專利名稱：脫烯丙基化試劑及使用該試劑脫烯丙基化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及進(jìn)行有機(jī)反應(yīng)時從被烯丙基保護(hù)的官能化合物中裂解烯丙基的試劑及方法。
通常是通過利用被稱作保護(hù)基的基團(tuán)保護(hù)在設(shè)想的操作條件下具有反應(yīng)性或被認(rèn)為具有反應(yīng)性的官能團(tuán)對分子加以保護(hù)。
這些方法在肽合成或(多)核苷酸合成方面特別有用，且最通常被保護(hù)的官能化合物為酸，醇，胺或硫醇的官能化合物。
這些保護(hù)方法特別是用于復(fù)雜分子的合成，如具有至少2個氨基酸，通常具有至少3個氨基酸的肽的合成，或當(dāng)使用復(fù)雜氨基酸時，它們是指其中除含酸官能結(jié)構(gòu)和胺官能結(jié)構(gòu)外還含有包含不穩(wěn)定氫的官能結(jié)構(gòu)(胺，醇，苯酚，含氮環(huán)，硫醇等)的氨基酸。這些方法還可用于核苷酸，核苷，多核苷酸和多核苷的合成。保護(hù)基也對含有至少六個且最好十二個碳原子的分子有用，或?qū)哂袛?shù)個官能結(jié)構(gòu)，至少兩個，最好三個官能結(jié)構(gòu)的分子有用。
最常用的基團(tuán)中，可提及的有BOC或叔丁氧羰基，Z或芐氧基，乃至FMOC基團(tuán)。應(yīng)當(dāng)指出的是，如果有適當(dāng)?shù)牧呀夥椒ù嬖冢瑒t具有烯丙基結(jié)構(gòu)的基團(tuán)被認(rèn)為可能是十分有用的。
至今，被使用的烯丙基類保護(hù)基僅有烯丙氧羰基，該基團(tuán)的除去在申請人先前申請(特別是在法國登記的92/04621號申請及相應(yīng)的歐洲申請)中已被描述且不要與本申請的烯丙基衍生物相混淆；這些烯丙氧羰基衍生物具有衍生于酸官能結(jié)構(gòu)的羰基官能結(jié)構(gòu)，并使得裂解更加容易。
通常使用的脫保護(hù)方法是在酸性介質(zhì)中溶解，一般是在無水氫鹵酸介質(zhì)中(即指此介質(zhì)中的水含量一般少于1％，最好少于10-3且優(yōu)選少于10-4)。
然而，該方法存在很多缺陷。分裂反應(yīng)有時十分緩慢或者需要大量過量試劑。烷氧基具有轉(zhuǎn)化成碳陽離子的趨勢，可能時具有朝雙鍵方面變化的趨向，或者有在環(huán)上進(jìn)行烷基化反向趨向，該基團(tuán)特別不適合于合成其序列中含有親核殘基如芳環(huán)(色氨酸，酪氨酸等)或含硫殘基(蛋氨酸)的肽。
就烯丙基基團(tuán)而論，上述方法是不適合的，這就是那些在其他情況下具有無數(shù)優(yōu)點的基團(tuán)不被使用的原因。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供一種能使烯丙基類保護(hù)基從其保護(hù)的官能化合物上裂解除去的方法和試劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種能避免芳環(huán)烷基化反應(yīng)的方法和試劑。
本發(fā)明的另一目的是提供能避免屬于同一分子且被稱為親核的官能結(jié)構(gòu)烷基化的方法和試劑。
這些目的以及其它目的將在下文中描述并通過使用用于裂解所謂的保護(hù)基烯丙基類基團(tuán)的試劑來實現(xiàn)。根據(jù)官能團(tuán)的性質(zhì)假設(shè)保護(hù)。
本發(fā)明的試劑包含
a)溶劑體系；b)包含至少一種元素周期表中VIII族元素的催化劑，其中所述的周期表VIII族元素是與至少一種在上述溶劑體系中可溶的配位劑相配位；c)至少在上述溶劑體系中部分可溶且含有至少一種親核官能結(jié)構(gòu)的化合物。
所述溶劑體系可以是單相體系或兩相體系(即指具有水相和有機(jī)相的溶劑體系)。
關(guān)于兩相體系，當(dāng)原料底物和/或供給的產(chǎn)物在水相中僅有少量可溶時，一方面可通過加入中間溶劑B來進(jìn)行反應(yīng)，另一方面也可在多相體系中，或加入或者不加入溶劑A，或者同時加入中間溶劑B和溶劑A進(jìn)行上述反應(yīng)。
溶劑A為選擇如下的有機(jī)溶劑它們能溶解至少1％，最好至少2％，優(yōu)選5％(重)基質(zhì)且其疏水性足以到以各種比例也與水不混溶。
優(yōu)選的是水能溶解至多僅10％質(zhì)量溶劑A，最好至多1％，甚至在原料底物作為中間溶劑存在下。
優(yōu)選的是溶劑A能溶解最多僅10％質(zhì)量水，最好至多1％，甚至在原料底物作為中間溶劑存在下。
溶劑A可以是混合物，包括石油餾分。當(dāng)然，在操作條件下，溶劑A相對于所用原料底物和試劑必須是惰性的。
特別是當(dāng)溶劑體系為兩相體系時，可加入相轉(zhuǎn)移劑，這些相轉(zhuǎn)移劑分配在兩相之間。
優(yōu)選的各類溶劑選自烴類，芳族衍生物，醚，酯及鹵代溶劑。如果需要回收溶劑，它們的親核性最好低于所述的親核化合物，以免干擾反應(yīng)，當(dāng)然，過量到作為(中間)溶劑的上述親核化合物除外。
作為這些種類溶劑的實例，可提及的鹵代脂族衍生物有二氯甲烷，1，2—二氯乙烷和1，1，1—三氯乙烷，芳族衍生物有甲苯，以及鹵代芳族衍生物有氯苯，酯有乙酸乙酯和乙酸異丙酯，醚有叔丁基醚和甲醚，以及茴香醚，以及重醇，即那些能滿足上述的不溶混性需要的醇。
由于工業(yè)系統(tǒng)的原因，優(yōu)選溶劑A在大氣壓下或在一級或二級真空下可蒸餾的。
溶劑A中，可特別被提及的是那些酚類溶劑以及申請人在登記的法國申請89/15957和91/12524號中所詳細(xì)描述的那些溶劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，當(dāng)原料底物非水溶性時，本專業(yè)技術(shù)人員則可任意地加入中間溶劑B，該溶劑的作用是在水相中增溶原料底物。
中間溶劑B能共用于水和有機(jī)相，當(dāng)后者有機(jī)相存在時，或一開始使用溶劑A或借助于可能的同步性使用溶劑A。
優(yōu)選的是水能溶解至少1/10質(zhì)量比中間溶劑B，最好至少1/3，甚至在催化劑與其配位劑存在下。
最好加入足夠量中間溶劑，以便使水相內(nèi)溶解的原料底物量至少與反應(yīng)—開始時水相內(nèi)存在的催化劑量具有相同數(shù)量級。
當(dāng)使用單相溶劑體系時，可以使用在兩相體系中用作中間溶劑的溶劑。
因此，在可被用作溶劑或中間溶劑的那些溶劑中，可提及的有水溶性溶劑醇，腈，醚(尤指環(huán)醚)酸，砜，亞砜，單一或多官能酰胺(如脲)，酯，酮或甚至胺類，特別是在當(dāng)所述親核化合物也稱為(中間)溶劑的情況下。
因而，有可能使用含有親水相(即指該相含有溶劑，或溶劑混合物，它們可以任何比例混溶并且它們本身以較大比例混溶且作為主要組成)的溶劑，其中所述溶劑體系可以是或非單相體系。
能給出最好催化結(jié)果的金屬為天然鉑族金屬，優(yōu)選那些同鈀具有等電子數(shù)的金屬或以與鈀(O)具有等電子數(shù)的價態(tài)存在的金屬，優(yōu)選這兩種情況下的金屬；然而，使用較輕金屬經(jīng)濟(jì)上比較有利，這是因為它們的價格相當(dāng)?shù)?；在天然鉑族金屬中，它們各自具有專一性，這使得它們根據(jù)情況或多或少是有利的，鈀，尤其是氧化態(tài)為O的鈀，通常能給出最好結(jié)果。
所述配位劑最好是元素周期表VB族元素，尤其是排列在大于第二周期且一般低于第六周期的VB族元素的三價烴衍生物(Bulletin de La Societe Chimique de France January 1966 No.1的補(bǔ)遺)。除下文中詳列的那些之外，可給出的這類化合物的實例有三價含氧酸衍生物(磷的，砷的，銻的，以及已公開的亞硝的)，這些衍生物可尤其通過酯化或取代三個羥基中的至少兩個而得到(三取代實際上產(chǎn)生了磷族元素有機(jī)化物(pnictines)，該磷族元素有機(jī)化物構(gòu)成了本發(fā)明更詳盡描述的一個方面)。
所述的V族元素的烴衍生物中，優(yōu)選那些由其中氫被烴殘基全部或部分取代的磷族元素化氫所產(chǎn)生的衍生物，其中所述烴殘基與VB族元素通過雙鍵(如亞胺中的雙鍵)或三鍵(如腈中的三鍵)連接。
然而，V族元素的烴衍生物最好是由其中氫被單價烴基，優(yōu)選烷基全部或部分取代的磷族元素化氫所產(chǎn)生的衍生物(在本文的描述中，烷基alkyl(法文為alco—yle)在其詞源學(xué)概念上是指在不考慮醇(alcohol(或ol)的官能團(tuán)之后醇alco—hol(法文為alco—ol)的烴殘基)；從術(shù)語磷族元素有機(jī)化物類推，這些烷基化合物在本文的描述中也稱為磷族元素有機(jī)化物。
因而，就氮而言，氨的取代得到胺，就磷而言，磷化氫的取代得到膦；就砷而言，砷化氫的取代給出胂，以及就銻而言，銻化氫的取代給出。它們最好選自磷的烴衍生物如膦。
所述催化劑最好含有作為水溶性配位劑的磷族元素有機(jī)化合物如三烷基膦，優(yōu)選(基于經(jīng)濟(jì)原因)三芳基膦，一般為三苯膦。所述膦和所述VIII族金屬最好是四膦合金屬形式。
當(dāng)溶劑體系需要水溶性配位劑時，它是有用的并且有時是使催化體系為水溶性所必需的；為使配位劑特別是磷族元素有機(jī)化物是水溶性的，最好接合上極性水增溶基團(tuán)。
中性基團(tuán)如多羥基化物可被接合上，但考慮到磷族元素有機(jī)化物的強(qiáng)親油性，接合基團(tuán)優(yōu)選離子型的；陽離子如季銨，或陰離子如形成酸，優(yōu)選強(qiáng)酸，的締合堿的任何基團(tuán)。在后一種情況中，可提及的有羧基，磺基和膦酸基，更一般地講是能給出等量親水性的那些基團(tuán)。
特別可提及的是用于修飾膦以得到那些在登記號為76/22824且公開號為2,366,237的法國專利或法國專利公開2,549,840號中所欲得到的膦的基團(tuán)。
作為水溶性膦的實例，可提及的有可溶性三苯膦三磺酸鹽P(C6H4—SO3—)3例如三苯膦三磺酸堿金屬鹽以及式P((C6H4—CO2H)3的膦，優(yōu)選陰離子型。
因而，按照本發(fā)明特別優(yōu)選的方面，使用兩相體系，其中兩種液相中之一為水相，其中VIII族金屬在水相中被水溶性磷族元素有機(jī)物，或等同物加溶。
當(dāng)存在著催化劑中毒的危險時，即當(dāng)所謂的“軟”親核試劑被使用時，親核官能化合物一般是基于至少等于磷或硫周期行的高周期行類金屬的親核官能化合物，優(yōu)選使用·磷族元素有機(jī)物，一般使用堿度高的膦(三芳基膦的堿度較低，其堿度隨著芳基被鏈烴基置換的數(shù)量增加而增加，其中所述鏈烴基內(nèi)的任何不飽和鍵〔它們的存在是不利的〕不與兩個V族元素鍵連)，例如雙一或三(環(huán)己基膦)；·或多官能，通常雙官能磷族元素有機(jī)物，它使磷族元素有機(jī)物能與金屬進(jìn)行螯合作用；通常磷族元素有機(jī)物，取最值接路徑，被2，3或4個原子，通常為碳原子所分開，化學(xué)式ω，ω′—二苯基膦基乙烷，或ω，ω′—二苯基磷基丁烷類型。
兩相方法極大地簡化了催化劑的回收和再循環(huán)，基于不斷增長的天然鉑族金屬的價格，這種再循環(huán)是這類方法可行性的關(guān)鍵參數(shù)之一。
在本發(fā)明范圍之內(nèi)，有可能使用以元素形式(氧化態(tài)為0)或以氧化形式存在的金屬催化劑。這些催化劑可以是鹽，氧化物或配合物的形式。在氧化態(tài)為H的上述金屬的鹽，氧化物和配合物之間，可提及的有氯化鈀，乙酸鈀和與芐腈配合的氯化鈀。應(yīng)當(dāng)指出的是陰離子頗不重要，只有陽離子才會被考慮。
氧化態(tài)為0的金屬配合物中，可提及二亞芐基丙酮合鈀。
應(yīng)當(dāng)指出的是金屬的氧化水平在反應(yīng)器內(nèi)不一定守恒；其原因是磷族元素有機(jī)物在將鈀還原為單質(zhì)方面一般具有相當(dāng)?shù)倪€原性，甚至在加入的鈀為亞鈀形式亦如此。
為了更好地實現(xiàn)本發(fā)明，優(yōu)選使用適量催化劑以便使金屬催化劑與V族元素化合物之間的摩爾比在2和100之間，較優(yōu)選4至30，其中當(dāng)V族元素化合物以配位劑形式存在時，通常用術(shù)語配體稱之。這些摩爾比應(yīng)當(dāng)考慮每分子配位官能結(jié)構(gòu)的數(shù)量；因而，當(dāng)具有兩個磷族元素有機(jī)物官能結(jié)構(gòu)的分子被用作配位劑時，適用上述范圍值應(yīng)被二除得到的數(shù)值。
所用的溶劑體系的量為下述量該量使得VIII族金屬在溶劑中的濃度優(yōu)選大于10-5M，最好為10-2至10-3M。
所述親核化合物應(yīng)具有兩個特征；一方面應(yīng)是親核的，即富電子的，另一方面在溶劑體系中是可溶的。
本申請中，根據(jù)不同的親核性程度，優(yōu)選那些親核性至少等于三乙胺的化合物(參見“March”，第3版，PP307—309)。
實際上，親核試劑的選擇取決于被脫保護(hù)的官能化合物；通常優(yōu)選使用帶有官能結(jié)構(gòu)的分子作為親核試劑，其中官能結(jié)構(gòu)具有至少與官能結(jié)構(gòu)所需要的選擇性一樣的親核性。
按照本發(fā)明特別優(yōu)選的方面，當(dāng)試劑允許這種情況時，可避免烷基化的官能結(jié)構(gòu)被質(zhì)子化，因此選擇在操作條件下為非質(zhì)子化的親核試劑。在這種情況下，上述對親核性質(zhì)的限制變成親核性必須大于NH4+的親核性。這種質(zhì)子化作用在使用酸的水相中發(fā)生，其中所述酸的PKa低于親核官能有關(guān)的酸的PKa至少一點，優(yōu)選至少兩點，其中所述親核官能結(jié)構(gòu)最好是欲保護(hù)的官能結(jié)構(gòu)。相對于中和所需要的量，優(yōu)選過量至少10％。
這些親核官能結(jié)構(gòu)最好是其中至少一個中介結(jié)構(gòu)式帶有氫的那些官能結(jié)構(gòu)；它們可以是陰離子或中性分子。為了說明原料底物的種類多樣，可用下列非限制方式提到—載有二價硫的官能化合物(如硫醇，多硫化物，硫代酸)，優(yōu)選其中至少一個中介結(jié)構(gòu)式帶有氫的那些官能化合物。
·有機(jī)脂族硫化物和二硫化物(包含伯，仲或叔基)或芳族或雜環(huán)硫化物和二硫化物；·硫醇(游離或鹽的形式)；—能形成陰碳離子的含碳官能化合物(例如丙二酸或β—二酮官能化合物)；—磷族元素有機(jī)化物(膦，胺，胂等)，優(yōu)選仲磷族元素有機(jī)化物。
某些官能化合物如伯磷族元素有機(jī)化物，或丙二酸類型的分子如β—二酮作為親核試劑可適用數(shù)次(在上述實例情況下通常兩次)，因此在計算化學(xué)計算量時應(yīng)考慮這種情況。
優(yōu)選的親核試劑為相應(yīng)于周期表中至少等于第三周期行的周期元素如硫的那些親核試劑，例如硫化氫官能化合物。
最好在路易斯酸介質(zhì)中，或優(yōu)選在質(zhì)子酸介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)，特別是當(dāng)有待脫除烯丙基的官能化合物為磷族元素有機(jī)物類的堿時更是如此。
當(dāng)原料底物不具有適宜酸官能結(jié)構(gòu)時，最好使用其PKa表明其酸度大于與所述堿有關(guān)的酸至少一個單位，優(yōu)選至少兩個單位的酸。優(yōu)選至少50％，較好90％所述堿為質(zhì)子化形式。上所酸可提供與親核試劑相同的分子，在如下所述。
當(dāng)如此需要時，所述親核化合物應(yīng)為親水性的，或水溶性較大的以便在正常條件下水能溶解至少0.2，較有利為0.5并優(yōu)選1克當(dāng)量其親核官能化合物。
應(yīng)當(dāng)注意的是具有很低或無水溶性的親核試劑可通過在分子上提供高親水性官能團(tuán)變成水溶性。強(qiáng)或中等強(qiáng)度酸官能物(PKa至多等于6，較好等于5，優(yōu)選等于4)，無論它們是否含硫(硫酸，硫酸單酯等)，磷(磷酸酯，膦酸，次膦酸等)，碳等，給出好到足夠使人們懷凝是否存在協(xié)合作用的結(jié)果。目前能得到最好結(jié)果的是含碳官能化合物，即羧酸官能化合物。
因而，結(jié)果最好是由其中親核官能結(jié)構(gòu)被與載有酸性官能結(jié)構(gòu)的碳后連位的，或優(yōu)選連位的碳所攜帶的親核試劑得到。
通常，優(yōu)選載有酸性氫的原子(或當(dāng)有幾個酸性官能結(jié)構(gòu)時，指載有酸性氫的原子之一)與親核原子之間通過最短路徑具有3到7個，優(yōu)選4到6個鏈原子數(shù)，其中包括上述兩個原子。
例如最好的親核試劑之一是硫代水楊酸(H—Sφ—COOH)(鏈原子數(shù)等于5)，尤其是單陰離子型或，優(yōu)選酸型。
最好的結(jié)果是那些由不可以質(zhì)子化，或質(zhì)子化困難的親核官能團(tuán)與酸性官能結(jié)構(gòu)結(jié)合得到的。與兩性離子得到的結(jié)果有時是無價值的。
顯然，優(yōu)選水與親核試劑以任何比例混溶。同一化合物中可帶有數(shù)個親核官能團(tuán)。
相對于碳原子數(shù)，優(yōu)選每10個碳原子至少有一個親核官能團(tuán)，較好每8個碳原子有至少一個親核官能團(tuán)，最好每4個碳原子有至少一個親核官能團(tuán)。
同樣優(yōu)選其中碳數(shù)明顯不超過約10個的小分子。
最后，選擇其溶解度隨著溫度向其氣相溫度的增加而顯著降低，從而可通過蒸餾容易除去的親核化合物是有用的。
通常，所述親核化合物以每升至少1/2，較好為2且優(yōu)選為5克當(dāng)量的濃度存在(反應(yīng)一開始時，但較優(yōu)選反應(yīng)結(jié)束時)。
當(dāng)親核化合物在轉(zhuǎn)化成親核官能團(tuán)時具有低分子量時，通常大于高達(dá)每克10當(dāng)量的濃度。
如果通過使用水相提供的脫烯丙基化作用被認(rèn)為是不充分的并希望增加之時，則可通過增加相對于所要反應(yīng)的化學(xué)計量過量(一般來講明顯大于10％)改變所述親核化合物相對于原料底物的過量來完成，將上述過量用數(shù)值表示則至少等于1/4，較好為1/2且優(yōu)選一倍化學(xué)計量(即用相應(yīng)于至少等于5/4，3/2和2化學(xué)計量的量反應(yīng))。
因而，有利的是根據(jù)本發(fā)明，所述親核試劑的量至少等于3/2倍化學(xué)計量所需要的量。一般來講，這種化學(xué)計量過量僅當(dāng)需要完全脫除烯丙基時才采用。
本發(fā)明的另一目的是提供了實質(zhì)上能加速裂解動力學(xué)的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供了能防止芳環(huán)烷基化的方法。
本發(fā)明的又一目的是提供了能防止被稱作為親核性的官能結(jié)構(gòu)烷基化的方法。
這些和其它在下文中變得十分明白的目的，可通過采用處理含有至少一個烯丙基類官能團(tuán)的分子的方法來實現(xiàn)，其中所述分子受到上述試劑處理。
最好所述化合物含有至少一個烯丙基類官能團(tuán)且具有下述通式(I)結(jié)構(gòu)Z—C(R1)(R2)—C(R3)＝＝C(R4)(R5)(I)其中R1表示氫或烷基，優(yōu)選含有1或2個碳原子；R2表示氫或烷基，優(yōu)選含有1或2個碳原子；R3表示氫或烷基，優(yōu)選含有1或2個碳原子，或者，與R4再形成雙鍵；R4表示氫或烷基，優(yōu)選含有1或2個碳原子，或者，與R3再形成雙鍵；R5表示氫或烷基，優(yōu)選含有1或2個碳原子，或芳基；Z是由用于保護(hù)替代希望保護(hù)的官能結(jié)構(gòu)上的氫的鍵的分子衍生得到的基團(tuán)，Z含有需要除去其保護(hù)基的被保護(hù)分子；其條件是Z與分子殘基(—C(R1)(R2)—C(R3)＝＝C(R4)(R5)形成烯丙基酯官能結(jié)構(gòu)。
顯然，Z可以在分子內(nèi)其它部位含有一或多個烯丙基類酯官能結(jié)構(gòu)。
由于要被保護(hù)的上述官能結(jié)構(gòu)不是酸性官能結(jié)構(gòu)或等同物，則R5可以是如1990年12月31日登記的申請?zhí)枮?0/28208.8且標(biāo)題為“保護(hù)基”的英國專利中所述的被稱作“Ar”的基團(tuán)。
R5和R4可以是上述申請中稱為“Ar”的基團(tuán)的部分，這樣R5和R4以及連接它們的碳—同形成如上英國申請中所定義的Ar基。
R5可以是如下所述專利中所述的任何親脂基團(tuán)以申請人名義于1989年10月2日登記的申請?zhí)枮?9/13054而且標(biāo)題為“加溶肽的方法以及合成肽的方法”的法國專利，以及1989年12月4日登記的申請?zhí)枮?9/15957而且標(biāo)題為“加溶肽的反應(yīng)介質(zhì)以及使用此介質(zhì)的合成方法”的法國專利。
一般來講，在上述英國申請中稱為Ar的基團(tuán)與作為“L”的烯丙基類基團(tuán)的結(jié)合是十分有利的。
優(yōu)選的是Z具有結(jié)構(gòu)Z′—X—，X為V或VI族，最好V族元素，優(yōu)選氮(如果希望便于裂解，氮本身最好被烷基化以便在最后結(jié)構(gòu)式中氮為三元的)。Z′最好不具有與X相連的羰基官能結(jié)構(gòu)。
術(shù)語烷基從其已被描述的詞源學(xué)意義上已被了解，但另外需注意的是它還可表示芳基。
優(yōu)選的是R1至R5的基團(tuán)中，至少2個，較好為3個且優(yōu)選4個基團(tuán)為不超過兩個碳原子的烷基，然而，基團(tuán)R1至R5中至少一個基團(tuán)可以是使烯丙基醇為重醇的基團(tuán)，例如來自萜烯類、芳族系列，或來自甾族系列的一個基團(tuán)。
因此，基團(tuán)R1至R5中至少一個基團(tuán)且不超過3個基團(tuán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)的，稠合的或非稠合的多環(huán)芳基。
因而，本發(fā)明有可能使用具有下述結(jié)構(gòu)的分子∫(—烯丙基i)n其中i取1至n的所有整數(shù)值，—烯丙基具有下述結(jié)構(gòu)—C(R1)(R2)—C(R3)＝C(R4)(R5)。
所述烯丙基i為這樣即最好至少有兩個，優(yōu)選3個，不同結(jié)構(gòu)式的烯丙基i存在于分子中。優(yōu)選的是這些結(jié)構(gòu)式各自相應(yīng)具有0，1和/或2個取代基R1至R5。
n最好至少等于2且優(yōu)選等于3，一般來講n至多等于10(一個有效數(shù)字)。
反應(yīng)溫度一般在反應(yīng)介質(zhì)的終熔點和初沸點之間，最好在0℃和100℃之間，優(yōu)選在室溫(約20℃)與50℃之間。
已發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)在兩相中進(jìn)行時選擇性增加，但動力學(xué)降低。
按照本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)有可能使用直接烯丙基衍生物(直接不同于烯丙氧基羰基衍生物其中，例如，胺官能物以烯丙氧基氨基甲酸酯形式被保護(hù)，斷裂酯官能結(jié)構(gòu)包括斷裂氨基甲酸官能結(jié)構(gòu)，從而自動釋出胺官能物)，即在后高烯丙位置上無促進(jìn)裂解的羰基官能結(jié)構(gòu)(例如，在羧酸烯丙基酯的情況下)的衍生物，以便保護(hù)各種具有不穩(wěn)定氫的官能物。尤其可證明的是伯胺官能物可使用兩個烯丙基官能團(tuán)加以保護(hù)。
同樣被證實的是各種烯丙基類官能團(tuán)被彼此之間有選擇性地脫烯丙基。這種選擇性不僅在不同取代的烯丙基之間有效，而且在相同烯丙基類基團(tuán)之間，例如，嚴(yán)格說來在烯丙基之間或甲基烯丙基之間也同樣有效。這種性質(zhì)使得進(jìn)行叔胺(特別是那些至少二烯丙化的叔胺)脫烯丙化作用變得可能，叔胺的脫烯丙化作用相對于仲胺(特別是那些至少單烯丙化的仲胺)的脫烯丙化作用具有選擇性。這使得在V族原子，特別是氮上，當(dāng)該原子載有至少兩個烯丙基類官能團(tuán)時，進(jìn)行單脫烯丙化作用變得更加可能。
因此，通過改變接受烯丙基類基團(tuán)的化合物的親核性，或通過改變所述接受劑的數(shù)量，有可能依次解離下述烯丙基化的官能物
—已公開的，烯丙氧羰基官能物(對于后者，胺官能物作為親核試劑能給出良好結(jié)果)—三元烯丙基化官能物；—二元烯丙基化官能化物。
因而，當(dāng)需要有選擇性脫烯丙基時，可以選用下列方式之一·優(yōu)選僅使用第一個脫烯丙基作用所需要的化學(xué)計算量(加或減10％)；·選擇親核性弱的接受物；·選擇低配位能力的磷族元素有機(jī)物；·在低溫下進(jìn)行反應(yīng)；·或者，最后，合并所有或部分上述方法。
一般優(yōu)選第一種方法。
這種驚人的選擇性使得進(jìn)行向來比較困難的合成變成可能。因此，各種三取代的胺可由二烯丙基化的胺為原料通過下述步驟合成(二烯丙基化胺可以通過烯丙基化劑對伯胺作用得到或者通過烯丙基化劑對二烯丙基胺，一般對二烯丙基胺本身作用制得)。
·進(jìn)行本發(fā)明的選擇性單脫烯丙基化作用·在胺上接合新基團(tuán)·脫除第二個烯丙基類官能團(tuán)·任選地，將另一基團(tuán)接合到如此形成的仲胺上。
本發(fā)明的方法保持了分子的幾何結(jié)構(gòu)，因而特別適合手性分子化學(xué)。
下列非限制實施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明。
定義
DC＝轉(zhuǎn)化度 RY＝基于起始產(chǎn)物的產(chǎn)率 CY＝基于所轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物的產(chǎn)率 在弱水成單相介質(zhì)中脫保護(hù)一般方法催化劑按下述方法預(yù)制將Pd(dba)2和配位劑二苯基膦基丁烷(DPPB)(1∶1)在1ml無水THF中(2.5至5％反應(yīng)催化劑)于氬氣氛下攪拌15分鐘，由此得到棕紅色溶液。
氬氣氛下將需脫除保護(hù)的原料底物(100至500mg)和3ml無水THF導(dǎo)入試管內(nèi)。然后加入親核試劑(含硫化合物)或二乙胺(已脫氣)，最后加入預(yù)制的催化體系。
如果親核試劑為二乙胺，反應(yīng)介質(zhì)通過硅膠過濾(洗脫劑E-tOAc/環(huán)己烷(1∶1))。然后減壓濃縮濾液。
如果親核試劑為2—巰基苯甲酸，則其可通過在用乙酸乙酯提取過程中用堿性溶液(10％NaOH)處理與脫保護(hù)的產(chǎn)物分離開。將有機(jī)相干燥，然后濃縮。脫保護(hù)產(chǎn)物可通過硅膠色譜或蒸餾加以純化。實施例1將上述方法用于甲基烯丙基芐基胺的脫保護(hù)，使用2—巰基苯甲酸作親核試劑。
室溫反應(yīng)15分鐘后，有81％(RY＝81％；CY＝100％；DC＝81％)原料底物被裂解。實施例2在下述四表內(nèi)所述的條件下應(yīng)用實施例1的方法。結(jié)果依次整理在前述表中。
由仲胺派生而來的烯丙基胺的脫保護(hù) (*)使用2當(dāng)量2-巰基苯甲酸表1
單一和二烯丙基胺的全部脫烯丙基化作用 表2
二烯丙基胺的選擇性單脫保護(hù)作用 Pd(O)=Pd(dba)2-DPPB表3
羥基胺分子的化學(xué)選擇性脫保護(hù)作用 Pd(O)=Pd(dba)2-DPPB表權(quán)利要求
1.用于從烯丙基類保護(hù)基保護(hù)的官能化合物上裂解烯丙基類保護(hù)基的試劑，其特征在于它包含a)溶劑體系b)含有至少一種元素周期表中VIII族元素的催化劑，其中所述的元素周期表中VIII族元素與至少一種在上述溶劑體系中可溶的配位劑相配位；c)在上述溶劑體系中至少部分可溶且含有至少一種親核官能結(jié)構(gòu)的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑，其特征是所述配位劑為VB族元素，最好周期排列大于第二周期行的VB元素的三價烴衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的試劑，其特征是所述水溶性配位劑是磷族元素有機(jī)物，較有利的是三烷基膦，優(yōu)選三芳基膦。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的試劑，其特征是所述親核試劑的用量至少等于3/2倍化學(xué)計量所需的量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3的試劑，其特征是所述親核試劑的用量等于介于0.9和1.1倍化學(xué)計量所需要的量之間的量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的試劑，其特征是所述親核試劑為具有硫化物官能結(jié)構(gòu)的酸。
7.處理含有至少一個烯丙基類官能團(tuán)的分子的方法，其中所述分子受到包含下列組成的試劑處理a)溶劑體系b)含有至少一種元素周期表中VIII族元素的催化劑，其中所述的元素周期表中VIII族元素與至少一種在上述溶劑體系中可溶的配位劑相配位；c)在所述溶劑體系中至少部分可溶且含有至少一種親核官能結(jié)構(gòu)的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述分子含有至少一個烯丙基官能團(tuán)且具有相應(yīng)的下述式(I)結(jié)構(gòu)Z—((R1)(R2)—C(R3)＝＝C(R4)(R5)(I)其中R1表示氫或烷基，優(yōu)選含有1或2個碳原子；R2表示氫或烷基，優(yōu)選含有1或2個碳原子；R3表示氫或烷基，優(yōu)選含有1或2個碳原子，或者，與R4再形成雙鍵；R4表示氫或烷基，優(yōu)選含有1或2個碳原子，或者，與R3再形成雙鍵；R5表示氫或烷基，優(yōu)選含有1或2個碳原子，或芳基；Z是由需要保護(hù)替代希望保護(hù)的官能結(jié)構(gòu)上的氫的鍵的分子衍生得到的基團(tuán)，Z含有需要除去其保護(hù)基的被保護(hù)分子；其條件是Z與分子殘基(—C(R1)(R2)—C(R3)＝＝C(R4)(R5)形成烯丙基酯官能結(jié)構(gòu)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7和8的方法，其特征在于其中所述的合成是肽合成。
10.根據(jù)權(quán)利要求7和8的方法，其特征在于其中所述的合成是核苷酸合成。
11.根據(jù)權(quán)利要求7和8的方法，其特征在于其中所述的合成為胺合成。
12.根據(jù)權(quán)利要求7至11的方法，其特征在于所述親核試劑的用量至少等于3/2倍化學(xué)計量所需要的量。
13.根據(jù)權(quán)利要求7至11的方法，其特征在于所述親核試劑的用量至少等于介于0.9和1.1倍化學(xué)計量所需要的量之間的量。
14.根據(jù)權(quán)利要求7至13的方法，其特征在于所述親核試劑具有酸官能結(jié)構(gòu)。
15.根據(jù)權(quán)利要求7至14的方法，其特征在于所述親核試劑具有其本身含有硫原子作為親核原子的親核官能結(jié)構(gòu)。
全文摘要
在進(jìn)行有機(jī)合成時從被烯丙基類官能團(tuán)保護(hù)的官能結(jié)構(gòu)中裂解烯丙基類官能團(tuán)的試劑和方法。該試劑包含a)溶劑體系；b)含有至少一種元素周期表中VIII族元素的催化劑，上述VIII族元素與至少一種在上述溶劑體系中可溶的配位劑相配位；c)在上述溶劑體系中至少部分可溶且含有至少一種親核官能結(jié)構(gòu)的化合物。有機(jī)合成應(yīng)用。
文檔編號C07D211/62GK1122594SQ9419204
公開日1996年5月15日 申請日期1994年4月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月9日
發(fā)明者J-M·伯納德, E·博拉特, J-P·格尼特, S·勒馬里-奧道里, M·薩維哥納特 申請人:羅納·布朗克化學(xué)公司