專利名稱：治療化合物-脂肪酸綴合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由一個(gè)治療綴合物，該綴合物包含結(jié)合在從脂肪酸衍生的一至三個(gè)酰基上的治療化合物，并涉及與應(yīng)用這些化合物有關(guān)的方法。本發(fā)明特別涉及結(jié)合到從脂肪酸衍生的一至三個(gè)?；戏晴摅w抗炎藥的。
在最常用的治療劑中應(yīng)用的是非甾體抗炎劑。這些化合物可典型地分成三個(gè)主要的組羧酸，吡唑類，和昔康類(Oxicams)本發(fā)明的特殊興趣是含有羧酸基如水楊酸酯(鹽)類的非甾體抗炎劑。在非留類抗炎藥中最常用的化合物為乙酰水楊酸(阿司匹林)，布洛芬和吲哚美辛。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥和其他治療化合物可被連接到一至三個(gè)脂肪酸上。這些新化合物據(jù)信可以改善非甾體抗炎劑和其他治療劑的透皮給藥，透皮吸收，半壽期和/或其他給藥方式。更且，相信這些新化合物會(huì)有助于非甾體抗炎藥和其他治療劑的口服，鼻內(nèi)和眼內(nèi)給藥。
因此，第一方面，本發(fā)明包括具有下式的化合物 上式中X為一種治療化合物Y可以不存在或?yàn)橐粋€(gè)或兩個(gè)氨基酸或肽或隔離基團(tuán)B為H或CH2O-R3；同時(shí)R1，R2和R3為相同的或不同的基團(tuán)，既可為H，甲基，乙基，羥基也可為從脂肪酸(飽和的或不飽和的)衍生的?；?，而以至少R1，R2和R3中有一個(gè)為從脂肪酸衍生的?；鶠闂l件。
第二方面，本發(fā)明包括具有下式的化合物X-Y-NH-CH2-CH2O-R4上式中X代表治療化合物，Y可以不存在或者是一個(gè)或兩個(gè)氨基酸或肽或隔離基團(tuán)，同時(shí)R4為一個(gè)從脂肪酸衍生的酰基。
第三方面，本發(fā)明包括一種延長非甾體抗炎化合物活性的方法，包括施以下式的化合物 上式中X為非甾體抗炎化合物Y可以不存在或?yàn)橐粋€(gè)或兩個(gè)氨基酸或肽或隔離基團(tuán)B為H或CH2O-R3；同時(shí)R1，R2，R3為相同的或不同的基團(tuán)，既可為H，甲基，乙基，羥基也可為從脂肪酸衍生的?；?，而以至少R1，R2和R3中有一個(gè)為從脂肪酸衍生的酰基為條件。
第四方面，本發(fā)明包括一種延長非甾體抗炎化合物活性的方法，包括施以下式的化合物X-Y-NH-CH2-CH2O-R4式中X代表非甾體抗炎化合物
Y可以不存在或?yàn)橐粋€(gè)或兩個(gè)氨基酸或肽或隔離基團(tuán)，同時(shí)R4為由脂肪酸衍生的?；?。
第五方面，本發(fā)明包括治療燒傷的方法，包括施以 式中X為布洛芬Y可以不存在或?yàn)橐粋€(gè)或兩個(gè)氨基酸或肽或隔離基團(tuán)B為H或CH2O-R3；同時(shí)R1，R2和R3為相同的或不同的基團(tuán)，既可為H，甲基，乙基，羥基或可為由脂肪酸衍生的?；灾辽賀1，R2和R3中有一個(gè)為從脂肪酸衍生的?；鶠闂l件。
第六方面，本發(fā)明包括治療燒傷的方法，包括施以下式的化合物X-Y-NH-CH2-CH2O-R4式中X為布洛芬Y可以不存在或?yàn)橐粋€(gè)或兩個(gè)氨基酸或肽或隔離基團(tuán)，同時(shí)R4為從脂肪酸衍生的酰基。
如本技術(shù)領(lǐng)域熟練人員所承認(rèn)的，本發(fā)明第一方面的化合物系由選擇地通過氨基酸連于氨丁三醇衍生物的治療化合物所組成，而該氨丁三醇衍生物是連在由脂肪酸衍生的?；稀Ｏ嗨频?，第二方面的化合物可被認(rèn)為是選擇地通過氨基酸連于乙醇胺衍生物的治療劑，而該乙醇胺衍生物又與從脂肪酸衍生的?；噙B。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中治療化合物為非甾體抗炎化合物，而該化合物優(yōu)選包含羧酸基。
非甾體抗炎化合物可從廣泛的那些已知化合物中選擇，這些化合物包括水楊酸酯，乙酰水楊酸酯，雙水楊酯，二氟尼柳，芬度柳，吲哚美辛，阿西美辛，桂美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，雙氯芬酸，伊索克酸，布洛芬，氟比洛芬，荼普生，酮洛芬，非諾洛匹，苯噁洛芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，甲芬那酸，氟芬那酸，甲氯芬那酸鹽，尼氟滅酸，托芬那酸，氟尼辛和氯尼辛。然而，目前X是從包含乙酰水楊酸酯，水楊酸酯，吲哚美辛和布洛芬的組中優(yōu)先選擇。
更多的非甾體抗炎化合物的例子在Weissman，Scientific American，January1991，58-64中提供，這些非甾體抗炎化合物在此參考文獻(xiàn)中有所揭示。
在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1，R2和R3為或是氫或是由脂肪酸衍生的?；?。
以下對(duì)本領(lǐng)域的熟練人員也是明顯的即R1，R2或R3除為甲基，乙基和羥基外還可能是其他基團(tuán)。首要的要求是R1，R2或R3中至少有一個(gè)是從脂肪酸衍生的?；?。
本發(fā)明第一方面的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案為R1，R2和R3各自都是由脂肪酸衍生的酰基，同時(shí)，更特殊的是各自均為相同的?；Ｄ壳爸舅醿?yōu)選具有3至18個(gè)碳原子的碳鏈，較優(yōu)選的為10至18個(gè)碳原子，而最優(yōu)選的為16個(gè)碳原子。同樣，R4優(yōu)選為具有3至18碳原子的脂肪酸所衍生的酰基，較優(yōu)選10至18個(gè)碳原子，而最優(yōu)選的為16個(gè)碳原子。
本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案中，Y既可以不存在也可以是丙氨酸或甘氨酸。
本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物是從由水楊酸酯-三羥甲基氨基甲烷-三棕櫚酸酯，水楊酸酯-三羥甲基氨基甲烷-二棕櫚酸酯，水楊酸酯-三羥甲基氨基甲烷-單棕櫚酸酯，布洛芬-丙氨酸-三羥甲基氨基甲烷-三棕櫚酸酯，布洛芬-丙氨酸-三羥甲基氨基甲烷-二棕櫚酸酯，布洛芬-丙氨酸-三羥甲基氨基甲烷-單棕櫚酸酯，吲哚美辛-甘氨酸-三羥甲基氨基甲烷-單棕櫚酸酯，吲哚美辛-甘氨酸-三羥甲基氨基甲烷-二棕櫚酸酯，吲哚美辛-甘氨酸-三羥甲基氨基甲烷-三棕櫚酸酯，吲哚美辛-甘氨酸-乙醇胺-棕櫚酸酯，和吲哚美辛-乙醇胺-棕櫚酸酯組成的組中選擇的。
如上所述，化合物可選擇地包含一個(gè)連接物，本發(fā)明應(yīng)用的連接物是眾所周知的，包括1、帶羧基的化合物與三羥甲基氨基甲烷的氨基間(a)連接物以氨基與化合物相連同時(shí)以羧基與三羥甲基氨基甲烷相連，例如氨基酸和抗生素(b)連接物以氨基與化合物相連同時(shí)以磺酸基與三羥甲基氨基甲烷相連，例如2-氨基乙烷磺酸(?；撬?(c)連接物以氨基與化合物相連同時(shí)以羥基與三羥甲基氨基甲烷相連，例如2-氨基乙醇(例如經(jīng)過氯化物或溴化物中間體)(d)連接物以羥基與化合物相連同時(shí)以羧基與三羥甲基氨基甲烷相連，例如乙醇酸，乳酸等
(e)連接物以羥基與化合物相連同時(shí)以磺酸基與三羥甲基氨基甲烷相連，例如2-羥基乙磺酸(羥乙磺酸)(f)連接物以羥基與化合物相連同時(shí)以可反應(yīng)的囟素與三羥甲基氨基甲烷相連，例如2-氯乙醇(g)可在帶有可反應(yīng)的羧基及三羥甲基氨基甲烷的氨基的化合物間相連的潛在性適合連接物的其他例子包括以P-羥基苯甲醛，2-氯乙酸，1.2-二溴乙烷和環(huán)氧乙烷為代表的化合物家族。
2、帶羥基的化合物與三羥甲基氨基甲烷的氨基間(a)連接物以羧基與化合物相連同時(shí)以羧基與三羥甲基氨基甲烷相連，例如二羧酸，通過酸酐例如琥珀酸酐，馬未酸酐等。
(b)連接物以羧基與化合物相連同時(shí)以醛基與三羥甲基氨基甲烷相連，例如水合乙醛酸(有還原劑存在下，例如NaBH4)。
(c)連接物以羧基與化合物相連同時(shí)以囟素與三羥甲基氨基甲烷相連，例如氯乙酸(d)連接物以羧基與化合物相連同時(shí)以N＝C＝O基團(tuán)與三羥甲基氨基甲烷相連，例如異氰酸根合乙酸乙酯。
3、帶氨基的化合物與三羥甲基氨基甲烷的氨基之間(a)連接物以羧基與化合物相連同時(shí)以羧基與三羥甲基氨基甲烷相連，例如二羧酸，通過酸酐例如琥珀酸酐，馬來酸酐等。
(b)連接物以羧基與化合物相連同時(shí)以醛基與三羥甲基氨基甲烷相連，例如水合乙醛酸(在還原劑存在下，例如NaBH4)(c)連接物以羧基與化合物相連同時(shí)，以鹵素與三羥甲基氨基甲烷相連，例如氯乙酸(d)可在與帶酰氨基及三羥甲基氨基甲烷的氨基的化合物之間相連的潛在性適合的連接物的其他例子包括以丙烯醛(在還原劑存在下，例如NaBH4)和丙烯酸為代表的化合物家族。
4、帶巰基的化合物與三羥甲基氨基甲烷的氨基間帶有巰基的化合物與三羥甲基氨基甲烷的氨基之間的潛在性適合的連接物的例子包括以氯乙酸和丙烯醛(在還原劑存在下，例如NaBH4)為代表的化合物家族。
為使本發(fā)明的特性能更清楚的理解，以下參考實(shí)施例和附圖對(duì)其優(yōu)選較好形式進(jìn)行描述。
所用的化學(xué)縮寫ATP1＝丙氨酸-三羥甲基氨基甲烷-單棕櫚酸酯ATP2＝丙氨酸-三羥甲基氨基甲烷-二棕櫚酸酯ATP3＝丙氨酸-三羥甲基氨基甲烷-三棕櫚酸酯CDCl3＝重氫氯仿DCC＝二環(huán)己基碳二亞胺DCM＝二氯甲烷DCU＝二環(huán)己基脲DIEA＝二異丙基乙胺DMAP＝二甲基氨基吡啶DMF＝二甲基甲酰胺，
DMSO-d6＝二甲基亞砜-d6GTP1＝甘氨酸-三羥甲基氨基甲烷-單棕櫚酸酯GTP2＝甘氨酸-三羥甲基氨基甲烷-二棕櫚酸酯GTP3＝甘氨酸-三羥甲基氨基甲烷-三棕櫚酸酯HOSu＝N-羥基琥珀酰亞胺布洛芬＝α-甲基-4(2-甲基丙基)苯乙酸吲哚美辛1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸NSID＝非甾體抗炎藥TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃Tris＝2-氨基-2-羥基-甲基-1.3-丙二醇TSTU＝(O-(N-琥珀酰亞氨基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟化硼鹽Z＝芐氧羰基材料和方法高效液相層析(HPLC)分析型HPLC是用Mil1ipore Waters HPLC儀器進(jìn)行的(Waters Chromatography Division ofMillipore，Milford，MA)，包括帶有自動(dòng)梯度控制器的6000A系列溶劑傳輸系統(tǒng)和746型數(shù)據(jù)組件。分離是用Novapak C18反相柱(100×8mm)進(jìn)行。非脂肪酰基衍生物的洗脫是用含0.1％TFA的24到80％乙腈線性梯度進(jìn)行5分鐘，流速為2ml/min(系統(tǒng)A)(RtA)。在260nm用Waters LambdaMax480型分光光度計(jì)進(jìn)行監(jiān)測。
綴合物用C18柱從40％水∶50％乙腈∶10％THF到50％乙腈∶含0.1％TFA的50％THF在5分鐘內(nèi)線性梯度洗脫進(jìn)行分析，流速為2ml/min(系統(tǒng)B)；(RtB)。制備型HPLC以Millipore Waters DeltaPrep 4000HPLC用DrepPakRC4或C18反相柱(Drep Nova-PakHR40×100mm)，以與分析型HPLC相同的洗脫緩沖系統(tǒng)線性梯度洗脫進(jìn)行分離，流速為2ml/min。核磁共振(NMR)NMR譜是用200MHZ Bruker光譜儀記錄。合成在吲哚美辛和布洛芬棕櫚酰衍生物的合成中有兩種可供選擇的方法。一種方法為NSAID化合物的活性酯與新制備的、精制的GTP1，GPT2，GPT3或ATP1，ATP2和ATP3反應(yīng)，另一種方法為活性酯與Ala-Tris或Gly-Tris反應(yīng)，產(chǎn)物精制后進(jìn)行棕櫚酰化得單，二，三棕櫚酸酯的混合物。這些化合物用已敘述過的方法分離和精制。吲哚美辛-乙醇酰胺和吲哚美辛甘氨酸乙醇酰胺衍生物是通過活性酯化學(xué)和棕櫚酰化合成。Gly-Tris的制備標(biāo)題化合物由Z-Gly-Tris乙醇溶液在Parr氫化器中于鈀炭(10％)存在下及40大氣壓下氫化以定量的產(chǎn)率得到。芐氧羰基的脫除用HPLC(系統(tǒng)A)監(jiān)測。催化劑經(jīng)過濾和乙醇洗滌除去。溶劑蒸發(fā)后得95％純度的標(biāo)題化合物，其純度由1HNMR光譜顯示。Ala-Tris以相似的方式制備。Z-Gly-Tris和Z-Ala-Tris的制法在Whittaker，R.G，Hayes，P.J.，和Bender，V.J.(1993)Peptide Research6，125和澳大利亞專利NO.649242中敘述。吲哚美辛-Gly-Tris的制法向攪拌的吲哚美辛(lg，2.80mmole)DMF(50ml)溶液中加入HOSu(484mg，4.2mmole)。溶液冷到0℃加入DCC(618mg，3mmole)的DCM(5ml)溶液。在室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)得活化酯，收率92％(HPLC，系統(tǒng)A，Rt8.38min)。DCU經(jīng)過濾并以DCM洗滌除去。濾液合并加入到Gly-Tris(1.70g，9mmole)DMF(10ml)溶液中，并在室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)。標(biāo)題化合物在85％的收率得到，收率是用HPLC(系統(tǒng)A)法測定的。溶劑在減壓下蒸除。殘留的油狀物用乙酸乙酯提取并干燥(MgSo4)得標(biāo)題化合物，為黃色油狀(0.91g，理論收率的61％)。HPLC(系統(tǒng)A)顯單峰，Rt5.35。吲哚美辛-Gly-Tris-棕櫚酸酯的制法棕櫚酸(570mg，2.22mmole)溶于DCM(20ml)，DCC(310mg，1.5mmole)和DMAP(20mg)在0℃攪拌下加入到吲哚美辛-Gly-Tris(800mg，1.48mmole)DMF(20ml)溶液中。反應(yīng)用HPLC(系統(tǒng)B)監(jiān)測。在此條件下16小時(shí)后，吲哚美辛-Gly-Tris單，二，三棕櫚酸酯以66∶30∶4的比例形成。溶劑蒸發(fā)至干，殘?jiān)偃苡贒CM(100ml)中，同時(shí)以水，檸檬酸(10％)，碳酸氫納(5％)和水(每次100ml)洗，然后干燥(MgSO4)。單，二和三棕櫚酸酯用制備型HPLC在C4柱上分離(系統(tǒng)B)，得產(chǎn)品，在分析型HPLC上顯單峰，Rt為7.49，8.93和9.8D。然后，所有三個(gè)產(chǎn)品1HNMR顯示發(fā)生了吲哚美辛分子的某種程度的裂解。很可能是由于堿水溶液的作用，因此采用另外的方法合成這些化合物。GTP1，GTP2和GTP3的制法這些化合物是由Z-Gly-Tris-單，二和三棕櫚酸酯在Parr氫化器中在鈀炭(10％)存在下，于乙醇中在40大氣壓氫化得到。芐氧羰基的脫除用HPLC(系統(tǒng)B)監(jiān)測。在濾除催化劑并蒸發(fā)溶劑后定量地得到GTP1，GTP2和GTP3。Z-GTP1，Z-GTP2，Z-GTP3和相應(yīng)的丙氨?；衔锏暮铣珊途圃赪hittakler，R.G，Hayes，P.J和Bender，V.J(1993)，Peptide Research6，125-128，和澳大利亞專利NO.649249中有敘述。在同一文獻(xiàn)中敘述了單，二，和三肉豆寇酸酯，月桂酸酯和癸酸酯的合成。
下列所示1H NMR數(shù)據(jù)做為純度的例子GTP2的1HNMR1HNMR(CDCl3，δ，ppm)0.87(6H，t，棕櫚酸酯(CH3)，J＝6.4Hz)，1.19-1.42(52H，m，CH2)，1.60(4H，m，棕櫚酸酯(βCH2)，2.33(4H，t，棕櫚酸酯(α-CH2)，J＝7.2Hz)，3.41(1H，brs，OH)，3.70(2H，q，Gly(CH2)，J＝7Hz)，3.80(2H，s，Tris(CH2))，4.17(2H，d，Tris(CH2)，J＝10.4Hz)，4.31(2H，d，Tris(CH2)，J＝11.2Hz)，7.92(2H，brs，NH2)。Z-GTP2的1HNMR1HNMR(CDCl3，δ，ppm)0.89(6H，t，棕櫚酸酯(CH3)，J＝6.4Hz)，1.19-1.42(52H，m，CH2)，1.61(4H，m，棕櫚酸酯(βCH2))2.31(4H，t，棕櫚酸酯(αCH2)，J＝7.2Hz)，3.8(2H，d，Tris(CH2)，J＝5.5Hz)，3.82(2H，d，Gly(CH2)，J＝8Hz)，4.21(2H，d，Tris(CH2OCO)，J＝11.6Hz)，4.39(2H，d，Tris(CH2OCO)，J＝11.4Hz)，5.14(2H，s，Ar-CH2)，5.31(1H，t，甘酰胺NH)，J＝5.4Hz)，6.55(1H，s，Tris(酰胺NH)，7.35(5H，m，Ar(H)).
吲哚美辛-Gly-Tris-二棕櫚酸酯的制法TSTU(Fluka，85972)(1.20g，4mmole)的DMF(10)溶液加入到吲哚美辛(716mg，2mmole)的干燥DMF(10ml)溶液中。溶液的表現(xiàn)PH用DIEA維持在8.3，同時(shí)混合物在室溫?cái)嚢??；钚怎サ男纬梢訡18反相HPLC柱(系統(tǒng)A)來監(jiān)測。反應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)完成；吲哚美辛的Rt為8.08min；吲哚美辛-OSU的為8.38min。
此溶液滴加到Gly-Tris-二棕櫚酸酯(GTP2，640mg，1mmole)的DCM(10ml)溶液中。表現(xiàn)的PH以DIEA維持在8.3，同時(shí)用C18柱HPLC(系統(tǒng)B)監(jiān)測反應(yīng)。當(dāng)相對(duì)面積計(jì)數(shù)指示反應(yīng)已進(jìn)行到65-70％時(shí)，將溶液在減壓下蒸發(fā)至干。
標(biāo)題產(chǎn)物以硅膠(Kieselgel S，O.063-0.2mm，柱層離用，Riedel-deHaen A.G.)柱層離，用乙酸乙酯/乙烷(1∶9)至(6∶4)洗脫，得白色固體。組分以HPLC(系統(tǒng)B)分析。將含有純產(chǎn)物的組分合并，蒸發(fā)至干并且第三丁醇中冷凍干燥。
產(chǎn)物樣品的DCM(10mg/ml)溶液在HPLC中顯單峰，RtB8.89，1HNMR表明純度高于95％。
1HNMR(CDCl3，δ，ppm)0.86(6H，t，棕櫚酸酯CH3)，J6.4Hz)，1.02-1.39(52H，m，CH2)，1.59(4H，m，棕櫚酸酯(βCH2)2.32(4H，t，棕櫚酸酯(αCH2)，J＝7.4Hz)，2.39(3H，s，CH3)3.69(2Hs，OCH2)3.77(2H，t，Gly(CH2)，J＝5.2Hz)，3.82(5H，s，Tris(CH2)，OCH3)，4.19(2H，d，Tris(CH2)，J＝12.2Hz)，4.37(2H，d，Tris(CH2)，J＝11.6Hz)，6.23(1H，t，甘酰胺NH)，J＝5.4Hz)，6.55(1H，s，Tris(酰胺NH)6.70(iH，dd，Ar(CH)，J＝2.4，8.8Hz)，6.91(1H，d，Ar(CH)，J＝9.1Hz)，6.93(1H，d，Ar(CH)J＝2.4HZ)，7.49(2H，d，Ar(CH)，J＝8.5Hz)，7.68(2H，d，Ar(CH)，J＝8.8Hz)。吲哚美辛-Gly-Tris-三棕櫚酸酯的制法標(biāo)題化合物的制備采用與上述的二棕櫚酸酯衍生物相似的方式進(jìn)行。吲哚美辛(716mg，2mmole)，TSTU(1.2g，4mmole)和Gly-Tris-三棕櫚酸酯(950Mg，1mmole)反應(yīng)并以HPLC(系統(tǒng)B)監(jiān)測。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱精制后得層離純度的標(biāo)題化合物，Rt為9.42(系統(tǒng)B)。吲哚美辛-甘氨酸的制法HOSu(177mg，1.54mmole)和DCC(317mg，1.54mmole)加入到吲哚美辛(500mg，1.40mmole)在乙腈(20ml)中的混懸液中，溶液在室溫?cái)嚩?小時(shí)。甘氨酸(178mg，2.38mmole)和三乙胺(184mg，1.82mmole)的水(10ml)溶液加入到生成的吲哚美辛羥基琥珀酰亞胺酯中并攪拌2小時(shí)，用水(60ml)-稀釋，用1MHCl酸化，然后用乙酸乙酯(80ml)提取。干燥(MgSO4)后，溶液蒸發(fā)至干得黃色固體，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得標(biāo)題產(chǎn)物(406mg，理論收率的70％)用1HNMR測定純度為95％。吲哚美辛-甘氨酸-乙醇胺的制法HOSu(460mg，3.98mmole)和DCC(820mg，3.98mmole)加入到吲哚美辛-甘氨酸(1.5g，3.62mmole)的乙腈/DMF(60ml，5∶1)溶液中，攪拌3小時(shí)至反應(yīng)完全。加入乙醇胺(445mg，7.3mmole)繼續(xù)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙酸乙酯(300ml)，溶液用1MHCL(120ml)，水和飽和NaCl溶液(各120ml)洗，并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得粗標(biāo)題化合物，經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得標(biāo)題產(chǎn)物(1.45g，理論收率的88％)，為黃色固體。吲哚美辛-甘氨酸-乙醇胺-棕櫚酸酯的制法將棕櫚酸(240mg，0.93mmold)、DMAP(10mg)和DCC(192mg，0.93mmole)加到吲哚美辛-甘氨酸-乙醇胺(410mg，0.89mmole)之DCM/DMF(25ml，9∶1)懸浮液中，攪拌該溶液16小時(shí)。溶液用DCM(50ml)稀釋，用IMHCl，水和飽和NaCl溶液(每次50ml)洗滌。在除去溶劑后，殘留物在二氧化硅上經(jīng)過層析。然后用DCM/乙酸乙酯洗脫，得黃色固狀標(biāo)題產(chǎn)物。最后再用乙醇重結(jié)晶，以進(jìn)行精制(產(chǎn)量510mg，理論產(chǎn)率的82％)。吲哚美辛-乙醇胺的制法HOSu(335mg，2.9mmole)和DCC(605mg，2.9mmole)加入到吲哚美辛(1.0g，2.80mmole)的乙腈(50ml)溶液中，溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醇胺(340mg，5.5mmole)后，溶液再攪拌2小時(shí)。DCU經(jīng)過濾除去并用DCM洗滌。濾液合并蒸發(fā)，殘?jiān)偃苡贒CM(50ml)用1MHCl(30ml)和水(30ml)洗并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得黃色固體的標(biāo)題化合物(1.1g，理論收率的98％)。以乙酸乙酯/己烷加幾滴DCM重結(jié)晶得淡黃色固體(750mg，理論收率的67％)。
1HNMR(CDCl3，δ，ppm)2.37(3H，s，CH3)，2.78(1Hbrs，OH)，3.36(2H，dt，CH2，J＝5.5，5.5Hz)，3.65(4H，brs，CH2CO，CH2OH)，3.82(3H，s，OCH3)，6.16(1H，brt，酰胺NH，J＝5.5Hz)，6.68(1H，dd，Ar(CH)，J2.4，9.1Hz)，6.87(1H，d，Ar(CH)，J＝9.1Hz)，6.90(1H，d，Ar(CH)，J＝2.4Hz)，7.46(2H，d，Ar(CH)，J＝7.9Hz)，7.64(2H，d，Ar(CH)，J＝7.9Hz)。吲哚美辛-乙醇胺-棕櫚酸酯的制法棕櫚酸(405mg，1.58mmole)，DMAP(10mg)和DCC(320mg，1.55mmole)加入到吲哚美辛-乙醇胺(600mg，1.50mmole)DCM(10ml)溶液中。溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)并用DCM(50ml)稀釋，用1MHCl(50ml)和水(50ml)洗，干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得稍呈油狀固體的粗產(chǎn)物，然后用二氧化硅層離精制。洗脫劑用DCM/乙酸乙酯(9∶1)至(8∶2)得標(biāo)題化合物。以乙酸乙酯重結(jié)晶得610mg的稠密固體(理論收率的66％)。
1HNMR(CDCl3，δ，PPm)0.86(3H，t，棕櫚酸酯(CH3，J＝6.4Hz)，1.20-1.42(26H，m)，1.46(2H，m，棕櫚酸酯(βCH2))，2.05(2H，t，J＝7.9Hz)，2.38(3H，s，CH3)3.45(2H，dt，CONHCH2，J＝5.5，5.5Hz)，3.63(2H，s，CH2)3.80(3H，s.OCH3)，4.08(2H，t，CH2-OCO J＝5.5Hz)，5.95(1H，brt，酰胺NH，J＝5.5Hz)，6.67(1H，dd，Ar(CH)，J＝2.4，9.1Hz)，6.84(1H，d，Ar(CH)，J＝9.1Hz)，6.85(1H，d，Ar(CH)，J＝2.4Hz)，7.47(2H，d，Ar(CH)，J＝8.5Hz)，7.70(2H，d，Ar(CH)，J＝8.5Hz).布洛芬綴合物的合成布洛芬-Ala-Tris-單棕櫚酸酯的制法溶于DMF(5ml)的布洛芬(206.3mg，1mmole)與溶于pH8.5(DIET)的DMF(5ml)中的TSTU(377mg，1.25mmole)反應(yīng)。布洛芬-OSu的生成用HPLC(系統(tǒng)A)監(jiān)測并發(fā)現(xiàn)10min內(nèi)反應(yīng)完全，RtA為5.70。ATP1(536mg，1.25mmole)之DCM(10ml)溶液加入到此混合物中，pH維持在8.5(DIEA)。標(biāo)題化合物的生成用HPLC(系統(tǒng)B)監(jiān)測。在反應(yīng)完全后溶劑在減壓下蒸發(fā)。以C4柱制備型HPLC得層離純的樣品，RtB為7.83。布洛芬-Ala-Tris-二棕櫚酸酯標(biāo)題產(chǎn)物按上述單棕櫚酸酯同樣的方式制備。布洛芬-OSu與ATP2(835mg，1.25mmole)反應(yīng)得層離純度的樣品，RtB為9.17。布洛芬-Ala-Tris-三棕櫚酸酯標(biāo)題產(chǎn)物如上法合成；布洛芬-OSu與ATP3(1.134g，1.25mmole)反應(yīng)得層離純的樣品，RtB為10.43。
布洛芬棕櫚酸酯的分子量由質(zhì)譜測定，得整潔的619.5，858.0和1096.5峰，與計(jì)算的分子量符合。然而，這些制備的產(chǎn)物的1HNMR研究指出，此操作方法得到的是外消旋混合物，因此，采用了另外的方法，包括用布洛芬-Ala-Tris化合物結(jié)晶法來分離異構(gòu)體。布洛芬-Ala-Tris的制法HOSu(2.49g，21.6mmole)和DIEA(1.25ml，7.25mmole)加入到布洛芬(3g，14.5mmole)的DCM(50ml)溶液中，并將溶液冷到0℃。DCC(3g，14.5mmole)溶于DCM(20ml)并滴加到反應(yīng)混合物中。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，隨后在室溫下繼續(xù)攪拌12小時(shí)得活性酯(布洛芬-OSu)，HPLC測定收率為95％。DCU沉淀過濾除去，同時(shí)將Ala測定收率為95％。DCU沉淀過濾除去，同時(shí)將Ala-Tris(2.77g，14.5mmole)溶于DMF(10ml)的溶液加入到反應(yīng)混合物中并繼續(xù)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。HPLC測定的生成標(biāo)題化合物收率為70％，RtA5.43。溶劑在減壓下蒸除，油狀殘留物溶于DCM并用檸檬酸(4％)，碳酸氫納(5％)和水洗。DCM干燥(MgSO4)后蒸發(fā)至干，得5.4g油狀化合物。此油狀殘?jiān)鼮?0/50外消旋體混合物，可用其1HNMR譜驗(yàn)明。丙氨酸和布洛芬非對(duì)映異構(gòu)體的甲基質(zhì)子雙峰彼此移開約6HZ。
混合物的1HNMR(CDCl3，δ，ppm)0.89(6H，d，Ibu(CH3)，J＝6.4Hz)，1.22，1.25(3H，2d，Ala(BCH3)，J＝5.2Hz)，1.40，1.43(3H，2d，Ibu(BCH3)，J＝4.9Hz)，l.86(1H，m，Ibu(CH))，2.46(2H，d，Ibu(CH2)，J＝7Hz)，3.57(1H，q，Ibu(αCH)，J＝7.9Hz)，3.67(6H，s，Tris(CH2)，4.14(3H，brs，Tris(OH))，4.28(1H，m，Ala(αCH)，5.99，6.02(1H，2d，Ala酰胺NH)，J＝6.7Hz，7Hz)，7.09(iH，s，Tris-(酰胺NH)，7.16(4H，m，Ar(H)).
兩個(gè)不同的非對(duì)映異構(gòu)體用在DCM(1.6g)中通過部分結(jié)晶方法成功地被分開。相似的工作也在M.Bodansky，″Principles ofPeptide Synthesis″，Volume16，Springer-Verlag，Berlin1984中有所描述。結(jié)晶和油狀殘?jiān)?HNMR譜肯定了非對(duì)映異構(gòu)體的純度。
晶體的1HNMR(CDCl3，δ，ppm)0.89(6H，d，Ibu(CH3)，J＝6.4Hz)，1.3(3H，d，Ala(βCH3)，J＝7.6Hz)，1.48(3H，d，Ibu(CH3)，J＝7.3Hz)，1.86(1H，m，Ibu(CH))，2.46(2H，d，Ibu(CH2)，J＝7Hz)，3.57(1H，q，Ibu(αCH)，J＝7.9Hz)，3.67(6H，s，Tris(CH2))，4.14(3H，brs，Tris(OH))，4.28(1H，m，Ala(αCH)，6.02(1H，d，Ala(酰胺NH，布洛芬-Ala-Tris-棕櫚酸酯棕櫚酸(0.924g，3.6mmole)和催化量的DMAP(20mg)加入到布洛芬-Ala-Tris(結(jié)晶產(chǎn)物，1.2g，3mmole)在50％干燥DCM/DMF(40ml)的溶液中，同時(shí)將反應(yīng)混合物冷到0℃。將溶于DCM(20ml)中的DCC(0.77g，3.6mmole)滴加入此反應(yīng)混合物中，在0℃攪拌1小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。布洛芬單，二，和三棕櫚酸酯的比例為55％，39％和6％。比例是由HPLC測定的(系統(tǒng)B)。
溶劑蒸發(fā)至干，殘?jiān)偃苡贒CM中，濾除DCU后濾液用碳酸氫納(5％)和水洗。此混合物在C18柱做制備型HPLC分離得高純度的單棕櫚酸酯(520mg，RtB7.81分)，二棕櫚酸酯(720mg，RtB9.24分)，和三棕櫚酸酯(63mg，RtB10.29分)，化合物(總收率56％)。
單棕櫚酸酯的1HNMR(CDCl3，δ，ppm)0.87(3H，t，棕櫚酸酯(CH3)，J＝6.4Hz)0.89(6H，d，Ibu(CH3)，J＝6.4Hz)，1.13-1.40(26H，m，棕櫚酸酯(CH2))，1.49(3H，d，Ibu(βCH3)，J＝7Hz)，1.58(5H，m，Ala(βCH3)，棕櫚酸酯(βCH2))，1.86(1H，m，Ibu(αCH))，2.46(2H，d，Ibu(CH2)，J＝7Hz)，3.56(1H，q，Ibu(αCH)，J＝7Hz)，3.64(2H，t，Tris(CH2)，J＝7.9Hz)，3.74(2H，t，Tris(CH2)，J＝6.1Hz)，3.82(1H，t，Tris(OH)，J＝6.4Hz)，3.99(1H，t，Tris(OH)，J＝6.7Hz)，4.26(2H，s，Tris(CH2))，4.27(1H，m，Ala(αCH))，5.77(1H，d，Ala酰胺NH)，J＝6.7Hz)，6.87(1H，s，Tris-NH)，7.16(4H，m Ar(H))。水楊酸酯-Tris的制法水楊酸甲酯(2.3g，15.1mmole)與Tris(14.8g，120.8mmole)在DMF(182ml)和水(121ml)中，PH9.0和60℃時(shí)反應(yīng)48小時(shí)。標(biāo)題產(chǎn)物(Rt3.95)自水楊酸甲酯的生成(Rt7.66)是由HPLC監(jiān)測系統(tǒng)A)至75％完成時(shí)停止反應(yīng)。混合物在減壓下蒸發(fā)至干燥后，樣品用水溶解。pH調(diào)到4.5，標(biāo)題產(chǎn)物用制備型HPLC，隨后用離子交換層離(Amberlite IR63樹脂)精制得層離純度水楊酸酯-Tris(3.66，理論量的65％)。
水楊酸酯-Tris已準(zhǔn)備好可與一至三個(gè)脂肪酸反應(yīng)。
Skh-1裸鼠急性UVB誘導(dǎo)的光損傷后經(jīng)修飾的NSAID的抗炎效果引言白化病裸鼠(Skh-1)長期暴露在亞紅班劑量的紫外(UV)光下誘發(fā)皮膚肉眼可見和組織上的變化(Bissett et al，1990)。強(qiáng)烈暴露在UVB光線下誘導(dǎo)白靈紅斑和水腫。這兩種作用都是短暫的并在幾天之內(nèi)消失(Reeve et al，1991)。
Kaidbey和Kurban在1976，Snyder于1975都研究了外用吲哚美辛可抑制日灸在人和豚鼠產(chǎn)生紅斑的程度。他們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)吲哚美辛對(duì)紅斑具有極強(qiáng)的效用。最有效的濃度為在丙二醇∶乙醇∶二甲基乙酰胺(19∶19∶2)賦形劑中2.5％的吲哚美辛。受試者在接受了MED(中度紅班劑量)的UV線照射時(shí)，用這個(gè)濃度的吲哚美辛處理可得到完全保護(hù)。方法3支雌鼠為一組在脊部表面照射3MED的UVB，然后立即涂以(外用溶液在脊部表面均勻涂布)60μl或100μl的賦形劑或含有濃度遞增的NSAID或NSAID脂肪酸綴合物的賦形劑。所用賦形劑與以前發(fā)表的賦形劑不同，是由乙醇∶DMSO按5∶1的比例組成的。測試的NSAID和它們的綴合物或是在UVB照射后應(yīng)用以減輕日遮蔽效應(yīng)的可能性(0天)，或是在UVB照射前1至5天應(yīng)用。水腫的程度用手持式測微計(jì)測量折疊的中脊部皮膚塊的皮膚折疊厚度(SFT)來測定。測量是在0小時(shí)，即在UVB照射前，和UVB照射后24小時(shí)進(jìn)行。對(duì)照組，涂以60或100μl賦形劑，做為由于炎癥反應(yīng)引起的皮膚水腫增量的測定標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)現(xiàn)照射后24小時(shí)是皮膚人水腫的最高時(shí)間。由24小時(shí)測定的SFT減去照射前的SFT來測定皮膚折疊厚度的凈增量(NSFT)。結(jié)果吲哚美辛的水腫保護(hù)作用做為初步的研究，測定了吲哚美辛的抗Skh-1小鼠水腫作用。小鼠經(jīng)UVB照射后應(yīng)用的吲哚美辛的濃度范圍為0.9至2.5％；也測定了未照射的對(duì)照組。起初發(fā)現(xiàn)在2％和以上的濃度時(shí)，吲哚美辛在36小時(shí)后誘發(fā)典型的胃腸道出血而致死。因此，再進(jìn)一步的試驗(yàn)確定1％的吲哚美辛為濃度上限。年輕的小鼠對(duì)胃腸道損傷更為敏感，因此上限定為0.75％。本試驗(yàn)的NSFT見

圖1(▲24小時(shí)的吲哚美辛NSFT)。
涂以賦形劑或賦形劑加吲哚美辛的小鼠未照射UVB時(shí)未出現(xiàn)紅班或水腫的跡象，表明賦形劑，應(yīng)用的方法和吲哚美辛均不引起炎癥反應(yīng)。用吲哚美辛處治照射UVB的小鼠顯示隨吲哚美辛深度的增高紅班和水腫減輕。0.1％吲哚美辛具有中度的抗炎作用，最大的保護(hù)作用出現(xiàn)在1％和高于1％的吲哚美辛。吲哚美辛-脂肪酰綴合物的結(jié)果用未照射組的Skh-1雌小鼠考察吲哚美辛-脂肪綴合物。預(yù)試驗(yàn)測定粗吲哚美辛-脂肪酰綴合物在1％濃度以下(W/V基于吲哚美辛含量)沒有保護(hù)作用(未給出數(shù)據(jù))。以下試驗(yàn)所用的濃度為2％(W/V基于吲哚美辛含量)在照射UVB后或照射后或照射前5天，3天和1天用于皮膚。
等分量的100μl1％(W/V)的吲哚美辛在5∶1乙醇∶DMSD賦形劑的溶液涂于雌裸鼠(SKh-1)的脊部表面，時(shí)間間隔為照射UVB前5天至1天和照射后的0天。在照射后24小時(shí)計(jì)算它們的NSFT，見圖2(◇賦形劑；×1％吲哚美辛)。對(duì)數(shù)的擬合數(shù)據(jù)表明1％吲哚美辛在照射前的間隔應(yīng)失去其對(duì)UVB引起水腫的保護(hù)作用。
圖3中Skh-1小鼠組涂以等分量100μl的粗2％吲哚美辛-甘氨酸-Tris-二棕櫚酸酯(含30％GTP2；不合綴合的吲哚美辛)照射UVB前的時(shí)間間隔與圖2中游離的吲哚美辛一致(◇賦形劑；×2％吲哚美辛-GTP2)。線性的數(shù)據(jù)擬后表明與所見的未修飾的吲哚美辛圖形不同。對(duì)UVB誘導(dǎo)的水腫的光保護(hù)作用在照射UVB5天前最為顯著，表明出現(xiàn)了對(duì)UVB誘導(dǎo)水腫的延效保護(hù)作用。
圖2中可見吲哚美辛在照射UVB3天前具有約50％的保護(hù)作用，但在照射前5天并未出現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)吲哚美辛-GTP2在照射UVB5天前最具保護(hù)作用。
圖4中，一組3支小鼠涂以高純度的2％(吲哚美辛當(dāng)量)的吲哚美辛-甘氨酸-Tris-二棕櫚酸酯(Indo-GTP2)，吲哚美辛-甘氨酸-Tris-三棕櫚酸酯(Indo-GTP3)，吲哚美辛-乙醇胺-單棕櫚酸酯(Indo-EP1)或吲哚美辛-甘氨酸-乙醇胺-單棕櫚酸酯(Indo-GEP1)溶液，在照射UVB前5天涂布以測試延效保護(hù)活性，或照射UVB后立即涂布，0天，以測試即刻的活性。對(duì)照組為0.75％吲哚美辛和賦形劑(5∶1乙醇∶DMSO)。發(fā)現(xiàn)吲哚美辛-GTP2具有最高水平的延效和即刻活性。此結(jié)果肯定了圖3中粗制劑所呈現(xiàn)的效果。布洛芬-丙氨酸-Tris-脂肪?；Y合物的結(jié)果布洛芬-脂肪?；Y合物抗炎效果考查的試驗(yàn)指出它們對(duì)UVB誘導(dǎo)的水腫是有保護(hù)活性的。圖5為2％和4％布洛芬-脂肪酸綴合物的結(jié)果。
每組3支小鼠暴露于3MED的UVB，然后涂以4％(布洛芬當(dāng)量)的布洛芬-丙氨酸-Tris-單棕櫚酸酯(Ibu-ATP1c)，布洛芬-丙氨酸-Tris-二棕櫚酸酯(Ibu-ATP2c)，布洛芬-丙氨酸-Tris-三棕櫚酸酯(Ibu-ATP3c，2％)或布洛芬-丙氨酸-Tris(IbuAT)溶液。對(duì)照組為4％布洛芬(Ibu)或賦形劑本身。即刻活性的結(jié)果-最高至最低4％Ibu＝4％Ibu－ATP＞4％IbuATP2＞4％Ibu-AT＝2％Ibu－ATP3(c＝結(jié)晶形Ibu-丙氨酸-Tris用于合成)布洛芬-Tris脂肪?；Y合物對(duì)燒傷的效用隨后的研究是布洛芬-脂肪酸綴合成減輕UVB燒傷的驚人的能力。布洛芬-丙氨酸-Tris-單棕酸脂的一系列試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1布洛芬和布洛芬-ATP1對(duì)UVB誘導(dǎo)的燒傷的效用每組3支小鼠暴露于3MED的UVB，然后涂以100μl量分的2％布洛芬-丙氨酸-Tris-單棕櫚酸酯(Ibu-ATP1)。小鼠與2％布洛芬(Ibu cont)或賦形劑(Vehicle)對(duì)照組比較，經(jīng)過八天的期間，結(jié)果列表于下。最重的UVBB燒傷以5表示而最輕的用1表示。如果沒有燒傷則用數(shù)字0表示。
實(shí)驗(yàn)15天 6天 7天 8天 11天Vehicle 4，4，3 0，0，0Ibu cont4，3，2 0，0，0Ibu ATPl1，0，0 0，0，0實(shí)驗(yàn)25天 6天 7天 8天 11天Vehicle 5，5，5 5，5，5 5，5，4 5，4，3 0，0，0Ibu cont5，4，4 5，5，4 4，4，4 3，3，3 0，0，0Ibu ATPl4，3，3 3，2，2 1，0，0 0，0，0 0，0，0實(shí)驗(yàn)35天 6天 7天 8天 11天Vehicle 5，5，5 5，5，5 5，5，4 5，4，3 0，0，0Ibu cont5，5，5 5，5，5 5，5，4 4，4，3 0，0，0Ibu ATP14，3，1 4，2，0 2，1，0 1，0，0 0，0，0
每個(gè)分?jǐn)?shù)代表每支小鼠，例如結(jié)果指示為5，4，3則解釋為第一支小鼠具有嚴(yán)重的燒傷，第二支小鼠為中度到嚴(yán)重?zé)齻偷谌∈鬄橹卸葻齻?br> 這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明布洛芬-丙氨酸-Tris-單棕櫚酸酯(Ibu-ATP1)對(duì)于UVB誘導(dǎo)的燒傷在較大的程度比未修飾的布洛芬更具保護(hù)效用?？梢姷男Ч麨槠鸪鯗p輕燒傷的反應(yīng)，然后是較快的產(chǎn)生正常皮膚以消褪燒傷。此結(jié)果看來好象不依賴于水腫的緩解，因?yàn)?％布洛芬(無論是綴合物還是游離的藥物)在此濃度對(duì)水腫只有很小的效用。此外，預(yù)防水腫水平的吲哚美辛對(duì)于燒傷的修復(fù)，看來只有很小的或沒有效用。結(jié)論NSAID-脂肪酸綴合物改變了吲哚美辛和布洛芬在外用時(shí)的生物利用度。生物利用度的改變可能是由于緩釋的性質(zhì)，它可以延綏對(duì)UVB誘導(dǎo)水腫的保護(hù)作用。布洛芬-脂肪酰基綴合物以加快劇烈UVB照射后燒傷恢復(fù)而增強(qiáng)對(duì)燒傷的保護(hù)作用。
本發(fā)明者指出本發(fā)明的化合物中非甾體抗炎化合物組分在綴合物中保留了它們的活性，同時(shí)此活性被持續(xù)和延效。如科學(xué)文獻(xiàn)中所提出的非甾體化合物可能有抗腫瘤活性，相信本發(fā)明的化合物在此領(lǐng)域也可能找到應(yīng)用之處。
為在技術(shù)方面熟練人員所理解的，對(duì)特定實(shí)施方案指出的發(fā)明可以做大量的變動(dòng)和修改而不脫離此廣泛描述的發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)或范圍。因此，本實(shí)施方案被認(rèn)為是包括如說明的所有方面，但不局限在所說明的這些方面。
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權(quán)利要求
1.一種下式的化合物 式中X為一種治療化合物Y可以不存在或?yàn)橐粋€(gè)或兩個(gè)氨基酸或肽或隔離基團(tuán)B為氫或CH2O-R3；和R1，R2和R3為相同的或不同的基團(tuán)，既可為H，甲基，乙基，羥基也可為從脂肪酸衍生的?；?，而以至少R1，R2和R3中有一個(gè)為從脂肪酸衍生的?；鶠闂l件。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中治療化合物為非甾體抗炎化合物。
3.如要權(quán)利要求2的化合物，其中非甾體抗炎化合物包含一個(gè)羧基。
4.如權(quán)利要求2或3的化合物，其中非甾體抗炎化合物選自水楊酸酯，乙酰水楊酸酯，雙水揚(yáng)酯，二氟尼柳，芬度柳，吲哚美辛，阿西美辛，桂美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，雙氯芬酸，伊索克酸，布洛芬，氟比洛芬，荼普生，酮洛芬，非諾洛芬，苯惡洛芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，甲芬那酸，氟芬那酸，甲氯芬那酸鹽，尼氟滅酸，托芬那酸，氟尼辛和氯尼辛組成的組。
5.如權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中X選自由乙酰水楊酸酯，水楊酸酯，吲哚美辛和布洛芬組成的組。
6.如權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R1，R2和R3既可是氫也可是從脂肪酸衍生的?；?。
7.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中每一個(gè)R1，R2和R3均為從脂肪酸衍生的?；?，優(yōu)選的是每一個(gè)均為相同的?；?。
8.如權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中每一個(gè)R1，R2和R3為自具有3至18碳原子碳鏈的脂肪酸衍生的?；^優(yōu)選的為10至18個(gè)碳原子，而最優(yōu)選的為16個(gè)碳原子。
9.如權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Y或是不存在或是丙氨酸或甘氨酸。
10.如權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中化合物選自由下列化合物組成的組水楊酸酯-TRIS-三棕櫚酸酯，水楊酸酯-TRIS-二棕櫚酸酯，水楊酸酯-TRIS-單棕櫚酸酯，布洛芬-丙氨酸-TRIS-三棕櫚酸酯，布洛芬-丙氨酸-TRIS-二棕櫚酸酯，布洛芬-丙氨酸-TRIS-單棕櫚酸酯，吲哚美辛-甘氨酸-TRIS-單棕櫚酸酯，吲哚美辛-甘氨酸-TRIS-二棕櫚酸酯，吲哚美辛-甘氨酸-TRIS-三棕櫚酸酯，吲美美辛-甘氨酸-乙醇胺-棕櫚酸酯，和吲哚美辛-乙醇胺-棕櫚酸酯。
11.具下式的一個(gè)化合物X-Y-NH-CH2-CH2O-K4式中X代表一種治療化合物Y可以不存在或?yàn)橐粋€(gè)或兩個(gè)氨基酸或肽或隔離基團(tuán)，和R4為由脂肪酸衍生的?；?。
12.如權(quán)利要求11的化合物，其中的治療化合物為一種非甾體抗炎化合物。
13.如權(quán)利要求12的化合物，其中非甾體抗炎化合物包含一個(gè)羧酸基。
14.如權(quán)利要求12或13中的化合物，其中非甾體抗炎化合物選自由下列化合物組成的組水楊酸酯，乙酰水楊酸酯，雙水揚(yáng)酯，二氟尼柳，芬度柳，吲哚美辛，阿西美辛，桂美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，雙氯芬酸，伊索克酸，布洛芬，氟比洛芬，荼普生，酮洛芬，非諾洛芬，苯噁洛芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，甲芬那酸，氟芬那酸，甲氯芬那酸鹽，尼氟滅酸，托芬那酸，氟尼辛和氯尼辛。
15.如權(quán)利要求11至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為選自由乙酰水楊酸酯，水楊酸酯，吲哚美辛和布洛芬組成的組。
16.如權(quán)利要求11至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每一個(gè)R4為由具有3至18個(gè)碳原子碳鏈的脂肪酸衍生的?；^優(yōu)選的為10至18個(gè)碳原子，而最優(yōu)選的為16個(gè)碳原子。
17.如權(quán)利要求11至16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y可以不存在或?yàn)楸彼峄蚋拾彼帷?br> 18.如權(quán)利要求11-17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中化合物為吲哚美辛-乙醇胺-棕櫚酸酯或吲哚美辛-甘氨酸-乙醇胺-棕櫚酸酯。
19.一種延長非甾體抗炎化合物活性的方法，包括施以下列式的化合物 式中X為非甾體抗炎化合物Y可以不存在或?yàn)橐粋€(gè)或兩個(gè)氨基酸或肽或隔離基團(tuán)B為氫或CH2O-R3；和R1，R2和R3為相同的或不同的基團(tuán)，既可為H，甲基，乙基，羥基也可為從脂肪酸衍生的?；?，而以至少R1，R2和R3中有一個(gè)為從脂肪酸衍生的?；鶠闂l件。
20.如權(quán)利要求19或20的方法，其中非甾體抗炎化合物包含一羧酸基。
21.發(fā)權(quán)利要求19或20的方法，其中非甾體抗炎化合物選自由下列化合物組成的組水楊酸酯，乙酰水楊酸酯，雙水揚(yáng)酯，二氟尼柳，芬度柳，吲哚美辛，阿西美辛，桂美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，雙氯芬酸，伊索克酸，布洛芬，氟比洛芬，荼普生，酮洛芬，非諾洛芬，苯噁洛芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，甲芬那酸，氟芬那酸，甲氯芬那酸鹽，尼氟滅酸，托芬那酸，氟尼辛和氯尼辛。
22.如權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中非甾體抗炎化合物選自由乙酰水楊酸酯，水楊酸酯，吲哚美辛和布洛芬組成的組，優(yōu)選為吲哚美辛。
23.如權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中R1，R2和R3既可為氫也可為由脂肪酸衍生的酰基。
24.如權(quán)利要求19至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中每一個(gè)R1，R2和R3均為由脂肪酸衍生的?；鶅?yōu)選的是每一個(gè)均為相同的?；?br> 25.如權(quán)利要求19至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中每一個(gè)R1，R2和R3為由具有3至18碳原子的碳鏈的脂肪酸衍生的?；^優(yōu)選的為10至18個(gè)碳原子，最優(yōu)選的為16個(gè)碳原子。
26.如權(quán)利要求19至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中Y可不存在也可為丙氨酸或甘氨酸。
27.一種延長非甾體抗炎化合物活性的方法，包括施以下式的化合物X-Y-NH-CH2-CH2O-R4式中X代表非甾體抗炎化合物Y可以不存在也可為一個(gè)或兩個(gè)氨基酸或肽或隔離基團(tuán)，同時(shí)R4為由脂肪酸衍生的?；?br> 28.如權(quán)利要求27的方法，其中非甾體抗炎化合物包含一羧酸基團(tuán)。
29.如權(quán)利要求27或28的方法，其中非甾體抗炎化合物選自由下列化合物組成的組水楊酸酯，乙酰水楊酸酯，雙水揚(yáng)酯，二氟尼柳，芬度柳，吲哚美辛，阿西美辛，桂美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，雙氯芬酸，伊索克酸，布洛芬，氟比洛芬，荼普生，酮洛芬，非諾洛芬，苯噁洛芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，甲芬那酸，氟芬那酸，甲氯芬那酸鹽，尼氟滅酸，托芬那酸，氟尼辛和氯尼辛。
30.如權(quán)利要求27至29中任一項(xiàng)所述的方法，其中X選自由乙酰水楊酸酯，水楊酸酯，吲哚美辛和布洛芬組成的組，而優(yōu)選為吲哚美辛。
31.如權(quán)利要求27至30中任一項(xiàng)所述的方法，其中R4為自具有3至18個(gè)碳原子的碳鏈的脂肪酸衍生的?；?，較優(yōu)選的為10至18個(gè)碳原子，而最優(yōu)選的為16個(gè)碳原子。
32.如權(quán)利要求27至31中任一項(xiàng)所述的方法，其中Y可以不存在或?yàn)楸彼峄蚋拾彼帷?br> 33.一種延長吲哚美辛活性的方法，包括以吲哚美辛-甘氨酸-TRIS-三棕櫚酸酯或吲哚美辛乙醇胺-棕櫚酸酯或吲哚美辛-甘氨酸-乙醇胺-棕櫚酸酯的形式施以吲哚美辛。
34.一種處治燒傷的方法，包括施以下式的化合物 式中X為布洛芬Y可以不存在或?yàn)橐粋€(gè)或兩個(gè)基酸或肽或隔離基團(tuán)B為氫或CH2O-R3；同時(shí)R1，R2和R3為相同的或不同的基團(tuán)，既可以是氫，甲基，乙基，羥基或?yàn)樽灾舅嵫苌孽；?，而以至少R1，R2和R3中有一個(gè)為自脂肪酸衍生的?；鶠闂l件。
35.如權(quán)利要求34的方法，其中R1，R2和R3既可為氫，也可為自脂肪酸衍生的?；?br> 36.如權(quán)利要求34或35中的方法，其中每一個(gè)R1，R2和R3為自具有3至18個(gè)碳原子碳鏈的脂肪酸衍生的?；?，較優(yōu)選的為10至18個(gè)碳原子，而最優(yōu)選的為16個(gè)碳原子。
37.如權(quán)利要求34至36中任一項(xiàng)所述的方法，其中Y可以不存在或?yàn)楸彼峄蚋拾彼帷?br> 38.如權(quán)利要求34中的方法，其中化合物為布洛芬-丙氨酸-TRIS-單棕櫚酸酯。
39.一種處治燒傷的方法，包括施以下式化合物。X-Y-NH-CH2-CH2O-R4式中X為布洛芬Y可以不存在或?yàn)橐粋€(gè)或兩個(gè)氨基酸或肽或隔離基團(tuán)，R4為由脂肪酸衍生的?；?。
40.如權(quán)利要求39中的方法，其中R4為由具有3至18個(gè)碳原子的碳鏈的脂肪酸衍生的?；?，較優(yōu)選的是10至18個(gè)碳原子，而最優(yōu)選的為16個(gè)碳原子。
41.如權(quán)利要求39或40中的方法，其中Y可以不存在或?yàn)楸彼峄蚋拾彼帷?br> 全文摘要
本發(fā)明提供一個(gè)治療綴合物，該綴合物包含結(jié)合在從脂肪酸衍生的一至三個(gè)?；系闹委熁衔?。治療化合物優(yōu)選為含有一個(gè)羧酸基團(tuán)的非甾體抗炎藥。此化合物包括應(yīng)用氨丁三醇或乙醇胺衍生物將脂肪酸衍生的?；B接到治療化合物上。
文檔編號(hào)C07C233/17GK1128531SQ94192985
公開日1996年8月7日 申請日期1994年8月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月2日
發(fā)明者羅伯特·喬治·維塔克, 維羅尼卡·朱迪斯·本德, 維恩·杰拉爾德·雷利 申請人:聯(lián)邦科學(xué)和工業(yè)研究組織