專利名稱：腫瘤逆轉(zhuǎn)劑組成物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物組成物及其制備方法。
依據(jù)當(dāng)前對(duì)癌癥研究情況，癌癥的治療除了外科手術(shù)，放射治療，化學(xué)治療等方法外，已發(fā)現(xiàn)了一系列對(duì)癌細(xì)胞具有誘導(dǎo)分化的物質(zhì)，又稱逆轉(zhuǎn)劑，可使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為正常細(xì)胞，如極性--平面化合物HMBA(Cancer Res.47，659-666 1987；Proc Nat.Acad.Sci.USA 72，1003-1006，1975)，短鏈脂肪酸(Gann，66，577-580，1975)，嘌呤衍生物(Cell 8，263-269，1976)，細(xì)胞代謝抑制劑(Cancer Res.36，1809-1813，1976)，膜[Na，K]ATP酶抑制劑，烏巴因，(Cancer Res.36，1809-1813，1976)，維生素D衍生物(Nature(conol))，274，535-539，1978；Cancer Treat Rep.68，199-205，1984)，視黃酸(維生素A酸)(Cancer Res.47，659-666，1984；CancerTreat Rep.68，199-205，1984；Science 229，16-22，1981)，朊酶(Bristol myers cancer symposia 8，205-222，1981)；DNA或RNA合成的抑制劑(In Modem Trends inhuman loukemia IV Haematology andBlood Transfusion 29)；甾類激素(Blood 4，709-721，1983)等。再如1987年1月20日公布的85100625中國(guó)專利介紹了一種制備抗腫瘤藥物組成物的方法，就是將一種或多種化學(xué)通式為
的化合物與至少一種生理上適宜的截體相混合，其中R為可含有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的長(zhǎng)鏈脂肪族烴基，R1為氫或可含有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的長(zhǎng)鏈脂肪族酰基，X為氧、Y為氫或者X和Y作為一個(gè)整體形式具有結(jié)構(gòu)式＝N-CH2-CH2-的基團(tuán)，Z為自1至5的整數(shù)，q為自1至4的整數(shù)。這種藥物組成物分別可使腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞發(fā)生聯(lián)系，使腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程終止，同時(shí)免疫系統(tǒng)在機(jī)體不同的保護(hù)機(jī)制的幫助下由消除多余的而且是死亡的細(xì)胞而開(kāi)始發(fā)揮作用。上述這些誘導(dǎo)分化劑從劑量，毒性和療效來(lái)看，混雜的極性-非極性平面化合物HMBA較好，美國(guó)紐約的Lornell大學(xué)癌癥中心，maryland大學(xué)癌癥中心，英國(guó)的劍橋大學(xué)臨床學(xué)院，以及法國(guó)、意大利、日本、奧地利等國(guó)對(duì)這類化合物均作過(guò)作用機(jī)理、細(xì)胞試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)及I、II、III期臨床試驗(yàn)，一致認(rèn)為，這類化合物在癌病人中可以起到肯定的治療效果。但是它們的療效部份受到增大劑量提高療效時(shí)帶來(lái)的毒性限制，特別是中樞神經(jīng)毒性，其表現(xiàn)為激動(dòng)，精神混亂，意識(shí)改變和定向力喪失，這一問(wèn)題一直困惑著研究者。
本發(fā)明的目的是提供能滿足治療劑量而又無(wú)毒副作用的腫瘤逆轉(zhuǎn)劑藥物組成物及其制備方法。
為了易于理解本發(fā)明，現(xiàn)給出下列認(rèn)識(shí)，即正常細(xì)胞是在嚴(yán)密而精確地控制下，有規(guī)律的分化和增殖，以保證細(xì)胞在數(shù)量上及性質(zhì)上符合機(jī)體的需要。而腫瘤是由于細(xì)胞之間正常信息鏈和(或)循環(huán)鏈出現(xiàn)了故障，細(xì)胞壁上出現(xiàn)了一層蛋白殼，在細(xì)胞膜上形成了防護(hù)層，從而使細(xì)胞之間正?！奥?lián)系通道”不能工作，細(xì)胞不能互相識(shí)別，相互失云聯(lián)系，從而各自開(kāi)始依據(jù)自已內(nèi)部信息來(lái)繁殖，這種繁殖具有惡性的程度并導(dǎo)致增殖。因此，只要能夠摧毀蛋白質(zhì)殼，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)改變惡性生長(zhǎng)基因，則可重新在這些細(xì)胞和(或)健康細(xì)胞之間建立起聯(lián)系，使惡性細(xì)胞恢復(fù)為正常細(xì)胞。本發(fā)明提供的藥物可起到上述作用。
本發(fā)明所提供的藥物組成具有化學(xué)通式(I)的結(jié)構(gòu)
在通式中R和R1為相同或不同的CnH2n+1，其中n＝0-3整數(shù)X為氧，Z為氮，Y為氫，m為2-10的整數(shù)。優(yōu)選的化學(xué)通式(I)的R和R1為相同或不相同的H，CH3-，C2H5-，C3H7-且X為氧，Z為氮，Y為氫?；瘜W(xué)通式(I)的化合物可以通過(guò)一般的有機(jī)合成方法來(lái)制備一種通式為(I)的化合物的制備方法，包括1)二胺的合成；2)二乙酰胺和環(huán)組酰胺的合成；3)分離產(chǎn)物。
其特征是1)二腈和無(wú)水乙醇在金屬鈉的存在下回流進(jìn)行還原反應(yīng)，生成二胺；2)二胺與醋酸酐反應(yīng)；3)產(chǎn)物在150-250℃下加熱，層析處理可得通式為(I)的化合物。
例如
本發(fā)明的制備方法，其特點(diǎn)在于優(yōu)先選用酸性介質(zhì)中反應(yīng)，并經(jīng)高溫及層析處理，可得高純度藥用的化合物(I)本發(fā)明所得化合物的特點(diǎn)，是以較一般氫鍵鍵長(zhǎng)短的氫鍵使二個(gè)單體分子結(jié)合成環(huán)狀“超分子”，此環(huán)狀雙組合體可以質(zhì)譜(CI成FAB)測(cè)定出雙組合體分子量，并且X-射線單晶衍射可以顯示出明顯環(huán)狀雙組合體結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明進(jìn)一步描述制備藥物組成的方法它是將一種或多種具有通式(I)的化合物與至少一種生理學(xué)上可接受的截體混合在一起而制成。
具有化學(xué)通式(I)的活性化合物的某些分解產(chǎn)物如單體，
單胺衍生物
醛衍生物，
二胺衍生物；NH2(CH2)n-NH2環(huán)內(nèi)酯胺衍生物；
氨基酸衍生物NH2(CH2)nCOOH和單酸衍生物，
也同樣具有一定活性，因此本發(fā)明的藥物組成物中還包括這樣一些配方，在這些配方中，活性成份具有通式(I)的化合物和它們的分解物。
通過(guò)體外組織培養(yǎng)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了具有化學(xué)通式(I)的化合物及其混合物的抗腫瘤效果?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)液中或血液中含有1.5-2.5mM本發(fā)明的化合物和組成物時(shí)，可對(duì)轉(zhuǎn)移的和惡性增殖細(xì)胞系產(chǎn)生接觸抑制作用，而非惡性細(xì)胞系的增殖不受抑制。
本發(fā)明具有的特點(diǎn)1該藥物組成物在有療效的濃度范圍內(nèi)是基本無(wú)毒的，靜脈一次給藥LD50為3558±86.2mg/kg，腹腔給藥LD50為3190.4±222mg/kg，中高劑量對(duì)犬的長(zhǎng)毒試驗(yàn)中毒靶器管是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中毒反應(yīng)是可逆的，低劑量(臨床劑量1.5倍)無(wú)毒性反應(yīng)，無(wú)致突性和致畸性，臨床試驗(yàn)最大耐受量為37.5g/m2/日，正常用藥量為20-24g/m2/日。
2.本發(fā)明的藥物組成物可使腫瘤細(xì)胞恢復(fù)為健康細(xì)胞，臨床試驗(yàn)，已證實(shí)對(duì)實(shí)體癌有效。并且可用于失去手術(shù)機(jī)會(huì)或不能耐受放療，化療和晚期腫瘤的病人，例如一肺鱗癌(T4N3Mo IV)曾打開(kāi)過(guò)胸部，無(wú)法手術(shù)又縫合，原估計(jì)最多只可存活1-2月，經(jīng)用本發(fā)明藥后，右肺轉(zhuǎn)移消失，左肺原發(fā)癌縮小86％，已緩解26個(gè)月以上。
3本發(fā)明藥物組成物不僅其本身在治療中有用，同時(shí)還可被用來(lái)完善其它治療技術(shù)(如外科手術(shù))或配合其它治療方法(如放療，化療)并且可用來(lái)預(yù)防癌癥。
以下各實(shí)例可以說(shuō)明本發(fā)明
實(shí)例一1.6-己二胺的合成于裝有帶氯化鈣干燥管的回流冷凝器2升燒瓶中，加入50克丁二腈和800克無(wú)水乙醇，溶解后，將100克金屬鈉切成小片慢慢加入溶液中，反應(yīng)有放熱，開(kāi)始須外部冷卻，待金屬鈉全部加完后，稍微加熱使金屬鈉全部溶解，進(jìn)行還原反應(yīng)，放置過(guò)夜，然后用170-180℃的過(guò)熱蒸汽進(jìn)行蒸餾，將蒸出的己二胺收集在盛有100ml濃鹽酸的接收瓶?jī)?nèi)，生成己二胺鹽酸鹽，將此鹽酸溶液在水浴上蒸干，加入氫氧化鉀溶液中和并堿化后，常壓蒸餾，收取180℃以上的餾份，重新蒸一次，收集190-205℃的餾份，固化得有娟絲光澤的己二胺結(jié)晶41克，熔點(diǎn)39℃產(chǎn)率76％，重結(jié)晶(苯)得M.P 41-42℃產(chǎn)品。
六亞甲基二乙酰胺和環(huán)組己酰胺的合成在一個(gè)1升的園底燒瓶中，將己二胺與醋酸酐反應(yīng)，得到六亞甲基二乙酰胺粗產(chǎn)品，然后加熱到150-250℃下處理，再經(jīng)柱層析得白色片狀結(jié)晶環(huán)組己酰胺，M.P＝127.3-127.6℃產(chǎn)率80％，元素分析C20H40N4O4計(jì)算C59.97；H10.06；N13.99；實(shí)測(cè)值C60.11；H9.81 N1 4.39，IR(KBr)νmax3302，3204(二組合體)；3067(締合)2987，2829(νasC-H)；2860.6，2806.6(νs，NH)，1630，1537，1234(ν，C-NH)；1471.6，1437.1，1209.1，1178.6，1097.6(-C-CH2)MS(CI)m/e 400(M+)HNMR(CDCl3)δH1.2-1.6(8H，m，(CH2)4)；2.0(6H，s，-C-CH3)3.1-3.5(4H，D，-CH2)；6.0(2H，m，-NH)；UVλmax198nm(水溶液)
X-射線單晶分析進(jìn)一步證明了化學(xué)結(jié)構(gòu)為Cis型環(huán)狀組合物，晶系為三斜晶系，空間群為PT，晶胞參數(shù)a＝4.948_，b＝5.469_，c＝12.392_，α＝102.46°，β＝99.09°，γ＝62.8°下述化合物是依據(jù)類似路線制備，而且是用質(zhì)譜(CI或FAB)核磁、紅外及元素分析方法測(cè)定確定結(jié)構(gòu)。
序號(hào)結(jié)構(gòu)式分子量(CI或FAB)
實(shí)施例二以具有化學(xué)通或(7)的化合物(環(huán)組己酰胺)及其混合物(下面用CAHB(Cyclic Assembled Hexamythene Biscetamide)表示)為例，按下述生物學(xué)試驗(yàn)檢測(cè)。
體外試驗(yàn)著重回答下述問(wèn)題CAHB對(duì)體外培養(yǎng)癌細(xì)胞是否有逆轉(zhuǎn)作用。
CAHB對(duì)體外培養(yǎng)癌細(xì)胞形態(tài)的影響CAHB對(duì)體外培養(yǎng)癌細(xì)胞染色體的影響CAHB對(duì)體外培養(yǎng)惡性腫瘤細(xì)胞的抑制作用CAHB對(duì)體外培養(yǎng)癌細(xì)胞DNA合成的影響決定生物學(xué)上有效的濃度動(dòng)物試驗(yàn)著重回答下述問(wèn)題CAHB的半致死量CAHB對(duì)各器管的作用CAHB對(duì)移植癌的影響CAHB對(duì)化學(xué)致癌物質(zhì)的阻斷作用臨床試驗(yàn)著重回答下述問(wèn)題CAHB的藥物劑量CAHB對(duì)各器管的作用CAHB的藥代動(dòng)力學(xué)CAHB的療效判定在本實(shí)驗(yàn)中用了下述物質(zhì)和方法1癌細(xì)胞株人膀胱移行細(xì)胞癌細(xì)胞系BIU-87人胃癌細(xì)胞系LAH-GC-1人早幼粒白血病細(xì)胞株HL-60lewis肺癌細(xì)胞S180肉癌細(xì)胞人胃腺癌細(xì)胞SGC-7901人HL-60早粒白血病細(xì)胞鼠神經(jīng)母癌細(xì)胞人宮頸癌細(xì)胞人喉癌細(xì)胞2培養(yǎng)條件培養(yǎng)基為RPMI-1640(GIBCO)，含15％小牛血清，100v/ml青霉素，100μg/ml鏈霉素，4mML-谷氨酰胺，和非必需氨基酸(GIBCO)。在5％CO2的37℃保溫箱中單層貼壁培養(yǎng)。
取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞，設(shè)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，經(jīng)苔酚藍(lán)染色，活細(xì)胞數(shù)為3×105等量接種于25cm3塑料培養(yǎng)瓶中，置CO2保溫箱內(nèi)，實(shí)驗(yàn)組傳代24小時(shí)后加入最終濃度為2.5mM/ml CAHB，對(duì)照組不加，連續(xù)培養(yǎng)120小時(shí)，中間于72小時(shí)換液一次，實(shí)驗(yàn)組培養(yǎng)液中仍加濃度為2.5mM的CAHB。
3.染色體標(biāo)本制備將二組細(xì)胞用胰酶-EDTA消化計(jì)數(shù)，以1×106個(gè)細(xì)胞數(shù)分別傳代于25cm3塑料培養(yǎng)瓶，24小時(shí)更換溶液，48小時(shí)用相差顯微鏡觀察細(xì)胞連接成片但不密集，有較多中期分裂相時(shí)，加秋水仙0.1μg/ml，4小時(shí)后，消化離心用0.075MKCl，37℃環(huán)境，低滲處理35分鐘，固定3次，4℃放置過(guò)夜，常規(guī)制片。
4.電鏡樣品制備取每24小時(shí)兩組細(xì)胞，離心漂洗后，細(xì)胞團(tuán)用4％戊二醛和1％四氧化鋨固定液雙固定，1％熱瓊脂賦形，梯度丙酮溶液脫水，飽和醋酸鈾乙醇溶液塊染和Epon812浸透與包埋，LKB-D型超薄切片機(jī)切片，用含鉛和含鈾的染液雙染色，JEM-100電鏡觀察。
5.細(xì)胞培養(yǎng)上清液中癌胚抗原(CEA)和β2微球蛋白(β2-M)濃度測(cè)定每24小時(shí)細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)，收集每并培養(yǎng)細(xì)胞上清液，在-80℃水箱貯存到檢測(cè)。
6.細(xì)胞液體平皿克隆測(cè)定取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞，將60mm塑料培養(yǎng)皿分兩組，每皿加含細(xì)胞300個(gè)的培養(yǎng)液5ml，置孵箱過(guò)液，實(shí)驗(yàn)組加2.5mM/mlCAHB，作用72小時(shí)后棄去培液，漂洗后加無(wú)CAHB培養(yǎng)液繼續(xù)培養(yǎng)10天，對(duì)照組相應(yīng)換液，固定染色后，在解剖顯微鏡下，每團(tuán)細(xì)胞數(shù)大于50個(gè)為一個(gè)克隆，取三四次平均值按下式計(jì)算。
7.G顯帶染色及核型分析
二組染色體標(biāo)本在78℃溫箱放置2小時(shí)取出后在37℃，0.25％胰酶中處理7秒鐘。10％Giemsa染色10分鐘后，觀察。兩組各選7個(gè)眾數(shù)接近，分散好，帶型清的中期分裂相進(jìn)行顯微攝影。放大成照片，作核型分析。
8.CAHB對(duì)動(dòng)物移植癌的影響用2.5mM CAHB與胃腺癌細(xì)胞系LAH-GC-1細(xì)胞一起培養(yǎng)120小時(shí)，然后以1.0-1.2×107活細(xì)胞接種在裸鼠皮下觀察對(duì)照組和CAHB組的長(zhǎng)癌情況9.CAHB對(duì)動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)取昆明鼠40只，隨機(jī)分為3組，分別一次尾靜脈注射CAHB5040，4234，3557，2988，和2510mg/kg體重，觀察10天，記錄中毒癥狀及死亡時(shí)間，并進(jìn)行病理檢查，計(jì)算LD50(一次靜脈注射)取昆明鼠56只，隨機(jī)分為7組，一次腹腔給藥，藥劑量按K＝0.84等比稀釋，最高劑量為600mg/kg，記錄中毒癥狀及病理改變，計(jì)算一次腹腔注射LD50。
實(shí)施例3，CAHB臨床試驗(yàn)。
確診為進(jìn)展期惡性腫瘤的成年患者，入院時(shí)已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)和不能耐受放療和化療，病人狀態(tài)應(yīng)為zubrod 0-3級(jí)，估計(jì)病人可存活8周以上，兩月內(nèi)沒(méi)有進(jìn)行手術(shù)和或放療，化療，骨髓，肝及腎功能基本正常，用2.5％CAHB水溶液或15％CAHB生理鹽溶液，取4.8m2/日為開(kāi)始劑量，以3，5，7倍級(jí)加量到33.6克/m2/日，恒速靜脈滴注，5大為一療程，間歇28天進(jìn)行下一個(gè)療程，在CAHB治療期間不使用其它抗癌藥物。根據(jù)ECOG規(guī)定的藥物毒性作用的分級(jí)法觀察記錄。按Folstein提出的神經(jīng)精神檢查方法判斷對(duì)中樞神經(jīng)系流的毒副作用。用Bun及尿蛋白化驗(yàn)判斷對(duì)腎臟的毒副作用。用E-玫瑰花結(jié)形成率及T-淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換率判斷對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒副作用。并且每周體格檢查及血尿常規(guī)化驗(yàn)，每?jī)芍軝z查一次血液生化，肝功，心電圖，細(xì)胞免疫及B超，必要時(shí)進(jìn)行CT，內(nèi)窺鏡及腎血管造影等特殊檢查。用藥過(guò)程中隨時(shí)檢查和記錄病人的精神狀態(tài)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。參考WHO規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定，即1.顯效轉(zhuǎn)移癌全部消失，原發(fā)癌縮小50％以上，身體其它部份無(wú)新的轉(zhuǎn)移癌出現(xiàn)，生化改變恢復(fù)正常超過(guò)一個(gè)月以上。2.有效腫瘤縮小在50％以下，或沒(méi)有改變，無(wú)新轉(zhuǎn)移癌發(fā)生，無(wú)惡化征象超過(guò)一個(gè)月以上。3.無(wú)效腫瘤增大超過(guò)33％或有新的轉(zhuǎn)移癌出現(xiàn)。
通過(guò)上述實(shí)施例得出如下結(jié)果1.CAHB對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的影響CAHB對(duì)人胃癌細(xì)胞系(SGC-7901)的誘導(dǎo)分化結(jié)果(其它受試細(xì)胞也有類似結(jié)果)對(duì)照組可呈明顯的增殖和分裂相，倍增時(shí)間為48小時(shí)，最大增長(zhǎng)倍數(shù)(120小時(shí))，為6.42倍。而實(shí)驗(yàn)組生長(zhǎng)速度減慢，倍增時(shí)間為99.6小時(shí)，最大增長(zhǎng)倍數(shù)為2.41倍。有效濃度為1.5-2.5mM CAHB。說(shuō)明CAHB能抑制癌細(xì)胞增殖，使生長(zhǎng)率下降，倍增延長(zhǎng)，根據(jù)Tubiana的研究，腫瘤倍增時(shí)間和腫瘤病人的存活率呈對(duì)數(shù)正態(tài)分布，CAHB處理癌細(xì)胞后倍增時(shí)間延長(zhǎng)，說(shuō)明有良性逆轉(zhuǎn)性。
2.CAHB對(duì)體外培養(yǎng)癌細(xì)胞的改變根據(jù)CAHB對(duì)人胃癌細(xì)胞系(SGC-7901)處理后的電鏡觀察，24小時(shí)后即有形態(tài)學(xué)改變，主要為細(xì)胞變長(zhǎng)，伸出一個(gè)或數(shù)個(gè)突起，類似成纖維或星狀細(xì)胞，癌細(xì)胞表面癌相關(guān)抗原丟失約70％，連續(xù)處理的細(xì)胞逐淅衰老退變以至死亡，這是癌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)后經(jīng)歷了正常細(xì)胞而死亡，說(shuō)明CAHB誘導(dǎo)的不可逆性。CAHB作用后染色體條數(shù)降低平均每個(gè)細(xì)胞染色體減少約9.27條。對(duì)5種細(xì)胞畸變(即雙著絲粒，環(huán)狀，單體斷裂，斷片和微小體)觀察，結(jié)果畸變率對(duì)照組為21.5％，實(shí)驗(yàn)組為6％，實(shí)驗(yàn)組明顯降低(P＜0.01)說(shuō)明細(xì)胞惡性程度降低。同時(shí)觀察到3H-TdR 4小時(shí)參入率降低，抑制DNA合成平皿克隆形成率明顯降低。細(xì)胞上清液中CEA降低，β2-M降低，LDH總活力減少，這些均說(shuō)明癌細(xì)胞增殖受到抑制。
3.CAHB動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果對(duì)Sprague-Dawley大鼠靜脈注射LD50為3558±86mg/kg，腹腔一次注入LD50＝3190.4±222mg/kg，病理組織學(xué)檢查，心，肝，肺，脾胃及小腸均無(wú)病理改變。
用2.5mMCAHB與胃腺癌細(xì)胞系LAH-GC-1細(xì)胞一起培養(yǎng)120小時(shí)，然后以1.0-1.2×107活細(xì)胞接種在裸鼠皮下，結(jié)果對(duì)照組長(zhǎng)瘤為6/7只，實(shí)驗(yàn)組長(zhǎng)瘤為3/9只，說(shuō)明CAGHB抑制LAH-GC-1細(xì)胞的移植成瘤。
用丁羥基丁基亞硝胺誘發(fā)致癌，用CAHB抑制，結(jié)果對(duì)照組致癌為19/20，實(shí)驗(yàn)組僅為3/20說(shuō)明CAHB可以阻斷丁羥基丁基亞硝胺的致癌作用。
4.CAHB臨床試驗(yàn)結(jié)果
10例患肺，腎，膀胱，食管及鼻咽癌病人，年令在52-69歲之間，平均62歲，男9例女1例，均為晚期癌患者，結(jié)果3例有顯效，5例有效，2例無(wú)效，其中一例肺鱗癌(T4N3MIII)曾打開(kāi)過(guò)胸部無(wú)法手術(shù)又縫合，原估計(jì)最多能活2個(gè)月，經(jīng)用CAHB治療2個(gè)療程后，右肺及淋巴轉(zhuǎn)移完全消失，左肺原發(fā)癌縮小86％，存活30個(gè)月以上。
CAHB臨床對(duì)心血管，中樞神經(jīng)，腎，呼吸系統(tǒng)，肝功，觀察，均無(wú)毒副作用，對(duì)骨髓造血系統(tǒng)無(wú)影響，無(wú)白細(xì)胞下降出現(xiàn)，對(duì)胃腸系統(tǒng)在有效劑量?jī)?nèi)無(wú)影響，劑量超過(guò)24g/m2/日有惡心嘔吐，食欲減退及血小板減少現(xiàn)象，但是可逆的，停藥后自行恢復(fù)正常。
臨床藥代動(dòng)力學(xué)顯示CAHB在恒速靜脈滴注給藥情況下按一級(jí)速率過(guò)程消除，符合一室模型。12-20/小時(shí)達(dá)血漿穩(wěn)態(tài)水平，為1-2.5mM/L，半衰期3.2±0.27L，最初24小時(shí)有38.6±9.7％的CAHB的原型經(jīng)尿排出，可見(jiàn)腎臟為CAHB的主要排瀉器管。
權(quán)利要求
1通式為
的化合物，式中R和R1為相同或不同的CnH2n+1，其中n＝0-3整數(shù)，X為氧，Z為氮，Y為氫，m為2-10的整數(shù)，該化合物用作抗腫瘤藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R和R1為相同或不相同的H，CH3-，C2H5-，C3H7-。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于將由至少一種化學(xué)通式為(I)的化合物或混合物單獨(dú)或與至少一種以上生理上適宜的載體混合，其中R和R1為相同或不同的H，CH3-，C2H5-或C3H7-。
4.根據(jù)權(quán)利1所述化合物，其特征在于通式為(I)化合物單體以氫鍵組合成環(huán)狀雙組合體。
5一種通式為(I)的化合物的的制備方法，包括1)二胺的合成；2) 二乙酰胺和環(huán)組酰胺的合成；3)分離產(chǎn)物；其特征是1)二腈和無(wú)水乙醇在金屬鈉的存在下回流進(jìn)行還原反應(yīng)，生成二胺；2)二胺與醋酸酐反應(yīng)；3)產(chǎn)物在150-250℃下加熱，層析處理可得通式為(I)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種新型腫瘤逆轉(zhuǎn)劑組成物及其制備方法。該藥物組成物的活性組分為一種或多種化學(xué)通式為(I)的化合物，在右通式中R和R
文檔編號(hào)C07C231/02GK1162592SQ9610541
公開(kāi)日1997年10月22日 申請(qǐng)日期1996年4月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月17日
發(fā)明者姚鐘麒 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所