專利名稱：：合成抗真菌劑的中間體的制備方法發(fā)明的背景本發(fā)明涉及用于制備三取代的四氫呋喃三唑或咪唑抗真菌劑的手性中間體的制備方法。WIPO公開WO89/04829和USP5,039,676公開了下式所示的(±)-順和(±)-反式抗真菌化合物其中a為N或CH；X為F或Cl；Z為低級(jí)烷基、(C2-C8)鏈烷?；?-低級(jí)烷基-3-氧代-1，2，4-三唑-4-基取代的苯基。所述化合物的實(shí)例有(±)-順和(±)-反-1-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]四氫-4-呋喃基]甲氧基]苯基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪。另外，PCT國(guó)際申請(qǐng)PCT/US92/08981涉及下式所示的抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中X均為F或均為Cl，或一個(gè)X為F，另一個(gè)為Cl；Y為一個(gè)下式所示基團(tuán)其中R1為(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基或CH2R2；R2為(C1-C3)全鹵烷基、CO2R3、*CH(OR4)CH2OR4或CH2N(R5)2；R3為低級(jí)烷基或H；R4為R3或(CH2)2OR3；R5為低級(jí)烷基；Z為H或(C1-C5)烷?；鶐翘?hào)(*)的碳原子具有R或S的絕對(duì)構(gòu)型。PCT/US92/08981還公開了通過下式所示的甲苯磺酸酯中間體合成三取代的四氫呋喃三唑抗真菌劑的方法其中X如上所述。制備甲苯磺酸酯中間體的先有技術(shù)方法效率低，且需要利用高成本的手性環(huán)氧化來使分子中引入適當(dāng)?shù)牧Ⅲw化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此，需要開發(fā)一種能克服上述先有技術(shù)方法的缺點(diǎn)的該關(guān)鍵中間體的手性合成方法。發(fā)明的概述本發(fā)明涉及式(I)化合物的制備方法其中a為CH或N，X1和X2獨(dú)立地為F或Cl；E為-SO2R6，其中R6為C1-C6烷基、芳基、取代的芳基或-CF3；該方法包括下述步驟(a)通過用鹵素和堿處理將式(II)的手性醇環(huán)化形成式(III)的手性鹵化物，其中X1和X2如上所述；R為選自-CH2-C6H5、四氫吡喃-2-基或C(O)R1的羥基保護(hù)基，其中R1為C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H，其中n為1、2、3或4，其中X1、X2和R如上所述；X3為Cl、Br或I；和(b)用堿金屬三唑或咪唑處理步驟(a)的式(III)的鹵化物，得到其中X3為三唑基或咪唑基的式(III)的手性化合物；除去保護(hù)基R，得到其中X3為三唑基或咪唑基、R為H的式(III)的醇；用其中X為Cl或Br、E如上所述的式E-X化合物處理上述醇，得到式(I)化合物；或者(bi)除去步驟(a)中得到的式(III)的鹵化物中的保護(hù)基R，得到其中R為H的式(III)的醇；用堿金屬三唑或咪唑處理上述醇，得到其中X3為三唑基或咪唑基、R為H的式(III)的手性化合物；用其中X為Cl或Br、E如上所述的式E-X化合物處理上述醇，得到式(I)化合物。本發(fā)明還包括一種稱作方法A的方法，其中，R為-C(O)R1，步驟(a)的原料化合物(II)的制備方法如下，在酶存在下，用有效量的溫和?；瘎⑹?IV)的前手性二醇選擇性酯化，得到式(IIa)的手性羥基酯，其中X1和X2如上所述；R1為C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H，其中n為1、2、3或4。式(IV)的前手性二醇的選擇性酯化反應(yīng)還可以通過包括下述步驟的方法進(jìn)行(i)用有效量的酰化劑將式(IV)的前手性二醇酯化，形成式(V)的二酯其中X1、X2和R1如上所述，和(ii)在酶存在下將步驟(i)中得到的式(V)的二酯選擇性水解，得到式(IIa)的手性羥基酯其中X1、X2和R1如上所述。本發(fā)明還包括一種根據(jù)方法A的方法，其中式(IV)的前手性二醇通過包括下述步驟的方法制備(A1)將式(VI)的烯丙醇轉(zhuǎn)化為式(VII)化合物，其中X1和X2如上所述，其中X1和X2如上所述，L1為選自鹵代、-OSO2CF3和-OSO2R6的離去基團(tuán)，其中R6如上所述；(A2)使步驟(A1)的式(VII)化合物與有效量的由丙二酸二(C1-C6烷基)酯衍生的陰離子的堿金屬鹽反應(yīng)，得到式(VIII)的二酯其中X1和X2如上所述，R2為C1-C6烷基；(A3)用有效量的氫化物還原劑處理步驟(A2)的式(VIII)的二酯，得到式(IV)的前手性二醇。在稱作方法B的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括用于制備式(I)化合物的式(II)的手性化合物(其中R為-CH2-C6H5)的制備方法，該方法包括下述步驟(B1)在有效量的TiCl4和叔胺堿存在下，使式(IX)化合物與其中L為選自Cl、Br和I的離去基團(tuán)的式C6H5CH2-O-CH2L化合物反應(yīng)，得到式(X)的手性化合物，其中X1和X2如上所述，Q*為手性輔助基團(tuán)，其中X1、X2和Q*如上所述；和(B2)用有效量的LiAlH4處理步驟(B1)的式(X)產(chǎn)物，得到其中R為-CH2C6H5的式(II)的手性化合物。本發(fā)明還包括一種根據(jù)方法B的方法，其中式(IX)的原料化合物通過包括下述步驟的方法制備(B3)將式(VI)的烯丙醇與有效量的其中R2為C1-C6烷基的式CH3C(OR2)3的原酸酯和催化量的其中R2如上所述的R2CO2H一起加熱，然后用有效量的氫氧化物堿處理，得到式(XI)的酸，其中X1和X2如上所述，其中X1和X2如上所述；和(B4)用有效量的活化劑處理步驟(B3)的式(XI)的酸，然后用其中M+為堿金屬陽離子、-Q*為由式HQ*化合物衍生的陰離子的式M+-Q*的堿金屬鹽處理，得到式(IX)化合物，在式HQ*中，Q*如上所述。步驟(B3)的式(XI)的酸還可以按下述方法制備，使其中X1和X2如上所述的1-(X1)-3-(X2)-苯與琥珀酸酐在路易斯酸存在下反應(yīng)，得到下式的酮酸用CH3·P(C6H5)3·Br和非水堿處理上述酮酸，得到用于步驟(B4)的酸(XI)。在另一個(gè)稱作方法C的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種制備式(I)化合物的方法，其中R為H的步驟(a)的式(III)的手性鹵化物通過包括下述步驟的方法制備(C1)用有效量的S-三噁烷、TiCl4和叔胺堿處理上述式(IX)化合物，得到式(XII)的手性化合物其中X1、X2和Q*如上所述；(C2)通過用有效量的鹵素和堿處理使步驟(C1)的式(XII)化合物環(huán)化，得到式(XIII)的手性鹵化物其中X3為Cl、Br或I，X1、X2和Q*如上所述；(C3)用有效量的氫化物還原劑處理步驟(C3)的式(XIII)的手性鹵化物，得到其中R為H的式(III)的手性鹵化物。通過利用具有相反構(gòu)型的手性助劑，或者通過選擇能夠選擇性制備式(II)化合物的R-對(duì)映體(如式(XV)化合物，其中X1、X2和R如上所述)的酶，本發(fā)明的方法還可用于制備式(XIV)化合物，即式(I)化合物的對(duì)映體，其中a、X1、X2和E如上所述。本發(fā)明還包括下述方法通過利用適宜的保護(hù)基Ra保護(hù)游離羥基并將-OR基選擇性水解，得到式(XVI)化合物，其中X1和X2如上所述，Ra為羥基保護(hù)基，從而將式(XV)化合物轉(zhuǎn)化為式(II)化合物。Ra優(yōu)選為-CH2C6H5四氫吡喃-2-基或-C(O)R1，其中R1如上所述，條件是R≠Ra，這時(shí)式(XVI)化合物即式(II)化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括用于制備式(I)化合物的方法D，其中步驟(a)的手性鹵化物，即其中R為-C(O)R1、R1為C1-C6烷基的式(III)化合物通過包括下述步驟的方法制備(D1)通過用有效量的?；瘎┨幚韺⑹?II)的手性醇酯化，得到式(XIX)的手性化合物，其中X1和X2如上所述，R為-CH2-C6H5，其中X1、X2如上所述，R為-CH2C6H5，R1為C1-C6烷基；和(D2)通過用鹵素處理將步驟(D1)的式(XIX)的手性產(chǎn)物環(huán)化，得到式(III)的手性鹵化物其中X1、X2如上所述，R為-C(O)R1，R1為C1-C6烷基，X3為Cl、Br或I。本發(fā)明還包括可用作制備抗真菌劑的中間體的式(XVII)或(XVIII)的手性化合物其中X1和X2獨(dú)立地為F或Cl，A表示Cl、Br、I、三唑基或咪唑基，B表示-C(O)Q*或-CH2OR″，其中R″表示選自下述基團(tuán)的羥基保護(hù)基-CH2C6H5或-C(O)R1，其中R1為C1-C6烷基、-CH2C6H5或芳基；Q*表示選自下式的手性噁唑烷酮和下式的手性磺內(nèi)酰胺的手性輔助基團(tuán)其中R5為異丙基或芐基，本發(fā)明的方法是化學(xué)上有效的，且可以制備旋光純度高的式(I)的手性化合物。因此，本發(fā)明要求保護(hù)的方法不存在先有技術(shù)方法的缺點(diǎn)。通過用非手性二醇(IV)代替式(II)的手性化合物來進(jìn)行步驟(a)的環(huán)化反應(yīng)形成其中R為H的式(III)的外消旋碘化物，本發(fā)明的方法還可用于制備外消旋形式的式(I)化合物。在使用其中R為H的碘化物(III)時(shí)，步驟(b)中不需要進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的方法利用手性輔助基團(tuán)或酶由手性原料立體選擇性地制備手性化合物。用和表示的立體化學(xué)名稱均表示絕對(duì)立體化學(xué)以及當(dāng)存在一個(gè)以上手性中心時(shí)表示相對(duì)立體化學(xué)?；衔锏男饧兌韧ǔＳ弥付Ⅲw異構(gòu)體的對(duì)映體過量(e.e.)表示。在本發(fā)明的方法中，當(dāng)用手性助劑形成某一化合物的單一對(duì)映體時(shí)，相反對(duì)映體可利用所用手性助劑的相反對(duì)映體來制備。同樣，當(dāng)用酶由前手性原料制備手性化合物時(shí)，通過選擇適宜的酶來控制所得的特定對(duì)映體。本文所用術(shù)語“烷基”是指1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；“芳基”是指C5-C10碳環(huán)芳基，如苯基或萘基；“取代的芳基”是指具有l(wèi)-3個(gè)選自鹵代、C1-C5烷基、NO2或CF3的取代基的芳基“氫氧化物堿”是指LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2；“堿”是指吡啶、NH4OH、Na2CO3、K2CO3、HaHCO3或KHCO3；“非水堿”是指能產(chǎn)生碳負(fù)離子的非親核試劑．如NaN[Si(CH3)3]2、KN[Si(CH3)3]2和LiN[CH(CH3)2]2；“叔胺堿”是指Et3N或Hünigs堿“堿金屬三唑或咪唑”分別指由三唑或咪唑衍生的陰離子的堿金屬鹽，如三唑鈉、三唑鉀、三唑鋰、咪唑鈉、咪唑鉀或咪唑鋰；“氫化物還原劑”是指LiAlH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN；“鹵素”是指Cl2、Br2或I2；“鹵代”是指氯、溴或碘代；“鹵化物”是指氯化物、溴化物或碘化物陰離子或取代基；“溴化劑”是指能將醇轉(zhuǎn)化為溴化物的試劑，優(yōu)選PBr3；“活化劑”是指能將羧酸轉(zhuǎn)化成諸如酰鹵、酸酐或混合酸酐一類的活性衍生物的試劑，優(yōu)選的試劑有SOCl2、草酰氯、羰基雙三唑或草?；p三唑等；“堿金屬鹽”是指包含由Li、Na或K衍生的陽離子和陰離子的鹽；“磺?；瘎笔侵改軐?OH基轉(zhuǎn)化成式-OSO2R6(其中R6為C1-C6烷基、芳基、取代的芳基或-CF3)的磺?；脑噭?，優(yōu)選的試劑有甲苯磺酰氯或甲磺酰氯等；“離去基團(tuán)”是指易被親核試劑(如Cl、Br、I或-OSO2R6(其中R6為C1-C6烷基、芳基、取代的芳基或-CF3))取代的取代基；“路易斯酸”是指能催化弗瑞德-克來福特?；磻?yīng)的試劑，包括諸如AlCl3、BF3、SnCl4、BCl3或ZnCl2一類的試劑；“酰化劑”是指式R1-C(O)-Z所示的試劑，其中R1為C1-C6烷基，Z是使所述酰化劑能與醇的羥基反應(yīng)而形成酯的適宜的離去基團(tuán)；優(yōu)選的?；瘎┻x自酰氯、酸酐或混合酸酐；最優(yōu)選的酰化劑是例如丁酸酐、乙酰氯或乙酸酐；“溫和的酰化劑”是指與酶結(jié)合使用以將?；D(zhuǎn)移到帶羥基的物質(zhì)上的試劑，這類試劑包括琥珀酸酐；式R1-C(O)-OR3所示的酯，其中R3為三氟乙基、C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基，優(yōu)選的酯是丁酸乙烯酯、乙酸乙烯酯、苯甲酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸三氟乙酯、丁酸三氟乙酯、異丁酸三氟乙酯或2-甲基丁酸三氟乙酯，其中最優(yōu)選乙酸乙烯酯；以及乙酸酐。用于本發(fā)明的酶選自能將對(duì)稱的前手性二酯選擇性水解或者能催化對(duì)稱的前手性二醇的酯化反應(yīng)以便以高e.e.得到單一手性羥基酯的酶。用于本發(fā)明方法的酶包括下面實(shí)施例4的表1所示的市售酶制劑。優(yōu)選的酶是豬胰脂肪酶、AmanoCE(Humicloalanugiosa)，AmanoAY-30，BiocatalystsH.Ianugiosa，BiocatalystsM.meihei，BiocatalystsPs.fluorescens，MeitoMY，MeitoPL，NovoLipozymeIM-20，NovoSP435(Candidaantartica)(Novozyme435)。最優(yōu)選的酶是AmanoCE和NovoSP435(Novozyme435)。手性助劑“Q*”是一種如Evans等在J.Amer.Chem.Soc.，103，2127-2129(1981)和Terahedron，44，5525-5540(1988)中公開的下式所示的手性噁唑烷酮其中R5為異丙基或芐基；或如Oppolzer等在J.Amer.Chem.Soc.，112，2767-2772(1990)中公開的下式所示的手性磺內(nèi)酰胺本文所用的下述試劑和溶劑用所示的縮寫表示甲醇(MeOH)；四氫呋喃(THF)；乙醚(Et2O)；二異丙基氨化鋰(LDA)；三乙胺(Et3N)；二異丙基乙胺(Hünigs堿)；乙酸乙酯(EtOAc)；乙醇(EtOH)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；N，N′-二甲基亞丙基脲(DMPU)4-二甲氨基吡啶(DMAP)；對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)；甲磺酰氯(MsCl)；對(duì)甲苯磺酸(p-TSA)。下述縮寫用來表示結(jié)構(gòu)式中的取代基四氫吡喃-2-基(THP)；對(duì)甲苯磺?；?Ts)；乙?；?Ac)。本發(fā)明包括一種如反應(yīng)圖解1所示的式I化合物的制備方法。反應(yīng)圖解1步驟(a)步驟(b)步驟(b1)在反應(yīng)圖解1的步驟(a)中，在堿(如吡啶或NaHCO3)存在下，在適宜的溶劑(如CH3CN、THF、EtOAc或CH2Cl2)中，在-20℃-30℃、優(yōu)選約D-25℃下，化合物II與鹵素(如Cl2、Br2或I2，優(yōu)選Br2或I2)反應(yīng)，得到其中X3為Cl、Br或I的鹵化物III。在步驟(b)中，(1)在適宜的溶劑(如DMF)中，在DMPU存在下，在70-100℃、優(yōu)選約80℃下，將鹵化物III與堿金屬三唑或咪唑(M表示堿金屬)(如三唑鈉或咪唑鈉)加熱10-24小時(shí)，優(yōu)選約15小時(shí)；(2)接下述方法脫保護(hù)，得到其中R為H的醇(i)當(dāng)R為-C(O)R1時(shí)，在適宜的溶劑(如MeOH/水)中，在0-25℃、優(yōu)選約0-5℃下，用堿(優(yōu)選K2CO3、Na2CO3或NH4OH)處理；或(ii)當(dāng)R為四氫吡喃-2-基時(shí)，在15-35℃、優(yōu)選約25℃下，用HCl、優(yōu)選10％的HCl水溶液處理1-6小時(shí)、優(yōu)選3小時(shí)；或(iii)當(dāng)R為-CH2C6H5時(shí)，在適宜的催化劑(如Pd/C，優(yōu)選10％Pd/C)和酸(優(yōu)選HCl)存在下，在適宜的溶劑(如EtOH中于H2氣氛下氫化；(3)在堿(如吡啶)存在下，用式E-X(其中X為鹵素、優(yōu)選氯，E如上所述、優(yōu)選-SO2C6H4CH3或-SO2C6H4Cl)化合物處理，得到式I化合物。在另一步驟(b1)中，使鹵化物III(1)按下述方法脫保護(hù)，得到其中R為H的醇(i)當(dāng)R為-C(O)R1時(shí)，在適宜的溶劑(如MeOH/水)中，在0-25℃、優(yōu)選約0-5℃下，用堿(優(yōu)選K2CO3、Na2CO3或NH4OH)處理；或(ii)當(dāng)R為四氫吡喃-2-基時(shí)，在15-35℃、優(yōu)選約25℃下，用HCl、優(yōu)選10％的HCl水溶液處理1-6小時(shí)、優(yōu)選3小時(shí)；或(iii)當(dāng)R為-CH2C6H5時(shí)，按照Freifelder在“CatalyticHydrogenationinOrganicSynthesis，ProceduresandComments”，120頁，J.Wiley&amp;Sons(1978)中所述的方法，在適宜的催化劑(如Pd/C，優(yōu)選10％Pd/C)和酸(優(yōu)選HCl)存在下，在適宜的溶劑(如EtOH)中于H2氣氛下氫化；(2)在適宜的溶劑(如DMF)中，在DMPU存在下，將醇與堿金屬三唑或咪唑(M表示堿金屬(如三唑鈉或咪唑鈉)在70-100℃、優(yōu)選約80℃下加熱10-24小時(shí)、優(yōu)選約15小時(shí)；(3)在堿(如吡啶)存在下，用式E-X(其中X為鹵素、優(yōu)選氯，E如上所述，優(yōu)選-SO2C6H4CH3或-SO2C6H4Cl)化合物處理，得到式I化合物。在方法A的實(shí)施方案中，本發(fā)明還包括下述方法其中式(II)的手性化合物是式(IIa)的手性羥基酯，即其中R為-C(O)R1、R1如上所述的式(II)化合物。通過采用能選擇性酯化前手性二醇(IV)的酶形成式(IIa)的手性化合物來由式(IV)的前手性二醇制備式(IIa)的手性羥基酯。選擇性酯化反應(yīng)按反應(yīng)圖解A所示方法進(jìn)行。反應(yīng)圖解A在反應(yīng)圖解A中，在酶(最優(yōu)選NovoSP435)存在下，在適宜的溶劑(如甲苯或CH3CN)中，在0-35℃、優(yōu)選約25℃下，用溫和酰化劑、優(yōu)選式R1-C(O)OR3的酯(其中R1如上所述，R3為三氟乙基、C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基)、最優(yōu)選乙酸乙烯酯處理前手性二醇IV，得到式(IIa)的手性羥基酯。在反應(yīng)圖解A的方法中，通過采用其它脂肪酶(如AmanoCE)，可以制得R對(duì)映體，即上述式(XV)化合物。手性羥基酯IIa用反應(yīng)圖解AA的方法制備。反應(yīng)圖解AA步驟(a)步驟(b)在反應(yīng)圖解AA的步驟(a)中，在適宜的溶劑(如THF)中，在0-40℃，優(yōu)選約25℃下，用酰化劑(優(yōu)選酰鹵、酸酐或混合酸酐，最優(yōu)選丁酸酐、乙酰氯或乙酸酐)處理前手性二醇IV，得到二酯V。在步驟(b)中，在適宜的溶劑(如THF/水)中，在15-35℃、優(yōu)選約25℃下，用酶、優(yōu)選脂肪酶、最優(yōu)選AmanoCE處理二酯V，得到手性羥基酯IIa。本發(fā)明還包括一種根據(jù)方法A的方法，其中前手性二醇IV用反應(yīng)圖解AAA所示方法制備反應(yīng)圖解AAA步驟(A1)步驟(A2)步驟(A3)在反應(yīng)圖解AAA的步驟(A1)中，在適宜的溶劑(如CH2Cl2)中，在-10-35℃、優(yōu)選0-25℃下，用溴化劑、優(yōu)選PBr3處理烯丙醇VI30-90分鐘、優(yōu)選約1小時(shí)，得到烯丙基溴，即其中L1為Br的式VII化合物?；蛘撸诓襟E(A1)中，在適宜的溶劑(如CH2Cl2)中，在-10-35℃，優(yōu)選0-25℃下，用磺?；瘎?如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯)、叔胺堿(如Et3N和DMAP)處理烯丙醇VI，得到磺?；a(chǎn)物，即其中L1為-OSO2R6、R6如上所述的式VII化合物。在步驟(A2)中，在適宜的溶劑(如THF)中，在15-35℃、優(yōu)選約25℃下，用由丙二酸二(C1-C6烷基)酯衍生的陰離子的堿金屬鹽、優(yōu)選NaCH(CO2C2H5)2處理式VII化合物1-3小時(shí)、優(yōu)選約1.5小時(shí)，得到二酯VIII。在步驟(A3)中，在適宜的溶劑(如THF或Et2O)中，在0-35℃、優(yōu)選約25℃下，用氫化物還原劑、優(yōu)選LiAlH4處理二酯VIII1-4小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)，得到前手性二醇IV。或者，在步驟(A3)中，在適宜的溶劑(如EtOH)中，在LiCl存在下，在0-35℃、優(yōu)選0-25℃下，用NaBH4處理二酯VIII1-4小時(shí)、優(yōu)選約1.5小時(shí)，得到前手性二醇IV。在方法B的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括下述方法其中式(II)的手性化合物是式(IIb)的手性芐基醚，即其中R為-CH2C6H5的式(II)化合物。式(IIb)的手性芐基醚用反應(yīng)圖解B所示的方法制備。反應(yīng)圖解B步驟(B1)步驟(B2)在反應(yīng)圖解B的步驟(B1)中，在叔胺堿(Et3N)存在下，在-10-10℃、優(yōu)選約0℃下，用TiCl4和式C6H5CH2OCH2L(其中L為離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素)化合物處理式IX化合物，得到式X的手性化合物。在步驟(B2)中，在適宜的溶劑(如THF或Et2O)中，在0-35℃、優(yōu)選約25℃下，用LiAlH4處理式X的手性化合物，得到手性芐基醚IIb。本發(fā)明還包括一種根據(jù)方法B的方法，其中式IX化合物用反應(yīng)圖解BB所示方法制備。反應(yīng)圖解BB步驟(B3)步驟(B4)在反應(yīng)圖解BB的步驟(B3)中，在90-130℃、優(yōu)選約120℃下，用CH3C(OC2H5)3和催化量的丙酸處理烯丙醇VI，然后，在適宜的溶劑(如MeOH、優(yōu)選MeOH/水)中，在15-35℃、優(yōu)選約25℃下，用氫氧化物堿、優(yōu)選KOH或NaOH處理，得到酸XI。在步驟(B4)中，在15-35℃、優(yōu)選約25℃下，用活化劑、優(yōu)選SOCl2或草酰氯處理酸XI，得到活性衍生物(如酰氯)。在-70至25℃、優(yōu)選-70至0℃下，用式M+-Q*的堿金屬鹽、優(yōu)選Li+鹽(其中-Q*優(yōu)選為由下式的手性噁唑烷酮衍生的陰離子)處理所述活性衍生物，得到式IX化合物。在另一方法C的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括下述方法其中式(III)的手性鹵化物是式(IIIa)的手性醇，即其中R為H的式(III)化合物。式(IIIa)的醇用反應(yīng)圖解C所示的方法制備。反應(yīng)圖解C步驟(C1)步驟(C2)步驟(C3)在反應(yīng)圖解C的步驟(C1)中，通過Evans等在J.Amer.Chem，Soc.，112，8215-8216(1990)中所述的一般方法將式IX化合物轉(zhuǎn)化為式XII的手性化合物。在步驟(C2)中，在適宜的溶劑(如CH3CN、THF、EtOAc或CH2Cl2)中，在-20至30℃、優(yōu)選約0至25℃下，用鹵素、優(yōu)選Br2或I2和堿處理式XII的手性化合物10-20小時(shí)、優(yōu)選約20小時(shí)，得到其中X3為Br或I的手性鹵化物XIII。在步驟(C3)中，在適宜的溶劑(如THF或Et2O)中，在-100℃至30℃(優(yōu)選在-78℃開始，在25℃持續(xù))下，用氫化物還原劑(如LiBH4)處理手性化合物XIII，1-6小時(shí)、優(yōu)選約3小時(shí)，得到手性鹵化物IIIa。在另一方法D的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I化合物的制備方法其中式(III)的手性鹵化物是式(IIIb)化合物，即其中R為-C(O)R1、R1為C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H(其中n為1、2、3或4)的式(III)的手性鹵化物。式(IIIb)的鹵化物用反應(yīng)圖解D所示的方法制備。反應(yīng)圖解D步驟(D1)步驟(D2)在反應(yīng)圖解D的步驟(D1)中，在堿存在下，用?；瘎?、優(yōu)選乙酰氯或乙酸酐處理其中R為-CH2C6H5的式II的手性醇，即式(IIb)的手性醇，得到其中X1、X2、R和R1如上所述的式XIX的手性酯。在步驟(D2)中，在適宜的溶劑(如CH3CN、THF、EtOAc或CH2Cl2)中，在-20℃至30℃、優(yōu)選約0至25℃下，用鹵素(如Cl2、Br或I2，優(yōu)選Br或I2)處理式XIX的酯，得到其中X3為Cl、Br或I、X1、X2和R1如上所述的鹵化物IIIb。還可以通過使式VII化合物與由乙酸衍生的雙負(fù)離子反應(yīng)(如下所示)來制備式XI化合物式V的二酯還可以用下述方法制備利用已知方法，用式R2OH(其中R2如上所述)的醇將式XI化合物酯化，通過用堿處理并使所得負(fù)離子與式R2OC(O)-L(其中L為如上所述的離去基團(tuán))的化合物反應(yīng)將所得的酯XX脫保護(hù)。式VI的原料化合物可用已知方法制備。下面用制備例和實(shí)施例說明本發(fā)明的方法。制備例1將(4S)-(-)-4-異丙基-2-噁唑烷酮(400mg，3.1mmol)溶于4mlTHF中并冷卻至-78℃。加入2ml(3.2mmol)1.6M的正丁基鋰的己烷溶液，將混合物在-78℃下攪拌10分鐘，得到標(biāo)題的噁唑烷酮鹽的溶液。制備例2步驟(a)將烯丙醇(6.25g，31.53mmol)、原乙酸三乙酯(20.46g，126.12mmol)和5滴丙酸混合，將混合物在120℃下加熱，蒸餾收集4mlEtOH。繼續(xù)加熱，蒸去過量的原乙酸三乙酯(14ml)，得到殘余物。將殘余物與KOH(3.5g，63mmol)、16mlMeOH和4ml水混合并在室溫下攪拌過夜(@18小時(shí))。用水稀釋混合物并用冷CH2Cl2洗滌，然后加入0.1MHCl將水層酸化至pH＝3。用3份EtOAc萃取，合并EtOAc萃取液，用Na2SO4干燥，濃縮后得到6.75g酸產(chǎn)物。MS＝213(M＋H)+。步驟(b)將步驟(a)的酸產(chǎn)物(0.5g，2.36mmol)、KOH(0.13g，2.36mmol)和5mlEtOH混合并在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑得到殘余物，將殘余物溶于甲苯中并蒸發(fā)至干。加入5ml無水Et2O，冷卻至0℃，加入3ml草酰氯和4滴DMF。將混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，然后過濾并真空濃縮濾液，得到殘余物。加入CH2Cl2，然后使CH2Cl2和任何殘余的草酰氯共蒸發(fā)，得到酰氯。將酰氯(2.36mmol)溶于4mlTHF中并將所得溶液加入-78℃下的制備例1中提到的噁唑烷酮鹽的溶液中。將混合物攪拌1小時(shí)，然后真空除去溶劑，得到殘余物。將殘余物進(jìn)行色譜法純化(硅膠，15％-20％EtOAc/己烷)，得到0.26g標(biāo)題化合物。MS＝324(M＋H)+。制備例3將烯丙醇(5.37g，31.58mmol)溶于50mlCH2Cl2中并將所得溶液冷卻至0-5℃。加入PBr3(1.0ml，10.53mmol)，溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)，同時(shí)用TLC(硅膠，25％EtOAc/己烷)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。加入50ml冰水，攪拌5分鐘，分離各層并用MgSO4干燥有機(jī)層。真空濃縮，得到6.45g溴化物產(chǎn)物。MS＝233M+。制備例4將烯丙醇(8.51g，50mmol)溶于200mlCH2Cl2中，加入Et3N(8.36ml，60mmol)和100mgDMAP，然后將混合物冷卻至0-5℃。加入甲苯磺酰氯(10.49g，55mmol)，然后緩慢加溫至室溫。加入1mlMeOH，攪拌20分鐘，用100ml水洗滌，然后用100ml鹽水洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，然后真空濃縮，得到13.1g甲苯磺酸酯產(chǎn)物(Ts＝-SO2C6H4CH3)。步驟(b)將丙二酸二乙酯(1.85g，11.6mmol)和25mlTHF混合，冷卻至0-5℃，然后加入0.339g(8.48mmol)60％NaH(油分散體)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入步驟(a)的甲苯磺酸酯(2.50g，7.71mmol)并在室溫下攪拌90分鐘。加入250mlEt2O和100ml水，攪拌10分鐘，分離各層并用50ml鹽水洗滌有機(jī)層。用MgSO4干燥，然后真空濃縮，得到3.2g二酯產(chǎn)物。MS＝313M+。按照基本上相同的方法，將制備例3的烯丙基溴轉(zhuǎn)化為相同的二酯產(chǎn)物。步驟(c)將步驟(b)的二酯(1.68g，5.38mmol)和15mlTHF混合并將混合物冷卻至0-5℃。在5分鐘內(nèi)滴加7.0ml(6.99mmol)1.0M的LiAlH4的THF溶液，然后將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至0-5℃，滴加0.3ml水，然后加入0.3ml15％NaOH，再加入0.9ml水，并在室溫下攪拌1小時(shí)。過濾，真空濃縮濾液得到殘余物，將殘余物溶于50mlCH2Cl2中并用MgSO4干燥。真空濃縮，得到1.10g標(biāo)題化合物。MS＝229M+。制備例5將制備例3的步驟(b)的二酯產(chǎn)物(6.77g，21.7mmol)、LiCl(2.76g，65.1mmol)和100mlEtOH混合，冷卻至0-5℃，加入NaBH4(2.46g，65.1mmol)，然后將混合物緩慢加溫至室溫并攪拌過夜。加入100mlMeOH和100ml水，攪拌90分鐘，然后真空濃縮得到殘余物。將殘余物在500mlEtOAc和100ml水之間分配，用100ml鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，真空濃縮后得到4.94g二醇產(chǎn)物。制備例6按照Evans等在Tetrahedron，44，5525-5540(1988)中和Gage等在Org·Syn.，68，83-90(1989)中所述的一般方法使制備例2的步驟(a)的酸反應(yīng)，得到手性噁唑烷酮產(chǎn)物，[α]D＝-44.4°(c＝1.67，CHCl3)。MS＝371(M＋H)+。制備例7將8.5g制備例4或5的二醇(IV)和50mlTHF混合，加入14ml丁酸酐(1.15當(dāng)量)、15mlEt3N和0.22gDMAP，并將混合物在20-23℃下攪拌16小時(shí)。真空濃縮得到殘余物，將殘余物溶于EtOAc中，用飽和Na2CO3水溶液洗滌，然后和MgSO4干燥。真空濃縮，得到二丁酸酯產(chǎn)物(接近定量產(chǎn)率)。按照基本上相同的方法，用乙酸酐也可以接近定量的產(chǎn)率制得下面化合物制備例7A制備例8步驟(a)將8.5g琥珀酸酐和30g1，3-二氟代苯混合，加入29.2gAlCl3(無水)并在攪拌下加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫并攪拌2小時(shí)，然后加入25ml水。用EtOAc萃取，用MgSO4干燥萃取液，真空濃縮得到殘余物。用EtOH或CH2Cl2和己烷的混合物將殘余物結(jié)晶，得到16.6g酮酸產(chǎn)物。步驟(b)將876mgCH3·P(C6H5)3·Br和5mlTHF混合，然后加入2.6ml1M的NaN[Si(CH3)3]3/THF溶液并在室溫下攪拌30分鐘。將混合物冷卻至-78℃并緩慢滴加250mg步驟(a)的產(chǎn)物在5mlTHF中的溶液。將混合物攪拌12-18小時(shí)，然后加入檸檬酸水溶液，同時(shí)冷卻至0℃。用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥萃取液，真空濃縮得到殘余物。用色譜法(硅膠，5％MeOH/CH2Cl2)純化殘余物，得到142mg標(biāo)題化合物(用于制備例2和6)。實(shí)施例1步驟(a)將制備例2的產(chǎn)物(2.8g，8.66mmol)和12mlCH2Cl2混合并將混合物冷卻至0℃，攪拌混合物并滴加9.1ml(9.1mmol)1M的TiCl4溶液。再攪拌5分鐘，然后滴加Et3N(1.27ml，9.1mmol)并在0℃下攪拌1小時(shí)。緩慢加入芐基氯甲基醚(3.15g，18.2mmol)并將混合物在0℃下攪拌3小時(shí)。用15ml飽和NH4Cl溶液終止反應(yīng)，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥萃取液，然后真空濃縮得到殘余物。用柱色譜法(硅膠，10％EtOAc/己烷)純化殘余物，得到3.21g產(chǎn)物。MS＝444(M＋H)+。步驟(b)按照Evans等在J.Amer.Chem.Soc.，104，1737-1739(1982)中所述方法，用LiAlH4處理步驟(a)的產(chǎn)物而將其還原，得到手性產(chǎn)物的S異構(gòu)體，[α]D＝-28.4°(c＝1.18，CHCl3)，MS＝341(M＋Na)+。實(shí)施例2步驟(a)將制備例4或5的二醇產(chǎn)物(0.60g)和l2mlEtOAc混合，加入1.8g豬胰脂肪酶(EC3.1.1.3)，將混合物脫氣，并在氮?dú)夥障掠谑覝叵聰嚢?8小時(shí)。過濾混合物，用EtOAc洗滌固體，然后真空濃縮合并的濾液和洗滌液，得到殘余物。用色譜法(硅膠，10％-20％EtOAc/己烷)純化殘余物，得到0.628g手性產(chǎn)物的R異構(gòu)體，[α]D＝+6.2°(c＝1.11，CHCl3)。MS＝271M+，利用1HNMR，采用手性位移劑測(cè)得e.e.為20-30％。步驟(b)將步驟(a)的產(chǎn)物(0.1g，0.37mmol)和3mlCH3CN混合，加入吡啶(45μl，0.56mmol)和I2(0.188g，0.74mmol)并將混合物在0-5℃下攪拌6小時(shí)。加入50mlEt2O和25ml水，然后滴加飽和Na2S2O3溶液直至混合物無色。攪拌10分鐘，分離各層，用Na2SO4干燥有機(jī)層，然后真空濃縮得到殘余物。用色譜法(硅膠，10-50％EtOAc/己烷)純化殘余物，得到0.132mg手性碘化物。由1HNMR測(cè)得該產(chǎn)物為90∶10的順式和反式異構(gòu)體的混合物。步驟(c)將步驟(b)的碘化物產(chǎn)物(0.387g，0.908mmol)和9mlMeOH混合，加入水直至混合物變得略微混濁，然后加入K2CO3(0.148g，1.07mmol)并將混合物在0-5℃下攪拌1小時(shí)。加入CH2Cl2，用水洗滌，然后用MgSO4干燥。真空濃縮得到殘余物，然后用制備TLC(硅膠，50％EtOAc/己烷)純化殘余物，得到0.348g手性醇產(chǎn)物(90∶10順式/反式)。步驟(d)按照實(shí)施例3的步驟(b)的方法用三唑鈉處理步驟(c)的手性醇產(chǎn)物，得到手性三唑產(chǎn)物。步驟(e)按照實(shí)施例6的步驟(d)(第二段)的方法用甲苯磺酰氯和吡啶處理步驟(d)的醇產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物的S-順式異構(gòu)體，[α]D＝+9.5°(c＝1.1，CHCl3)，e.e.為25％。當(dāng)步驟(c)中使用實(shí)施例2A的手性碘化物并完成步驟(d)和(e)時(shí)，得到高旋光純度的標(biāo)題化合物，[α]D＝+37.0°(c＝1.19，CHCl3)。實(shí)施例2A將實(shí)施例1的手性產(chǎn)物和乙酸酐在CH2Cl2中混合，加入吡啶并在室溫下攪拌，得到手性乙?；a(chǎn)物。步驟(b)按照實(shí)施例2的步驟(b)的方法用I2(不用堿)處理步驟(a)的乙?；a(chǎn)物，得到手性碘化物產(chǎn)物。實(shí)施例3步驟(a)將實(shí)施例1的產(chǎn)物(1.7g，5.34mmol)溶于12mlCH3CN中，將溶液冷卻至0-5℃并加入I2(2.8g，11.0mmol)和吡啶(1.0ml，12.4mmol)。將所得混合物在0-5℃下攪拌6小時(shí)，然后加入飽和Na2S2O3水溶液和Et2O并攪拌至混合物為無色。用Et2O萃取，萃取液用0.01NHCl洗滌，然后用飽和NaHCO3溶液洗滌，用Na2SO4干燥。真空濃縮得到殘余物，并用柱色譜法(硅膠，0-5％EtOAc/己烷)純化殘余物，得到2.3g環(huán)化的碘化物，[α]D＝+3.7°(c＝1.17，CHCl3)。MS＝444(M＋H)+。步驟(b)將步驟(a)的碘化物產(chǎn)物(1.18g，4.01mmol)溶于8mlDMF中，然后加入三唑鈉(0.73g，8.02mmol)和5滴DMPU并將混合物在100℃下加熱30小時(shí)。真空濃縮得到殘余物，將殘余物用100ml水和100mlEtOAc分配。用EtOAc萃取水層，合并有機(jī)層并用Na2SO4干燥。真空濃縮得到殘余物并將殘余物用色譜法純化(硅膠，20-30％EtOAc/己烷)，得到R-順式三唑產(chǎn)物以及R-反式異構(gòu)體，即R-順式三唑，1.0g，[α]D＝-42.1°(c＝1.17，CHCl3)，MS＝386(M＋H)+，R-反式三唑，0.24g，[α]D＝+10.6°(c＝1.12，CHCl3)，MS＝386(M＋H)+。步驟(c)將步驟(b)的R-順式三唑產(chǎn)物(0.83g，2.16mmol)、0.22g10％Pd/C、20mlEtOH和1.2ml1NHCl混合并將混合物在60psi的氫壓下攪拌3小時(shí)。過濾并濃縮濾液得到殘余物，將殘余物溶于EtOAc并用NaHCO3水溶液洗滌。用Na2SO4干燥EtOAc溶液，真空濃縮，得到R-順式醇產(chǎn)物。按照實(shí)施例6的步驟(d)(第二段)所述方法用甲苯磺酰氯和吡啶處理上述醇，得到標(biāo)題化合物的R-順式異構(gòu)體，m.p.101-102℃，[α]D＝-43.9°(c＝1.16，CHCl3)。實(shí)施例4按下述一般方法，用各種市售的酶來篩選用于制備例4或5的二醇(IV)的乙?；磻?yīng)的酶。將0.050-0.10g二醇(IV)與1.0ml含2-10當(dāng)量乙酸乙烯酯的甲苯或CH3CN混合。加入0.001-0.30g市售的酶制劑，并將混合物在20-23℃下攪拌。用手性HPLC分析反應(yīng)混合物以確定殘余二醇(IV)、羥基乙酸酯(IIa)和二乙酸酯(其中R2為CH3的式V化合物)的量；以及手性羥基乙酸酯(IIa)的絕對(duì)構(gòu)型和e.e.。結(jié)果匯總在下面表1中。表1<</tables>*表示(IIa)中手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。實(shí)施例4A配制0.2M的前手性二醇的甲苯溶液。將二醇溶液加入乙酸乙烯酯(5當(dāng)量)和市售酶NovoSP435(Candidaantarctica)(Novozyme435)的混合物中并將混合物在20-23℃下攪拌。按實(shí)施例4所述方法分析S羥基酯產(chǎn)物。下表列出了采用指定量試劑的數(shù)個(gè)這類實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。該反應(yīng)用0.4M的二醇的甲苯溶液進(jìn)行。**該反應(yīng)用分子篩干燥二醇的甲苯溶液。這種反應(yīng)還可以按與上述基本相同的方法，用各種不同溶劑在0-35℃下進(jìn)行，結(jié)果如下表所示溶劑乙酸乙二醇/溫度產(chǎn)物組成(％)％烯酯酶比e.e#當(dāng)量g/g℃IVIIaViPr2O10.04.005.7683.8510.3991THF10.04.002.4180.6516.9387二噁烷10.04.020.231.0174.7124.2693CH3CN10.04.00077.0622.9498丙酮10.04.001.1983.0715.7494甲苯10.04.000.8689.219.9393叔戊醇5.04.0035.0457.567.4091該反應(yīng)優(yōu)選用0.9M的前手性二醇溶液和1.5當(dāng)量乙酸乙烯酯在0-5℃下進(jìn)行。實(shí)施例4B按照實(shí)施例4A的方法，用市售酶AmanoCE(Humicloalanugiosa)進(jìn)行該反應(yīng)，得到R羥基酯。數(shù)個(gè)這類實(shí)驗(yàn)的結(jié)果示于下表中將制備例4或5的二醇產(chǎn)物(0.5g，2.19mmol)和10mlCH2Cl2混合，冷卻至0-5℃，然后加入Br2(0.112ml，2.19mmol)和吡啶(0.117ml，2.19mmol)并將混合物在0-5℃下攪拌18小時(shí)。加入25mlCH2Cl2，依次用10ml10％Na2SO3、10ml1NHCl和10mlNaHCO3溶液洗滌，然后用MgSO4干燥。真空濃縮得到殘余物，將殘余物進(jìn)行色譜法純化(硅膠，10％EtOAc/己烷)，得到0.59g溴化物產(chǎn)物。MS＝307M+。實(shí)施例6將制備例4或5的二醇產(chǎn)物(3.80g，16.6mmol)、50mlCH3CN和2.0ml(25.0mmol)吡啶混合，將混合物冷卻至0-5℃，然后加入I2(8.45g，33.3mmol)并在0-5℃下攪拌1小時(shí)。加入500mlEt2O和100ml10％Na2SO3，攪拌5分鐘，然后分離各層。用50ml1NHCl、50ml5％NaHCO3和50ml鹽水洗滌有機(jī)層，然后用MgSO4干燥。真空濃縮得到殘余物，將殘余物用色譜法純化，(硅膠，10％EtOAc/己烷)，得到5.10g外消旋碘化物產(chǎn)物，MS＝354M+。1HNMR分析表明產(chǎn)物為84％/16％的反式和順式異構(gòu)體的混合物。步驟(b)將步驟(a)的碘化物產(chǎn)物(5.00g，14.1mmol)和50mlCH2Cl2混合，加入3，4-二氫-2H-吡喃(1.93ml，21.2mmol)和0.1gp-TSA-水合物，然后將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入100mlCH2Cl2，用50ml5％Na2CO3和50ml水洗滌，然后用MgSO4干燥。真空濃縮得到殘余物并用色譜法純化(硅膠，2.5％EtOAc/己烷)，得到5.61g外消旋THP醚產(chǎn)物。MS＝439M+。步驟(c)將步驟(b)的THP醚產(chǎn)物(5.54g，12.6mmol)和60mlDMF混合，加入90％1，2，4-三唑鈉(2.30g，25.2mmol)和5滴DMPU，然后將混合物在90-100℃下加熱48小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，真空濃縮得到殘余物，并將殘余物在100ml水和100mlEtOAc間分配。用100mlEtOAc萃取水層，合并的EtOAc層用MgSO4干燥，真空濃縮得到殘余物，然后將殘余物進(jìn)行色譜法純化(硅膠，EtOAc)，得到4.17g外消旋三唑產(chǎn)物。MS＝380M+。步驟(d)將步驟(c)的三唑產(chǎn)物(4.10g，12.2mmol)和50ml10％HCl混合并在室溫下攪拌18小時(shí)。真空濃縮得到殘余物，將殘余物溶于150mlCH2Cl2和50ml水中，然后滴加10％Na2CO3將水層的pH調(diào)至8，分離各層，有機(jī)層用50ml鹽水洗滌，用MgSO4干燥，然后真空濃縮，得到3.02g醇。將醇和30ml吡啶混合，將混合物冷卻至0-5℃，加入甲苯磺酰氯(2.13g，11.1mmol)。將混合物在0-5℃下攪拌18小時(shí)，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。真空濃縮得到殘余物，將殘余物溶于100mlCH2Cl2中，用50ml水、50ml5％NaHCO3和50ml鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。真空濃縮得到殘余物并用色譜法純化(硅膠，EtOAc)，得到3.13g消旋標(biāo)題化合物。MS＝450M+。用對(duì)氯苯磺酰氯代替步驟(d)中的甲苯磺酰氯并基本上按與上述相同的方法進(jìn)行，得到對(duì)氯苯磺酰基同系物(6A)。實(shí)施例7步驟(a)基本上按照Evans等在J.AmeF.Chem.Soc.，112，8215-8216(1990)中所述方法，將制備例6的噁唑烷酮產(chǎn)物(2.18g，5.88mmol)和24mlCH2Cl2在0℃下混合，加入6.5ml1M的TiCl4的CH2Cl2溶液。攪拌5分鐘，然后加入1.12mlHünigs堿并在0℃下攪拌30分鐘。加入1，3，5-三噁烷(0.67g，7.44mmol)在5mlCH2Cl2中的溶液，然后加入另一份6.5ml1M的TiCl4的CH2Cl2溶液并在0-3℃下攪拌2.5小時(shí)。加入10ml飽和NH4Cl溶液并攪拌5分鐘，然后分離各層并用20mlCH2Cl2萃取水相。合并有機(jī)相和萃取液，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，然后真空濃縮得到殘余物。將殘余物進(jìn)行色譜法純化，(硅膠，15-25％EtOAc/己烷)，得到1.33g手性產(chǎn)物，[α]D＝-62.9°(c＝1.7，CHCl3)。MS＝40(M＋H)+。步驟(b)將步驟(a)的產(chǎn)物(1g，2.5mmol)、0.45ml吡啶和20mlCH3CN混合，冷卻至0℃，然后加入1.78gI2。將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，然后用稀Na2S2O4水溶液終止反應(yīng)。用Et2O(2×20ml)萃取，合并萃取液并用MgSO4干燥。真空濃縮得到殘余物，然后用色譜法純化(硅膠，15-25％EtOAc/己烷)，得到1.18g手性碘化物產(chǎn)物(89.8％產(chǎn)率)。MS＝528(M＋H)+。步驟(c)將步驟(b)的碘化物產(chǎn)物(0.9g，1.71mmol)和35mlTHF混合并冷卻至-78℃，然后加入0.85ml2M的LiBH4的THF溶液，并將混合物攪拌1小時(shí)，同時(shí)加溫至室溫。在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入飽和NH4Cl水溶液終止反應(yīng)。攪拌0.5小時(shí)，真空濃縮得到殘余物，將殘余物在CH2Cl2和水之間分配，分離各層并用MgSO4干燥有機(jī)層。真空濃縮得到殘余物并用色譜法純化(硅膠，15-30％EtOAc)，得到0.43g手性產(chǎn)物。MS＝355(M＋H)+。步驟(d)將步驟(c)的產(chǎn)物(0.3g，0.85mmol)、三唑鈉(0.86g，8.5mmol)和5mlDMF混合并在氮?dú)夥障掠?0℃加熱24小時(shí)。冷卻混合物，用50ml水稀釋并用CH2Cl2(2×40ml)萃取。合并萃取液，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，然后真空濃縮得到殘余物。將殘余物進(jìn)行色譜法純化(硅膠，50-75％EtOAc)，得到0.101g標(biāo)題化合物。MS＝296(M＋H)+。還回收得到0.138g未反應(yīng)的原料。實(shí)施例8配制KCl在20％THF/水中的50mM溶液。用該溶液配制5ml0.2M的制備例7A的二乙酸酯產(chǎn)物的溶液。在反應(yīng)過程中，根據(jù)需要，通過用NaOH水溶液滴定將溶液的pH保持在7.5。加入0.12gAmanoCE并在室溫下攪拌18小時(shí)。過濾混合物，濾液用水、Na2CO3水溶液洗滌，再用鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空濃縮得到手性產(chǎn)物，由手性HPLC測(cè)得e.e.為98％。實(shí)施例9配制7.0g制備例7的二丁酸酯在63ml50mMKCl在20％THF/水中的溶液中的溶液。加入5.0gAmanoCE并將混合物在22℃下攪拌6.5小時(shí)，同時(shí)用pH衡定器通過用NaOH水溶液滴定保持pH為7.5。萃取混合物，以81.5％的產(chǎn)率得到S產(chǎn)物，e.e.為99％。還可按與上述基本相同的方法在水(不用THF)中進(jìn)行反應(yīng)。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物的制備方法，其中a為CH或N；X1和X2獨(dú)立地為F或Cl；E為-SO2R6，其中R6為C1-C6烷基、芳基、取代的芳基或-CF3該方法包括下述步驟(a)通過用鹵素和堿處理將式(II)的手性醇環(huán)化形成式(III)的手性鹵化物，其中X1和X2如上所述R為選自-CH2-C6H5、四氫吡喃-2-基或C(O)R1的羥基保護(hù)基，其中R1為C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H，其中n為1、2、3或4，其中X1、X2和R如上所述；X3為Cl、Br或I和(b)用堿金屬三唑或咪唑處理步驟(a)的式(III)的鹵化物，得到其中X3為三唑基或咪唑基的式(III)的手性化合物；除去保護(hù)基R，得到其中R為H的式(III)的醇；用其中X為Cl或Br、E如上所述的式E-X化合物處理上述醇，得到式(I)化合物；或者(bi)除去步驟(a)中得到的式(III)的鹵化物中的保護(hù)基R，得到其中R為H的式(III)的醇；用堿金屬三唑或咪唑處理上述醇，得到其中X3為三唑基或咪唑基、R為H的式(III)的手性化合物用其中X為Cl或Br、E如上所述的式E-X化合物處理上述醇，得到式(I)化合物。2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中，R為-C(O)R1，步驟(a)的原料化合物(II)的制備方法如下，在酶存在下，用有效量的溫和酰化劑將式(IV)的前手性二醇選擇性酯化，得到式(IIa)的手性羥基酯，其中X1和X2如上所述；R1為C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H，其中n為1、2、3或4。3.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中R為-C(O)R1，步驟(a)的式(II)的手性羥基酯用包括下述步驟的方法制備(i)用有效量的酰化劑將式(IV)的前手性二醇酯化，形成式(V)的二酯其中X1、X2和R1如上所述，和(ii)在酶存在下將步驟(i)中得到的式(V)的二酯選擇性水解，得到式(IIa)的手性羥基酯其中X1、X2和R1如上所述。4.按照權(quán)利要求2或3所述的方法，其中式(IV)的前手性二醇通過包括下述步驟的方法制備(A1)將式(VI)的烯丙醇轉(zhuǎn)化為式(VII)化合物，其中X1和X2如上所述，其中X1和X2如上所述，L1為選自鹵代、-OSO2CF3和-OSO2R6的離去基團(tuán)，其中R6如上所述；(A2)使步驟(A1)的產(chǎn)物與有效量的由丙二酸二(C1-C6烷基)酯衍生的陰離子的堿金屬鹽反應(yīng)，得到式(VIII)的二酯其中X1和X2如上所述，R2為C1-C6烷基；(A3)用有效量的氫化物還原劑處理步驟(A2)的式(VIII)的二酯，得到式(IV)的前手性二醇。5.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中，R為-CH2-C6H5的步驟(a)的式(II)的手性醇用包括下述步驟的方法制備(B1)在有效量的TiCl4和叔胺堿存在下，使式(IX)化合物與其中L為選自Cl、Br和I的離去基團(tuán)的式C6H5CH2-O-CH2L化合物反應(yīng)，得到式(X)的手性化合物，其中X1和X2如上所述，Q*為手性輔助基團(tuán)，其中X1、X2和Q*如上所述；和(B2)用有效量的LiAlH4處理步驟(B1)的式(X)產(chǎn)物，得到其中R為-CH2C6H5的式(II)的手性化合物。6.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中，R為H的步驟(a)的式(III)的手性鹵化物用包括下述步驟的方法制備(C1)用有效量的三噁烷、TiCl4和叔胺堿處理式(IX)化合物，得到式(XII)的手性化合物其中X1和X2如上所述，Q*為手性輔助基團(tuán)，其中X1、X2和Q*如上所述；(C2)通過用有效量的鹵素和堿處理使步驟(C1)的式(XII)化合物環(huán)化，得到式(XIII)的手性鹵化物；其中X3為Cl、Br或I，X1、X2和Q*如上所述；(C3)用有效量的氫化物還原劑處理步驟(C3)的式(XIII)的手性鹵化物，得到其中R為H的式(III)的手性鹵化物。7.按照權(quán)利要求5或6所述的方法，其中式(IX)的原料化合物通過包括下述步驟的方法制備(B3)將式(VI)的烯丙醇與有效量的其中R2為C1-C6烷基的式CH3C(OR2)3的原酸酯和催化量的其中R2如上所述的R2CO2H一起加熱，然后用有效量的氫氧化物堿處理，得到式(XI)的酸，其中X1和X2如上所述，其中X1和X2如上所述；和(B4)用有效量的活化劑處理步驟(B3)的式(XI)的酸，然后用其中M+為堿金屬陽離子、-Q*為由式HQ*化合物衍生的陰離子的式M+-Q*的堿金屬鹽處理，得到式(IX)化合物，在式HQ*中，Q*如上所述。8.按照權(quán)利要求7所述的方法，其中步驟(B3)的式(XI)的酸按下述方法制備，使其中X1和X2如上所述的1-(X1)-3-(X2)-苯與琥珀酸酐在路易斯酸存在下反應(yīng)，得到下式的酮酸用CH3·P(C6H5)3·Br和非水堿處理上述酮酸，得到酸(XI)。9.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中，R為-C(O)R1、R1為C1-C6烷基的步驟(a)的式(III)的手性碘化物用包括下述步驟的方法制備(D1)通過用有效量的?；瘎┨幚韺⑹?II)的手性醇酯化，得到式(XIX)的手性化合物，其中X1和X2如上所述，R為-CH2-C6H5，其中X1、X2如上所述，R為-CH2C6H5，R1為C1-C6烷基；和(D2)通過用鹵素處理將步驟(D1)的式(XIX)的手性產(chǎn)物環(huán)化，得到式(III)的手性鹵化物其中X1、X2如上所述，R為-C(O)R1，R1為C1-C6烷基，X3為Cl、Br或I。10.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中，(a)在步驟(a)中鹵素為Br2或I2；堿為吡啶或NaHCO3；環(huán)化反應(yīng)在選自CH3CN、四氫呋喃、乙酸乙酯和CH2Cl2的溶劑存在下進(jìn)行；和(b)在步驟(b)中(1)堿金屬三唑?yàn)槿蜮c，三唑處理在DMPU和N，N-二甲基甲酰胺存在下于70-100℃下進(jìn)行；和(2)按下述方法將三唑化合物脫去保護(hù)基R，得到其中R為H、X3為三唑基的醇(i)當(dāng)R為-C(O)R1、R1為C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H、其中n為1、2、3或4時(shí)，在甲醇和水存在下，在0-25℃下用選自K2CO3、Na2CO3和NH4OH的堿處理或(ii)當(dāng)R為四氫吡喃-2-基時(shí)，在15-35℃下用HCl和水處理或(iii)當(dāng)R為-CH2C6H5時(shí)，在Pd/C催化劑、酸和乙醇存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)；或(b1)在步驟(bi)中(1)按下述方法脫去保護(hù)基R(i)當(dāng)R為-C(O)R1、R1為C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H、其中n為1、2、3或4時(shí)，在甲醇和水存在下，在0-25℃下用選自K2CO3、Na2CO3和NH4OH的堿處理；或(ii)當(dāng)R為四氫吡喃-2-基時(shí)，在15-35℃下用HCl和水處理；或(iii)當(dāng)R為-CH2C6H5時(shí)，在Pd/C催化劑、酸和乙醇存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)；和(2)堿金屬三唑?yàn)槿蜮c，三唑處理在DMPU和N，N-二甲基甲酰胺存在下于70-100℃下進(jìn)行從而得到其中R為H、X3為三唑基的醇；和(3)用E-X的處理在吡啶存在下進(jìn)行，且X為Cl。11.按照權(quán)利要求2所述的方法，其中溫和?；瘎┻x自乙酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯、乙酸甲酯和乙酸乙酯；酶選自AmanoCE(Humicloalanugiosa)，AmanoAY-30，BiocatalystsH.lanugiosa，BiocatalystsM.meihei，BiocatalystsPs.fluorescens，MeitoMY，MeitoPL，NovoLipozymeIM-20和NovoSP435(Candidaantartica)。12.按照權(quán)利要求3所述的方法，其中?；瘎┻x自丁酸酐、乙酸酐或乙酰氯；酶選自AmanoCE(Humicloalanugiosa)，AmanoAY-30，BiocatalystsH.lanugiosa，BiocatalystsM.meihei，BiocatalystsPs.fluorescens，MeitoMY，MeitoPL，NovoLipozymeIM-20和NovoSP435(Candidaantartica)。13.按照權(quán)利要求4所述的方法，其中在步驟(A1)中，通過用溴化劑或磺?；瘎┨幚韥磉M(jìn)行轉(zhuǎn)化；在步驟(A2)中，堿金屬鹽是鈉鹽，丙二酸二烷基酯是丙二酸二乙酯；在步驟(A3)中，氫化物還原劑是LiAlH4或LiBH4。14.按照權(quán)利要求5所述的方法，其中在步驟(B1)中，L為Cl，叔胺堿為三乙胺，手性助劑Q*為下式所示的噁唑烷酮其中R5為異丙基。15.按照權(quán)利要求7所述的方法，其中在步驟(B3)中，氫氧化物堿為KOH或NaOH；在步驟(B4)中，活化劑為草酰氯或SOCl2，M+為L(zhǎng)i+，-Q*為其中R5為異丙基。16.按照權(quán)利要求6所述的方法，其中Q*下式所示的噁唑烷酮其中R5為-CH2C6H5；在步驟(C2)中，鹵素為Br2或I2，堿為吡啶；在步驟(C3)中，氫化物還原劑為L(zhǎng)iBH4。17.按照權(quán)利要求9所述的方法，其中；在步驟(D1)中，酰化劑是乙酸酐；在步驟(D2)中，鹵素是I2。18.式(XVII)或(XVIII)所示的手性化合物其中X1和X2獨(dú)立地為F或Cl；A表示Cl、Br、I、三唑基或咪唑基；B表示-C(O)Q*或-CH2OR″；R″表示選自下述基團(tuán)的羥基保護(hù)基-CH2C6H5或-C(O)R1，其中R1為C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H，其中n為1、2、3或4；Q*表示選自下述基團(tuán)的手性輔助基團(tuán)其中R5為異丙基或芐基。全文摘要本發(fā)明公開了一種式(I)的手性化合物的制備方法，其中X文檔編號(hào)C07C69/63GK1122134SQ94191958公開日1996年5月8日申請(qǐng)日期1994年4月28日優(yōu)先權(quán)日1993年4月30日發(fā)明者A·K·沙森納,V·M·吉里瓦華拉漢,R·E·派克,H·王,R·羅維,Y·-T·劉,A·K·甘古利,W·B·莫根,A·沙克斯申請(qǐng)人:先靈公司