專利名稱：(1-降單胞-2-基)-酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一類具有抗菌及抗支原體活性的化合物，它們的制備方法以及它們在藥物及獸藥上的用途。
莫匹洛星(Mupirocin)，式(A)所示化合物
顯示良好的抗革蘭氏陽性菌，流感嗜血桿菌(H.influenzae)，軍團(tuán)病桿菌(Legionella)和支原體的活性。它作為一種局部制劑由Beecham Group plc以商標(biāo)BACTROBAN出售。莫匹洛星(以前稱作假單胞菌酸)在體內(nèi)迅速水解成無活性的單胞酸A(monic acid A)，即式(B)所示化合物
已經(jīng)采用各種方案提高莫匹洛星對于酶催化水解的代謝穩(wěn)定性，改進(jìn)C-1酯功能基，包括，例如，C-1雜環(huán)衍生物(EP-A-0087953和EP-A-0123578)，C-1酰胺(EP-A-0001914)，包括雜環(huán)酮的C-1酮(EP-A-0029665)。另外，Klein等報導(dǎo)了(向第三屆北美化學(xué)年會提交的報告，多倫多，1988，6月)C-1呋喃-2-基，吡啶-2-基和N-甲基咪唑-2-基酮的制備。它們的特點(diǎn)是具有通過與雜原子相鄰的環(huán)碳原子和酮羰基相連的雜芳基。有限的資料證明，這些衍生物的活性不如類似的丁基和苯基酮，而丁基和苯基酮的活性又不如假單胞酸甲酯。未見體內(nèi)活性結(jié)果的報導(dǎo)，而試管實(shí)驗(yàn)的活性的推論不足作體內(nèi)研究的根據(jù)。
近來，WO92/02518(本申請要求的優(yōu)先權(quán)日以后公開的)公開了幾例雜芳基酮，包括2-甲硫基-和2-甲亞磺?；邕?5-基酮。
然而，現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)用一小類其他噻唑-5-基酮具有增強(qiáng)的抗菌性能。
因此，本發(fā)明提供了式(1)所示化合物
其中R1為2-(選擇性地取代的(C1-10)烷氧基)噻唑-5-基，該基團(tuán)如下式所示
其中R為被選擇性地取代的(C1-10)烷氧基。
合適的(C1-10)烷氧基的選擇性的取代基包括，例如，鹵素、氰基、疊氮基、硝基、羧基、(C1-6)烷氧羰基、氨基甲?；?或雙-(C1-6)烷基氨基甲?；⒒腔?、氨磺酰基、單-或雙-(C1-6)烷基氨磺酰基、氨基、單-或雙-(C1-6)烷氨基、酰氨基、脲基、(C1-6)烷氧羰基氨基、2，2，2-三氯乙氧羰基氨基、三烷硫甲基，被選擇性地取代的芳基，被選擇性地取代的雜環(huán)基，羥基、(C1-6)烷氧基、酰氧基、氧基、?；?、2-噻吩甲酰基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亞磺?；?C1-6)烷基磺?；㈦炕?、(C1-6)烷氧亞氨基、肼基、亞肼基、苯羥肟酰基(benzohydroximoyl)、胍基、脒基和亞氨基烷氨基。
R為被選擇性地取代的(C1-6)烷氧基是合適的，優(yōu)選地為被選擇性地取代的甲氧基、乙氧基或己氧基，更優(yōu)選地為甲氧基，最優(yōu)選地為未取代的甲氧基。R1為2-甲氧基噻唑-5-基是優(yōu)選的。
除非另外指定，這里使用的術(shù)語“芳基”包括苯基和萘基。芳環(huán)可由至多為五個，優(yōu)選地至多為三個取代基選擇性地取代。合適的取代基包括，如，鹵素、腈基、(C1-6)烷基、苯基、(C1-6)烷氧基、鹵代(C1-6)烷基、羥基、氨基、單-或雙-(C1-6)烷氨基、酰氨基、硝基、羧基、(C1-6)烷氧羰基、(C1-6)烷氧羰基(C1-6)烷基、(C1-6)烷羰氧基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷亞磺?；?、(C1-6)烷基磺?；?、氨磺?；?或雙-(C1-6)烷基氨磺?；被柞；⒑蛦?或雙-(C1-6)烷基氨基甲?；?br> 這里使用的術(shù)語“雜環(huán)”包括在環(huán)中有至多四個選自氧、氮和硫的雜原子的芳香的和非芳香的單或稠環(huán)。合適的雜環(huán)為4到7優(yōu)選為5到6個環(huán)原子。稠合的雜環(huán)系統(tǒng)包括碳環(huán)及僅需包括一個雜環(huán)。雜環(huán)上可選擇性地有至多三個取代基。適合的取代基包括，如，鹵素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、鹵代(C1-6)烷基、羥基、氨基、單-或雙-(C1-6)烷氨基、羧基、(C1-6)烷氧羰基、(C1-6)烷氧羰基(C1-6)烷基、芳基或氧基。
這里使用的術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
式(Ⅰ)化合物可簡稱為“(1-降單胞-2-基)-酮”[(1-normon-2-yl)-Ketones]。降單基(normonyl)是3-[(2S，3R，4R，5S)-5-[(2S，3S，4S，5S)-2，3-環(huán)氧-5-羥基-4-甲基己基]-3-，4-二羥基四氫吡喃-2-基]-2-甲基丙-1(E)-烯基基團(tuán)的俗名，該基如式(Ⅱ)所示
顯然，在式(Ⅰ)化合物中，R1基團(tuán)中的取代基可含有一個或更多的手性中心。本發(fā)明包括所有這樣的可能得到的異構(gòu)體。
因?yàn)楸景l(fā)明的式(Ⅰ)化合物是要用于藥物組合物的，顯然，它們將以實(shí)質(zhì)上純的形式被提供，例如至少要有50%純度，更合適的純度為至少75%而優(yōu)選的純度為至少95%(%為wt/wt總量)。式(Ⅰ)化合物的不純制劑可用于制備用在藥物組合物中的更純的形式。盡管本發(fā)明的中間體化合物的純度并不重要，但顯然，對式(Ⅰ)化合物而言基本是純的形式是優(yōu)選的。只要可能，本發(fā)明化合物以結(jié)晶形式獲得是優(yōu)選的。
當(dāng)從有機(jī)溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶得到某些本發(fā)明化合物時，結(jié)晶溶劑可存在于結(jié)晶產(chǎn)物中。這樣的溶劑化合物包括本發(fā)明的范圍內(nèi)。類似地，某些本發(fā)明的化合物可從含水的溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶。在這種情況下可生成水合水?；瘜W(xué)計(jì)量的水合物以及含有在通過如冷凍干燥的方法中產(chǎn)生的不同量的水的化合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
一個本發(fā)明化合物的優(yōu)選實(shí)施例為2-甲氧基-(噻唑-5-基)-1-(降單胞-2-基)酮。
本發(fā)明化合物可用制備-α，β-不飽和酮的已知方法來制備，某些這類方法比其他方法更合適。
合適地可以用有機(jī)金屬反應(yīng)試劑來處理式(Ⅲ)所示的酸或其活性衍生物的方法來制備式(Ⅰ)化合物然后，如果需要，除去任何羥基保護(hù)基。式(Ⅲ)如下
其中Z1，Z2和Z3可相同或不同，各為氫或羥基保護(hù)基。
合適的有機(jī)金屬反應(yīng)試劑包括(ⅰ)式R1MgX所示的格氏試劑，其中，R1定義如式(Ⅰ)化合物，而X代表氯，溴或碘，該反應(yīng)可選擇地在碘化銅(Ⅰ)催化劑存在下進(jìn)行;
(ⅱ)式R1Li所示有機(jī)鋰試劑，其中，R1定義如式(Ⅰ)化合物;
(ⅲ)式R1MnCl所示有機(jī)錳試劑，其中，R1定義如式(Ⅰ)化合物;和(ⅳ)式R1Li-CeX3所示的有機(jī)鈰試劑，其中，R1定義如式(Ⅰ)化合物，而X表示氯，溴或碘。
與有機(jī)金屬試劑的反應(yīng)可在醚或烴類溶劑中方便地進(jìn)行，溶劑的選擇取決于有機(jī)金屬試劑的具體的需要。優(yōu)選地，格氏試劑可在乙醚或四氫呋喃中產(chǎn)生和使用。
反應(yīng)通常在如氬氣成氮?dú)獾亩栊詺夥詹⒃谑覝鼗蚋偷臏囟认逻M(jìn)行。所需的反應(yīng)時間取決于所使用的具體原料。反應(yīng)過程中可伴隨著如薄層層析的常規(guī)方法而反應(yīng)可在反應(yīng)混合物中有最合適的量的產(chǎn)物時停止。
Z1、Z2和Z3均為氫的式(Ⅲ)化合物為單胞酸，GB1587058(Beecham Group)公開了其制法。
合適的式(Ⅲ)所示酸的活性衍生物包括式(Ⅳ)所示硫代酯
其中Z1，Z2和Z3定義如前面，而另一半
表示一個5-或6-環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)除那個氮原子外可含有一或二個其他選自氧，氮和硫的雜原子，該雜環(huán)也可被取代或者被本身可被取代的苯環(huán)稠合。
優(yōu)選的硫代酯如式(Ⅳa)所示
其中Z1、Z2和Z3的定義如前。
按照與E.J.Corey和D.A Clark在Tetrahedron Letters，1979，31，2875公開的方法的類似方法，在三苯磷的存在下用2，2′-二吡啶基二硫化物處理式(Ⅲ)化合物可制備式(Ⅳa)化合物。
其他合適的式(Ⅲ)酸的活性衍生物包括式(Ⅴ)所示的混合酐
其中Z1、Z2和Z3定義如前，而R2為(C1-6)烷基;和式(Ⅵ)所示的混合酐
其中Z1、Z2和Z3定義如前，R3和R4可相同或不同，各表示被選擇性地取代的芳基，如苯基，或(C1-6)烷氧基，如乙氧基。
使用Crimmin M.J.等在JCS Perkin Ⅰ，1989，2047上公開的方法，用如式R2OCOCl的合適的衍生物處理式(Ⅲ)化合物可得到式(Ⅴ)化合物。
使用Baxter A.J.G.等在Tetrahedron Letters，1980，21，5071上公開的方法，用ClPOR3R4處理式(Ⅲ)化合物可得到式(Ⅵ)化合物。
其他合適的式(Ⅲ)酸的活性衍生物包括式(Ⅶ)所示酰胺
其中Z1、Z2和Z3定義如前，R5和R6可相同或不同，各為(C1-6)烷基或取代基R5和R6形成(C2-7)亞烷基鏈;和式(Ⅷ)所示酰胺
其中Z1、Z2和Z3定義如前，R7和R8和與它們連接的氮原子一起形成咪唑或三唑環(huán)。
一種優(yōu)選的式(Ⅶ)化合物為WO91/09855(Beecham Group)公開的N-甲氧基-N-甲酰胺(即R5和R6都為甲基)。Nahm和Weinreb在Tetrahedron Letters，1981，3815公開了N-甲氧基-N-甲酰胺與有機(jī)鋰或格氏試劑形成酮的反應(yīng)。
一種優(yōu)選的式(Ⅷ)的酰胺為咪唑-1-基衍生物。Chem.Ber.1965，95 1284公開了α，β-不飽和酸或它的咪唑基衍生物與格氏試劑的反應(yīng)。
在-5到20℃的溫度下，在三乙胺的存在下，在四氫呋喃中用異丁基氯甲酸酯處理單胞酸大約30分鐘形成中間體混合酐(單胞酸異丁基碳酸酐)可從單胞酸方便地制備式(Ⅶ)和(Ⅷ)酰胺。然后在大約20℃用約2小時在二氯甲烷中用式HN(OR5)R6的胺，或者在大約20℃，在三乙胺和4-二甲氨基吡啶的存在下，在THF中用胺HNR7或R8HCl處理這個中間體可得到式(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物，其中Z1、Z2和Z3都為氫(R1、R5、R6、R7和R8如前限定)。然后，在三乙胺和4-二甲氨基吡啶作為催化劑存在下，在如THF的溶劑中用如三甲基氯硅烷這樣的合適的羥基保護(hù)試劑處理而將基羥基保護(hù)。
正如用如前限定的式R1Li有機(jī)鋰試劑優(yōu)選的處理如前限定的式(Ⅶ)或(Ⅷ)酰胺，同樣可用式R1MnCl有機(jī)錳試劑優(yōu)選的處理式(Ⅳ)硫代酯。
優(yōu)選地，用如前限定的式R1Li有機(jī)鋰試劑處理如前限定的式(Ⅶ)化合物的方法可制備式(Ⅰ)化合物。
合適的有機(jī)金屬反應(yīng)試劑可根據(jù)常規(guī)方法制備。例如，通過將有機(jī)鋰試劑R1Li加入到氯化錳和氯化鋰在無水THF中的溶液中，或加到無水氯化錳在無水THF中的混懸液中，可方便地制備合適的式R1MnCl有機(jī)錳試劑。使用過量的R1MnCl是優(yōu)選的。另外，格氏試劑可被用來代替有機(jī)鋰試劑制備有機(jī)錳試劑R1MnCl。
其他可代替R1MnCl的有機(jī)錳試劑包括(ⅰ)如Synthetic Communications，1979，9，639公開的(R1)3Mn Li或(R1)3MnMgX，其中X定義如前;
(ⅱ)如Synthetic Communications，1979，1，639公開的醚中的R1MnI;和(ⅲ)如Tetrahedron Letters，1976，3155中公開的醚中的R1MnBr。
正如R1MnCl，上述有機(jī)錳試劑可在需要時就地制備。
按照與Imamoto等在J Chem Soc，Chem Commun，1982，1042中公開的方法類似的方法，用鹵化鈰(Ⅲ)處理式R1Li有機(jī)鋰化合物，其中R1定義如前，可就地制備有機(jī)鈰試劑。
EP-A-0029665(Beecham Group)公開了另一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，包括用可將烯丙基醇轉(zhuǎn)化成α，β-不飽和酮的氧化劑處理式(Ⅸ)所示烯丙基醇
其中R1，Z1、Z2和Z3定義如前，然后，如果需要，除去任何羥基保護(hù)基。
合適的氧化劑包括活性二氧化錳，吡啶嗡重鉻酸鹽和吡啶嗡氯鉻酸鹽。方便地，氧化反應(yīng)在非極性有機(jī)溶劑如苯或甲苯中進(jìn)行。
上述方法中式(Ⅸ)化合物為新的有用的中間體。因而，本發(fā)明也提供了如前所限定的式(Ⅸ)化合物。
通過用如前所限定的有機(jī)金屬反應(yīng)試劑處理式(Ⅹ)所示的相應(yīng)的醛
其中Z1，Z2和Z3定義如前，可制備式(Ⅸ)烯丙基醇，然后，如果需要，除去任何羥基保護(hù)基。
式(Ⅹ)醛可用如前限定的式R1MgX格氏試劑，更優(yōu)選地，用有機(jī)鈰試劑R1Li-CeX3處理。
通過用合適的還原劑如二異丁基鋁氫化物處理如前限定的式(Ⅶ)酰胺可制備式(Ⅹ)醛，然后，如果需要，除去任何羥基保護(hù)基。EP-A-0029665(Beecham Group)公開了制備式(Ⅹ)醛的其他合適的方法。
按照H.Pauling在Helvetica，1976，59，1233和G.L.Olson在Helvetica，1976，59，567上敘述的方法，用式(Ⅻ)所示的末端炔
其中R1定義如前，處理式(Ⅺ)所示的酮
其中Z1，Z2和Z3定義如前，將形成的中間體用三-(三苯基甲硅烷氧基)釩酸酯和三苯基硅烷醇處理，可制備式(Ⅰ)化合物;然后，如果需要，除去任何羥基保護(hù)基。
GB1587060(Beecham Group)敘述了式(Ⅺ)化合物的制備。
本文所用的術(shù)語“羥基-保護(hù)基”是指本技術(shù)領(lǐng)域中公知的任何此類基團(tuán)，它能被脫去而不破壞分子的其余部分。合適的羥基保護(hù)基包括在“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(T.W.Greene，Wiley-Interscience，New York.1981)一書中所述的那些保護(hù)基。
式(Ⅲ)-(Ⅺ)化合物中的羥基可以使用常規(guī)方法在上述方法中的任一階段被保護(hù)。羥基保護(hù)基可以用本領(lǐng)域中公知的方法除去，包括酶催化的方法。
特別合適的羥基保護(hù)基是甲硅烷基，因?yàn)樗鼈兒苋菀自跍睾蜅l件下被除去。用常規(guī)的甲硅烷基化試劑，包括如下式的鹵代硅烷及硅氮烷可以引入這些基團(tuán)L3SiY L3SiO-C＝NSiL3L2SiY2L3SiNHCONHSiL3L3SiNL2LNHCONHSiL3L3SiNHSiL3tBuMe2Si-O-SO2-CF3L3SINHCOL
其中Me是甲基，tBu是叔丁基，Y是鹵素，每一L獨(dú)立地選自氫，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，芳基或芳基(C1-4)烷基。優(yōu)選的甲硅烷烷基化試劑是三甲基甲硅烷基氯化物。特別合適的保護(hù)基是三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基，優(yōu)選的保護(hù)基是三甲基甲硅烷基，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀壮ァ?br> 式(Ⅲ)-(Ⅺ)化合物的二元醇官能團(tuán)可以使用式(ⅩⅢ)化合物通過形成環(huán)狀衍生物的方法被保護(hù)，
其中R9是氫或(C1-6)烷基，R10，R11及R12的每一個是(C1-6)烷基，以使在環(huán)狀衍生物中Z1和Z2一起形成R9C(OR12)部分。合適的R9是氫，甲基，乙基，正-或異-丙基，最合適的R9是氫。合適的R10，R11及R12是甲基，乙基，正-或異-丙基，或是正-，異-，仲-或叔-丁基，甲基最合適。同樣式(Ⅰ)化合物中的羥基可以在將其轉(zhuǎn)變成上述的其它式(Ⅰ)化合物之前保護(hù)起來，在各種情況下上述的羥基保護(hù)基可以通過溫和的酸性水解，隨之再進(jìn)行堿性水解的方法除去，如Clayton等人所述(JCS Perkin Trans Ⅰ，1979，308)。
本發(fā)明還提供藥物組合物或獸藥組合物，它包括式(Ⅰ)化合物(下文稱為“藥”)和藥學(xué)上或獸藥上可接受的載體或賦形劑。該組合物可以根據(jù)任何給藥方式來配制，這取決于所治療的疾病。組合物可以是片劑，膠囊、粉劑，顆粒劑，錠劑，液體或膠狀制劑如口服，表皮或無菌的非腸道懸浮液。
口服給藥的片劑和膠囊可以是單位劑量形式，可以含通常的賦形劑如粘合劑，例如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨醇，黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮;填充劑例如乳糖，蔗糖，玉米-淀粉，磷酸鈣，山梨糖或甘氨酸;成片潤滑劑例如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇或二氧化硅;崩解劑例如土豆淀粉或合適的潤滑劑如十二烷基硫酸鈉，片劑可以按照通常制藥學(xué)公知的方法進(jìn)行包衣。
口服液體制劑例如可以是水或油懸浮液，溶液，乳液，糖漿或酏劑，或者可以是一種干粉，而使用之前用水或其它合適的賦形劑臨時配制。這種液體制劑可以含常規(guī)的添加劑如懸浮劑例如山梨醇，糖漿，甲基纖維素，葡萄糖糖漿，明膠，氫化食用油脂;乳化劑例如卵磷脂;脫水山梨醇單油酸酯，阿拉伯膠;非水賦形劑(包括食用油)例如杏仁油，分餾的椰子油，油狀的酯如甘油，丙二醇或乙醇;防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸;以及需要的話還可以含通常的香味劑或著色劑。
對于皮膚局部給藥，該藥可制成乳膏，洗液或軟膏?？捎米魉幤返娜楦嗟呐浞骄褪潜绢I(lǐng)域中公知的那些配方，例如在制藥學(xué)及化妝品的標(biāo)準(zhǔn)教本中所述的。(如“Harry′s Cosmeticology” 7th Ed.，ed Wilkinson J.B.及Moore R.J.，George Goodwin，London 1982及British Pharmacopoeia)。對耳朵局部的用藥，該藥可作成在合適的液體載體中的懸浮液，如在水，甘油，稀乙醇，丙二醇，聚乙二醇，或固定油中的懸浮液。對于眼睛的局部用藥，該藥可用合適的無菌水或非水載體配制成懸浮液。除此，還可以加入例如緩沖劑如焦亞硫酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉;包括殺菌劑及殺真菌劑的防腐劑如乙酸苯汞或硝酸苯汞，氯化芐烷胺或洗必太以及增稠劑如羥丙基甲基纖維素。當(dāng)然對于局部給藥的組合物所用的劑量應(yīng)決定于所治療面積的大小;對于耳朵和眼睛局部給藥的劑量范圍是10-100mg。
栓劑含通常的栓劑基如可可酯或其它甘油酯。
對于非腸道給藥，可以使用該藥和無菌載體來制備液體單位劑量形式的制劑。依賴于載體和所用濃度，可以把藥懸浮于載體中。將佐劑如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑溶于載體中也是有利的。為了增加穩(wěn)定性，在裝進(jìn)小瓶后可將組合物冷凍并于真空下除去水，然后將冷凍干燥的粉末封在小瓶內(nèi)。懸浮于無菌載體中之前，可將該藥暴露于環(huán)氧乙烷以滅菌。組合物中含表面活性劑或潤滑劑也是有利的，這樣可以促進(jìn)藥物均勻分布。
用于動物乳房疾病的乳房內(nèi)治療的獸藥組合物(特別是治療牛乳腺炎)一般是將藥懸浮于油性載體中的懸浮液。
根據(jù)給藥方法，組合物可以含重量百分?jǐn)?shù)0.1-99%，優(yōu)選10-60%的藥。當(dāng)組合物是單位劑量形式時，每一劑量單位優(yōu)選含50-500mg藥。根據(jù)給藥方式的次數(shù)，對于治療成人(一般體重約70Kg)所用的劑量優(yōu)選范圍為每天100mg-3g，例如250mg-2g藥。另外，該藥可以作為總的攝入食物的一部分施用于動物。在此情況下，所用的藥量可少于食物重量的1%，優(yōu)選不多于0.5%。動物的食物可以包括其中加進(jìn)了藥的正常飼料或者可以將藥和飼料事先混合成混合物。對動物給藥的合適的方法是將它加到動物的飲水中。在此種情況下，藥在飲水中的濃度約為5-500μg/ml，例如5-200μg/ml是合適的。
本發(fā)明的化合物用于治療人及動物體的細(xì)菌及支原體誘發(fā)的感染，如治療人的呼吸道感染，耳炎，腦膜炎，皮膚及軟組織感染，牛的乳腺炎，動物如豬及牛的呼吸感染。另一方面，本發(fā)明還提供了治療人和動物的方法，該方法包括對于需要這種治療的人或動物施用有效量的上述定義的式(Ⅰ)化合物。另外，上述定義的藥物組合物可被用于治療。
特別是在治療方面，本發(fā)明提供了治療人或動物細(xì)菌感染的方法，特別是人和動物的呼吸感染。本發(fā)明的化合物對革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌都有活性，包括嗜血桿菌屬(Haemophilus)，例如流感嗜血桿菌(H.influenzae Q1);布蘭漢氏球菌屬(Branhamella)，例如卡他布蘭漢氏球菌(B.Catarrhalis 1502);鏈球菌屬(Streptococci);例如醇膿鏈球菌(S.pyogenes CN 10)及肺炎鏈球菌(S.Pneumonia PU 7);以及葡萄球菌屬(Staphylococci)例如金黃色葡萄球菌(S.aureus Oxford);軍團(tuán)病菌屬(Legionella)例如L.pneumophila)。除此本發(fā)明化合物對葡萄球菌屬(Staphylococci)如金黃色葡萄球菌(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermis)是有活性的，這些細(xì)菌對其他抗菌劑例如β-內(nèi)酰胺如甲氧苯青霉素，大環(huán)內(nèi)酯，氨基糖苷和林可酰胺是有抗性的(包括多重的抗性multiply-resistant)。
本發(fā)明的化合物還具有抗支原體誘發(fā)的感染的活性。特別是由發(fā)酵支原體(Mycoplasma fermentans)引起的感染，上述酶作為輔因子的AIDS的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。因之，另一方面本發(fā)明提供了治療受到發(fā)酵支原體(M.fermentans)，特別是受到HIV感染的病人的方法，該方法包括用抗支原體有效量的式(Ⅰ)化合物對需要這種治療的病人進(jìn)行治療。
另一方面，本發(fā)明提供了用于制造人及動物的抗菌和/或抗支原體治療的藥品的式(Ⅰ)化合物。
不會由于使用式(Ⅰ)化合物出現(xiàn)不利的毒理學(xué)效應(yīng)。
以下實(shí)施例用于闡明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例12-甲氧基-(噻唑-5-基)-1-(降單胞-2-基)酮于-78℃及氬氣氛中，將2-甲氧基噻唑(G.Lein及B.Prijs，Helv Chim Acta，1954，37，2057)(7.27g)的無水THF(100ml)的溶液用滴加己烷中的正丁基鋰(1.5M，42ml)處理。-70℃，0.75h后，滴加無水THF(160ml)中的N-甲氧基-N-甲基-6，7，13-O-三(三甲基甲硅烷基)單胞酰胺(15.4g，1.00mmol)(WO92/02518，Beecham Group plc)，在此期間維持溫度在-65℃以下(1小時)。于-70℃維持1.25h后，加入乙酸(7.7ml)。用乙醚提取，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)之后，將殘留物溶于THF(842ml)中并用鹽酸(0.4M，210ml)處理，迅速攪拌2分鐘后，迅速加入飽和碳酸氫鈉水溶液(250ml)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，分出有機(jī)相，用鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，得粗產(chǎn)品的標(biāo)題化合物(21g)。
將上述步驟得到的產(chǎn)品(例如36g)進(jìn)行閃式層析。將其溶于二氯甲烷/甲苯中，在抽吸下將其吸附在干硅膠(1Kg)上，用乙醚，隨后再用甲醇乙醚的混合物(2-6%)洗柱，得標(biāo)題化合物，為無定形固體(24g)。δH(CD3OD)0.94(3H，d，J7.1Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J6.5Hz，14-H3)，1.32-1.46(1H，m，12-H)，1.65-1.73(2H，m，9-H2)，1.91-2.01(1H，m，8-H)，2.23(3H，s，15-H3)，2.33(1H，dd，J 14.3and9.5Hz，4-H)，2.68-2.85(3H，m，4，10and11-H)，3.39(1H，dd，J 9.0and3.0Hz，6-H)，3.60(1H，d，J11.3Hz，16-H)，3.74-3.93(4H，m，5，7，13and16-H)，4.13(3H，s，OCH3)，6.73(1H，s，2-H)，7.95(1H，s，4-H);δC(CD3OD)12.2(C-17)，20.2(C-15)，20.3(C-14)，33.0(C-9)，41.8(C-8)，43.7(C-12)，44.3(C-4)，56.9(C-10)，59.8(C-11)，61.2(OCH3)，66.4(C-16)，70.0(C-6)，70.7(C-7)，71.6(C-13)，76.4(C-5)，121.8(C-2)，137.1(C-5)，143.9(C-4)，159.8(C-3)，181.1(C-2)，184.6(C-1).
將無定形標(biāo)題化合物(48g)溶于乙酸乙酯(200ml)中，最初將溶液冷至10℃，5小時，再冷至-10℃，16小時，過濾收集所得固體并干燥，得到晶形標(biāo)題化合物(40g)。
mp 115℃;[α]D(20℃)＝-6°(c，1，MeOH);νmax(KBr)3452，3301，1639，1592，1484cm-1;λmax(EtOH)301nm(εm20，710).
實(shí)施例22-(2-甲氧乙氧基)噻唑-5-基-1-(降單胞-2-基)酮a)2-(2-甲氧乙氧基)噻唑?qū)浠c(12.75mmol，0.384g)加到于四氫呋喃(1.0ml)中的2-甲氧乙醇(13.5mmol，1.023g)中，0.5小時后，加2-溴噻唑(15mmol，2.457g)，將反應(yīng)于40℃下加熱1.5小時，冷卻懸浮液，用乙醚稀釋，過濾，于減壓下蒸發(fā)到干，用硅膠柱層析提純，用乙醚/己烷(20%)為洗脫劑。得到2-(2-甲氧乙氧基)噻唑(1.171g，58%)是黃色油狀物。
δH(CDCl3)3.4(3H，s，-OMe)，3.75(2H，m，CH2-OMe)，4.5(2H，m，ArOCH2)，6.7(1H，d，J3.7Hz，4-H)，17.1(1H，d，J3.7Hz，5-H)
b)[2-(2-(甲氧乙氧基)噻唑-5-基]-1-(6，7，13-0-三-三甲基甲硅烷基-降單胞2-基)酮于-78℃將正丁基鋰(1.6M，在己烷中)(2.25mmol，1.5ml)滴加到于四氫呋喃(5ml)中的2-(2-甲氧乙氧基)噻唑中，20分鐘后于-78℃下滴加于THF(5ml)中的N-甲氧基-N-甲基-6，7，13-O-三(三甲基甲硅烷基)單胞酰胺(1.5mmol)，0.905g)，同時維持溫度低于-65℃。于-78℃下再經(jīng)過1小時后，加入乙酸(0.23g)，再加水(20ml)，用乙醚提取，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)至干，用硅膠柱層提純，使用乙酸乙酯/己烷(0-20%)為洗脫劑，得標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(0.263g，25%);δH(CDCl3)0.01-0.2(27H，m，9xSiCH3)，0.7-0.8(3H，d，J7.0Hz，17-H3)，1.0-1.1(3H，d，J 6.3Hz，14-H3)，2.1(3H，s，15-H3)，3.2-3.3(3H，s，OMe)，4.4-4.5(2H，m，J 9.0Hz，ArOCH2)，6.35(1H，s，2-H)，7.55(1H，s，ArH).
c)2-(2-甲氧乙氧基)噻唑-5-基-1-(降單胞-2基)酮上述酮(0.25mmol，0.173g)和鹽酸(0.4M，1.2ml)在THF(5ml)中于室溫下攪拌2分鐘，加入飽和碳酸氫鈉，用乙醚提取，干燥(MgSO4)，減壓下蒸發(fā)至干，用硅膠柱層析提純，用二氯甲烷中的甲醇(0-8%)為洗脫劑，得標(biāo)題化合物(93.2mg，78%)，為淺黃色泡沫體。
νmax(KBr)2883，2359，2330，1729，1528cm-1;λmax(EtOH)302nm(εm16.580);δH(CD3OD)0.9(3H，d，J7.1Hz，17-H3)，1.2(3H，d，J6.4Hz，14-H3)，2.72-2.82(2H，m，10and11-H)，3.4(3H，s，OMe)，4.55-4.6(2H，m，ArOCH2)，6.72(1H，s，2-H)，7.9(2H，s，ArH);m/z(E.I.)485(M+，20%)，59(100%);(實(shí)測值M+485.2090，C23H35NO8S計(jì)算值 M485.2083).
實(shí)施例32-(2-異丙氧乙氧基)噻唑-5-基-1-(降單胞-2-基)酮a)2-(2-異丙氧乙氧基)-噻唑于40℃下將氫化鈉(12.75mmol，0.384g)加入到四氫呋喃(2.0ml)中的2-異丙氧基乙醇(13.5mmol，1.6ml)中，0.5小時后加入2-溴噻唑(15mmol，1.35ml)，將反應(yīng)加熱至40℃3小時，80℃1小時，冷卻懸浮液，用乙醚稀釋，過濾，減壓蒸發(fā)至干，用硅膠柱層析提純，用乙醚/己烷(10%)為洗脫劑，得2-(2-異丙氧乙氧基)噻唑(0.644g，27%)為油狀物。
δH(CDCl3)，1.2(6H，d，2xCH3)，3.65(1H，m，CH-OCH2)，3.8(2H，m，CH-OCH2)，4.5(2H，m，ArOCH2)，6.6(1H，d，J3.88Hz，5-H)，7.1(1H，d，J3.88Hz，4-H).
b)[2-(2-異丙氧乙氧基)噻唑-5-基]-1-(6，7，13-0-三-三甲基甲硅烷基降單胞-1-基)酮于-78℃下將正丁基鋰(1.6M，己烷中)(3mmol，1.88ml)滴加到四氫呋喃(7ml)中的2(2-異丙氧乙氧基)噻唑中，于-78℃下35分鐘以后，加入THF(10ml)中的N-甲氧基-N-甲基-6，7，13-O-三(三甲基甲硅烷基)單胞酰胺(2mmol，1.205g)，同時維持溫度于-65℃以下。于-78℃再維持1.5小時，加入冰醋酸(5mmol，0.3ml)，再加水(15ml)。用乙醚提取，干燥(MgSO4)減壓蒸發(fā)至干，用硅膠柱層析提純，用乙酸乙酯/己烷(0-20%)為洗脫劑，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.3122g，21%)。
δH(CD3OD)0.1-0.2(27H，m，9xSiCH3)，0.9(3H，d，17-H3)，1.15(6H，d，2xCH3)，1.2(3H，d，14-H3)，2.2(3H，s，15-H3)，3.8(2H，m，CH2OCH)，4.55(2H，m，ArOCH2)，6.7(1H，s，2-H)，7.9(1H，s，ArH).
c)2-(2-異丙氧乙氧基)噻唑-5-基-1-(降單胞-2基)酮將上述酮(0.425mmol，0.310g)和鹽酸(0.4M，2.13ml)于THF(8.5ml)中室溫下攪拌2分鐘，加飽和碳酸氫鈉溶液，用乙醚提取，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)至干，用硅膠柱層析提純，使用二氯甲烷中的甲醇(0-7%)為洗脫劑，得泡沫狀標(biāo)題化合物(177mg，81%)。
νmax2926，2324，1776，1379，806cm-1;λmax(EtOH)301nm(εm19，539);δH(CD3OD)0.95(3H，d，J7.12Hz，17-H3)，1.15(6H，d，J6.44Hz，2xCH3)，2.75-2.85(2H，m，10and 11-H)，4.55(2H，m，ArOCH2)，6.7(1H，s，2-H)，17.95(1H，s，ArH);m/z(E.I.)513(M+，45%)，45(100%);(實(shí)測值M+(實(shí)測值M+513.2391，C25H39NO8S計(jì)算值M513.2395).
實(shí)施例42-(7，7，7-三(甲基硫)庚氧基)噻唑-5-基-1-降單胞-2-基酮a)2-(7，7，7-三甲基硫庚氧基)噻唑-3，4-二氫-2H-吡喃(33.1mmol，3.02ml)加到于80ml乙醚中的6-溴己醇(27.65mmol，5g)中。1.5小時后，于室溫下再加一份3，4-二氫-2H-吡喃(33.1mmol。3.02ml)并攪拌2.5小時。加飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)，用乙醚提取，干燥(MgSO4)，減壓下蒸發(fā)至干，用硅膠柱層析提純，用二氯甲烷/己烷(70-100%)為洗脫劑，得2-6-溴己氧基四氫吡喃，為無色油狀物(6.459g，88%);δH(CDCl3)1.5-1.75(8H，m，4×CH2)，3.4-3.6(4H，m，CH2Br及CH2O)，4.5(1H，t，OCHO)。于-78℃下將正丁基鋰(1.6M，己烷中)(29.24mmol，19.5ml)滴加到四氫呋喃(80ml)中的三(甲基硫)甲烷(24.37mmol，3.24ml)中。1.5小時后，加入于THF(20ml)中的上述化合物(24.37mmol，6.459g)，并于65℃攪拌1小時。中飽和氯化銨溶液(30ml)，用乙醚提取，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)至干，用硅膠柱層析提純，用甲醇/二氯甲烷(0-20%)為洗脫劑，得7，7，7-三甲基硫-1-四氫呋喃-2-基氧庚烷，為無色油狀物(7.1124g，86%);δH(CDCl3)2.1(9H，s，3xSCH3)，3.35-3.5(2H，m，OCH2)，3.7-3.9(2H，m，cyclic OCH2)，4.55(1H，t，O-CH-O).
將Amberlyst-15(0.3g)加到甲醇(150ml)中的上述化合物(20.98mmol，7.11g)中，4小時后，過濾，減壓蒸發(fā)至干，用硅膠柱層析提純，用乙醚/己烷(4%)洗脫，得到7，7，7-三甲基硫-庚醇，為無色油狀物(3.73g，70%);1.2-1.9(10H，m，5×CH2)，2.1(9H，s，3×SCH3)，3.6(2H，t，OCH2)，將氫化鈉(1.89mmol，0.508g)加到THF(3ml)中的上述化合物(2mmol，0.508g)中，0.5小時后，加2-溴噻唑(2.2mmol，0.2ml)反應(yīng)于40℃加熱4小時，冷卻，用乙醚稀釋，過濾，減壓下蒸發(fā)至干，用硅膠柱層析提純，用乙醚/己烷(0-10%)作洗脫劑，得標(biāo)題化合物(0.232g，34%)。
δH(CDCl3)1.3-1.9(10H，m，5x CH2)，2.1(9H，s，3xSCH3)，4.4(2H，t，OCH2)，6.6(1H，d，5-H)，7.1(1H，d，4-H).
b)[2-(7，7，7-三(甲基硫)庚氧)噻唑-5-基]-1-(6，7，13-)-三-三甲基甲硅烷基降單胞-2基)酮于-78℃下將正丁基鋰(1.6M，己烷中)(2mmol，1.25ml)滴加到THF(6ml)中的2-(7，7，7-三甲基硫庚氧基)噻唑(2mmol，0.674g)中，40分鐘后，滴加于THF(10ml)中的N-甲氧基-N-甲基-6，7，13-O-三(三甲基甲硅烷基)單胞酰胺(2mmol，1.206g)，2小時并溫?zé)嶂?50℃后，加入冰醋酸(4mmol，0.2ml)，然后，加水(10ml)，用乙醚提取，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)至干，用硅膠柱層析提純，用乙酸乙酯/己烷(0-20%)作洗脫劑，得標(biāo)題化合物(0.442g，25%)。
δH(CDCl3)0.1-0.2(27H，m，9x SiCH3).0.9(3H，d，17-H3)，1.2(3H，d，14-H3)，1.3-1.9(10H，m，5xCH2)，2.05(9H，s，3xCH3)，2.2(3H，s，15-H3)，2.6(2H，m，10 and 11-H)，3.35(1H，dd，6-H)，4.4(2H，t OCH2)，6.5(1H，s，2-H)，7.7(1H，s，Ar-H).
c)2-(7，7，7-三(甲基硫)庚氧基)噻唑-5-基降單胞-2-基酮將上述酮(0.5mmol，0.439g)和鹽酸(0.4M，2.5ml)于室溫下在THF(10ml)中攪拌兩分鐘。加飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯提取，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)至干，用硅膠柱層析提純，用甲醇/二氯甲烷(0-7%)為洗脫劑，得無色油狀的標(biāo)題化合物。
(0.310g，93%);νmax(KBr)2328，1734，1527，1297，838，569cm-1;λmax(EtOH)302nm(εm 17，227);δH(CD3OD)0.9(3H，d，J7.1Hz，17-H3)，1.2(3H，d，J6.6Hz，14-H3)，2.1(9H，s，3xSCH3)，2.25-2.35(2H，m，4-H2)，2.65-2.8(2H，m，10 and 11-H)，3.4(1H，dd，6-H)，3.55(1H，d，16″-H)，3.75-3.9(4H，m，5，7，13，6-H)，4.45(2H，t，OCH2)，6.7(1H，s，2-H)，7.9(1H，s，Ar-H).
實(shí)施例52-(6-甲氧羰基己氧基)噻唑-5-基-1-降單胞-2-基酮于-40℃，將氧化汞(Ⅱ)(3.38mmol，0.072g)和氯化汞(Ⅱ)(1.01mmol，0.27g)加到甲醇(6.3ml)中的實(shí)施例5c得到的酮(0.338mmol，0.224g)中，55分鐘后，通過硅藻土過濾，用飽和氯化銨溶液(10ml)洗滌，用二氯甲烷(12ml)提取，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)并用硅膠柱層析提純，用甲醇/乙醚(0-4%)為洗脫劑，得標(biāo)題化合物。
(0.113g，60%);νmax(KBr)1646，1479，1258，1187，1055cm-1;λmax(EtOH)302(εm20，224，);δH(CD3OD)0.95(3H，d，17-H3)，1.2(3H，d，14-H3)，2.2(3H，s，15-H3)，2.25-2.4(3H，m，CH2CO2and 4-H)，2.7-2.85(3H，m，4.10 and 11-H)，3.4(1H，dd，6-H)，3.55(1H，d，16″-H)，3.6(3H，s，CO2CH3)，3.75-3.9(4H，m，5，7，13 and 16-H)，4.45(2H，t，OCH2)，6.7(1H，s，2-H)，7.9(1H，s，Ar-H);m/z(E.I.)569(M+，50%)，83(100%);(實(shí)測值M+569.2667，C28H43NO9S計(jì)算值 M569.2659).
實(shí)施例62-(6-羧己氧基)-噻唑-5-基-1-降單胞-2-基酮鈉將朊酶枯草菌Carlsberg(20mg)加到于水(5ml)中的上述實(shí)施例的酮(0.069mmol，39mg)中，慢慢加入氫氧化鈉溶液(0.01M)維持pH6.5，24小時，將反應(yīng)混合物凍干，溶于乙醇中，通過硅藻土過濾，減壓蒸發(fā)至干，得標(biāo)題化合物。
(42mg，100%);νmax(KBr)2925，1644，1455，1261，1053cm-1;λmax(EtOH)303(εm13，512);δH0.85(3H，d，17-H3)，1.1(3H，d，14-H3)，1.2-1.6(9H，m，4xCH2and 12-H)，1.7(2H，m，9-H2)，1.9(1H，m，8-H)，2.05(2H，t，CH2CO2)，2.15(3H，s，15-H3)，2.2(1H，dd，4H)，2.6(3H，m，4″，10 and 11-H)，3.25(1H，dd，6-H)，3.45(1H，m，16″-H)，3.65-3.85(4H，m，5，7，13 and 16-H)，4.3(2H，t，OCH2)，6.6(1H，s，2-H)，17.8(1H，s，Ar-H);m/z(FAB)578(MH+13%).
生物學(xué)數(shù)據(jù)所舉例化合物對流感嗜血桿菌(H.influenzae Q1)，卡他布蘭漢氏球菌(B.catarrhalis 1502)，釀膿鏈球菌(S.pyogenes CN10)，肺炎鏈球菌(S.pneumoniae PU7)及金黃色葡萄球菌(S.aureus Oxford)的活性用其系列稀釋液在用5%巧克力化的馬血營養(yǎng)的瓊脂培養(yǎng)基上作試管測定。于37℃培養(yǎng)18小時后測定MIC，觀察到其值范圍是0.06-4mg/ml。另外，實(shí)施例1化合物對軍團(tuán)病桿菌(Legionella);L.pneumophila 1624，血清組1(Serogroup 1)的抗菌活性用以下方法測定。
培養(yǎng)物從凍結(jié)的脫脂奶中解凍并在補(bǔ)加了緩沖的炭酵母浸膏的瓊脂培養(yǎng)基(BCYEα，Oxoid)上劃線。三天后將菌落懸浮于組織培養(yǎng)介質(zhì)(TCM＝Eagle′s最低必需介質(zhì)+補(bǔ)充了10%胎兒腓腸血清，2mM L-谷氨酰胺和1%非必需氨基酸的Earles′鹽)至MaCFarland′s硫酸鋇濁度標(biāo)準(zhǔn)0.5。該懸浮液進(jìn)一步于TCM中以1∶100稀釋，得到4.83×106cfu/ml的最終接種物，然后接種人體胎兒肺成纖細(xì)胞(MRC-5)，上述細(xì)胞事先在6孔盤中生長至80%融合，移去介質(zhì)，單細(xì)胞層用Dulbecco′s PBS洗兩次。接種16小時后(timeoh)，移去介質(zhì)，將接種后的單細(xì)胞層洗兩次，以除去任何粘著物，非細(xì)胞內(nèi)的物，有機(jī)體。將在TCM中制備成所需濃度的試驗(yàn)化合物加到細(xì)胞中。實(shí)施例1的化合物在0.5、2及8μg/ml濃度下進(jìn)行試驗(yàn)，用濃度為0.5和2μg/ml的紅霉素作為對照。在給藥0、3、12、24、36、48及72小時以后，介質(zhì)從同一孔/處理中除去，將單細(xì)胞層洗兩次。加無菌蒸餾水，放置30分鐘以便溶解細(xì)胞，強(qiáng)力研磨后，將溶胞產(chǎn)物序列地在Mueller Hinton brother中稀釋，并涂在BYCEα和5%馬血瓊脂上，于37℃下培養(yǎng)72小時后，對L.pneumophila菌落進(jìn)行計(jì)數(shù)。觀察到對L.pneumophila的陽性抗菌活性。
此外，通過確認(rèn)的方法檢查化合物在72小時時期內(nèi)在TCM中的穩(wěn)定性。制備每一化合物在TCM中的濃度為2μg/ml的溶液，于37℃或4℃下培養(yǎng)，并在一定間隔時間內(nèi)一份份取出。實(shí)施例1的化合物和紅霉素分別對枯草桿菌(Bacillus subtilis ATCC 6633)和藤黃八迭球菌(Sarcina lutea NCTC 8340)進(jìn)行試驗(yàn)，采用在TCM中制備的標(biāo)準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)所示化合物
其中R1為2-(被選擇性地取代的(C1-10)烷氧基)噻唑-5-基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1中的(C1-10)烷氧基為被選擇性地取代的甲氧基，乙氧基或己氧基。
3.式(Ⅰ)化合物是2-甲氧基-(噻唑-5-基)-1-(降單胞-2-基)酮。
4.式(Ⅰ)化合物是2-(2-甲氧乙氧基)噻唑-5-基-1-(降單胞-2-基)酮;2-(2-異-丙氧乙氧基)噻唑-5-基-1-(降單胞-2-基)酮;2-(7，7，7-三-(甲硫基)庚氧基)噻唑-5-基-1-降單胞-2-基酮;2-(6-甲氧羰基己氧基)-噻唑-5-基-1-降單胞-2-基酮;2-(6-羧己氧基)-噻唑-5-基-1-降單胞-2-基酮或它們的鈉鹽。
5.藥物或獸藥組合物，其中包含權(quán)利要求1到4中任何一項(xiàng)所限定的式(Ⅰ)化合物和藥學(xué)或獸藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任何一項(xiàng)所限定的用于治療的式(Ⅰ)化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任何一項(xiàng)所限定的用于抗菌藥物生產(chǎn)的式(Ⅰ)化合物的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任何一項(xiàng)所限定的用于抗支原體藥物生產(chǎn)的式(Ⅰ)化合物的用途。
9.制備如權(quán)利要求1到4中任何一項(xiàng)所限定的式(Ⅰ)化合物的方法，其中包括(ⅰ)用有機(jī)金屬反應(yīng)試劑處理式(Ⅲ)酸或其活性衍生物;
其中Z1，Z2和Z3可相同或不同，各為氫或羥基保護(hù)基，(ⅱ)用可將烯丙基醇轉(zhuǎn)變成α，β-不飽和酮的氧化劑處理式(Ⅸ)烯丙基醇
其中R1如權(quán)利要求1所限定而Z1，Z2和Z3如前限定;(ⅲ)用式(Ⅻ)所示末端炔其中R1如前限定，處理式(Ⅺ)所示的酮
其中Z1，Z2和Z3如前限定，將形成的中間體用三-(三苯基甲硅烷氧基)釩酸酯的三苯基硅烷醇處理;然后，如果需要，除去任何羥基保護(hù)基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中式(Ⅲ)酸的活性衍生物為式(Ⅶ)酰胺
其中Z1，Z2和Z3如前限定，R5和R6可相同或不同，各為(C1-6)烷基，或者取代基R5和R6形成(C2-7)亞烷基鏈。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中R5和R6各為甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要求9到11中任何一項(xiàng)的方法，其中有機(jī)金屬反應(yīng)試劑為有機(jī)鋰試劑R4Li。
全文摘要
被選擇性地取代的2-(C
文檔編號C07C49/00GK1088926SQ9310206
公開日1994年7月6日 申請日期1993年1月21日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月24日
發(fā)明者A·K·福列斯特, J·E·龐斯, P·J·奧漢龍 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司