專利名稱：一種新形態(tài)的(e)－3－[6－[[(2,6－二氯苯基)－硫代]甲基]－3－(2－苯基乙氧基)－2 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的物理形態(tài)的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸，包含該物質(zhì)的藥用組合物及它在醫(yī)療中的用途。
(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸，也就是說，具有下述結(jié)構(gòu)的化合物
在本領(lǐng)域中，已知是一種用作白三烯拮抗物的化合物。具體說，WO 94/00437中公開了該化合物，用于治療牛皮癬。牛皮癬患者需經(jīng)常暴露在日光下，這是他們醫(yī)療中的一部分，這類暴光可潛在性地引起藥用活性成分的降解，因而，需要有一種含有這種在暴露于日光時(shí)具有抗性的化合物的局部用制劑。
(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸可以以多種不同的物理形態(tài)存在(也稱為多晶型物)。
因而，本發(fā)明的第一方面是提供了具有由下述特征鑒別的形態(tài)的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸·紅外線吸收譜在約697、743和884cm-1；·用差示掃描量熱器鑒定時(shí)，單一的熔化吸收熱，并且在約140℃(最小在142.2℃)開始；·X-射線衍射散射(Cu源)在9.2、16.4、23.3、26.8和27.3度。
在本文的以下部分中，具有上述這些特征的形態(tài)將被稱作(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2.-吡啶基]-2-丙烯酸形態(tài)II。
為避免疑惑，上述的這些紅外吸收譜均采用醫(yī)用石蠟研糊測(cè)得。
WO 94/00437中公開的多晶型的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸具有以下物理特征·紅外吸收譜在約704、758、和896cm-1·一小的吸收熱，之后是溫度在118℃-138℃間的一小的放熱，然后是熔化吸熱，并且約在140℃開始，這一結(jié)果是由差示掃描量熱器鑒定出的。
·X-射線衍射散射角度為10.1、20.0、23.0、24.0和25.4度(Cu源)。
·具有以上特征的多晶形態(tài)指定為形態(tài)I。
(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形態(tài)II與前面所述的物理形態(tài)相比具有令人驚喜的優(yōu)點(diǎn)，如該種物質(zhì)的形態(tài)II較多晶形態(tài)I顯示出非常大的光穩(wěn)定性。
本發(fā)明還提供了(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸的晶形II在醫(yī)療方面的應(yīng)用，尤其是治療牛皮癬病。醫(yī)療應(yīng)用時(shí)，利用熟知的藥物領(lǐng)域的技術(shù)，(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形態(tài)II可制成典型的藥學(xué)組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其中包括與藥用載體相結(jié)合的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形態(tài)II。
對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，非常明顯的是，包含了基本純凈形式的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形態(tài)II的藥物組合物將會(huì)顯示出上述優(yōu)點(diǎn)?！盎炯儍粜问健币馕吨钌?0％的純度，優(yōu)選的是80-90％的純度，最優(yōu)選純度高于95％。
包含形態(tài)I和形態(tài)II多種晶形混合物的組合物是本發(fā)明的另一個(gè)方面。
在又一方面，本發(fā)明提供了(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形態(tài)II在治療牛皮癬病的藥物生產(chǎn)中的用途。本發(fā)明還提供了治療牛皮癬病的方法，其中包括給需要者服用有效量的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形態(tài)II。
服用本發(fā)明化合物的每日劑量范圍約為5-1000mg，優(yōu)選每日約10到約200mg。治療牛皮癬時(shí)的局部使用劑量應(yīng)依照感染面積的大小和疾病的嚴(yán)重程度而定。
按照本發(fā)明用藥時(shí)，本發(fā)明中的組合物沒有不可接受的毒素效應(yīng)。
以下實(shí)例用以說明本發(fā)明例1用一蓋有箔片的50ml錐形瓶，內(nèi)盛(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2丙烯酸粗品5.0g(依WO/95/00487公開的方法制得)和丙-2-醇25ml，對(duì)該懸浮液加熱至回流，將所得溶液在減壓條件下通過(濾)紙過濾，濾液收集在一內(nèi)含磁性附件的箔片覆蓋的小瓶?jī)?nèi)。密封小瓶，攪拌其中的濾液3小時(shí)，使溫度降至周圍環(huán)境溫度。濾出白色固體，充分瀝干，用乙醚(3ml)(見注釋)由頂部洗并真空干燥，由此獲得(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)2-吡啶基]-2-丙烯酸，為雪白色固體(4.36g，回收率88％)。
注釋乙醚是用于幫助真空干燥，該步可被省略或代之以用冷的丙-2-醇洗，不會(huì)影響回收量。
所得產(chǎn)品具有以下特征·紅外吸收譜約為697、743和884cm-1·有單一的熔化吸收熱，并在約140℃(最少142.2℃)開始，此是經(jīng)差示掃描量熱器鑒別的。
·X-射線衍射散射(Cu源)角度為9.2、16.4、23.3、26.8和27.3度。
例2不同晶形的光穩(wěn)定性比較晶形I和晶形II的樣品被放置在Heraeus Sun Test CPS光箱中，曝露在氙燈(85,000lux)4小時(shí)。用HPLC測(cè)定曝光前后各樣品的相對(duì)反應(yīng)和不純度曲線。
nd＝未檢測(cè)到。
表中的二聚物是指(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸的環(huán)丁烷二聚物，是形態(tài)I化合物的主要降解產(chǎn)物。(表中的)結(jié)果顯示，暴露在氙燈下時(shí)，形態(tài)II的穩(wěn)定程度明顯高于形態(tài)I。曝光四小時(shí)后，形態(tài)I幾乎全部降解。
權(quán)利要求
1.具有以下特征的一種形態(tài)的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸·紅外吸收譜約為697、743、884cm-1；·經(jīng)差示掃描量熱器測(cè)定，有單一的熔化吸收熱，并且在約140℃(最少在142.2℃)開始；·X-射線衍射散射(Cu源)角度為9.2、16.4、23.3、26.8和27.3度。
2.一種藥用組合物，包括權(quán)利要求1中所描述形態(tài)的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸和與之結(jié)合的一種藥物學(xué)可接受載體。
3.權(quán)利要求1所描述形態(tài)的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸用于醫(yī)療。
4.權(quán)利要求1所描述形態(tài)的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸用于牛皮癬病的治療或預(yù)防。
5.一種藥用組合物，其中包括形態(tài)I和形態(tài)II兩種狀態(tài)的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸以及與之相結(jié)合的可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的物理形態(tài)的(E)－3－[6－[[(2,6－二氯苯基)－硫代]甲基]－3－(2－苯基乙氧基)－2－吡啶基]－2－丙烯酸及其在醫(yī)療中的用途。
文檔編號(hào)C07D213/65GK1182418SQ96193405
公開日1998年5月20日 申請(qǐng)日期1996年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月21日
發(fā)明者V·W·雅克伊維克茨, M·A·哈里斯, R·K·安德森 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司