專利名稱：一種溴化丙胺太林及其中間體呫噸-9-羧酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于消化系統(tǒng)抗膽堿藥物溴化丙胺太林(Propan-theline Bromide)及其中間體呫噸-9-羧酸(Xanthene-9-Carboxylic acid)的制備方法。
溴化丙胺太林是用于胃與十二指腸潰瘍及腸胃道痙攣的抗膽堿藥物。如美國(guó)專利USP2659732所揭示，目前國(guó)內(nèi)外的制備方法，通常是以呫噸酮為起始原料，先經(jīng)還原、氰化、水解，中和反應(yīng)制得呫噸-9-羧酸，再經(jīng)酯化，成鹽反應(yīng)制得溴化丙胺太林。見反應(yīng)式一
但所得的溴化丙胺太林粗品需用丙酮，異丙醇進(jìn)行精制，以便使其能符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。其中有關(guān)雜質(zhì)的檢查項(xiàng)目難以合格，由于有關(guān)雜質(zhì)與溴化丙胺太林性質(zhì)極為相近，不合格產(chǎn)品的返工極為困難。通常，不合格產(chǎn)品返工的一般方法是以溶劑再結(jié)晶或用酸堿法等簡(jiǎn)便的方法來(lái)處理。而溴化丙胺太林有關(guān)雜質(zhì)斑點(diǎn)超過(guò)藥典標(biāo)準(zhǔn)卻不能采用以上簡(jiǎn)單方法使其達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)，而必須采用以下方法回收占噸-9-羧酸然后再進(jìn)行酯化，成鹽反應(yīng)，以求得到合格產(chǎn)品。不合格產(chǎn)品的返工，精制極為麻煩，且損失極大。
占噸-9-羧酸是制備溴化丙胺太林的重要中間體，也是一種化工產(chǎn)品，如要獲得較高質(zhì)量的產(chǎn)品，需要進(jìn)行精制。通常采用酸堿法精制，但效果極差，也有用丙酮重結(jié)晶等方法，但操作較煩，丙酮消耗太大，成本太高，難以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是提供一種無(wú)須再進(jìn)行精制，操作簡(jiǎn)便，收率提高、成本下降，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的直接獲得高質(zhì)量中間體占噸-9-羧酸及溴化丙胺太林成品的制備方法。
本發(fā)明采用在9-氰基占噸水解成占噸-9-羧酸鈉后，于堿性水溶液狀態(tài)用二乙氧基甲烷提去雜質(zhì)，然后再進(jìn)行中和反應(yīng)的方法，制得占噸-9-羧酸。見反應(yīng)式二 本發(fā)明采用以上述方法制得的呫噸-9-羧酸進(jìn)行酯化，成鹽反應(yīng)，即可無(wú)須精制直接獲得符合藥典規(guī)格的溴化丙胺太林成品。
本發(fā)明中有關(guān)在9-氰基呫噸水解成呫噸-9-羧酸鈉后，于堿性水溶液狀態(tài)，用二乙氧基甲烷提去雜質(zhì)，再進(jìn)行中和反應(yīng)制得呫噸-9-羧酸的方法，以及以上述方法制得的呫噸-9-羧酸進(jìn)行酯化，成鹽反應(yīng)制取溴化丙胺太林的方法，至今未見報(bào)導(dǎo)。
采用本發(fā)明的方法，可根據(jù)需要，無(wú)須進(jìn)行精制或返工，方便地直接獲得合格的呫噸-9-羧酸或溴化丙胺太林成品，且操作簡(jiǎn)便，收率提高，成本下降，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
實(shí)例一53克由呫噸酮經(jīng)還原，氰化反應(yīng)制得的9-氰基呫噸，置于1升的反應(yīng)鍋內(nèi)，加107克30％的氫氧化鈉溶液，并加水至反應(yīng)鍋體積約80％左右，加熱至充分回流，進(jìn)行水解反應(yīng)，回流溫度在100-105℃，水解中及時(shí)補(bǔ)加水，水解20小時(shí)后，停止攪拌。
將生成的呫噸-9-羧酸鈉移入中和鍋內(nèi)，適量加水，加熱攪拌至70-80℃左右，趁熱慢慢加鹽酸調(diào)節(jié)PH至7.5-8.0，冷卻至25℃，加300克二乙氧基甲烷，攪拌半小時(shí)，靜置0.5-1小時(shí)，分層，移去二乙氧基甲烷層，在呫噸-9-羧酸鈉水溶液中，加鹽酸調(diào)節(jié)PH至2-3，充分?jǐn)嚢柚羺銍?9-羧酸完全析出。然后加入800-1000克二乙氧基甲烷，攪拌至呫噸-9-羧酸完全溶解，停止攪拌，靜置半小時(shí)以上，棄去水層，加活性碳脫色，過(guò)濾。濾液濃縮至呫噸-9-羧酸含量為9-11％時(shí)，冷卻結(jié)晶，至10℃過(guò)濾，濾餅干燥，得呫噸-9-羧酸51.8克。
分析數(shù)據(jù)1、性狀白色或極微黃色粉末。2、水份干燥失重0.02％。3、熾燒殘?jiān)哿?依照中華人民共和國(guó)藥典1990版二部附錄56頁(yè)測(cè)定)。4、熔點(diǎn)215.5℃(依照中華人民共和國(guó)藥典1990版二部附錄測(cè)定)。5、含量(HPLC)99.62％。6、分光透光率取丙酮項(xiàng)溶液于415nm和500nm處測(cè)定其透光率。
415nm 92.96％500nm 97.40％7、溶解度稱本品0.5克溶解于10毫升丙酮溶液中，溶液澄明。8、10％碳酸氫鈉溶液的澄清度稱取本品1克溶解于8毫升10％碳酸氫鈉溶液中攪拌10分鐘，靜置片刻。
溶液澄明，小于2號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)。9、薄層色譜稱取本品100毫克于25毫升容量瓶中，用丙酮稀釋至刻度作為樣品溶液(1)。
稱取呫噸酮0.5毫克于25毫升容量瓶中，用丙酮稀釋至刻度作為標(biāo)準(zhǔn)(2)。
稱取呫噸0.5毫克于25毫升容量瓶中，用丙酮稀釋至刻度作為標(biāo)準(zhǔn)(3)。
分別點(diǎn)(1)、(2)、(3)溶液5毫升于硅膠60F254板上以二氯乙烷—甲醇—水—甲酸(50∶24∶1∶1)作為展開劑展開，12厘米取出涼干于紫外燈254nm照射觀察。
呫噸＋呫噸酮＜0.5％實(shí)例二置有160克按實(shí)例一方法制得的呫噸-9-羧酸的反應(yīng)鍋中，加入3-4倍二甲苯，升溫分去130℃以下低沸物。稍冷，加入112克二異丙胺基乙醇，加熱攪拌，于137-140℃脫水反應(yīng)10小時(shí)，(開始時(shí)半小時(shí)分水，以后隔1小時(shí)分水一次。至取反應(yīng)物3-5滴加堿1毫升及5毫升水稀釋后振搖均勻，用稀酸酸化至PH2-3，溶液應(yīng)呈澄清或極微混為反應(yīng)終點(diǎn))。加少量含有活性碳的二甲苯脫色，冷卻至10℃以下，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至0.092MPa以上，無(wú)液滴蒸出為止。冷卻，即得桔紅色呫噸-9-羧酸-β-二異丙胺基乙酯。
在密閉，受壓，具有攪拌的反應(yīng)鍋內(nèi)，加入上述所得呫噸-9-羧酸-β-二異丙胺基乙酯，加480克溴甲烷，升溫，反應(yīng)物自身產(chǎn)生壓力至0.35-0.4MPa，停止加熱，反應(yīng)物繼續(xù)自然升溫至壓力達(dá)0.7-0.9MPa，溫度至70-85℃之間，反應(yīng)6小時(shí)后，加熱回收溴甲烷，回收結(jié)束，加入無(wú)水乙醇和活性碳的混合液，再逐漸升溫至80℃，減壓回收乙醇，回收結(jié)束，加入丙酮熱溶1小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻8小時(shí)，再冷卻至液溫18℃左右，結(jié)晶、過(guò)濾，濾餅用丙酮洗滌后，甩干，真空干燥，得溴化丙胺太林170克。
分析數(shù)據(jù)(按中華人民共和國(guó)藥典1990版)1、性狀白色或類白色結(jié)晶性粉末2、鑒別真實(shí)3、溶解度合格4、溶點(diǎn)157.6-158.6℃5、有關(guān)物質(zhì)(0.5％)合格6、干燥失重(105℃)0.29％7、熾灼殘?jiān)哿?、含量99.76％
權(quán)利要求
1.一種溴化丙胺太林的制備方法，包括以呫噸酮為起始原料，先經(jīng)還原、氰化、水解、中和反應(yīng)制得呫噸-9-羧酸，再經(jīng)酯化，成鹽反應(yīng)制得溴化丙胺太林，其特征在于9-氰基呫噸水解成占噸-9-羧酸鈉后，在堿性水溶液狀態(tài)用二乙氧基甲烷提去雜質(zhì)后，再進(jìn)行中和反應(yīng)制得呫噸-9-羧酸，然后進(jìn)行酯化，成鹽反應(yīng)制得溴化丙胺太林。
2.如權(quán)利要求1所述的一種溴化丙胺太林的制備方法，其中所述的堿性水溶液狀態(tài)，PH值為7.5-8.0。
3.如權(quán)利要求1所述的一種溴化丙胺太林的制備方法，其中所述的進(jìn)行中和反應(yīng)制得呫噸-9-羧酸是指進(jìn)行中和反應(yīng)產(chǎn)生呫噸-9-羧酸后，用二乙氧基甲烷提取，再經(jīng)活性碳脫色，過(guò)濾，濾液濃縮至呫噸-9-羧酸含量為9-11％時(shí)，再冷卻結(jié)晶而獲得。
4.一種呫噸-9-羧酸的制備方法，包括以呫噸酮為起始原料，先經(jīng)還原、氰化、水解反應(yīng)制得呫噸-9-羧酸鈉后，再進(jìn)行中和反應(yīng)制得呫噸-9-羧酸，其特征在于9-氰基呫噸水解成呫噸-9-羧酸鈉后，在堿性水溶液狀態(tài)用二乙氧基甲烷提去雜質(zhì)后，再進(jìn)行中和反應(yīng)制得呫噸-9-羧酸。
5.如權(quán)利要求4所述的一種呫噸-9-羧酸的制備方法，其中所述的堿性水溶液狀態(tài)，PH值為7.5-8.0。
6.如權(quán)利要求4所述的一種呫噸-9-羧酸的制備方法，其中所述的進(jìn)行中和反應(yīng)制得呫噸-9-羧酸是指進(jìn)行中和反應(yīng)產(chǎn)生呫噸-9-羧酸后，用二乙氧基甲烷提取，再經(jīng)活性碳脫色、過(guò)濾，濾液濃縮至呫噸-9-羧酸含量為9-11％時(shí)，再冷卻結(jié)晶而獲得。
全文摘要
本發(fā)明屬于消化系統(tǒng)抗膽堿藥物溴化丙胺太林及其中間體呫噸-9-羧酸的制備方法。本發(fā)明采取在9-氰基呫噸水解成呫噸-9-羧酸鈉后，于堿性水溶液狀態(tài)用二乙氧基甲烷提去雜質(zhì)，再進(jìn)行中和反應(yīng)制得呫噸-9-羧酸。然后再經(jīng)酯化，成鹽反應(yīng)制得溴化丙胺太林。采用本發(fā)明可無(wú)須進(jìn)行精制直接獲得合格的產(chǎn)品。
文檔編號(hào)C07D311/84GK1151402SQ9511335
公開日1997年6月11日 申請(qǐng)日期1995年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月5日
發(fā)明者朱寶杰, 方亞君 申請(qǐng)人:五洲藥廠