專利名稱：吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚衍生物，它們的制備方法和中間體，含有它們的藥物組合物及它們的藥物用途。本發(fā)明的活性化合物用于治療偏頭痛及其它疾病。
美國(guó)專利4，839，377和4，855，314以及歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)313397涉及5-取代的3-氨基烷基吲哚。所述化合物用于治療偏頭痛。
英國(guó)專利申請(qǐng)040279涉及3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫酰胺和碳酰胺。所述化合物用于治療高血壓、雷諾病和偏頭痛。
歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)303506涉及3-多;氫化吡啶基-5-取代的-1H-吲哚。所述化合物具有5-HT1受體激動(dòng)劑和血管收縮藥的活性并用于治療偏頭痛。
歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)354777涉及N-哌啶基∶吲哚基∶乙基-烷磺酰胺衍生物。所述化合物具有5-HT1受體激動(dòng)劑和血管收縮藥的活性并用于治療頭痛。
歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)438230、494774和497512涉及吲哚-取代的五元雜芳族化合物。所述化合物具有類5-HT1受體激動(dòng)劑活性并用于治療偏頭痛和這些受體的選擇性激動(dòng)劑所指示的其它疾病。
國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/GB91/00908和歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?13397A涉及5-雜環(huán)吲哚衍生物。所述化合物具有用于偏頭痛、集束性頭痛和與血管疾病有關(guān)的頭痛的治療和預(yù)防的特性。所述化合物是“類5-HT1”受體激動(dòng)劑。
本發(fā)明涉及下式化合物及其藥物上可接受的鹽
其中W是
n是0、1或2;m是0、1、2或3;Y和G分別是氧或硫;Z是-O-，-S-，-NH-或-CH2;R1是氫，C1-C8烷基，被一個(gè)羥基取代的取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基，C3-C8鏈炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷雜芳基或-Q-R4;R2和R3分別是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基或C1-C3烷雜芳基;R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-OR9，-SO2NR9R10或-S(O)qR9;R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基環(huán)或具有1個(gè)O雜原子的三至七元雜烷基環(huán);R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C8烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;q是0、1或2;Q是C1-C3烷基;第一個(gè)手性碳由星號(hào)表示;第二個(gè)手性碳由＃表示;并且上述芳基和上述烷基芳基的芳基部分獨(dú)立地選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個(gè)選自C1-C4烷基，鹵素(如氟、氯、溴或碘)，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基的基團(tuán)取代。這些化合物可用于治療偏頭痛和其它疾病。
本發(fā)明化合物包括所有式Ⅰ的光學(xué)異構(gòu)體(如任何手性位置上的R和S立體異構(gòu)體)及它們的外消旋的、非對(duì)映的或差向立體異構(gòu)混合物。式Ⅰ中＃表示的手性碳為S絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11是氫時(shí)，式Ⅰ中星號(hào)表示的手性碳上為R絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n是0或1時(shí)，式Ⅰ中星號(hào)表示的手性碳上為S絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n是2時(shí)，式Ⅰ中星號(hào)表示的手性碳上為R絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11為-OR12或-NHCOR12和n是0時(shí)，順式差向異構(gòu)體[氮雜環(huán)丁烷環(huán)為(2S，3S)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當(dāng)R11為-OR12或-NHCOR12和n是1時(shí)，順式差向異構(gòu)體[吡咯烷環(huán)為(2S，4R)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當(dāng)R11為-OR12或-NHCOR12和n是2時(shí)，順式差向異構(gòu)體[哌啶環(huán)為(2R，5R)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。
除非另有說(shuō)明，此處所涉及的烷基、鏈烯基和鏈炔基以及此處所涉及的其它基團(tuán)(如烷氧基)的烷基和鏈烯基部分可以是直鏈或支鏈的，并且它們也可以是環(huán)狀的(如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基)或直鏈或支鏈的并含有環(huán)狀部分。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中W是(ⅰ)、(ⅱ)或(ⅲ);n是1;m是1;R1是氫、C1-C3烷基或-CH2CH2OCH3;R2是氫;且R3是氫或-CH2ph(ph＝苯基)的式Ⅰ化合物。上述優(yōu)選的化合物中，式Ⅰ中由＃表示的手性碳為S光學(xué)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是較優(yōu)選的。上述優(yōu)選的化合物中，當(dāng)R11是氫時(shí)，式Ⅰ中由星號(hào)表示的手性碳原子為R絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是較優(yōu)選的。上述優(yōu)選的化合物中，當(dāng)R11為-OR12或-NHCOR12時(shí)，式Ⅰ中由星號(hào)表示的手性碳原子為S絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是較優(yōu)選的。上述優(yōu)選的化合物中，當(dāng)R11為-OR12或-NHCOR12時(shí)，順式差向異構(gòu)體[吡咯烷環(huán)為(2S，4R)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。
下列化合物是特別優(yōu)選的3-[(N-2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-吲哚;
5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚;和3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲基)-1H-吲哚。
本發(fā)明還涉及用于治療下列疾病的藥物組合物，此疾病選自高血壓、抑郁癥、焦慮癥、厭食癥、肥胖癥、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛以及慢性陣發(fā)性偏頭痛和與血管疾病有關(guān)的頭痛，該藥物組合物包含治療此類疾病有效量的式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽及藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療下列疾病的方法，此疾病選自高血壓、抑郁癥、焦慮癥、厭食癥、肥胖癥、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，該方法包括給需要這種方法治療的哺乳動(dòng)物(例如人)施用治療此類疾病有效量的式1化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及用于治療由于缺乏血清素激活的神經(jīng)傳遞引起的疾病(如抑郁癥、焦慮癥、厭食癥、肥胖癥、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性陣發(fā)性偏頭痛及與血管疾病有關(guān)的頭痛)的藥物組合物，它包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物(例如人)施用治療這種疾病有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療由于缺乏血清素激活的神經(jīng)傳遞引起的疾病(如抑郁癥、焦慮癥、厭食癥、肥胖癥、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性陣發(fā)性偏頭痛及與血管疾病有關(guān)的頭痛)的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物(例如人)施用治療這種疾病有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及下式化合物
其中W是
n是0、1或2;m是0、1、2或3;Y和G分別是氧或硫;z是-O-，-S-，-NH或-CH2;R2和R3分別是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基和C1-C3烷基雜芳基;R5是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基(優(yōu)選地是芐基);R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;第一個(gè)手性碳用星號(hào)表示;第二個(gè)手性碳用＃表示;并且上述芳基以及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以是被一至三個(gè)選自C1-C4烷基，鹵素(如氟、氯、溴或碘)，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基取代。式Ⅱ中由＃表示的手性碳為S絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的、當(dāng)R11是氫時(shí)，式Ⅱ中由星號(hào)表示的手性碳為R絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為0或1時(shí)，式Ⅱ中由星號(hào)表示的手性碳為S絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時(shí)，式Ⅱ中由星號(hào)表示的手性碳為R絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為0時(shí)，順式差向異構(gòu)體[氮雜環(huán)丁烷環(huán)為(2S，3S)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為1時(shí)，順式差向異構(gòu)體[吡咯烷環(huán)為(2S，4R)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時(shí)，順式差向異構(gòu)體[哌啶環(huán)為(2R，5R)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。式Ⅱ化合物是用作制備式1化合物的中間體。
本發(fā)明還涉及下式化合物
其中W是
n是0、1或2;m是0、1、2或3;Y和G分別是氧或硫;z是-O-，-S-，-NH或-CH2;R2和R3分別是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基或C1-C3烷基雜芳基;R5是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基(優(yōu)選地是芐基);R6是鹵素[優(yōu)選地是溴];R7是-COCF3，-SO2CH3，-SO2ph或-CO2C(CH3)3;R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;第一個(gè)手性碳用星號(hào)表示;第二個(gè)手性碳用＃表示;并且上述芳基以及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以是被一至三個(gè)選自C1-C4烷基，鹵素(如氟、氯、溴或碘)，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基基團(tuán)取代。式Ⅲ中由＃表示的手性碳為S絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的、當(dāng)R11是氫時(shí)，式Ⅲ中由星號(hào)表示的手性碳為R絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為0或1時(shí)，式Ⅲ中由星號(hào)表示的手性碳為S絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時(shí)，式Ⅲ中由星號(hào)表示的手性碳為R絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為0時(shí)，順式差向異構(gòu)體[氮雜環(huán)丁烷環(huán)為(2S，3S)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為1時(shí)，順式差向異構(gòu)體[吡咯烷環(huán)為(2S，4R)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時(shí)，順式異構(gòu)體[哌啶環(huán)為(2R，5R)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。式Ⅲ化合物是用作制備式Ⅱ化合物的中間體。
本發(fā)明還涉及下式化合物
n是0、1或2;J是-OH-或-CO2R13;R1是氫，C1-C8烷基，被一個(gè)羥基取代的取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基，C3-C8鏈炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷基雜芳基或-Q-R4;R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-OR9，-SO2NR9R10或-S(O)qR9;R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基，或R9和R10可一起形成三至七元烷基環(huán)或具有一個(gè)O雜原子的三至七元雜烷基環(huán);R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;R13是C1-C6烷基，芳基，或C1-C3烷基-芳基，q是0、1或2;Q是C1-C3烷基;第一個(gè)手性碳由星號(hào)表示;第二個(gè)手性碳由＃表示;并且上述芳基及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個(gè)選自C1-C4烷基，鹵素，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基的基團(tuán)取代。式ⅩⅤⅡ中由＃表示的手性碳為S絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的、當(dāng)R11是氫時(shí)，式ⅩⅤⅡ中由星號(hào)表示的手性碳為R絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為0或1時(shí)，式ⅩⅤⅡ中由星號(hào)表示的手性碳為S絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時(shí)，式ⅩⅤⅡ中由星號(hào)表示的手性碳為R絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為0時(shí)，順式差向異構(gòu)體[氮雜環(huán)丁烷環(huán)為(2S，3S)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為1時(shí)，順式差向異構(gòu)體[吡咯烷環(huán)為(2S，4R)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時(shí)，順式差向異構(gòu)體[哌啶環(huán)為(2R，5R)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。式ⅩⅦ化合物是用作制備式1化合物的中間體。
本發(fā)明還涉及下式化合物
n是0、1或2;R1是氫，C1-C8烷基，被一個(gè)羥基取代的取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基，C3-C8鏈炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷基雜芳基或-Q-R4;R5是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基;R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-OR9，-SO2NR9R10或-S(O)qR9;R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基環(huán)或具有1個(gè)0雜原子的三至七元雜烷基環(huán);R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;q是0、1或2;Q是C1-C3烷基;第一個(gè)手性碳由星號(hào)表示;并且上述芳基及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個(gè)選自C1-C4烷基，鹵素，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基的基團(tuán)取代。式ⅩⅣ中由＃表示的手性碳為S絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的、當(dāng)R11是氫時(shí)，式ⅩⅣ中由星號(hào)表示的手性碳為R絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為0或1時(shí)，式ⅩⅣ中由星號(hào)表示的手性碳為S絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時(shí)，式ⅩⅣ中由星號(hào)表示的手性碳為R絕對(duì)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為0時(shí)，順式差向異構(gòu)體[氮雜環(huán)丁烷環(huán)為(2S，3S)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為1時(shí)，順式差向異構(gòu)體[吡咯烷環(huán)為(2S，4R)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當(dāng)R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時(shí)，順式差向異構(gòu)體[哌啶環(huán)為(2R，5R)絕對(duì)構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。式ⅩⅣ化合物是用作制備式ⅩⅦ化合物的中間體。
本發(fā)明化合物可經(jīng)下述反應(yīng)流程制備。
于惰性溶劑中利用膦和偶氮二甲酸酯經(jīng)過(guò)式Ⅳ和Ⅴ化合物(其中W、n、m、R5、R6(優(yōu)選的是溴或碘)和R7(優(yōu)選地是三氟乙?；鵞-COCF3])和R11如上定義)的Mitsunobu偶合反應(yīng)可制備式Ⅲ化合物。合適的膦包括三烷基膦和三芳基膦，優(yōu)選地是三苯膦。合適的偶氮二甲酸酯包括偶氮二甲酸二烷基酯，優(yōu)選地是偶氮二甲酸二乙酯。合適的溶劑包括二氯甲烷，醚(四氫呋喃、乙醚和1，4-二噁烷)，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。反應(yīng)在約0℃-約65℃溫度下，優(yōu)選地是約25℃進(jìn)行。
于合適的惰性溶劑中利用相轉(zhuǎn)移催化劑和堿經(jīng)過(guò)式Ⅲ化合物(其中W、n、m、R5、R6(優(yōu)選地為溴或碘)和R7(優(yōu)選地為三氟乙酰基[-COCF3])和R11如上定義)的過(guò)渡金屬的催化環(huán)合作用可制備式Ⅱ化合物。合適的過(guò)渡金屬催化劑包括鈀鹽如乙酸鈀(Ⅱ)或氯化鈀(Ⅱ)及銠鹽，如氯化三(三苯基)銠(Ⅰ)。優(yōu)選的催化劑是乙酸鈀(Ⅱ)。合適的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺，乙腈和N-甲基吡咯烷酮。優(yōu)選的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺。合適的相轉(zhuǎn)移催化劑包括鹵化四烷基銨，優(yōu)選地是氯化四正丁基銨。合適的堿包括叔胺，碳酸氫鈉和碳酸鈉。優(yōu)選的堿是三乙胺。反應(yīng)是在約60℃-約180℃溫度下，優(yōu)選地是在約80℃-約100℃下進(jìn)行。
在氫氣氛下，優(yōu)選地是在約1-約3個(gè)大氣壓下，或者于惰性溶劑中利用氫氣源如甲酸銨或甲酸經(jīng)過(guò)式Ⅱ化合物(其中W、n、m和R5如上定義，R5優(yōu)選地是芐基)的催化還原作用可制備其中R1為氫的式1A化合物。合適的催化劑包括鈀/碳，阮內(nèi)鎳和氧化鉑。優(yōu)選的催化劑是鈀/碳。合適的溶劑包括C1-C6醇，N，N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯和乙腈。優(yōu)選的溶劑是乙醇。反應(yīng)是在約0℃-約60℃溫度下，優(yōu)選地是在約25℃進(jìn)行。
于惰性溶劑中用式R1-LG的烷基化試劑和堿(其中LG是合適的離去基團(tuán)和R1除不是氫外如上定義)經(jīng)式1A化合物(其中R1是氫，W、n和m如上定義)的烷基化作用可制備其中R1不是氫的式1B化合物。合適的離去基團(tuán)的實(shí)例包括-I，-Br，-Cl，-OSO2Ph，-OSO2CH3和-OSO2CF3。合適的烷基化試劑包括烷基鹵化物(氯化物，溴化物或碘化物)，甲苯磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯，三氟甲磺酸烷基酯，α，β-不飽和酮，α，β-不飽和酯，α，β-不飽和醛，α，β-不飽和酰胺，α，β-不飽和腈，α，β-不飽和砜和α，β-不飽和磺酰胺。烷基鹵化物(如碘化物)是優(yōu)選的。合適的堿包括三乙胺，碳酸鈉，碳酸氫鈉和氫氧化鈉。優(yōu)選的堿是三乙胺。合適的溶劑包括二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙腈，四氫呋喃，乙醚，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，乙醇，丙醇，甲醇。優(yōu)選的溶劑是乙腈。反應(yīng)是在約0℃-約150℃優(yōu)選地是地約25℃-約65℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
式Ⅳ化合物可經(jīng)下述反應(yīng)流程制備;
于惰性溶劑中利用堿經(jīng)過(guò)式Ⅺ化合物(其中W和m如上定義)與氯、溴或碘反應(yīng)可制備式Ⅸ化合物。與溴的反應(yīng)是優(yōu)選的。合適的溶劑包括C1-C6醇，二氯甲烷，氯仿或四氯化碳。優(yōu)選的溶劑是甲醇。合適的堿包括三乙胺，吡啶，碳酸鈉和碳酸氫鈉。優(yōu)選的堿是碳酸氫鈉。反應(yīng)是在約0℃-約65℃的溫度下，優(yōu)選地是在約25℃下進(jìn)行。
于惰性溶劑中利用堿經(jīng)過(guò)式Ⅸ化合物(其中W、m和R6如上定義)與酰基氯或式R7OH的對(duì)稱酸酐反應(yīng)可制備式Ⅳ化合物。優(yōu)選的?；然蛩狒侨宜狒?。合適的溶劑包括二氯甲烷，氯仿和醚，包括四氫呋喃，乙醚和1，4-二噁烷。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。合適的堿包括三乙胺，吡啶和碳酸氫鈉。優(yōu)選的堿是吡啶。反應(yīng)是在約0℃-約65℃溫度下，優(yōu)選地是在約25℃下進(jìn)行。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB91/00908和歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?13397A所述方法可制備式Ⅺ化合物。
利用下述反應(yīng)流程可制備式Ⅴ化合物
在含有式Ⅶ和Ⅷ化合物(其中n、R5和R11如上定義以及R8為C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基)的惰性溶劑中利用維梯希反應(yīng)可制備式Ⅵ化合物。合適的溶劑包括醚如乙醚，四氫呋喃和1，4-二噁烷。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。反應(yīng)是在約-78℃-約80℃溫度下，優(yōu)選地是在約25℃下進(jìn)行。
于惰性溶劑中利用氫化物還原劑由式Ⅵ化合物(其中n、R5、R8和R11如上定義)的氫化物還原作用可制備式Ⅴ化合物。合適的氫化物還原劑包括氫化鋁鋰，硼氫化鋰，硼氫化鈉和氫化二異丁基鋁。優(yōu)選的試劑是氫化二異丁基鋁。合適的溶劑包括醚，如乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。反應(yīng)是在約-100℃-約0℃溫度下，優(yōu)選地是在約-80℃-約-70℃溫度下進(jìn)行。
利用本領(lǐng)域公知的方法，例如S.Kiyooka等，J.Org.Chem.，5409(1989)和Y.Hamada等，Chem.Pham.Bull.，1921(1982)所述方法可制備式Ⅶ化合物。
式Ⅷ化合物或者從商業(yè)上獲得或者可以利用本領(lǐng)域公知方法，例如L.Fieser和M.Fieser，ReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，NewYork，第1卷，第112頁(yè)(1967)所述方法制備。
其中W是(i)，Z是0，m是1，R3和R2分別是氫的式I化合物也可以經(jīng)下述反應(yīng)流程制備;
其中W是(i)，Z＝0，m＝1，R3＝H，R2＝H。
利用本領(lǐng)域公知的方法，例如WO9206973所述方法可制備式Ⅻ化合物，其中n、R1和R11如上定義，K是氯、溴或碘(優(yōu)選地是溴)。
利用本領(lǐng)域公知的Heck反應(yīng)通過(guò)式Ⅻ化合物與式ⅩⅢ的脫氫氨基丙酸(其中R5是如上定義(優(yōu)選地是芐基)和R13如上定義(優(yōu)選地是甲基))的偶合反應(yīng)可制備其中n、R1R11和R5如上定義以及R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基的式ⅩⅣ化合物。Heck反應(yīng)合適的鈀催化劑包括鈀鹽如乙酸鈀(Ⅱ)，在膦如三苯膦或三鄰甲苯膦，優(yōu)選地是三鄰甲苯膦的存在下。Heck反應(yīng)合適的堿包括三烷基胺，優(yōu)選地是三乙胺，以及合適的惰性溶劑包括乙腈和N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選地是乙腈。反應(yīng)是在約60℃-約150℃的溫度下，優(yōu)選地是在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
通過(guò)于氫氣氛下，優(yōu)選地是在約1-約3個(gè)大氣壓下催化還原，或通過(guò)于惰性溶劑中使用氫氣源如甲酸銨或甲酸可由式ⅩⅣ化合物(其中R5優(yōu)選地是芐基)制備其中R13、R1、R11和n如上定義的式XV化合物。上述反應(yīng)中合適的催化劑包括鈀/碳，阮內(nèi)鎳和氧化鉑，優(yōu)選地是鈀/碳。上述反應(yīng)中合適的溶劑包括C1-C6醇，N，N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯和乙腈。優(yōu)選的溶劑是乙醇。反應(yīng)可任選在酸的存在下進(jìn)行。合適的酸包括鹽酸。在酸存在下所使用的合適溶劑包括本段前述的所有溶劑，優(yōu)選地是乙醇。所有這些反應(yīng)都可在約0℃-約60℃溫度下，優(yōu)選地是地約25℃下進(jìn)行。
于惰性溶劑中通過(guò)還原作用可由式ⅩⅤ化合物制備其中n、R1R11如上定義的式ⅩⅥ化合物。合適的還原劑包括堿金屬硼氫化物，如硼氫化鈉或硼氫化鋰，或鋰鋁氫化物如氫化鋁鋰。優(yōu)選的還原劑是硼氫化鈉。對(duì)硼氫化物還原劑優(yōu)選的溶劑包括C1-C6醇，優(yōu)選地是乙醇。對(duì)氫化鋁還原劑合適的溶劑包括醚，如四氫呋喃和乙醚，優(yōu)選四氫呋喃。反應(yīng)是在約25℃-約80℃溫度下，優(yōu)選地是在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
在堿存在下于惰性溶劑中通過(guò)式ⅩⅥ化合物與光氣或光氣等同物的縮合反應(yīng)可制備其中W是(i)，Z是0，m＝1，R3和R2分別是H以及Y如上定義的式Ⅰ化合物。當(dāng)Y是0時(shí)合適的光氣等同物包括N，N-羰基二咪唑，碳酸二乙酯和氯甲酸三氯甲酯。優(yōu)選的試劑是光氣本身。合適的溶劑包括烴或醚，優(yōu)選地是甲苯。合適的堿包括無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀和碳酸鈉。當(dāng)Y是S時(shí)，反應(yīng)也可以用合適的硫代-光氣等同物如N，N-硫代羰基二咪唑進(jìn)行。與硫代-光氣反應(yīng)所用的反應(yīng)條件與光氣反應(yīng)所用的反應(yīng)條件相同。
本身為堿性的式Ⅰ化合物能夠與各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。盡管此種鹽必須對(duì)施藥的動(dòng)物來(lái)說(shuō)是藥物上可接受的，但實(shí)際上經(jīng)常需要的是首先由反應(yīng)混合物中以藥物上不可接受的鹽的形式分離出式Ⅰ化合物，然后通過(guò)用堿性試劑處理簡(jiǎn)便地轉(zhuǎn)變成游離堿化合物，隨后再將游離堿轉(zhuǎn)變成藥物上可接受的酸加成鹽。在水溶劑介質(zhì)中或在合適的有機(jī)溶劑中如甲醇或乙醇中通過(guò)用基本上等當(dāng)量的所選擇的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸處理此堿性化合物可很容易地制備本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽。小心地蒸發(fā)溶劑后，可得到所需的固體鹽。
用于制備本發(fā)明堿性化合物藥物上可接受的酸加成鹽的酸是那些可形成非毒性酸加成鹽，即含有藥物上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和pamoate[即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
本身為酸性的，即其中R1含有一個(gè)羧基的式Ⅰ化合物能夠與藥物上可接受的陽(yáng)離子形成堿鹽。這類鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽都可用常規(guī)方法制備。用作制備本發(fā)明藥物上可接受的堿鹽的化學(xué)上的堿試劑是那些與此處所述酸性式Ⅰ化合物形成非毒性堿鹽的堿，此非毒性的堿鹽包括那些由此類藥物上可接受的陽(yáng)離子如鈉、鉀、鈣、鎂等衍生來(lái)的鹽。通過(guò)用含有所需的藥物上可接受的陽(yáng)離子的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，然后蒸發(fā)獲得的溶液，優(yōu)選地是于減壓下蒸發(fā)至干可以很容易地制備此鹽。另外，它們也可以通過(guò)將酸性化合物的低級(jí)鏈烷醇溶液與所需的堿金屬氫氧化物一起混合，然后按上述相同的方法將獲得的溶液蒸發(fā)至干來(lái)制備。在每種情況下，優(yōu)選地是使用化學(xué)計(jì)算量的試劑以確保反應(yīng)以所需最終產(chǎn)物產(chǎn)率的最大量完成。
本發(fā)明式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽(此后也指作本發(fā)明活性化合物)用于精神治療并且是有效的5-羥色胺(5-HT1)的激動(dòng)劑，其可用于治療抑郁癥、焦慮癥、厭食癥、肥胖癥、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、慢性陣發(fā)性頭痛、與血管疾病有關(guān)的頭痛。此化合物也可以用作中樞作用的抗高血壓藥和血管收縮藥。
用作抗偏頭痛劑的本發(fā)明活性化合物可以通過(guò)它們模擬sumatriptan對(duì)由狗分離的隱靜脈帶的收縮程度試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)[P.P.A.Humphrey等，Br.J.Pharmacol.，94，1128(1988)]。此作用可用已知的作為5-羥色胺拮抗劑的methiothepin阻斷，Sumatriptan已知用于治療偏頭痛，并且對(duì)麻醉的狗的頸動(dòng)脈血管阻力產(chǎn)生選擇性增加，現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到這就是其效果的基礎(chǔ)[W.Fenwick等，Br.J.Pharmacol.，96，83(1989)]。
本發(fā)明化合物的5-羥色胺5-HT1激動(dòng)劑活性正如對(duì)5-HT1A所述的用鼠皮作受體源和用[3H]-8-OH-DPAT作放射性配體[D.Hoyer等，Eur.J.Pharm.，vol.118，13(1985)]和對(duì)5-HT1D所述的用牛尾作受體源和用[3H]5-羥色胺作放射性配體[R.E.Heuring & S.J.Peroutka，J.Neuroscience，Vol.7，894(1987)]在體外受體結(jié)合試驗(yàn)中測(cè)定。在每一種結(jié)合試驗(yàn)中，所限定的試劑的5-HT1激動(dòng)劑活性為250nM或更低的親合力(IC50)。
利用一種或多種藥物上可接受的載體以常規(guī)方法可配制本發(fā)明藥物組合物。這樣，本發(fā)明的活性化合物可配制成口服的、頰用的、舌下用的、鼻內(nèi)用的、腸胃外用的(如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或直腸用的藥劑或者配制成適于用吸入法或吹入法給藥的形式。
對(duì)于口服給藥，藥物組合物可采用下述藥物上可接受的賦形劑通過(guò)常規(guī)方法配制的例如片劑或膠囊形式，賦形劑如粘合劑(如預(yù)制膠狀玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基纖維素);填充劑(如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣);潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或硅膠);崩解劑(如甘薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)或濕潤(rùn)劑(如月桂基硫酸鈉)。片劑可用本領(lǐng)域公知的方法包衣?？诜囊后w制劑可以采用如溶液、糖漿或懸乳劑的形式，或者它們可以使用前用水或其它合適的載體再配制的干產(chǎn)品形式存在。這種液體制劑可以用下述藥物上可接受的添加劑通過(guò)常規(guī)方法配制，此添加劑例如懸浮劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食脂肪);乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠);非水溶液載體(如杏仁油、油性酯或乙醇)以及防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
適于頰或舌下給藥的藥物組合物可采用用常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式。
本發(fā)明活性化合物可配制成通過(guò)注射包括利用常規(guī)的導(dǎo)管插入術(shù)或輸注的腸胃外給藥的配劑。注射用配劑可以在防腐劑存在下以單位劑量如在安瓿中或以在多劑量容器中的形式存在。此藥物組合物可以采用于油性或水性載體中的懸浮劑、溶劑或乳劑的形式，并且可以含有如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配劑。另外，活性成分可以以使用前再用合適的載體如無(wú)熱原質(zhì)無(wú)菌水配制的粉劑形式存在。
本發(fā)明活性化合物也可以配成含有例如常規(guī)的柱劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的直腸用組合物如栓劑或潴留灌腸劑。
對(duì)于鼻內(nèi)給藥或經(jīng)吸入給藥，本發(fā)明活性化合物通常是經(jīng)患者由有泵噴霧容器擠壓或抽吸的溶液或懸浮液形式給藥或者在使用合適的推進(jìn)劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體情況下以由壓力容器或噴灑器中噴灑的氣霧劑形式給藥。在加壓的氣霧劑情況下，劑量單位可以通過(guò)一個(gè)施用確定量的閥來(lái)控制。壓力容器或噴灑器可含有活性化合物的溶液或懸浮液。在噴霧器或吸入器內(nèi)使用的膠囊和彈射劑(例如由明膠制得的)可以配制成含有本發(fā)明化合物與合適的粉狀基質(zhì)如乳糖或淀粉混合而成的粉末形式。
對(duì)于治療上述疾病(例如偏頭痛)，口服、腸胃外或頰用藥的本發(fā)明活性化合物的建議劑量對(duì)一般成年人是每一單位劑量為0.1-200mg活性成分，其可以例如以每天1-4次施用。
對(duì)一般成年人治療上述疾病(例如偏頭痛)的氣霧劑優(yōu)選地是每一確定的劑量或氣霧劑容器的每一“噴”是含有20μg-1000μg本發(fā)明化合物。氣霧劑的全部日劑量是在100μg-10mg范圍內(nèi)，其可以分每天幾次給藥，例如2，3，4或8次，例如每次給1、2或3個(gè)劑量。
下列實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明化合物的制備。所使用的商品試劑無(wú)需進(jìn)一步純化。室溫是指20-25℃。
實(shí)施例1(R)-3-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚烷基化的一般方法于室溫氮?dú)夥障?，向攪拌下?R)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(1.00mmol)和三乙胺(0.126g，1.25mmol，1.25eq)的或者無(wú)水二氯甲烷、無(wú)水乙腈、無(wú)水酒精或者異丙醇(10ml)的溶液中滴加烷基化試劑(1.25mmol)。根據(jù)作用物，然后將獲得的反應(yīng)溶液于室溫氮?dú)夥障聰嚢杌蚧亓飨录訜?-20小時(shí)。將獲得的反應(yīng)混合物直接用硅膠(約25g)進(jìn)行柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨[9∶1∶0.1]洗脫得標(biāo)題化合物。
用此方法制備下述化合物3-[(N-2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-吲哚;
利用5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚和2-溴乙基甲基醚，乙腈/乙醇(1∶1)作反應(yīng)溶劑并將反應(yīng)于回流下加熱3小時(shí)。柱色譜純化得淺棕褐色泡沫狀標(biāo)題化合物(36%)。13CNMR(CD3OD)δ160.9，135.9，127.2，126.3，123.8，123.1，118.5，111.3，109.2，69.1，68.1，67.6，60.9，57.8，54.6，53.8，40.4，29.5，27.2，21.3;[a]25＝+12°[c＝1，MeOH];FAB LRMS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)359(23)，358(MH+，100)，188(26);EILRMS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)357(0.1)，355(2)，143(25)，128(100);HRMS C20H27N3O3計(jì)算值357.2054，實(shí)測(cè)值357.2062。
實(shí)施例23-(N-芐氨羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚催化還原形成3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法。
根據(jù)作用物，將無(wú)水乙醇(15ml)中的3-(N-芐氨羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(2.00mmol)和10%鈀/碳(0.20g)的混合物于氫氣氛(3大氣壓)下振搖4-24小時(shí)。將獲得的反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并將濾液減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠(約50g)進(jìn)行柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨[8∶2∶0.2]溶液或其它合適的溶劑系統(tǒng)洗脫得到相應(yīng)的3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
用此方法制備下述化合物5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚用3-(N-芐氨羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-吲哚，柱色譜純化得非晶形白色固體狀標(biāo)題化合物(89%)∶Rf＝0.30于二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨[6∶2∶0.2]中;1HNMR(CD3OD)δ7.43(brs，1H)，7.30(d，J＝8.3 Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.98(dd，J＝1.4和8.3 Hz，1H)，4.90(約3H，可互換)，4.38-4.31(m，1H)，4.20-4.11(m，2H)，3.52-3.42(m，1H)，3.10-2.82(m，6H)，2.01-1.74(m，3H)，1.58-1.46(m，1H)，13CNMR(CD3OD)δ162.3，137.3，129.2，127.5，124.5，124.0，119.9，112.8，112.6，70.7，61.2，47.0，46.7，42.2，32.1，31.1，25.5;LRMS(m/z相對(duì)強(qiáng)度)299(3，M+)，230(31)，144(18)，70(100);HRMS C17H21N3O2計(jì)算值299.1635，實(shí)測(cè)值299.1628。
實(shí)施例3經(jīng)1-(N-吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-鹵代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯的鈀催化環(huán)合生成3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法于氮?dú)夥障聦⒂谌野?8ml)和無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中的1-(吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-鹵代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯(2.00mmol)、氯化四丁基銨(2.00mmol)和乙酸鈀(Ⅱ)(0.089g，0.40mmol，0.2eq)的混合物回流下加熱2小時(shí)。將獲得的反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，并將殘余物于乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之間分配。除去乙酸乙酯層，并將水層用乙酸乙酯(25ml)萃取。將有機(jī)萃取液合并，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠(約50g)進(jìn)行柱色譜純化，用合適的溶劑系統(tǒng)洗脫得相應(yīng)的3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
用此方法制備下述化合物3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-吲哚用1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-3-[N-(2-溴-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)苯基)-N-三氟乙酰氮基]丙烯，用1∶1乙酸乙酯/己烷進(jìn)行柱色譜純化得透明的無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(40%);Rf＝0.50于乙酸乙酯中;LRMS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)433(10，M+)，298(4)，229(18)，204(31)，160(67)，143(20)，91(100);HRMS C25H27N3O4計(jì)算值433.2003，實(shí)測(cè)值433.2018。
實(shí)施例4由2-鹵代-N-三氟乙酰苯胺和1-(吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯的Milsunobu偶合形成1-(吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-鹵代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯的一般方法0℃氮?dú)夥障孪驍嚢璧娜届?0.655g，2.50mmol，1.25eq)和偶氮二甲酸二乙酯(0.39ml，2.48mmol，1.25eq)的無(wú)水四氫呋喃(15ml)的溶液中滴加2-鹵代-N-三氟乙?；桨?2.5mmol，1.25eq)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)的溶液，然后再滴加另外的1-(吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯(R或S或外消旋體，2.00mmol)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液。在2小時(shí)內(nèi)含反應(yīng)溶液慢慢溫?zé)嶂?5℃，然后于25℃氮?dú)夥障略贁嚢?2小時(shí)。將獲得的反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)，殘余物用硅膠(約150g)進(jìn)行柱色譜純化，用合適的溶劑系統(tǒng)洗脫得到相應(yīng)的1-(吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-鹵代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯。
用此方法制備下列化合物1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2R-基)-3-[N-(2-溴-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)苯基)-N-三氟乙酰氨基]丙烯用(R)-1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯和2-溴-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙酰氨基苯。經(jīng)柱色譜純化得透明的無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(100%);Rf＝0.45于乙酸乙酯中;FAB LRMS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)612(5，[MH+用81Br])，610(8，[MH+用79Br])，568(5)，566(8)，502(3)，476(4)，279(100);HRMS C27H27BrF3N3O5計(jì)算值609.1087，實(shí)測(cè)值609.0952。
實(shí)施例5(R)-3-羥基-1-(N-甲基吡咯烷-2-基)丙烯于0℃向攪拌的氫化鋁鋰(0.73g，19.24mmol，2.2eq)的無(wú)水四氫呋喃(20ml)溶液中滴加(R)-1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯(2.30g，8.80mmol)的無(wú)水四氫呋喃(20ml)溶液。氮?dú)夥障聦@得的反應(yīng)混合物回流下加熱3.5小時(shí)，然后將獲得的混合物冷卻，小心地慢慢加入硫酸鈉+水合物(10g)。于室溫氮?dú)夥障聦⒋嘶旌衔飻嚢?小時(shí)，然后加入乙酸乙酯(100ml)和水(1ml)。于室溫氮?dú)夥障聦@得的混合物攪拌過(guò)夜。混合物經(jīng)硅藻上過(guò)濾，濾液減壓蒸發(fā)。殘余油狀物用硅膠(約200g)進(jìn)行柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(9∶1∶0.1)洗脫得到透明的無(wú)色液體狀標(biāo)題化合物(1.13g，8.00mmol，91%);13C NMR(CDCl3)δ132.6，132.5，69.0，62.7，56.6，40.2，31.8，22.1;元素分析C8H15NO·0.175H5NO[氫氧化銨]計(jì)算值C，65.21;H，10.88;N，11.34實(shí)測(cè)值C，65.01;H，10.71;N，10.81。
實(shí)施例6(R)-1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯于-78℃氮?dú)夥障孪驍嚢璧?R)-1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯(3.03g，10.00mmol)的無(wú)水四氫呋喃(75ml)溶液中滴加氫化二異丁基鋁(1.0M己烷溶液，22.0ml，22.0mmol，2.2eq)。將獲得的溶液于-78℃氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。于2小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂潦覝?，加入碳酸氫鈉飽和溶液(50ml)，含水混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將萃取液合并，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。用乙醚/己烷[1∶1]進(jìn)行殘余物的柱色譜純化得到透明的無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(1.41g，5.40mmol，54%);1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m，5H)，5.75-5.53(m，2H)，5.20-5.00(m，2H)，4.38(br m，1H)，4.06(br d，J＝13.7Hz，2H)，3.45(br t，J＝7.0Hz，1H)，2.03-1.68(m，4H);[a]25＝+34°(MeOH，c＝1.0);HRMS C15H19NO3計(jì)算值261.1365，實(shí)測(cè)值261.1356。
實(shí)施例7(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯于-78℃向攪拌的N-芐氧羰基吡咯烷-2-甲醛(1.17g，5.00mmol)的無(wú)水四氫呋喃溶液中分批加入固體狀(碳乙氧基亞甲基)三苯基正膦(2.09g，6.00mmol，1.2eq)。將獲得的反應(yīng)混合物于室溫氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)，然后于氮?dú)夥障禄亓骷訜?小時(shí)。減壓下將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物用硅膠(約100g)進(jìn)行柱色譜純化，用20%乙醚的己烷液洗脫得到透明的無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(1.11g，3.65mmol，73%);1H NMR(CDCl3-d6)δ 7.34-7.25(m，5H)，6.89-6.76(m，1H)，5.88-5.74(m，1H)，5.18-5.05(m，2H)，4.60-4.43(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.55-3.40(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.90-1.75(m，3H)，1.28(t，J＝7.1 Hz，3H);13C NMR(CDCl3)[注意;由于低氮轉(zhuǎn)化通過(guò)NMR譜可觀察到產(chǎn)物的兩種構(gòu)象]δ 166.3，154.7，147.9，147.4，136.6，128.4，127.9，120.9，66.9，65.8，60.4，58.1，57.7，46.8，46.4，31.6，30.8，23.6，22.8，15.3，14.2。
實(shí)施例8
2-鹵代-N-三氟乙?；桨返囊话愫铣捎?℃向攪拌的甲醇(10ml)中N-三氟乙酰基苯胺(2.00mmol)和碳酸氫鈉(0.21g，2.50mmol，1.25eq)的混合物中滴加溴(0.113ml，2.19mmol，1.1eq)。然后將獲得到反應(yīng)混合物于25℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，殘余物置于用HCl(10ml)酸化至pH3的水中。此水混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取，將萃取液合并，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠(約50g)進(jìn)行柱色譜純化，用合適的溶劑系統(tǒng)洗脫得到相應(yīng)的2-溴-N-三氟乙?；桨贰?br> 用此方法制備下述化合物2-溴-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙酰氨基苯用4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙酰氨基苯，用7%丙酮的二氯甲烷液進(jìn)行柱色譜純化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(45%);mp 157.0-160.0℃，13C NMR(丙酮-d6)δ 159.3，139.5，134.6，132.9，130.3，128.1，119.9，118.8，115.0，69.4，53.7，40.7;[a]25＝-28°(MeOH，c＝1);HRMS C12H10BrF3N2O3計(jì)算值356.9827，實(shí)測(cè)值365.9824。
實(shí)施例9N-三氟乙酰氨基苯的一般合成于0℃氮?dú)夥障孪驍嚢璧谋桨?2.00mmol)和吡啶(0.18ml，2.22mmol，1.1eq)的無(wú)水二氯甲烷(10ml)溶液中滴加三氟乙酸酐(0.31ml，2.19mml，1.1eq)。將獲得的反應(yīng)混合物于0℃氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。加入水(15ml)，此水混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。將萃取液合并，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。如果必要，殘余物用硅膠(約50g)進(jìn)行柱色譜純化并用乙酸乙酯的己烷梯度液洗脫得到相應(yīng)的N-三氟乙酰氨基苯。
用此方法制備下述化合物4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙酰氨基苯用4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-氨基苯(WO 97/18897)，用1∶1乙酸乙酯/己烷隨即用乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜純化得到白色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(70%);mp 132.0-136.0℃;Rf＝0.35于乙酸乙酯中;[α]25＝-14°(MeOH，c＝1);元素分析C12H11N2F3O3;計(jì)算值C，50.01;H，3.85;N，9.72。實(shí)測(cè)值C，50.29;H，3.81;N，9.67。
實(shí)施例105-(2-芐氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙烯-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚將5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚(4.65g，15.9mmol)，N-芐氧羰基脫氫丙氨酸甲酯(5.0g，21.3mmol)，三鄰甲苯基膦(1.4g，4.6mmol)，乙酸鈀(Ⅱ)(350mg，1.6mmol)和三乙胺(4.7ml，33.8mmol)溶于乙腈(50ml)并于氮?dú)夥諗嚢柘录訜峄亓鬟^(guò)夜。冷至室溫后，將反應(yīng)混合物于乙酸乙酯和2M碳酸鈉水溶液間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。獲得的殘余物于硅膠上通過(guò)柱色譜純化并用二氯甲烷∶乙醇(100∶0-80∶15)的梯度液洗脫，得泡沫狀標(biāo)題化合物Rf＝0.3二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水溶液(90∶10∶1);1H NMR(CDCl3)δ 8.35(br s，1H)，7.80(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50(d，1H)，7.40-7.28(m，6H)，7.04(d，1H)，6.40(br s，1H)，5.30(s，0.2H，CH2Cl2)，5.20-5.06(m，2H)，3.90-3.75(br s，3H)，3.28-3.14(m，2H)，2.75-2.45(m，5H)，2.32-2.20(m，1H)，1.90-1.54(m，4H)。元素分析C26H29N3O4·0.1CH2Cl2·0.25∶H2O計(jì)算值C，68.07;H，6.50;N，9.12。實(shí)測(cè)值C，67.94;H，6.51;N;9.29。
實(shí)施例115-(2R，S-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚將5-(2-芐氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙烯-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚(150mg，0.34mmol)溶于氯化氫的乙醇液中(由乙醇(4ml)和乙酰氯(0.048ml，0.68mmol)制得)并將獲得的溶液于室溫15Psi氫氣壓10%鈀/碳上氫化。將反應(yīng)混合物通過(guò)一層Arbacell過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。殘余物于乙酸乙酯和2M碳酸鈉水溶液間分配，水相用乙酸乙酯再萃取并將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。獲得的殘余物于硅膠上通過(guò)柱色譜純化，用二氯甲烷∶乙醇梯度液(90∶10-80∶20)，隨即用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水溶液的梯度液(80∶20∶0-80∶20∶1)洗脫，得60mg膠狀標(biāo)題化合物Rf＝0.2二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水液(90∶10∶1);[α]25+73°(c＝0.1，CH3OH);1H NMR(CDCl3)δ 8.78(br s，1H)，7.37(s，1H)，7.24(d，1H)，7.00-6.95(m，2H)，5.28(s，0.2H，CH2Cl2)，3.82-3.78(m，1H)，3.72(s，3H)，3.25-3.18(m，3H)，3.00-2.92(m，1H)，2.62-2.56(m，1H)，2.5-2.4(m，4H)，2.28-2.18(m，1H)，1.9-1.5(m，6H)。元素分析C18H25N3O2·0.1 CH2Cl2計(jì)算值C，67.11;H，7.84;N，12.97。實(shí)測(cè)值C，67.57;H，7.90;N，12.77。
實(shí)施例125-(2R，S-氨基-3-羥基丙-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚將5-(2R，S-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚(0.57g，1.8mmol)溶于乙醇(2.5ml)和水(2.5ml)中并于0℃將獲得的溶液緩慢加入攪拌下的硼氫化鈉(72mg，1.9mmol)的水(2.5ml)和乙醇(2.5ml)的懸浮液中。將溶液回流下加熱3小時(shí)并冷至室溫，減壓蒸發(fā)后，將獲得的殘余物用二氯甲烷(8×30ml)萃取，萃取液過(guò)濾除去固體，并將濾液減壓蒸發(fā)。將獲得的殘余物與二氯甲烷(2X)共沸得130mg白色泡沫狀標(biāo)題化合物Rf＝0.1二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨水液(25∶8∶1)。1H NMR(CDCl3δ 8.02(br s，1H)，7.38(s，1H)，7.30(d，1H)，7.03-7.00(m，2H)，5.30(s，0.66H，CH2Cl2)，3.70-3.65(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，3.20-3.10(m，3H)，2.95-2.88(m，1H)，2.70-2.55(m，2H)，2.50-2.38(m，4H)，2.26-2.18(m，1H)，1.90-1.00(m，7H)。元素分析C17H25N3O·0.33CH2Cl2計(jì)算值C，65.94;H，8.19;N，13.31。實(shí)測(cè)值C，65.75;H，8.28;N，12.93。
實(shí)施例135-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚將5-(2R，S-氨基-3-羥基丙-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚(50mg，0.17mmol)溶于甲苯(2.5ml)中，將氫氧化鉀(50mg)溶于水(0.8ml)并將此溶液加到上述甲苯溶液中。將獲得的混合物冷卻(冰浴)并于攪拌下加入光氣的甲苯液(12.5%，0.56ml)。冰浴冷卻15分鐘后，反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，分離有機(jī)相，水層用乙酸乙酯然后用二氯甲烷萃取，將所有有機(jī)相減壓蒸發(fā)，得白色泡沫狀物。于硅膠上通過(guò)柱色譜純化，用二氯甲烷隨即用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水液的梯度液(90∶10∶1-70∶30∶2)洗脫，得到15mg標(biāo)題化合物Rf＝0.7二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水液(70∶30∶2);1H NMR(CDCl3)δ 8.35(br s，1H)，7.40-7.28(m，2H)，7.05(s，1H)，6.96(d，1H)，5.42(br d，1H)，5.30(s，1H，CH2Cl2)，4.50-4.42(m，1H)，4.22-4.14(m，2H)，3.22-3.15(m，2H)，3.02-2.88(m，2H)，2.75-2.40(m，5H)，2.35-2.20(m，1H)，1.90-1.50(m，4H)，元素分析C18H23N3O2·0.5 CH2Cl2計(jì)算值C，62.43;H，6.80;N，11.81。實(shí)測(cè)值C，62.66;H，6.26;N，11.71。
權(quán)利要求
1.下式化合物及其藥物上可接受的鹽
其中W是
n是0、1或2；m是0、1、2或3；Y和G分別是氧或硫；Z是-O-，-S-，-NH-或-CH2；R1是氫，C1-C8烷基，被一個(gè)羥基取代的取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基，C3-C8鏈炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷雜芳基或-Q-R4；R2和R3分別是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基或C1-C3烷雜芳基；R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-OR9，-SO2NR9R10或-S(O)qR9；R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基環(huán)或具有1個(gè)O雜原子的三至七元雜烷基環(huán)；Q是C1-C3烷基；R11是氫，-OR12或-NHCOR12；R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；q是0、1或2；第一個(gè)手性碳由星號(hào)表示；第二個(gè)手性碳由#表示；并且上述芳基和上述烷基芳基基團(tuán)的芳基部分獨(dú)立地選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個(gè)選自C1-C4烷基，鹵素，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基的基團(tuán)取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中式Ⅰ化合物是
3.權(quán)利要求2的化合物，其中化合物是順式差向異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中式Ⅰ化合物是具有＃表示的手性碳的S差向異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中G是氧。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中W是(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)或(ⅳ);R1是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷雜芳基或-Q-R4;和R4是氰基，三氟甲基，-CO2CH3，-CONH2，-OH，-OCH3，或-O-苯基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中式Ⅰ化合物是
8.權(quán)利要求7的化合物，其中化合物是順式差向異構(gòu)體。
9.權(quán)利要求6的化合物，其中式Ⅰ化合物是具有＃表示的手性碳的S差向異構(gòu)體。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中W是(ⅰ)，(ⅱ)或(ⅲ);n是1;m是1;R1是氫，C1-C3烷基或-CH2CH2OCH3;R2是氫和R3是氫或-CH2ph。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中式Ⅰ化合物是
12.權(quán)利要求11的化合物，其中化合物是順式差向異構(gòu)體。
13.權(quán)利要求10的化合物，其中式Ⅰ化合物是具有＃表示的手性碳的S差向異構(gòu)體。
14.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自3-[(N-2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-吲哚;5-(2-氧代-1，3-噁唑-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚;和3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲基)-1H-吲哚。
15.用于治療高血壓、抑郁癥、焦慮癥、厭食癥、肥胖癥、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛以及慢性陣發(fā)性偏頭痛和與血管疾病有關(guān)的頭痛，該藥物組合物包括治療此類疾病有效量的權(quán)利要求1化合物及藥物上可接受的載體。
16.用于治療由于缺乏血清素激活神經(jīng)傳遞引起的疾病的藥物組合物，它包括治療此類疾病有效量的權(quán)利要求1化合物及藥物上可接受的載體。
17.治療高血壓、抑郁癥、焦慮癥、厭食癥、肥胖癥、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛的方法，該方法包括給需要這種方法治療的哺乳動(dòng)物施用治療此類疾病有效量的權(quán)利要求1化合物。
18.治療由于缺乏血清素激活神經(jīng)傳遞引起的疾病的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療這種疾病有效量的權(quán)利要求1化合物。
19.下式化合物
其中W是
n是0、1或2;m是0、1、2或3;Y和G分別是氧或硫;z是-O-，-S-，-NH或-CH2;R2和R3分別是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基和C1-C3烷基雜芳基;R5是C1-C8烷基，芳基，C1-C3烷芳基;R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;第一個(gè)手性碳用星號(hào)表示;第二個(gè)手性碳用＃表示;并且上述芳基以及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以是被一至三個(gè)選自C1-C4烷基，鹵素，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基取代。
20.權(quán)利要求19化合物，其中式Ⅱ化合物
21.權(quán)利要求20的化合物，其中化合物是順式差向異構(gòu)體。
22.權(quán)利要求19的化合物，其中式Ⅱ化合物是具有＃表示的手性碳的S差向異構(gòu)體。
23.權(quán)利要求19的化合物，其中G是氧。
24.下式化合物
其中W是
n是0、1或2;m是0、1、2或3;Y和G分別是氧或硫;z是-O-，-S-，-NH或-CH2;R2和R3分別是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基或C1-C3烷基雜芳基;R5是C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基;R6是鹵素;R7是-COCF3，-SO2CH3，-SO2ph或-CO2C(CH3)3;R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;第一個(gè)手性碳用星號(hào)表示;第二個(gè)手性碳用＃表示;并且上述芳基以及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個(gè)選自C1-C4烷基，鹵素，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基基團(tuán)取代。
25.權(quán)利要求24化合物，其中式Ⅲ化合物是
26.權(quán)利要求25的化合物，其中化合物是順式差向異構(gòu)體。
27.權(quán)利要求24的化合物，其中式Ⅱ化合物是具有＃表示的手性碳的S差向異構(gòu)體。
28.權(quán)利要求24的化合物，其中G是氧。
29.下式化合物
n是0、1或2;R1是氫，C1-C8烷基，被一個(gè)羥基取代的取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基，C3-C8鏈炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷基雜芳基或-Q-R4;R5是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基;R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-OR9，-SO2R9R10或-S(O)qR9;R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基環(huán)或具有1個(gè)0雜原子的三至七元雜烷基環(huán);R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基芳基;q是0、1或2;Q是C1-C3烷基;第一個(gè)手性碳由星號(hào)表示;并且上述芳基及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個(gè)選自C1-C4烷基，鹵素，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基基團(tuán)取代。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中式ⅩⅣ化合物是
31.權(quán)利要求30的化合物，其中化合物是順式差向異構(gòu)體。
32.下式化合物
n是0、1或2;J是-OH-或-CO2R13;R1是氫，C1-C8烷基，被一個(gè)羥基取代的取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基，C3-C8鏈炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷基雜芳基或-Q-R4;R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-OR9，-SO2NR9R10或-S(O)qR9;R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基環(huán)或具有一個(gè)O雜原子的三至七元雜烷基環(huán);R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基芳基;q是0、1或2;Q是C1-C3烷基;第一個(gè)手性碳由星號(hào)表示;第二個(gè)手性碳由＃表示;并且上述芳基及上述烷基芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個(gè)選自C1-C4烷基，鹵素，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基基團(tuán)取代。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中式ⅩⅤⅡ化合物是
34.權(quán)利要求33的化合物，其中化合物是順式差向異構(gòu)體。
35.權(quán)利要求32的化合物，其中式ⅩⅤⅡ化合物是具有＃表示的手性碳的S差向異構(gòu)體。
全文摘要
式I化合物及其藥物上可接受的鹽，其中各取代基如說(shuō)明書(shū)中所述。這些化合物可用于治療偏頭痛和其他疾病。也可用作中樞作用的抗高血壓藥和血管收縮藥。
文檔編號(hào)C07D403/14GK1082543SQ9310569
公開(kāi)日1994年2月23日 申請(qǐng)日期1993年4月6日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月7日
發(fā)明者J·E·梅卡, M·J·威思 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司