酸溶劑化物2198－乙酰氧乙酰氧基－2－≤50(4－氯苯基)－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸異丙基酯·0.2水合物·0.5乙酰氧乙酸溶劑化物220(2－(4－氯苯基)－4－≤3甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－9－基)(甲基)琥珀酸酯221(2－(4－氯苯基)－4－≤1甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基)(甲基)琥珀酸酯2222－(4－氯苯基)－4－甲≤1基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基乙酰氧乙酸酯2232－(4－氯苯基)－4－甲3
基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基3－(甲硫基)丙酸酯224(2－(4－氯苯基)－4－50甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基)(乙基)琥珀酸酯2252－(4－氯苯基)－4－甲3基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基苯甲酸酯2262－(4－氯苯基)－4－甲50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－9－基苯甲酸酯2272－(4－氯苯基)－4－甲50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基煙酸酯228(2－(4－氯苯基)－4－50甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，
3－c］吡唑－8－基)(4－甲氧基芐基)丙二酸酯229(2－(4－氯苯基)－4－50甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基)丙二酸單酯2302－(4－氯苯基)－4－甲≤3基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基二甲氨基乙酸酯2312－(4－氯苯基)－4－甲50基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基(甲硫基)乙酸酯2328－乙酰氧乙酰氧基－2－3(4－氯苯基)－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸乙酯半水合物乙酰氧乙酸溶劑化物233(2－(3，4－二氯苯基)≤3－3a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基)(乙基)丙二酸酯
234(2－(3，4－二氯苯基)≤3－3a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基甲氧乙酸酯2352－(3，4－二氯苯基)－≤33a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基乙酰氧乙酸酯2362－(3，4－二氯苯基)－≤33a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基苯乙酸酯2372－(3，4－二氯苯基)－≤13a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基苯甲酸酯238(2－(3，4－二氯苯基)≤1－3a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基)(甲基)琥珀酸酯2392－(3，4－二氯苯基)－≤50
3a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基丁烯酸酯2402－(3，4－二氯苯基)－≤503a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基丙酸酯2412－(3，4－二氯苯基)－504－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基乙酰氧乙酸酯2423a－甲基－3－氧代－2－≤50(4－三氟甲基苯基)－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基乙酰氧乙酸酯2432－(4－氯苯基)－3a－≤50甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基甲氧乙酸酯
2442－(4－氟苯基)－3a－≤50甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基乙酰氧乙酸酯245(2－(4－氟苯基)－3a≤50－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基)(乙基)丙二酸酯2463a－甲基－3－氧代－2－≤3(4－三氟甲基苯基)－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基甲氧乙酸酯2472－(4－氟苯基)－3a－50甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基甲氧乙酸酯2482－(4－氯苯基)－3a－≤50甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－
基乙酰氧乙酸酯249(乙基)(3a－甲基－3－≤50氧代－2－(4－三氟甲基苯基)－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基)丙二酸酯2504－甲基－3－氧代－2－≤50(4－三氟甲基苯基)－2，3－二氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基乙酰氧乙酸酯251(乙基)(4－甲基－3－氧≤50代－2－(4－三氟甲基苯基)－2，3－二氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基)丙二酸酯注釋 兩次試驗均在3mg/kg時呈現(xiàn)活性。
本發(fā)明化合物在多種其他體內(nèi)篩選中也呈現(xiàn)出活性，表明可將這些化合物用作免疫調(diào)節(jié)劑，特別是用于抑制免疫反應(yīng)?？刹捎每诜蚍墙?jīng)胃腸道途徑給予本發(fā)明化合物。在測試受試化合物對體液免疫的影響的試驗(具體方法是在前述噁唑酮誘導(dǎo)皮膚過敏試驗(CH試驗)結(jié)束時收集血清，測定血清中產(chǎn)生的抗噁唑酮抗體的量的改變，以此確定受試化合物對體液免疫的影響)和類似于Smith S.R.，Terminelli C.，Kipilman C.T.，和Smith Y.(J.Immunopharmacology，1981;3(2)，133-170)所采用的Graft versus Host試驗中，發(fā)現(xiàn)一些化合物是活性的。
例如，在前述抗體試驗中發(fā)現(xiàn)，以50mg/kg的劑量以非經(jīng)胃腸道途徑給藥后，下文所述實施例制得的化合物也是活性的。如果將某一化合物按50mg/kg劑量給藥時，通過酶連接免疫吸收測定法(ELISA)測定的、按下述公式計算的血清抗噁唑酮抗體的相對濃度降低0.5或更多的話，則認(rèn)為該化合物活性的。所述公式為(O.D(C1)-O.D.(T1))/(O.D.(C1)-O.D.(C2))其中，O.D.(C1)是按1/128稀釋后，對照血清的光密度，O.D.(C2)是按1/256稀釋后，對照血清的光密度，O.D.(T1)是按1/128稀釋后，受試血清的光密度。
用含有0.05%V/V 吐溫20(商品名)的磷酸鹽緩沖液(pH 7.3)稀釋對照血清和受試血清。
在前述試驗中呈活性反應(yīng)的化合物是實施例77-79、81-137、139-140、142-159、161、164、166-7、169-197、199-240、242-251。
下述化合物在或低于如本文所限定的50mg/kg劑量時具有活性，這些化合物以相似于本文所述的方法制備
實施例化合物名稱熔點(℃)2584－嗎啉代甲基苯甲酸2－115－188(4－氯苯基)－4－甲基－(分解)3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基酯2595－［3－氧代－2－(4－140－143三氟甲基苯基)－2，3－二氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－4－基］－4－氧代戊酸甲酯2602－(3，4－二氯苯基)－191－1933a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基2－噻吩甲酸酯2612－(3，4－二氯苯基)－149－1503a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基煙酸酯2622－(3，4－二氯苯基)－132－1353a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基3－甲基苯甲酸酯2632－(5－氯－2－吡啶基)258－265－8－羥基－3－氧代－2，(分解)3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸乙酯2642－(4－氯苯基)－3－氧210－213代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－(2－甲基哌啶子基)乙基酯鹽酸鹽2652－［4，5－二(三氟甲基)235－238－2－吡啶基］－4－甲基［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮2662－(5－氯－2－吡啶基)181－184－N－乙基－3－氧代－N－苯基－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺2672－(5－氯－2－吡啶基)157－160－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］
吡唑－4－乙酸環(huán)丁基甲基酯2684－［3－(3－氯苯氧基)193－195－2－氧代丙基］－2－(4－氯苯基)［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮2694－［3－(2－氯苯氧基)215－217－2－氧代丙基］－2－(4－氯苯基)［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮2704－(4－甲基哌嗪－1－基153－156甲基)苯甲酸2－(4－氯苯基)－4－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基酯鹽酸鹽水合物2712－(3，4－二氯苯基)－188－1903－氧代－2，3－二氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸4－甲氧基芐基酯2722－(4－氯苯基)－3－氧131代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－乙酰氧乙酰氧基乙基酯2734－二乙氨基甲基苯甲酸2－147－151(4－氯苯基)－4－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基2742－(4－氯苯基)－4－甲305－310基－3－氧代－2，3－二氫(分解)［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基甘氨酸酯(0.9)鹽酸鹽2754－(2－氧代－3－苯基丙173－175基)－2－(4－三氟甲基苯基)［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮2763－氧代－2－(4－三氟甲137－138基苯基)－2，3－二氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸4－甲氧基芐基酯2772－(5－氯－2－吡啶基)254－256
－9－甲氧基－4－甲基［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮2782－(4－氯苯基)－4－221－223(4－甲磺?；?－氧代丁基［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮279叔丁氧羰基氨基乙酸2－(4－192－193氯苯基)－4－甲基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－8－基酯2804－［3－(4－甲氧苯基)184－187－2－氧代丙基］－2－(4－三氟甲基苯基)［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮2812－(4－氯苯基)－4－178－180［3－(4－甲氧基苯基)－2－氧代丙基］［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮2822－(3，4－二氯苯基)－141－142
3a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基4－甲氧基苯甲酸酯2832－(3，4－二氯苯基)－189－1903a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基2－呋喃甲酸酯2842－(3，4－二氯苯基)－170－1733a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基4－氯苯甲酸酯2852－(3，4－二氯苯基)－97－993a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基3－(甲硫基)丙酸酯2863－氧代－2－(4－三氟甲144－146基苯基)－2，3－二氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－(2－噻吩基)乙基酯2884－(2－氧代－3－苯氧基205－208丙基)－2－(4－三氟甲基苯基)［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮2893－氧代－2－(4－三氟甲134－137基苯基)－2，3－二氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－甲氧基乙基酯2903－氧代－2－(4－三氟甲154－156基苯基)－2，3－二氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸2－嗎啉代乙基酯2914－(3－甲氧基－2－氧代148－150丙基)－2－(4－三氟甲基苯基)［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮2924－［2－氧代－3－(2－169－179噻吩基)丙基］－2－(4－三氟甲基苯基)［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮2933－氧代－2－(4－三氟甲172－175基苯基)－2，3－二氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸四氫－2H－吡喃－4－基酯2942－(3，4－二氯苯基)－123－1263a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－6－基丙酸酯2952－(3，4－二氯苯基)－1133a－甲基－3－氧代－2，3，3a，4－四氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－6－基乙酰氧乙酸酯2962－(4－氯苯基)－4－135－138［2－氧代－3－(2－噻吩基)丙基］［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮2972－(4－氯苯基)－N－環(huán)160－162丙基－N－環(huán)丙基甲基－3－
氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸酯2982－(4－氯苯基)－4－166－168［4－(2－氯苯基)－2－氧代丁基］［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮2992－(4－氯苯基)－6－甲164－166氧基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酸環(huán)丁基甲基酯300N－芐基－2－(4－氯苯基)197－199－N－環(huán)戊基－3－氧代－2，3－二氫［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－4－乙酰胺3012－(5－氯－2－吡啶基)218－223－6，8－二氟－4－甲基［1］苯并吡喃并［4，3－c］吡唑－3(2H)－酮302(乙基)(4－甲基－3－氧146－147代－2－(4－三氟甲基苯基)
－2，3－二氫［1］苯并噻喃并［4，3－c］吡唑－8－基)丙二酸酯
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ化合物或其可藥用鹽的方法，
式中X代表氧或硫；R1和R2一起代表一個鍵；R3和R4一起代表一個鍵；當(dāng)X代表氧時，Z代表-CH=或-N=；當(dāng)X代表硫時，Z代表-CH=；R5代表
-R6′；R6代表氫、鹵素、S(O)nY1、羧基、氨甲?；Ⅴ；Ⅴセ聂然駽ONR12R13；R6′代表氫或甲基；或者，R6和R6′與它們所連的碳原子一起代表環(huán)丙基；R7代表氫、鹵素、三氟甲基、C1-6烷基、甲氧基或S(O)mY1；R8代表氫、鹵素或三氟甲基；R8′代表氫、鹵素或三氟甲基；R9和R10可以相同或不同，代表鹵素；或者R9代表氫，而R10代表氫、鹵素、三氟甲基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或酰氧基；R12代表甲基、乙基或C3-8環(huán)烷基，R13代表可被氰基、苯基、3～8員非芳族雜環(huán)基、5或6員雜環(huán)芳基或C3-8環(huán)烷基任意取代的C1-6烷基，或者R13代表可被C2-6烷氧羰基或鹵素任意取代的苯基；或者R12和R13與它們所連的氮原子一起代表可被C2-6酰氧基(C1-6)烷基取代的3-8員非芳族雜環(huán)基；Y1代表C1-6烷基；n為0、1或2；而m為0或1，條件是Ⅰ)當(dāng)X代表氧，Z代表-CH=時，并且a)當(dāng)R6代表C1-6二烷基氨甲?；鶗r，則R10代表除乙酰氧基以外的酰氧基；或者，b)當(dāng)R6代表氫、鹵素、S(O)nY1、氨甲?；?、羧基、C2-6烷氧羰基、C2-6鏈烷?；鶗r，或者當(dāng)R6和R6′與它們所連的碳原子一起形成環(huán)丙基時，則R10代表除C2-6鏈烷酰氧基以外的酰氧基；或者，c)當(dāng)R1和R2形成一個鍵，R3和R4形成一個鍵，R6′、R8、R8′、R9和R10各代表氫，R7代表氯時，則R6不代表4-甲氧基芐氧羰基；或者，Ⅱ)當(dāng)X代表硫，R6代表氫、羧基、S(O)nY1、C2-6烷氧羰基、氨甲酰基或C1-6二烷基氨甲?；鶗r，則R10代表除乙酰氧基以外的酰氧基，所述方法a)包括對其中R1代表氫、R2和R3代表一個鍵、R4代表氫、而X、Z、R5、R7、R8、R8′、R9和R10如上所定義的式Ⅰ化合物進(jìn)行氧化；b)包括使式X化合物或其互變異構(gòu)體與式Ⅺ化合物反應(yīng)，
式中R22代表(OQ)2、而R23代表OQ或NQ′2；或者R22代表(SQ)2、而R23代表SQ或NQ′2；或者R22代表=NH、而R23代表OQ或SQ；或者R22代表=O、而R23代表離去基團；Q和Q′代表C1-4烷基或芐基；c)其中R6選自?；鶗r，包括使式X化合物與式Ⅻa化合物或其互變異構(gòu)體或式Ⅻb化合物或其互變異構(gòu)體反應(yīng)，
式中，R16代表可被任意取代的基團，該基團選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-10環(huán)烷基、3-8員非芳族雜環(huán)基、碳環(huán)芳基或5或6員雜環(huán)芳基，R24和R25可以相同或不同，代表C1-6烷基或芐基；d)其中R6選自CONR12R13或酯化羧基時，包括使式Ⅱ′化合物分別與式NHR12R13的胺或式R15OH的醇反應(yīng)，
式中R10′代表R10，Ra代表COA，A代表離去基團；式R15OH中，R15代表可被任意取代的基團，該基團選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-10環(huán)烷基、3-8員非芳族雜環(huán)基、碳環(huán)芳基或5或6員雜環(huán)芳基；e)其中R10選自酰氧基時，包括使式Ⅱ′化合物與?；瘎┓磻?yīng)，
式中Ra代表R6，R10′代表羥基；f)包括使式ⅩⅢ化合物或其互變異構(gòu)體與堿反應(yīng)，
式中R26代表氫，或R26代表COR28基團，其中R28代表氫、可被任意取代的C1-4烷基或芐基，R27代表COCHR6R6′。
2.制備式Ⅰ化合物或其可藥用鹽的方法，
式中X代表氧或硫;R1代表氫;R2和R3一起代表一個鍵;R4代表氫;當(dāng)X代表氧時，Z代表-CH＝或-N＝;當(dāng)X代表硫時，Z代表-CH＝;R5代表
;R6代表氫、鹵素、S(O)nY1、羧基、氨甲?；Ⅴ；?、酯化的羧基或CONR12R13;R6′代表氫或甲基;或者，R6和R6′與它們所連的碳原子一起代表環(huán)丙基;R7代表氫、鹵素、三氟甲基、C1-6烷基、甲氧基或S(O)mY1;R8代表氫、鹵素或三氟甲基;R8′代表氫、鹵素或三氟甲基;R9和R10可以相同或不同，代表鹵素;或者R9代表氫，而R10代表氫、鹵素、三氟甲基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或酰氧基;R12代表甲基、乙基或C3-8環(huán)烷基，R13代表可被氰基、苯基、3～8員非芳族雜環(huán)基、5或6員雜環(huán)芳基或C3-8環(huán)烷基任意取代的C1-6烷基，或者R13代表可被C2-6烷氧羰基或鹵素任意取代的苯基;或者R12和R13與它們所連的氮原子一起代表可被C2-6酰氧基(C1-6)烷基取代的3-8員非芳族雜環(huán)基;Y1代表C1-6烷基;n為0、1或2;而m為0或1，條件是Ⅰ)當(dāng)X代表氧，Z代表-CH＝時，并且a)當(dāng)R6代表C1-6二烷基氨甲?；鶗r，則R10代表除乙酰氧基以外的酰氧基;或者b)當(dāng)R6代表氫、鹵素、S(O)nY1、氨甲?；?、羧基、C2-6烷氧羰基、C2-6鏈烷酰基時，或者當(dāng)R6和R6′與它們所連的碳原子一起形成環(huán)丙基時，則R10代表除C2-6鏈烷酰氧基以外的酰氧基;或者，Ⅱ)當(dāng)X代表硫，R6代表氫、羧基、S(O)nY1、C2-6烷氧羰基、氨甲?；駽1-6二烷基氨甲?；鶗r，則R10代表除乙酰氧基以外的酰氧基，所述方法a)包括對其中R1和R2代表一個鍵、R3和R4代表一個鍵、而R5、R7、R8、R8′、R9和R10如上所定義的式Ⅰ化合物進(jìn)行還原;或b)包括使式ⅩⅣ化合物與式ⅩⅤ化合物反應(yīng)，
式中R3代表氫，R5代表CHR6R6′，R29代表COOR30或氨甲?；鳵30代表C1-4烷基或芐基，
3.制備式Ⅰ化合物或其可藥用鹽的方法，
式中X代表硫，R1和R2代表一個鍵，R3代表甲基，R4和R5代表氫;Z代表-CH＝;R7代表氫、鹵素、三氟甲基、C1-6烷基、甲氧基或S(O)mY1;R8代表氫、鹵素或三氟甲基;R8′代表氫、鹵素或三氟甲基;R9和R10可以相同或不同，代表鹵素;或者R9代表氫，而R10代表氫、鹵素、三氟甲基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或酰氧基;R12代表甲基、乙基或C3-8環(huán)烷基，R13代表可被氰基、苯基、3～8員非芳族雜環(huán)基、5或6員雜環(huán)芳基或C3-8環(huán)烷基任意取代的C1-6烷基;或者R13代表可被C2-6烷氧羰基或鹵素任意取代的苯基;或者R12和R13與它們所連的氮原子一起代表可被C2-6酰氧基(C1-6)烷基取代的3-8員非芳族雜環(huán)基;Y1代表C1-6烷基;n為0、1或2;而m為0或1，條件是，R10代表除乙酰氧基以外的酰氧基，所述方法包括使式ⅩⅣ化合物與式ⅩⅤ化合物反應(yīng)，
式中R3代表甲基，X代表S，R5代表氫，R29代表COOR30或氨甲?；鳵30代表C1-4烷基或芐基，
式中Z代表-CH＝。
全文摘要
制備式I化合物或其可藥用鹽的方法。式I中各基團的定義如說明書中所述。式I化合物及其可藥用鹽可用作免疫調(diào)節(jié)劑。
文檔編號C07D491/052GK1069272SQ9110526
公開日1993年2月24日 申請日期1991年8月2日 優(yōu)先權(quán)日1991年8月2日
發(fā)明者R·B·蒂特曼, M·H·霍克利, O·S·吉爾 申請人:布茨公司