專利名稱：殺寄生蟲化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有殺寄生蟲性質(zhì)的吡唑衍生物。
一些殺寄生蟲吡唑衍生物是已知的。其中包括銳力特(fipronil，5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫?；吝?及其國際專利申請WO87/03781中提及的一些類似物。
EP0658047A1公開了一些吡唑的1位是H及烷基、5位是氨基甲酰酯基的4-烯基和4-炔基吡唑，它們作為抗真菌劑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一組新的殺寄生蟲吡唑衍生物。因此，本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥用或獸藥用鹽(下文中統(tǒng)稱為“本發(fā)明的化合物”)
其中R1表示CN、C1-6烷氧羰基、NO2、CHO、C1-6烷?；?、被一個或多個鹵素取代的苯基或者被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基；R2表示式II、III或IV的基團
其中R7表示H、鹵素、氨基甲?；⑶杌?、三(C1-6烷基)甲硅烷基、C1-6烷基(被一個或多個鹵素、OH或C1-6烷氧基任意取代)、C1-6烷氧羰基、苯基或5或6員雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的或部分或全部不飽和的并最多含4個雜原子，這些雜原子獨立地選自最多4個N原子、最多2個O原子和最多2個S原子，它們通過雜環(huán)上價鍵允許的C、S或N原子與烷炔基部分連接；且R8、R9及R10每個獨立地表示H、鹵素、被一個或多個鹵素任意取代的苯基、CN或被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基；R3表示H、C1-6烷基、鹵素、NH2、NH(C1-6烷?；?、NH(C1-6烷氧羰基)、N(C1-6烷氧羰基)2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHCONH(C1-6烷基)、N-吡咯基、NHCONH(被一個或多個鹵素任意取代的苯基)、N＝CH(苯基)、OH、C1-6烷氧基、SH或S(O)n(被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)，其中n是0、1或2；并且R4、R5和R6每個獨立地表示H、鹵素、被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基、被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷氧基、S(O)n(被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基)，其中n是O、1或2，或者CH3CO、CN、CONH2、CSNH2、OCF3、SCF3或SF5。
只要碳原子數(shù)允許，烷基可以是直鏈、環(huán)狀或支鏈烷基。
鹵素指氟、氯、溴或碘。
藥用及獸藥用加成鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括例如那些由Berge等在J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中提到的。
R1優(yōu)選CN、任意取代的苯基、任意取代的C1-6烷基或C1-6烷氧羰基。
R1更優(yōu)選CN、Ph、CO2C2H5、CH3、CF3或CO2CH3。
R2優(yōu)選是式II的基團，其中R7是H、三(C1-6烷基)甲硅烷基、被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基、OH或C1-6烷氧基、苯基、一個前面限定的5或6員雜環(huán)、鹵素；或者是式III的基團，其中R8、R9及R10是H；或者式III的基團，其中R8、R9和R10中的兩個是鹵素，另一個是H、CN、被一個或多個鹵素任意取代的苯基或者被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基；或者式III的基團，其中R8、R9和R10每個獨立地是F、Cl、Br或I；或者式III的基團，其中R8是H或被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基、OH或C1-6烷氧基，而R9和R10都是鹵素；或者式III的基團，其中R8是H而R9和R10中的一個是鹵素，另一個是被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基、OH或C1-6烷氧基；或者式III的基團，其中R8是H而R9和R10中的一個是H，另一個是CN或被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基、OH或C1-6烷氧基；或者式III的基團，其中R8是H而R9和R10是被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基、OH或C1-6烷氧基；或者式III的基團，其中R8是被一個或多個鹵素任意取代的C1-6的烷基、OH或C1-6烷氧基，而R9和R10都是H；或者式IV的基團。
更優(yōu)選R2是式II的基團，其中R7是Si(CH3)3、H、CH3、CH(CH3)2、CH2OH、(CH2)2OH、CO2CH3、Ph、噻酚-2-基、CH2OCH3、Br、Cl或CF3，或者式III的基團，其中R8、R9和R10都是H；或者式III的基團，其中R8、R9和R10都是Cl；或者式III的基團，其中R8和R9是Br而R10是H；或者式III的基團，其中R8和R10是Br而R9是H；或者式III的基團，其中R8和R9是Br而R10是CH3；或者式III的基團，其中R8和R10是Br而R9是CH3；或者式III的基團，其中R8和R10是Br而R9是Ph；或者式III的基團，其中R8和R9是Br而R10是Ph；或者式III的基團，其中R8和R10是Cl而R9是Ph；或者式III的基團，其中R8和R9是Cl而R10是Ph；或者式III的基團，其中R8和R10是Cl而R9是Br；或者式III的基團，其中R8和R9是Cl而R10是Br；或者式III的基團，其中R8是H，R10和R9是Br；或者式III的基團，其中R8是H，R10和R9是Cl；或者式III的基團，其中R8是H，R10和R9是F；或者式III的基團，其中R8是H，R10是CF3而R9是Cl；或者式III的基團，其中R8是H，R9是CF3而R10是Cl；或者式III的基團，其中R8是H，R10是CF3而R9是Br；或者式III的基團，其中R8是H，R9是CF3而R10是Br；或者式III的基團，其中R8是H，R10是CF3而R9是F；或者式III的基團，其中R8是H，R9是CF3而R10是F；或者式III的基團，其中R8和R10是H，R9是CN；或者式III的基團，其中R8和R9是Br，R10是CF3；或者式III的基團，其中R8和R10是Br，R9是CF3；或者式III的基團，其中R8是Br，R9是Br而R10是Cl；或者式III的基團，其中R8是Br，R10是Br，而R9是Cl；或者式III的基團，其中R8是CH3，R9和R10是Br；或者式III的基團，其中R8是CH3，R9和R10是F；或者式III的基團，其中R8是CH3，R9和R10是H；或者式III的基團，其中R8是H，R9和R10是CH3；或者式III的基團，其中R8、R9及R10都是Br；或者式IV的基團。
R3優(yōu)選是H、C1-6烷基、NH2、NH(C1-6烷?；?、NH(C1-6烷氧羰基)、N(C1-6烷氧羰基)2、N(C1-6烷基)2、N-吡咯基、鹵素或S(O)n(被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基)，其中n是0、1或2。
R3更優(yōu)選是H、CH3、NH2、N-吡咯基、N(CH3)2、NH(CO2(叔丁基))、N(CO2(叔丁基))2、NHCOCH3、Br、Cl、SCH3或SCF3。
R4和R6優(yōu)選是H。
R4和R6更優(yōu)選是Cl。
R5優(yōu)選被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基、被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷氧基、被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷硫基、SF5或鹵素。
R5更優(yōu)選是CF3、OCF3、SCF3或SF5。
最優(yōu)選的化合物(及其鹽)是3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-乙炔基吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基亞磺酰基(sulphenyl)苯基)-4-乙炔基吡唑；4-(2-溴-1，2-二氯乙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-三溴乙烯基吡唑；4-(2，2-二溴乙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑；3-氰基-4-(2，2-二氯乙烯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2，2-二氟乙烯基)吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三溴乙烯基吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氯乙烯基吡唑；4-(2-溴-1，2-二氯乙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑；4-(2-氯-1，2-二溴乙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(1-甲基-2，2-二溴乙烯基)吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(1-甲基-2，2-二氟乙烯基)吡唑；1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基-3-三氟甲基吡唑；4-(2-溴-1，2-二氯乙烯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-三氟甲基吡唑；及1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基-3-甲基吡唑；式(I)化合物可以具有一個或多個不對稱中心，故可以存在兩個或多個立體異構(gòu)體。本發(fā)明包括式(I)化合物的所有單個立體異構(gòu)體及其混合物。
非對映立體異構(gòu)體的分離可通過常規(guī)技術(shù)，例如，通過將式(I)化合物或其適當(dāng)?shù)柠}或其衍生物的立體異構(gòu)體混合物分級結(jié)晶、色譜或HPLC。式(I)化合物的單個對映體也可由相應(yīng)的光學(xué)純中間體制備，或者用適當(dāng)?shù)氖中灾盍蠈ο鄳?yīng)外消旋物的HPLC，或者通過將相應(yīng)外消旋物與適當(dāng)光學(xué)活性的酸或堿反應(yīng)形成的非對映異構(gòu)體的分級結(jié)晶將相應(yīng)的外消旋物拆分。
本發(fā)明進一步提供了制備本發(fā)明化合物的方法。這些方法如下，并在實施例中舉例說明。方法1由式V的化合物
其中R1和R3-6限定如上且R2A表示I、Br或三氟甲基磺酸根(酯)基，與式HC≡CR7，其中R7如上所述，反應(yīng)，制備式I的化合物，其中R2表示式II的基團(C≡CR7)。該反應(yīng)優(yōu)選在鈀催化劑如二(三苯基膦)鈀(II)氯化物[PdCl2(PPh3)2]和碘化亞銅的存在下進行。
或者由HC≡CR7制備相應(yīng)的烷炔基酮酸鹽類，再與上述限定的式V化合物反應(yīng)。
反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進行，該溶劑對此反應(yīng)無副作用(例如三乙胺和/或二甲基甲酰胺(DMF))。
可用常規(guī)方法將R2是C≡CR7的式I化合物轉(zhuǎn)化例如，R7是C1-6三烷基硅烷基的化合物可在溶劑如甲醇中通過堿如碳酸鉀的作用轉(zhuǎn)化為R7是H的化合物。
可由R2A表示H的相應(yīng)式V化合物通過與碘化或溴化試劑如N-(碘或溴)琥珀酰亞胺反應(yīng)制備R2A表示I或Br的式V化合物。
R2A表示H的式V化合物可以購買到或通過常規(guī)方法或本文描述的方法或其適當(dāng)?shù)淖兓问街苽?。方?可由相應(yīng)的R2A為I的化合物與適當(dāng)?shù)囊蚁╊惾缫蚁?三烷基)錫類反應(yīng)制備R2為式III表示的基團的式I化合物，該反應(yīng)任意在催化劑量的Pd類存在下進行，然后在必要時將所得化合物進行鹵化。此反應(yīng)優(yōu)選在鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)的或乙酸鈀的存在下進行。此反應(yīng)優(yōu)選在對反應(yīng)無副作用的溶劑(如三乙胺或DMF)中在75℃或75℃左右進行?？捎贸Ｒ?guī)技術(shù)進行鹵化反應(yīng)。方法3通過R2A表示H的如上限定的式V化合物與環(huán)己酮反應(yīng)制備R2表示式IV的式I化合物。此反應(yīng)優(yōu)選在有機酸(如乙酸)在120℃或120℃左右進行。
R1表示CN、NO2、CHO、被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷?；駽1-6烷基；R2A表示H；R3表示NH2、OH、C1-6烷氧基或S(O)n(被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基)；且R4-6限定如上的式V化合物是已知的并可用已知技術(shù)制備。方法4通過用堿在適當(dāng)?shù)拇即嬖谙绿幚鞷1表示CN的相應(yīng)的式I化合物制備R1表示C1-6烷氧羰基的式I化合物。適當(dāng)?shù)膲A包括碳酸鉀和氫氧化鉀。反應(yīng)可以在室溫或室溫左右進行。方法5通過用亞硝酸烷基酯如亞硝酸正丁基酯和適當(dāng)?shù)柠u化物處理相應(yīng)的R3表示NH2的式I化合物制備R3表示鹵素的式I化合物。適當(dāng)?shù)柠u化物包括三溴甲烷。此反應(yīng)優(yōu)選在對反應(yīng)無副作用的溶劑(如乙腈)中在70℃或70℃左右進行。方法6通過用亞硝酸烷基酯如亞硝酸叔丁基酯處理相應(yīng)的R3表示NH2的式I化合物制備R3表示H的式I化合物。此反應(yīng)優(yōu)選在對反應(yīng)無副作用的溶劑(如四氫呋喃)中在溶劑的回流溫度進行。方法7通過用2，5-二烷氧基四氫呋喃如2，5-二甲氧基四氫呋喃，在酸的存在下處理R3表示NH2的相應(yīng)的式I化合物制備R3表示N-吡咯基的式I化合物。此反應(yīng)優(yōu)選用有機酸如乙酸，在較高的溫度如乙酸的回流溫度下進行。方法8通過亞硝酸烷基酯如亞硝酸正丁基酯和二(被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基)二硫化物處理R3表示NH2的相應(yīng)的式I化合物制備R3表示S(O)n(被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基)的式I化合物，必要時將R3表示S(被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基)的式I化合物氧化?？梢酝ㄟ^氧化R3表示S(O)n(被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基)且n是0或1的式I化合物制備R3表示S(O)n(被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基)且n是1或2的式I化合物。反應(yīng)優(yōu)選通過在對反應(yīng)無副作用的適當(dāng)溶劑(如乙腈)中，在較高的溫度下加熱R3表示NH2的式I化合物進行，然后加入亞硝酸烷基酯并進一步加熱。可使用常規(guī)方法，例如通過使用過三氟乙酸進行硫化物(或亞砜)的氧化反應(yīng)。方法9通過R1和R3-6限定如上而R2A是COR8的式V化合物與三(烷基或芳基)取代的膦和四鹵化碳反應(yīng)制備R2是式III基團(其中R9-10是鹵素)的式I化合物。該三取代的膦優(yōu)選是三苯基膦。
可由相應(yīng)的R2表示C(被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基)＝CH2的式I化合物通過與氧化系統(tǒng)如N-甲基嗎啉氧化物/四氧化鋨(催化劑)/偏高碘酸鈉反應(yīng)制備R2A表示CO(被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基)的式V化合物?；蛘?，通過水合反應(yīng)由相應(yīng)的R2表示R7是(被一個或多個鹵素任意取代的C1-5烷基)的式II基團的式I化合物制備R2A為CO(CH2(被一個或多個鹵素任意取代的C1-5烷基))的式V化合物，例如通過與甲苯磺酸半水合物在濕乙腈中反應(yīng)。方法10通過R1和R3-6限定如上而R2A是CHO的式V化合物與式(鹵素)3CCF3化合物在鹵化鋅如氯化鋅和鹵化亞銅如氯化亞銅的存在下反應(yīng)制備R2是式III基團(其中R8是H，R9和R10中的一個是鹵素，另一個是CF3)的式I化合物。此反應(yīng)優(yōu)選在極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺的存在下進行。
以相似的方法，用式(Cl、Br或I)3CC(Cl、Br或I)3的試劑，制備R2是式III基團(其中R8是H，R9和R10中的一個是Cl、Br或I，另一個是C(Cl、Br或I)3)的式I化合物。反應(yīng)性不強的C-鹵素鍵不斷裂，含此鍵的C(Cl、Br或I)3部分被以與上述轉(zhuǎn)移CF3相似的方法轉(zhuǎn)移。
可通過與氧化系統(tǒng)如N-甲基嗎啉氧化物/四氧化鋨(催化劑)/偏高碘酸反應(yīng)，由相應(yīng)的R2表示乙烯基的式I化合物制備R2A表示CHO的式V化合物。方法11通過R2A是I的上述式V化合物與R7-C≡C-Sn類如R7-C≡C-Sn(烷基)3化合物反應(yīng)制備R2是式II基團的式I化合物。此反應(yīng)優(yōu)選在鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)的存在下進行。反應(yīng)優(yōu)選在對反應(yīng)無副作用的溶劑(如二甲基甲酰胺)在75℃或75℃左右進行。方法12通過R2是式II基團而R7是H的式I化合物與能起反應(yīng)的(R7)+合成子試劑如R7Z(其中Z是適當(dāng)?shù)碾x去基團如氯、溴、碘、或烷基或芳基磺酸酯基)任意在堿的存在下反應(yīng)制備R2是式II基團而R7不是H的式I化合物。例如，此反應(yīng)可以與R7I類在碘化亞銅、PdII類如二(三苯基膦)鈀(II)氯化物和堿如三乙胺的存在下進行。方法13通過R2是式II基團且R7是CN的式I化合物與C1-6醇任意在堿的存在下反應(yīng)制備R2是式II基團且R7是C1-6烷氧羰基的式I化合物。適當(dāng)?shù)膲A包括碳酸鉀和氫氧化鉀。此反應(yīng)可在室溫或室溫附近進行。方法14通過氧化R2是式II基團且R7是CH2OH的式I化合物得到相應(yīng)的酸，接著與C1-6醇進行酯化反應(yīng)制備R2是式II基團，R7是C1-6烷氧羰基的式I化合物。用二氧化錳/氰化鉀在醇中可簡便地進行此方法。方法15通過R3是NH2的式I化合物與?；噭┤鏑1-6烷?；?氯、溴或碘)反應(yīng)制備R3是NH(C1-6烷?；?的式I化合物。此方法優(yōu)選用酰氯和酸受體如吡啶進行。方法16通過R3是NH2的式I化合物與二碳酸二(C1-6烷基)酯反應(yīng)制備R3是N(C1-6烷氧羰基)2的式I化合物。優(yōu)選使用堿性系統(tǒng)如三乙胺/4-二甲基氨基吡啶(DMAP)在溶劑如DMF中進行反應(yīng)。方法17通過R3是N(C1-6烷氧羰基)2的式I化合物與酸反應(yīng)制備R3是NH(C1-6烷氧羰基)的式I化合物。優(yōu)選用三氟乙酸(TFA)在溶劑如二氯甲烷中進行此反應(yīng)。方法18通過R3是NH2的式I化合物與C1-6烷基化試劑如烷基(氯化物、溴化物或碘化物)反應(yīng)制備R3為N(C1-6烷基)2的式I化合物。優(yōu)選用烷基碘化物進行此反應(yīng)。優(yōu)選此反應(yīng)在堿如NaH的存在下進行。優(yōu)選此反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF中進行。
R3是氨基衍生物的式I化合物可以用如上所述常規(guī)方法由R3是NH2的式I化合物制備。方法19通過R2表示含鹵素的式II基團的式I化合物與鹵素，任意在堿的存在下反應(yīng)制備R2表示式III基團(其中R8、R9和R10中的一些或全部是鹵素)的式I化合物。一個例子是在適當(dāng)?shù)拿讶軇┲蠷7是H的烷炔與丁基鋰反應(yīng)，然后與含鹵素化合物反應(yīng)得到R8、R9和R10都是鹵素的化合物。帶有R7基團的烷炔與鹵素源(如Cl2、Br2或I2)反應(yīng)得到1，2-二鹵代化合物。方法20通過R2A為I的式V化合物與式HC≡C-R7的化合物在丁基鋰、氯化鋅和Pd類的存在下反應(yīng)制備R2表示式II基團的式I化合物。反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺的存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF中進行。優(yōu)選烷炔溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF中，在較低的溫度下用丁基鋰處理，然后加入溶解于溶劑中的氯化鋅并將溫度升至室溫。優(yōu)選將此混合物再次冷卻并加入鈀類，例如二(三苯基膦)鈀氯化物，同時加入R2A是I的式V化合物。優(yōu)選此反應(yīng)溫度在升高，例如至溶劑的回流溫度。方法21通過R2表示式III基團(其中R8是H而R9和R10是鹵素)的式I化合物與堿如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)反應(yīng)制備R2表示式II基團(其中R7是鹵素)的式I化合物。方法22通過R2A為COR8的式V化合物與R9R10C＝Ti類化合物反應(yīng)制備R2表示式III基團(其中R8是H、苯基或烷基)的式I化合物。R9R10C＝Ti的一個例子是μ-氯-μ-亞甲基[二(環(huán)戊二烯)鈦]二甲基鋁(Tebbe試劑)。優(yōu)選將R2A為COR8的式V化合物溶在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)中，在惰性氣體中冷卻，然后加入碳烯化鈦(titanium carbene)類，并將化合物加溫。方法23在堿的存在下，通過R2A為CHO的式V化合物與R9R10CH-磷鎓類(Wittig反應(yīng))、與R9R10CH-甲硅烷類(Peterson烯化作用)或與R9R10CH-磷酸酯類(Horner-Emmons反應(yīng)或Wadsworth-Emmons反應(yīng))反應(yīng)制備R2表示式III(其中R8是H)的式I化合物。這些試劑可以購買到或通過常規(guī)方法制備。方法24通過R2A是H的式V化合物與式R8COCHR9R10的化合物反應(yīng)制備R2是式III基團的式I化合物。此反應(yīng)優(yōu)選在有機酸(如乙酸)中，優(yōu)選在較高的溫度如約120℃進行。方法25根據(jù)需要將式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥用或獸藥用鹽。式(I)化合物的藥用或獸藥用鹽可以通過將式(I)化合物溶液和所需適當(dāng)酸或堿一起混合容易地制備。可從溶液中沉淀此鹽并過濾收集或通過其它手段如蒸發(fā)溶劑來回收。
本發(fā)明的化合物可以通過本文方法及實施例中描述的方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，或者本領(lǐng)域已知方法的適當(dāng)?shù)淖兓问街苽洹?br> 可通過常規(guī)方法分離并純化本發(fā)明的化合物。在合成本發(fā)明化合物的過程中敏感的官能團需要保護及脫保護，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。這可通過常規(guī)技術(shù)實現(xiàn)，例如TW Greene和PGM Wuts的《有機合成中的保護基》，John Wiley and SonsInc.，1991。
本發(fā)明的化合物是有用的，因為它們具有抗人體、動物、植物中寄生蟲的活性。它們可特別應(yīng)用于寄生蟲治療中。
由于是第一次將本發(fā)明的化合物用于人類，故提供了a) 含與適用于局部給藥的藥用輔劑、稀釋劑或載體混合的本發(fā)明化合物的藥物制劑；b) 本發(fā)明的化合物的藥物用途；c) 本發(fā)明的化合物在制備殺寄生蟲藥物中的用途；及d) 治療患者的寄生蟲侵蝕的方法，包括給患者使用有效量的本發(fā)明的化合物。
現(xiàn)在就有關(guān)本發(fā)明化合物在動物中的應(yīng)用而言，此化合物可單獨使用或以針對特定用途并適于所治療的特定宿主動物種類和寄生蟲種類的制劑形式給藥。使用此化合物的方法可以包括以膠囊、大藥丸、片劑或獸用頓服藥的形式或者以灌入(pour-on)或點灑(spot-on)制劑的形式口服，或者通過注射(例如皮下、肌肉或靜脈)給藥，或作為埋植劑，或者作為浸劑或噴霧劑或通過抖粉袋或香波給予。
按照標(biāo)準(zhǔn)藥物及獸藥操作的常規(guī)方法制備這些制劑。于是膠囊、大藥丸或片劑可通過將活性組份與適宜細(xì)分的稀釋劑或載體混合制備，其中還可含有崩解劑和/或粘合劑如淀粉、乳糖、滑石或硬脂酸鎂。口服獸用頓服藥可通過將活性組份溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)幕|(zhì)中制備。注射劑可通過以滅菌溶液的形式制備，其中可含有其它物質(zhì)，例如，足夠的鹽或葡萄糖來使溶液與血液等滲?？山邮艿囊后w載體包括植物油如芝麻油等、甘油如甘油三乙酸酯等、酯如苯甲酸芐基酯、肉豆蔻酸異丙基酯以及丙二醇的脂肪酸衍生物等，還有有機溶劑如吡咯烷酮、甘油縮甲醛等。通過將活性組份溶解或懸浮于液體載體中制備液體制劑，該制劑最終含0.5至60％(重量)的活性組份。通過本領(lǐng)域熟知的方法制備固體制劑。
根據(jù)要治療的宿主動物的種類、感染的嚴(yán)重性和類型及宿主的體重來改變這些制劑中活性化合物的重量。對非腸道、局部及口服給藥，活性組份典型的劑量范圍是0.1-50mg每公斤動物體重，優(yōu)選1-5mg每公斤動物體重。
或者，此化合物可以與動物飼料一起使用。為此目的，為了與正常的動物飼料混合，可制備濃縮的飼料添加劑或預(yù)混物。
本發(fā)明的化合物可以用于控制節(jié)肢動物、植物線蟲、蠕蟲或原蟲害蟲。具體地講，本發(fā)明的化合物可以用于獸藥及畜牧業(yè)領(lǐng)域，并保持公眾健康，防止節(jié)肢動物、線蟲或原蟲在體內(nèi)或體外有害于脊椎動物，特別是溫血脊椎動物，例如人和馴養(yǎng)動物，如牛、綿羊、山羊、馬、鵝、家禽、狗、貓和魚。這些害蟲的例子有蜱螨目，包括蜱(如硬蜱屬、牛蜱屬，如微小牛蜱、花蜱屬、玻眼蜱屬、扇頭蜱屬，如非洲扇頭蜱、血蜱屬、革蜱屬、鈍緣蜱屬，如非洲鈍緣蜱)及螨(例如，Damalinia spp.、Dermahyssus gallinae、疥螨屬，如疥螨、癢螨屬、皮螨屬、脂螨屬、真恙螨屬)；雙翅目(例如伊蚊屬、按蚊屬、家蠅屬、皮蠅屬、胃蠅屬、蚋屬)；半翅目(如錐蝽屬)；虱目(如damalinia spp.、Linoqnathus spp.)；蚤目(如櫛頭蚤屬)；網(wǎng)翅目(如大蠊屬、小蠊屬)；膜翅目(如小家蟻)?？褂杉纳€蟲引起的胃腸道感染，線蟲的例子有毛圓線蟲科、日本原線蟲屬、旋毛蟲、血矛線蟲屬contortus、蛇形毛圓線蟲屬、細(xì)頸線蟲屬battus、Ostertagia circumcincta、毛圓線蟲屬axei、古柏線蟲屬、微小膜殼絳蟲。控制并治療原蟲疾病，這些疾病由下列原蟲引起，例如，艾美球蟲屬如禽艾美球蟲、錐形艾美球蟲、波氏艾美球蟲、百型艾美球蟲、奈氏艾美球蟲、牛艾美球蟲、邱氏艾美球蟲及綿羊艾美球蟲；錐蟲屬、利什曼蟲屬、瘧蟲屬、巴貝蟲屬、毛滴蟲屬、組織滴蟲屬、賈第蟲屬、弓漿蟲屬、痢疾內(nèi)變形蟲基泰來蟲屬。保護貯存的物品，例如，谷類作物包括谷物和面粉、大豆屬、動物飼料、木材及家用物品，如地毯和織物，防止它們受節(jié)肢動物，特別是甲蟲襲擊，這些甲蟲包括象鼻蟲、蛀蟲和螨，例如粉斑螟屬(粉螟)、圓皮蠹屬(紅圓皮蠹)、擬谷盜屬(黃粉蟲)、米象屬(米象)及粉螨屬(螨)。控制螳螂、螞蟻和白蟻及類似節(jié)肢動物害蟲侵襲家用織物和工業(yè)建筑物，并且控制水渠、井、水庫及其它流動或靜水中蚊子幼蟲，處理地基、建筑構(gòu)件及土壤以防止白蟻侵襲建筑物，白蟻的例子有犀白蟻屬、灰點白蟻屬、甲白蟻屬。在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，抗鱗翅目(蝴蝶和蛾)的成蟲、幼蟲和卵，例如棉鈴蟲屬如煙芽夜蛾(煙夜蛾)、Heliothis armioera和棉鈴蟲、斜紋夜蛾屬如莎草粘蟲、S.littoralis(埃及棉鈴蟲)、亞熱帶粘蟲(南方粘蟲)、披肩粘蟲(berthaarmy worm(披肩粘蟲))；實蛾屬如棉斑實蛾(Egyjptian bollworm(棉斑實蛾))、紅鈴蟲屬如棉紅鈴蟲(pink worm(棉紅鈴蟲))、玉米螟屬如玉米螟(歐洲玉米螟)、粉紋夜蛾(cabbage looper(粉紋夜蛾))、粉蝶屬(甘藍蟲(cabbage worm))、粘蟲種(粘蟲)、螟蟲及地老虎屬(地老虎)、Wiseana spp.(穴苔蘚蟲屬)、禾草螟屬(二化螟)、稻螟屬和異草螟屬(甘蔗螟蟲基稻螟)、葡萄長須卷蛾(葡萄小卷蛾)、蘋蠹蛾(蘋果蠹蛾)、黃卷蛾屬(蘋褐長翅卷蛾)、Plutellaxylostella(紫黑扁身夜蛾)。抗鞘翅目的成蟲和幼蟲，例如，褐色小蠹(咖啡豆小蠹)、小蠹蟲屬(小蠹甲)、棉鈴象甲(cotton boolweevil(棉鈴象甲))、瓜條葉甲屬(黃守瓜)、泥蟲、跳甲屬、馬鈴薯甲蟲(Colorado potato beetle(馬鈴薯甲蟲))、、條葉甲屬(南瓜十二星葉甲)、潛蟲屬(歐洲砂潛蟲)、叩甲屬(切根蟲)、Dermolepida及獨角仙屬(蠐螬)、辣根猿葉蟲(mustard beetle(辣根猿葉蟲))、美洲稻象甲(稻象甲)、Melioethes spp.(油菜花露尾甲)、癭象甲屬、象甲及根象甲屬(根象甲)?？拱氤崮浚缛~虱屬、粉虱屬、粉虱屬(Trialeurodes spp.)、蚜蟲屬、瘤額蚜屬、蠶豆修尾蚜、根瘤蚜屬、球蚜屬、忽布疣額蚜(hop damson aphid)、Aeneolamia spp.、黑尾葉蟬屬(二點黑尾葉蟬)、微葉蟬屬、飛虱屬、蠟蟬屬、飛虱屬(pyrillaspp.)、圓盔蚧屬(赤圓蚧)、脂脂蟲屬、粉蚧屬、盲蝽屬(桉樹盲蝽)、盲蝽屬(Lygus spp.)、Dysdercus spp.、白尖蝠蛾屬、綠蝽屬、Nymenoptera如葉蜂屬和莖蜂屬(鋸蜂)、切葉蟻屬(切葉蟻)；抗雙翅目，例如黑蠅屬(根蠅(root flies))、角蠅屬和黃潛蠅屬(射蠅(shootflies))、潛夜蠅屬(細(xì)蛾科)、實蠅屬(果蠅)；抗纓翅目，如棉薊馬；抗直翅目，如飛蝗和螞蚱屬(蝗蟲)及蟋蟀如蟋蟀屬(Gryllus spp.)和蟋蟀屬(Acheta spp.)；抗彈尾目，如跳蟲屬(Sminthurus spp.)和跳蟲屬(Onychiurus spp.)(跳蟲)；抗等翅目，如白蟻屬(白蟻)；抗革翅目，如球螋屬(地蜈蚣)。也可抗有害農(nóng)業(yè)的其它節(jié)肢動物，如蜱螨目(螨)，例如紅葉螨屬、金爪螨屬和苔螨屬(葉螨)、癭螨屬(癭螨)、Polyphacotarsonemus spp.；Blaniulus spp.(千足蟲)、么蚰屬(么蚰)、潮蟲屬(木虱)和鱟蟲屬(甲殼綱)。對農(nóng)業(yè)、林業(yè)和園藝重要的植物和樹木來說，抵抗線蟲的直接侵襲或通過傳播植物細(xì)菌、病毒、菌質(zhì)或真菌疾病造成的間接侵襲，根節(jié)線蟲如Meliodogynespp.(如M.incognita)；孢囊線蟲如Globodera spp.(如G.rostochiensis)；異皮線蟲屬(如H.avenae)；內(nèi)侵線蟲屬(如畢肖穿孔線蟲)；侵蝕斑線蟲如革地墊刃線蟲屬(如革地線蟲)；鏊線蟲屬(如B.gracilis)；麥線蟲屬(如T.semipenetrans)；輪轉(zhuǎn)線蟲屬(Rotylenchyulus spp.)(如R.reniformis)；輪轉(zhuǎn)線蟲屬(Rotylenchus)(如粗壯輪轉(zhuǎn)線蟲)；螺旋線蟲屬(如H.multicinctus)；半環(huán)線蟲屬(如H.gracilis)；似環(huán)線蟲屬(如C.similis)；根線蟲屬(如T.primitvus)；寶劍線蟲如劍蟲屬(如X.diversicaudatum)、長針線蟲屬(如L.elongatus)；紐帶線蟲屬(如具副冠紐帶線蟲)；滑刃線蟲屬(如A.ritzemabosi、稻白端滑刃線蟲)；主莖和塊莖小線蟲如雙墊刃屬(如D.dipsaci)。
本發(fā)明的化合物也可用于控制植物的節(jié)肢動物或線蟲害蟲。活性化合物通常以約0.1kg至約25kg活性化合物/每公頃的比例用于節(jié)肢動物或線蟲侵襲的區(qū)域。在理想的條件下，根據(jù)要控制的害蟲，較低的比例可提供適當(dāng)?shù)谋Ｗo。另一方面，不利的氣候條件、害蟲的抗藥性及其它因素可能需要使用較高比例的活性組份。給葉施用時，可使用1g至1000g/公頃。
當(dāng)害蟲生于土壤時，以任何方便的形式，將含活性組份的制劑均勻地施用于要處理的區(qū)域。如果需要，為了防止害蟲侵襲，一般可向要保護的種子或植物或與其緊密相關(guān)的田地或作物生長區(qū)上施用。在此區(qū)域，可通過用水噴灑或通過自然降雨的形式將活性成分灌入土壤。施用期間或其后，如果需要，可以以機械的形式將制劑散入土壤，例如通過犁地或耙地。可以在種植前、種植時、種植后但在發(fā)芽前或發(fā)芽后施用。
本發(fā)明的化合物可以以固體或液體組合物的形式施用于土壤，主要是用來控制地下的線蟲，但也可施用于葉，主要用來控制侵襲植物土壤外部分的線蟲(如上述滑刃線蟲屬及雙墊刃屬)。
本發(fā)明的化合物對控制食用遠離施藥部位的植物部分的害蟲是有價值的，例如，通過將化合物給根部施用殺死食葉昆蟲。此外，此化合物可以通過拒食或驅(qū)蟲的作用降低對植物的侵襲。
本發(fā)明的化合物對保護大田、蜜源區(qū)、種植園、溫室、果園及葡萄園或觀賞性植物及森林特別有價值，例如，保護谷類作物(如玉米、小麥、水稻、高粱)、棉花、煙草、蔬菜及涼拌蔬菜(如豆類、菜類作物、葫蘆、萵苣、洋蔥、西紅柿和辣椒)，大田作物(如馬鈴薯、甜菜、花生、大豆、油料種子油菜)、甘蔗、草地及草料(如玉米、高粱、苜蓿)、種植園(如茶葉、咖啡、可可、香蕉、油棕、椰子、橡膠、辛香料)、果園及小樹林(如堅果及小水果、柑橘類、獼猴桃、油梨、芒果、橄欖及核桃)、葡萄園、觀賞性植物園、以及在花園和公園中的花及低矮灌木、森林中林木(落葉的及常青的)、農(nóng)場及苗圃。
它們也可用于保護木材(直立的、被砍倒的、加工的、存儲的或建筑中的)，使它們免受鋸蜂(如樹蜂)或甲蟲(如棘脛小蠹、長小蠹、粉蠹、長蠹、天牛、竊蠹)，或白蟻，例如犀白蟻屬、灰點異白蟻屬、家白蟻屬侵害。
它們可以用于保護存儲的物品如谷物、水果、堅果、辛香料和煙草，不論是整個、磨碎或混合的物品，使它們免受蛾、甲蟲和白蟻的侵襲。也能保護存儲的動物制品如皮、發(fā)、毛及羽毛，它們可以是天然或經(jīng)處理的形式(如地毯或織物)，使它們免受鋨及甲蟲的侵襲。也能保護存儲的肉及魚，使其免受甲蟲、白蟻和蒼蠅的侵襲。
本發(fā)明的化合物對控制節(jié)肢動物、蠕蟲或原蟲，它們可作為疾病體感染或傳播到人或馴養(yǎng)動物中，例如那些上文中提及的，并更特別用于控制蜱、螨、虱、蚤、蚋及刺蜇的、討厭的、帶蠅蛆病的蒼蠅。本發(fā)明的化合物可特別用于控制節(jié)肢動物、蠕蟲或原生動物，它們存在于馴養(yǎng)宿主動物體內(nèi)或寄生于其皮膚內(nèi)或上，或者吸這些動物的血，為此可口服、非腸道、經(jīng)皮或局部給藥。
球蟲病，一種由原生寄生蟲艾美球蟲種引起的感染，是對馴養(yǎng)動物和鳥造成經(jīng)濟損失的重要潛在原因，特別是那些在要求較高的環(huán)境中飼養(yǎng)的動物。例如，牛、綿羊、豬和兔可能感染，此病對家禽，特別是雞特別重要。
家禽疾病一般通過鳥啄食帶感染微生物的糞便的污染碎石或泥土，或通過食物或飲水傳播。此疾病表現(xiàn)為溶血、盲腸出血、便血、虛弱及消化紊亂。此疾病常帶來動物的死亡，但存活的、嚴(yán)重感染的禽由于感染使其市場價值大大降低。
使小量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選通過與家禽飼料混合，對防止或大大降低球蟲病的發(fā)病率是有效的。此化合物有效防止盲腸形式(由禽艾美球蟲引起)及小腸形式(由隊型艾美球蟲、波氏艾美球蟲、百型艾美球蟲及奈氏艾美球蟲)的疾病。
本發(fā)明的化合物對卵囊也具有抑制作用，這是通過大大降低它們產(chǎn)生的數(shù)量及/或孢子形成來達到的。
因此，按照本發(fā)明的進一步的內(nèi)容，提供了含與相容的輔劑、稀釋劑或載體混合的本發(fā)明化合物的獸藥殺寄生蟲制劑。優(yōu)選制劑是局部給藥形式。
本發(fā)明進一步提供了本發(fā)明的化合物用作殺寄生蟲劑的用途；及在發(fā)病區(qū)域治療寄生蟲感染的方法，包括用有效量的本發(fā)明的化合物處理該區(qū)域。優(yōu)選，該區(qū)域是動物的皮膚或毛發(fā)，或植物、或種子，或植物或種子的周圍區(qū)域。
本發(fā)明進一步提供了傷害或殺死寄生蟲的方法，包括對所述寄生蟲或其生長區(qū)域施用有效量的式(I)化合物，或其鹽或上述制劑。
應(yīng)指出的是治療(處理)包括預(yù)防及減輕寄生感染已發(fā)生的癥狀。殺蟲活性試驗收集成蠅(廄蜇蠅)并用二氧化碳麻醉。將含試驗化合物的1μl丙酮溶液直接施用于蠅的胸部。然后將蠅小心地置于蓋有溫薄紗的50ml試管中，使其由二氧化碳的麻醉狀態(tài)蘇醒。陰性對照用1μl丙酮處理處理它們。給藥后24小時內(nèi)評價死亡率。
用下列實施例說明本發(fā)明熔點是用Gallenkamp熔點測量儀測定的并且未進行校正；核磁共振數(shù)據(jù)由Bruker AC300或AM300測得；質(zhì)譜數(shù)據(jù)由FinniganMat.TSQ7000或Fisons Instruments Trio 1000測得——計算及觀察到的離子以最低質(zhì)量的同位素組份作參考。實施例實施例A1(舉例)5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(5.0g，EP295117A1的參考實施例1中的化合物)的乙腈(60ml)溶液中，加入N-碘代琥珀酰亞胺(3.52g)，在5分鐘內(nèi)分批加入。繼續(xù)攪拌1小時，然后蒸發(fā)至干得到粗品(8.2g)，其中還含有琥珀酰亞胺?？梢圆唤?jīng)進一步純化，或者，如果需要，通過在二氯甲烷和水之間萃取純化、分離、干燥(硫酸鎂)并蒸出有機溶劑得到黃色固體。用己烷研磨得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.213℃(分解)。實施例A25-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(6.96g，實施例A1的粗品)的三乙胺(30ml)和二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(3ml)、碘化亞銅(150mg)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(300mg)。將反應(yīng)混合物在50-60℃加熱1小時，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.3ml)并加熱攪拌30分鐘。用水(250ml)稀釋冷卻的反應(yīng)混合物并用乙醚(250ml)提取。分離有機相(通過加入鹽水)。用乙醚(250ml)再提取水相。合并的乙醚提取液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到膠狀粗品(4.67g)。在硅膠柱上用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化，然后用乙醚/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.181-2℃。1H NMR(CDCl3)δ0 2(s，9H)，4.1(br.s，2H)，7.7(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]434.2；C16H13Cl2F3N4Si+NH4理論值434.0實施例A35-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(2.0g，實施例A2的粗品)的甲醇(30ml)溶液中加入碳酸鉀(1g)。在室溫，10分鐘后在乙醚(100ml)和水(100ml)之間萃取反應(yīng)混合物。分離有機相，用鹽水(100ml)洗滌、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。在硅膠柱上以二氯甲烷洗脫進行柱色譜，然后通過乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.215-216℃。1H NMR(CDCl3)δ3.49(s，1H)，4.2(br.s，2H)，7.8(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]362.4；C13H5Cl2F3N4+NH4理論值362.0實施例A45-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(丙-1-炔基)吡唑向存在于不銹鋼瓶中的、攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(0.904g，實施例A1的化合物)的二甲基甲酰胺(2ml)和三乙胺(10ml)溶液中加入碘化亞銅(60mg)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(120mg)。將反應(yīng)容器冷卻至-78℃并充入丙炔(2g)。將容器密封，然后在70℃加熱18小時，然后在室溫放置2天。在乙醚和水之間萃取反應(yīng)混合物。分離有機相、用鹽水洗滌、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。在硅膠柱上用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.226-8℃。1H NMR(CDCl3)δ2.2(s，3H)，4.19(br.s，2H)，7.78(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]358.9；C14H7Cl2F3N4+H理論值359.0實施例A55-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(3-甲基丁-1-炔基)吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(447mg，實施例A1的化合物)的三乙胺(10ml)溶液中加入3-甲基丁-1-炔(0.5ml)、碘化亞銅(15mg)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(30mg)。將反應(yīng)混合物在70℃加熱2小時。然后在乙醚(100ml)和水(100ml)之間萃取反應(yīng)混合物。分離有機相，用鹽水洗滌、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。在硅膠柱上二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜得到標(biāo)題化合物，為暗黃色固體，m.p.210-2℃。1H NMR(CDCl3)δ1.3(d，6H)，2.83(h，1H)，4.0(br.s，2H)，7.78(s，2H).MS(熱噴射)M/Z[M+H]387.0；C16H11Cl2F3N4+H理論值387.0實施例A65-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(3-羥丙-1-炔基)吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(200mg，實施例A1的化合物)的三乙胺(2ml)和二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入炔丙醇(0.2ml)、碘化亞銅(10mg)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(20mg)。將反應(yīng)混合物在70℃加熱2小時。然后在乙醚(10ml)和水(10ml)之間萃取反應(yīng)混合物。分離有機相，用鹽水洗滌、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。在硅膠柱上以乙醚∶二氯甲烷(10∶1)洗脫進行柱色譜得到標(biāo)題化合物，為暗黃色固體，m.p.237-9℃。1H NMR(d6-DMSO)δ4.32(d，2H)，5.3(t，1H)，6.58(br.s，1H)，8.28(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]391.8；C14H7Cl2F3N4O+NH4理論值392.0實施例A75-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4-羥基丁-1-炔基)吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(447mg，實施例A1的化合物)的三乙胺(20ml)和二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入3-丁炔-1-醇(0.5ml)、碘化亞銅(15mg)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(30mg)。將反應(yīng)混合物在70℃加熱2小時。然后在乙醚(10ml)和水(10ml)之間萃取反應(yīng)混合物。分離有機相，用鹽水洗滌、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。在硅膠柱上以乙醚洗脫進行柱色譜得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，m.p.215-6℃。1H NMR(CDCl3)δ2.72(t，2H)，3.49(m，1H)，3.87(m，2H)，4.1(br.s，1H)，7.8(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]406.4；C15H9Cl2F3N4O+NH4理論值406.0實施例A85-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-甲氧羰基乙炔基吡唑向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(3-羥丙基-1-炔基)吡唑(250mg，實施例A6的化合物)的乙醚(10ml)溶液中，加入二氧化錳(1g)，將此混合物在室溫攪拌2小時。然后加入甲醇(2ml)和氰化鉀(250mg)并繼續(xù)攪拌15分鐘。過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)至干。在硅膠柱上用二氯甲烷洗脫進行色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為淡棕色固體，m.p.201-2℃。1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，3H)，4.6(br.s，2H)，7.81(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]420.5；C15H7Cl2F3N4O2+NH4理論值420.0實施例A95-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-苯基乙炔基吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(250mg，實施例A1的化合物)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入2-苯基乙炔基三正丁基錫(0.6ml)和四(三苯基膦)鈀(0)(30mg)。將反應(yīng)混合物在75℃加熱2小時然后室溫放置過夜。然后在乙醚和水之間萃取反應(yīng)混合物。分離有機相，用鹽水洗滌、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。在硅膠柱上開始以己烷∶二氯甲烷(1∶1)然后以二氯甲烷洗脫進行柱色譜得到標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形固體，m.p.265-267℃。1H NMR(CDCl3)δ4.21(br.s，2H)，7.38(m，3H)，7.54(m，2H)，7.8(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]420.8；C19H9Cl2F3N4+H理論值421.0實施例A105-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(噻吩-2-基乙炔基)吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑(200mg，實施例A3的化合物)的三乙胺(4ml)和二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入2-碘代噻吩(0.5ml)、碘化亞銅(15mg)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(30mg)。將反應(yīng)混合物在60℃加熱1小時。然后在乙醚(100ml)和水(100ml)之間萃取反應(yīng)混合物。分離有機相，用鹽水洗滌、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。在硅膠柱上以己烷∶二氯甲烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化殘余物得到標(biāo)題化合物，為淡棕色固體，m.p.262℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ4.23(br.s，2H)，7.05(m，1H)，7.45(m，2H)，7.8(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]426.6；C17H7Cl2F3N4S+H理論值427.0實施例A115-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(甲氧基丙-1-炔基)吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(200mg，實施例A1的化合物)的三乙胺(2ml)和二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入甲基炔丙基醚(0.5ml)、碘化亞銅(15mg)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(30mg)。將反應(yīng)混合物在70℃加熱2小時。然后在乙醚(50ml)和枸櫞酸水溶液(50ml，20％)之間萃取反應(yīng)混合物。分離有機相，用水洗滌、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。在硅膠柱上以二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化殘余物得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.210℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ3.48(s，3H)，4.2(br.s，2H)，4.89(s，2H)，7.8(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]406.0；C15H9Cl2F3N4O+NH4理論值406.0實施例A125-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-乙氧羰基-4-乙炔基吡唑在室溫，向攪拌的氫氧化鉀(0.25g)乙醇(3ml)溶液中加入5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(0.21g)。30分鐘后，在30℃將反應(yīng)混合物倒在水(10ml)和冰(10g)的混合物上。加入乙醚(30ml)。分離有機層。用乙醚(30ml×2)提取水層。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱(4g)上以二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，然后用乙醚/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淺桔黃色固體，m.p.152-154℃。1H NMR(CDCl3)δ142(t，3H)，3.49(s，1H)，4.11(br.s，2H)，4.43(q，2H)，7.78(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M]391.3；C15H10Cl2F3N3O2理論值391.01.實施例A135-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基-3-甲氧羰基-吡唑向攪拌的碳酸鉀(0.03g)的甲醇(2ml)溶液中加入5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(0.03g)。40小時后，在25℃將反應(yīng)混合物倒入水(10ml)中并用乙醚(30ml×2)提取。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物用乙醚/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.51(s，1H)，3.97(s，3H)，4.13(br.s，2H)，7.78(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M]377.0；C14H8Cl2F3N3O2理論值376.99.實施例B1(舉例)5-乙酰氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(447mg，實施例A1的化合物)的吡啶(5ml)溶液中滴加乙酰氯(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后在50℃加熱4小時。在乙醚(50ml)和水(50ml)之間萃取反應(yīng)混合物。分離有機相，用鹽水洗滌、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。在硅膠柱(40g)上用乙醚∶己烷(10∶1)洗脫進行柱色譜將粗品純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]505.4；C13H6Cl2F3IN4O+NH4理論值505.9實施例B25-乙酰氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑向攪拌的5-乙酰氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(80mg，實施例B1的化合物)的三乙胺(5ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.1ml)、碘化亞銅(4mg)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(8mg)。將反應(yīng)混合物在60℃加熱1小時，然后倒入水(20ml)和乙醚(20ml)中。分離有機相、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到膠狀粗品(4.67g)。在硅膠柱上用乙醚∶己烷(10∶1)洗脫進行柱色譜將粗品純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]475.7；C18H15Cl2F3N4OSi+NH4理論值476.1實施例B35-乙酰氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑向5-乙酰氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(20mg，實施例B2的化合物)的甲醇(1ml)溶液中加入碳酸鉀(20mg)。在室溫，將反應(yīng)混合物攪拌40分鐘后，然后倒入水(20ml)和乙醚(20ml)中。分離有機相、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。在硅膠柱上以乙醚洗脫進行柱色譜將粗品純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ2.1(s，3H)，3.51(s，1H)，7.78(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]403.9；C15H7Cl2F3N4O+NH4理論值404.0實施例B43-氰基-5-二-(叔丁氧羰基)氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑向5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑(1.3g，實施例A3的化合物)的二甲基甲酰胺(4ml)和三乙胺(20ml)溶液中，加入二碳酸二叔丁基酯(0.9g)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)，將此混合物在室溫攪拌16小時。然后加入二碳酸二叔丁基酯(0.45g)并繼續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入乙醚(200ml)和枸櫞酸水溶液(200ml，20％)中。分離有機層、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將粗品在硅膠柱上以二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.227-8℃。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，18H)，3.48(s，1H)，7.75(s，2H)元素分析 實測值C，50.66，H，3.88，N，10.27％；C23H21Cl2F3N4O4理論值C，50.34，H，3.80，N，10.04％.實施例B53-氰基-5-二-(叔丁氧羰基)氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-溴代乙炔基吡唑向3-氰基-5-二-(叔丁氧羰基)氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑(100mg，實施例B4的化合物)的丙酮(10ml)溶液中加入硝酸銀(5mg)和N-溴代琥珀酰亞胺(80mg)。將此混合物在室溫攪拌1小時，然后倒入乙醚(100ml)和水(100ml)中。將有機層分離、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將粗品在硅膠柱上以二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.130-1℃。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，18H)，7.75(s，1H)MS(電噴射)M/Z[M+Na]645.0；C23H20BrCl2F3N4O4+Na理論值645.0實施例B65-叔丁氧羰基氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-溴代乙炔基吡唑向3-氰基-5-二-(叔丁氧羰基)氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-溴代乙炔基吡唑(200mg，實施例B5的化合物)的無水二氯甲烷(2ml)溶液中，滴加三氟乙酸(0.2ml)。30分鐘后，用乙醚(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)處理反應(yīng)混合物。將有機層分離、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.168-70℃。1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，6.23(s，1H)，7.75(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]539.6；C18H12BrCl2F3N4O2+NH4理論值540.0實施例B7(舉例)3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-5-(N-吡咯基)吡唑?qū)?-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(0.5g)和2，5-二甲氧基四氫呋喃(1ml)在乙酸(5ml)中加熱回流1小時。將反應(yīng)混合物倒入乙醚(l00ml)和水(100ml)中。用飽和碳酸氫鉀水溶液(50ml)洗滌有機層并用硫酸鎂干燥。除去溶劑的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ6.38(s，2H)，6.7(s，2H)，7.7(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]513.6；C15H6Cl2F3IN4+NH4理論值513.9.實施例B83-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-(N-吡咯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑向攪拌的3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-5-(N-吡咯基)吡唑(0.55g)的三乙胺(1ml)和二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(1ml)、碘化亞銅(15mg)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(30mg)。將反應(yīng)混合物在70℃加熱24小時，然后倒入水(100ml)和乙醚(100ml)中。用硫酸鎂干燥有機層并蒸出溶劑。在硅膠柱(50g)上用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜將粗品純化得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。實施例B93-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基-5-(N-吡咯基)吡唑向3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-(N-吡咯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(0.045g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，在5分鐘內(nèi)滴加四正丁基氯化銨(0.1ml，1M在四氫呋喃中)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后蒸發(fā)得到油狀物，將其在硅膠柱(5g)上用二氯甲烷洗脫進行色譜。得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體，m.p.161-3℃。1H NMR(CDCl3)δ3.44(s，1H)；6.3(m，2H)；6.77(m，2H)，7.74(s，2H).MS(熱噴射)M/Z[M+H]394.9；C17H7Cl2F3N4+H理論值395.0實施例B103-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-4-乙炔基吡唑向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(0.417g)的四氫呋喃(20ml)溶液中，在5分鐘內(nèi)分批加入氫化鈉(0.1g，60％油分散液)。在2分鐘內(nèi)滴加碘甲烷(0.156ml)。5分鐘后，加入氫化鈉(0.05g)和碘甲烷(0.050ml)并繼續(xù)再攪拌5分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入水/乙醚中。用硫酸鎂干燥有機層并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體，m.p.145-7℃。1H NMR(CDCl3)δ2.83(s，6H)，3.42(s，1H)，7.78(s，2H).MS(熱噴射)M/Z[M+H]373.2；C15H9Cl2F3N4+H理論值373.02實施例C15-溴-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(30mg，實施例A2的化合物)的乙腈(0.5ml)和三溴甲烷(0.5ml)溶液中，在5分鐘內(nèi)滴加亞硝酸正丁基酯(0.025ml)。將此混合物在70℃加熱30分鐘，然后冷卻并蒸發(fā)。將此殘余物在硅膠柱(40g)以二氯甲烷∶己烷(1∶4)洗脫進行柱色譜純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.130℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ0.2(s，9H)，7.78(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]497.0；C16H11BrCl2F3N3Si+NH4理論值497.0實施例C25-溴-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑向攪拌的5-溴-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(43mg，實施例C1的化合物)的二氯甲烷(1ml)溶液中，在5分鐘內(nèi)滴加四正丁基氟化銨(0.098ml)。室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入二氯甲烷(10ml)和水(10ml)中。分離有機層、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(10g)上以二氯甲烷∶己烷(1∶2)洗脫進行柱色譜純化得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.134-5℃。1H NMR(CDCl3)δ3.55(s，1H)，7.8(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]425.0；C13H3BrCl2F3N3+NH4理論值424.9實施例C35-溴-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基-3-甲氧基羰基吡唑向攪拌的5-溴-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(100mg，實施例C1的化合物)的甲醇(1ml)溶液中，加入碳酸鉀(2.9mg)。室溫繼續(xù)攪拌2小時，然后加入碳酸鉀(3.0mg)。繼續(xù)再攪拌4小時。然后將反應(yīng)混合物倒入乙醚(10ml)和水(10ml)中。分離有機層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.198℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ3.6(s，1H)，4.09(s，3H)，7.79(s，2H)MS(電噴射)M/Z[M+H] 441.0；C14H6BrCl2F3N2O2+H理論值440.9實施例C43-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑向攪拌的5-溴-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(30mg，實施例C1的化合物)的四氫呋喃(10ml)溶液中，在5分鐘內(nèi)，滴加亞硝酸叔丁基酯(0.025ml)。將此反應(yīng)混合物加熱回流30分鐘，然后冷卻并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(50g)上以二氯甲烷∶己烷(1∶4)洗脫進行柱色譜純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.128-9℃。1H NMR(CDCl3)δ0.3(s，9H)，7.72(s，1H)，7.78(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]419.0；C16H12Cl2F3N3Si+NH4理論值419.0實施例C53-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑向攪拌的3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(201mg，實施例C4的化合物)的二氯甲烷(5ml)溶液中，在5分鐘內(nèi)滴加四正丁基氟化銨(0.55ml)。室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入二氯甲烷(10ml)和水(10ml)中。有機相分離、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上以二氯甲烷∶己烷(1∶4)洗脫進行柱色譜純化得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.130-2℃。1H NMR(CDCl3)δ3.4(s，1H)，7.79(s，1H+2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]347.0；C13H4Cl2F3N3+NH4理論值347.0實施例C64-溴代乙炔基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向攪拌的3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑(100mg，實施例C5的化合物)的丙酮(5ml)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亞胺(54.9mg)和硝酸銀(5mg)。室溫繼續(xù)攪拌60分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入乙醚(10ml)和水(10ml)中。將有機層分離、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上以二氯甲烷∶己烷(2∶1)洗脫進行柱色譜純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.166-8℃。1H NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.79(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]425.0；C13H3BrCl2F3N3+NH4理論值；424.9實施例C74-氯乙炔基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向攪拌的3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑(2g)的乙腈(50ml)溶液中，加入N-氯代琥珀酰亞胺(4g)，將此混合物加熱回流1小時，然后在室溫放置過夜。加入N-氯代琥珀酰亞胺(1.2g)并將此混合物加熱回流2小時。加入N-氯代琥珀酰亞胺(4g)并將此混合物加熱回流4小時。將此反應(yīng)混合物真空濃縮，在硅膠上以二氯甲烷∶己烷(5∶1)洗脫進行色譜。將適當(dāng)?shù)酿s份合并并蒸發(fā)，這樣得到的固體產(chǎn)品再通過HPLC在21×250mm DynamaxTM0.005mm ODS反向柱上，以乙腈∶0.005M庚磺酸水溶液∶甲醇(5∶4∶1)以10ml/分鐘的速度洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s份并蒸出其非水組份，然后通過在乙醚和飽和碳酸氫鉀水溶液之間萃取，干燥有機層，蒸發(fā)溶劑，得到上述標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.132-4℃。1H NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)；7.78(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]380.9.C13H3Cl3F3N3+NH4理論值380.97.實施例C83-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基-5-甲硫基吡唑向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(0.46g)的乙腈(20ml)溶液中，加入二甲硫醚(dimethyl disulphide)(0.108ml)并將此混合物加熱至50℃。加入亞硝酸正丁基酯(0.401ml)并將此反應(yīng)加熱至70℃并保持30分鐘。冷卻至室溫后，加入四正丁基氟化銨(1.2ml，1M在己烷中)。10分鐘后將此反應(yīng)混合物倒入乙醚(50ml)和水(50ml)中。將有機層干燥(硫酸鎂)并在真空除去溶劑。在硅膠(50g)上以二氯甲烷∶己烷(2∶1)洗脫進行色譜純化殘余物。將己烷洗脫液蒸發(fā)，再將此殘余物在硅膠(20g)上以乙醚∶己烷(1∶10)洗脫進行色譜。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.85-6℃。1H NMR(CDCl3)δ2.56(s，3H)；3.51(s，1H)；7.79(s，2H).MS(熱噴射)M/Z[M+H]376；C14H6Cl2F3N3S+H理論值375.97.實施例D1(舉例)5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-碘代吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)吡唑(4.1716g)的乙腈(20ml)溶液中，加入N-碘代琥珀酰亞胺(2.79g)。15分鐘后將此混合物蒸發(fā)至干，用二氯甲烷溶解殘余的桔黃色固體。用水和鹽水洗滌此溶液，然后干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為淺桔黃色固體，m.p.149.5-150.0℃。1H NMR(CDCl3)δ3.95(br.s，2H)，7.41(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]463.1；C11H4Cl2F3IN4O+H理論值462.88實施例D25-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-碘代吡唑(5.489g)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(3.35ml)、碘化亞銅(0.116g)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.228g)和三乙胺(1ml)。將反應(yīng)混合物在60℃加熱2.5小時，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.675ml)、碘化亞銅(0.058g)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.114g)，攪拌并繼續(xù)加熱1小時。用水稀釋冷卻的反應(yīng)混合物并用乙醚提取。干燥(硫酸鎂)乙醚提取物并蒸發(fā)得到粗品，將此粗品在硅膠上以二氯甲烷/己烷進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，然后將其殘余物用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.151.5-152.1℃。1H NMR(CDCl3)δ0.26(s，9H)，4.15(br.s，2H)，7.42(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]433.7；C16H13Cl2F3N4OSi+H理論值433.03.實施例D35-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-乙炔基吡唑在冰水浴的冷卻下，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(0.4657g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，慢慢加入四正丁基氟化銨(1.07ml，1M的四氫呋喃溶液)。15分鐘后將冰水浴撤掉。繼續(xù)攪拌10分鐘，然后用水洗滌反應(yīng)混合物。用二氯甲烷洗滌水層。用鹽水洗滌合并的有機層、干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為油狀固體，將其在烤箱中干燥結(jié)晶出白色固體，m.p.175.7-176.1℃。1H NMR(CDCl3)δ3.48(s，1H)，4.2(br.s，2H)，7.42(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]377.9；C13H5Cl2F3N4O+NH4理論值378.01.實施例D43-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(4.0g)的四氫呋喃(50ml)溶液中，滴入亞硝酸叔丁基酯(3.29ml)。將此反應(yīng)混合物加熱回流3小時，然后蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠上以二氯甲烷∶己烷(3∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份然后將其殘余物用己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.142.3-142.9℃。1H NMR(CDCl3)δ0.3(s，9H)，7.39(s，2H)，7.70(s，1H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]418.1；C16H12Cl2F3N3OSi+H理論值418.02.實施例D53-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-乙炔基吡唑向攪拌的3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(2.691g)的二氯甲烷(25ml)溶液中，加入四正丁基氟化銨(6.45ml，1M四氫呋喃溶液)。繼續(xù)攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間萃取。分離水層并用二氯甲烷提取二次。用鹽水洗滌合并的有機層、干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上以二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.95.2-96.0℃。1H NMR(CDCl3)δ3.39(s，1H)，7.40(s，2H)，7.77(s，1H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]363.1；C13H4Cl2F3N3O+NH4理論值363.0實施例D64-溴代乙炔基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)吡唑向攪拌的3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-乙炔基吡唑(0.5g)的丙酮(5ml)溶液中，先加入N-溴代琥珀酰亞胺(0.258mg)再加入硝酸銀(0.024g)。室溫繼續(xù)攪拌1小時，然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。在乙醚和水之間萃取此殘余物。分離水層并用乙醚提取。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上以二氯甲烷∶己烷(1∶1)進行色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，然后用己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.123.0-123.8℃。1H NMR(CDCl3)δ7.40(s，2H)，7.72(s，1H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]440.9；C13H3BrCl2F3N3O+NH4理論值440.91實施例D7(舉例)5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基亞磺?；交?-4-碘代吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基亞磺?；交?吡唑(10g)的乙腈(50ml)溶液中，加入N-碘代琥珀酰亞胺(6.4g)。15分鐘后將此混合物蒸發(fā)至干，用二氯甲烷(300ml)溶解殘余的淺黃色固體。用水(75ml×3)和鹽水(50ml)洗滌此溶液，然后干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。用己烷(100ml×2)研磨得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.172-174℃。1H NMR(CDCl3)δ3.96(br.s，2H)，7.81(s，2H)實施例D85-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基亞磺?；交?-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基亞磺?；交?-4-碘代吡唑(10g)的二甲基甲酰胺(45ml)溶液中加入三乙胺(34ml)、三甲基甲硅烷基乙炔(6ml)、碘化亞銅(0.4g)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.4g)。將反應(yīng)混合物在75℃加熱6小時。將冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并在水和二氯甲烷之間萃取殘余物。分離有機層并用水和鹽水洗滌、干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到粗品，將其在硅膠(400g)上以二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到油狀固體，再將其在硅膠(400g)上以二氯甲烷/己烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份后并將其殘余物用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶得到淺黃色固體，m.p.165-l69℃。1H NMR(CDCl3)δ0.28(s，9H)，4.16(br.s，2H)，7.8(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]448.9；C16H13Cl2F3N4SSi+H理論值449.0.實施例D93-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基亞磺酰基苯基)-4-三甲基基硅烷基乙炔基吡唑向攪拌的、加熱回流的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基亞磺?；交?-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(3.0g)的四氫呋喃(18ml)溶液中，滴入亞硝酸叔丁基酯(2.4ml)的四氫呋喃(7ml)溶液。加畢，將此混合物加熱回流1小時，然后冷卻至室溫。在室溫放置過夜后，蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠上(100g)以二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，然后將其殘余物用己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.129-133℃。1H NMR(CDCl3)δ0.29(s，9H)，7.72(s，1H)，7.8(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]434.0；C16H12Cl2F3N3SSi+H理論值433.99.實施例D103-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基亞磺?；交?-4-乙炔基吡唑室溫向攪拌的3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基亞磺?；交?-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(2.2g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，加入四正丁基氟化銨(6ml，1M四氫呋喃溶液)。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物濃縮至小量，在二氯甲烷(50ml)和水(20ml)之間萃取。分離有機層并用水(20ml)、鹽水(10ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將此殘余物在硅膠(60g)上用二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為乳白色玻璃狀固體，m.p.118-119℃。1H NMR(CDCl3)δ3.39(s，1H)，7.80(s+s，1H+2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]379.0；C13H4Cl2F3N3O+NH4理論值378.98實施例D11(舉例)5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫代五氟苯基)-4-碘代吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫代五氟苯基)吡唑(18.95g)的乙腈(100ml)溶液中，在5分鐘內(nèi)分三批加入N-碘代琥珀酰亞胺(11.5g)。15分鐘后蒸發(fā)至干并用二氯甲烷和水處理殘余物。過濾出不溶的物質(zhì)并溶解在乙酸乙酯中。將溶液干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.253℃。1H NMR(CDCl3)δ3.94(br.s，2H)，7.92(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]521.9；C10H4Cl2F5IN4S+NH4理論值521.88.實施例D125-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫代五氟苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫代五氟苯基)-4-碘代吡唑(5.05g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入碘化亞銅(0.1g)、二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.2g)、三甲基甲硅烷基乙炔(2.9ml)和三乙胺(1ml)。將反應(yīng)混合物在70℃加熱5小時。將冷卻的反應(yīng)混合物放置過夜并倒入水中。濾出沉淀并在二氯甲烷(50ml)中溶解。加入己烷(100ml)后，分離出油狀物。將上清液蒸發(fā)得到粗品，將其在硅膠(80g)上用二氯甲烷∶己烷(1∶9然后2∶8)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份后，將其殘余物用異丙基醚/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色晶體，m.p.175℃。1H NMR(CDCl3)δ0.29(s，9H)，4.19(br.s，2H)，7.94(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]492.1；C15H13Cl2F5N4SSi+NH4理論值492.02.實施例D135-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫代五氟苯基)-4-乙炔基吡唑向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫代五氟苯基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(0.4g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入四正丁基氟化銨(0.5ml，1M的四氫呋喃溶液)。1小時后加入四正丁基氟化銨(1.5ml，1M的四氫呋喃溶液)。1小時后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠(6.6g)上以己烷∶乙酸乙酯(9∶1，然后4∶1，然后2∶1)而后乙酸乙酯洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份后，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為黃色晶體，m.p.251℃。1H NMR(d6-DMSO)δ3.31(s，1H)，6.88(br.s，2H)，8.47(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]403.0；C12H5Cl2F5N4S+H理論值402.96.實施例E15-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙烯基吡唑室溫向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(2g，實施例A1的化合物)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入乙烯基三正丁基錫(4.25g)和四(三苯基膦)鈀(0)(300mg)。將混合物在75℃加熱1小時，然后冷卻，在室溫放置60小時。用水稀釋此反應(yīng)混合物并用乙醚提取。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到黑色油狀物粗品(6g)，將其在硅膠(200g)上用二氯甲烷∶己烷(1∶1)進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.186-7℃。1H NMR(CDCl3)δ3.85(s，2H)，5.41(d，1H)，5.7(d，1H)，6.52(dd，1H)，7.8(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]347.0；C13H7Cl2F3N4+H理論值347.0實施例E25-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三溴乙烯基吡唑向冷卻至-20℃的、攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑(1035.5g，實施例A3的化合物)的乙醚(20ml)溶液中，在5分鐘內(nèi)滴加正丁基鋰(2.52ml，2.5M在己烷中)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃并在2分鐘內(nèi)加入溴(0.487ml)。中斷冷卻，在1小時內(nèi)使反應(yīng)混合物的溫度升至室溫。分離有機層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到粗品，將其在硅膠上用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.187℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ4.04(s，2H)，7.8(s，2H)
元素分析 實測值C，26.95，H，0.62，N，9.55％；C13H4Br3Cl2F3N4理論值C，26.75，H，0.69，N，9.60％.實施例E3a和E3b5-氨基-3-氰基-4-(E-1，2-二溴乙烯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和5-氨基-3-氰基-4-(Z-1，2-二溴乙烯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向輕輕搖動的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑(100mg，實施例A3的化合物)的乙醚(1ml)溶液中，在1分鐘內(nèi)滴加溴(0.019ml)。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將產(chǎn)品在硅膠(10g)上用二氯甲烷∶己烷(2∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到約60∶40的標(biāo)題化合物的混合物，為白色固體，m.p.138-141℃，將其進一步通過HPLC在21×250mm DynamaxTM0.005mm ODS反向柱上用乙腈∶0.005M庚磺酸水溶液∶甲醇(5∶4∶1)以10ml/分鐘的速度洗脫純化。合并適當(dāng)?shù)酿s份并通過蒸發(fā)非水組份處理，然后在乙醚和飽和碳酸氫鈉溶液之間萃取。將有機層干燥并蒸發(fā)得到(i)標(biāo)題化合物的Z-異構(gòu)體，為米色固體，m.p.175-6℃{1H NMR(CDCl3)δ4.04(br.s，2H)，6.92(s，1H)，7.82(s，2H)}，和(ii)標(biāo)題化合物的E-異構(gòu)體，為米色固體，m.p.169-170℃。{1H NMR(CDCl3)δ3.98(br.s，2H)，7.26(s，1H)，7.8(s，2H)，MS(熱噴射)M/Z[M+H]502.0；C13H5Br2Cl2F3N4+NH4理論值502.8.實施例E45-氨基-3-氰基-4-(環(huán)己-1-烯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑
5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(1g，EP295117參考實施例1的化合物)和環(huán)己酮(1.6ml)的乙酸(5ml)溶液，在氮氣氛下被攪拌并在120℃加熱過夜。用水將冷卻的反應(yīng)混合物稀釋并用乙酸乙酯然后用乙醚提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機提取物。干燥(硫酸鎂)后，蒸發(fā)得到粗品，將其在硅膠(50g)上用二氯甲烷∶己烷(1∶2)，然后用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.175-7℃。1H NMR(CDCl3)δ1.7(m，2H)，1.8(m，2H)，2.2(m，2H)，2.45(m，2H)，3.74(s，2H)，5.9(s，1H)，7.78(s，2H)元素分析 實測值C，50.75，H，3.07，N，13.68％；C17H13Cl2F3N4理論值C，50.89，H，3.27，N，13.96％實施例E55-氨基-3-氰基-4-(E-1，2-二溴丙烯-1-基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(丙烯-1-基)吡唑(0.045g)的乙醚(2ml)溶液中滴加溴(0.02g)的二氯甲烷(1.5ml)溶液。在室溫5分鐘后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在硅膠(5g)上用己烷，然后用二氯甲烷∶己烷(3∶7)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ2.63(s，3H)，3.94(br.s，2H)，7.8(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]516.2；C14H7Br2Cl2F3N4+H理論值516.84實施例E65-氨基-3-氰基-4-(1，2-二溴-2-苯乙烯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-苯乙炔基)吡唑(0.15g)的二氯甲烷(4ml)溶液中滴加溴(0.057g)的二氯甲烷(0.25ml)溶液。20分鐘后室溫將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在硅膠(10g)上用己烷，然后用二氯甲烷含量漸增的己烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，m.p.211℃。1H NMR(CDCl3)δ4.1(br.s，2H)，7.28(m，1H)，7.42(m，2H)，7.52(m，2H)，7.82(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]578.7；C19H9Br2Cl2F3N4+H理論值578.86.實施例E75-氨基-3-氰基-4-(1，2-二氯-2-苯乙烯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-苯乙炔基)吡唑(0.5g)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加氯(0.085g)的二氯甲烷(5ml)溶液。30分鐘后室溫將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在硅膠(30g)上用己烷，然后用二氯甲烷含量漸增的己烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為桔黃色固體，m.p.168-172℃。1H NMR(CDCl3)δ3.7(br.s，2H)，7.3(m，2H)，7.4(m，2H)，7.47(m，1H)，7.74(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]490.8；C19H9Cl4F3N4+H理論值490.96.實施例E84-(2-溴-1，2-二氯乙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)吡唑向攪拌的、被冷卻至-78℃的4-溴-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)吡唑(0.4g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入氯(0.133g)的二氯甲烷(5ml)溶液。繼續(xù)在-78℃攪拌2小時，然后將此反應(yīng)混合物升至室溫。繼續(xù)攪拌過夜，然后將此混合物蒸發(fā)至干。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.143.4-143.8℃。1H NMR(CDCl3)δ7.40(s，2H)，7.72(s，1H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]494.0；C13H3BrCl4F3N3O+H理論值493.82.實施例E93-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-三溴乙烯基吡唑向攪拌的、冷卻至-45℃的3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-乙炔基吡唑(0.5g)的四氫呋喃(20ml)溶液中滴加正丁基鋰(0.876ml，2.5M的己烷溶液)，滴加速度應(yīng)使溫度維持在-40℃以下。冷卻至-78℃后，繼續(xù)攪拌20分鐘，然后滴加溴(0.187ml)。繼續(xù)攪拌15分鐘，然后將溫度升至室溫，并繼續(xù)攪拌15分鐘。然后在乙醚和水之間萃取此反應(yīng)混合物。分離水層并用乙醚提取2次。合并的有機相用鹽水洗滌、干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶己烷(1∶2)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，然后用己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.155.9-156.2℃。1H NMR(CDCl3)δ7.42(s，2H)，7.82(s，1H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]598.7；C13H3BrCl2F3N3O+NH4理論值598.75.實施例E105-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫代五氟苯基)-4-乙烯基吡唑室溫向攪拌的、除去氣體的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫代五氟苯基)-4-碘代吡唑(5.05g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.175g)的二甲基甲酰胺(32ml)中加入乙烯基三正丁基錫(4.5ml)。在30分鐘內(nèi)將此混合物加熱到70℃并在70℃保持1小時。加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.175g)和乙烯基三正丁基錫(4.5ml)并繼續(xù)加熱1小時。將此反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在水和乙醚之間萃取。用乙醚提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到棕色膏狀粗品。用己烷研磨得到的棕色固體，將其溶解在乙酸乙酯中并過濾。將濾液蒸發(fā)并用甲苯將殘余物重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.227-228℃。1H NMR(CDCl3)δ3.86(s，2H)，5.41(d，1H)，6.5(d，1H)，6.5(dd，1H)，7.92(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]405.1；C12H7Cl2F5N4S+H理論值404.98.實施例E11(舉例)3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫代五氟苯基)-4-碘代吡唑向加熱回流的、攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫代五氟苯基)-4-碘代吡唑(2.5g)的四氫呋喃(35ml)溶液中，在30分鐘內(nèi)滴加亞硝酸叔丁基酯(3.1g)的四氫呋喃(15ml)溶液。然后蒸發(fā)此反應(yīng)混合物并將殘余物用異丙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物粉紅色固體，m.p.179-180℃。1H NMR(CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.9(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]506.4；C10H3Cl2F5IN3S+NH4理論值506.87.實施例E123-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫代五氟苯基)-4-乙烯基吡唑室溫向攪拌的、除去氣體的3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫代五氟苯基)-4-碘代吡唑(1.23g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.09g)的二甲基甲酰胺(32ml)中加入乙烯基三正丁基錫(4.2ml)。在70℃將此混合物加熱1.5小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物用己烷研磨。用二氯甲烷溶解所得的固體并上硅膠(60g)柱。用己烷，然后用己烷∶二氯甲烷(4∶1)洗脫，合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份后得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.156℃。1H NMR(CDCl3)δ5.5(d，1H)，5.95(d，1H)，6.63(dd，1H)，7.77(s，1H)，7.92(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]406.8；C12H6Cl2F5N3S+NH4理論值406.99.實施例F1(舉例)3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑向加熱至65℃的、攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫代五氟苯基)-4-碘代吡唑(90g)的四氫呋喃(720ml)溶液中，在0.5小時內(nèi)滴加亞硝酸叔丁基酯(144ml)。繼續(xù)攪拌并加熱3小時。將冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物用異丙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.83-4℃。1H NMR(CDCl3)δ7.7(s，1H)；7.79(s，2H).MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]448.8.C11H3Cl2F3N3I+NH4理論值448.9.實施例F23-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙烯基吡唑?qū)⒑幸蚁┗』a(116ml)和四(三苯基膦)鈀(0)(3.5g)的3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(58g)的二甲基甲酰胺(350ml)溶液在75℃加熱3小時。將反應(yīng)混合物倒入水(600ml)和乙醚(600ml)中。用水(5倍)、鹽水(700ml)洗滌有機層并在硫酸鈉上干燥。真空蒸出溶劑后，將殘余物用丙-2-醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體，m.p.75-6℃。1H NMR(CDCl3)δ5.5(d，1H)；5.94(d，1H)；6.64(dd，1H)；7.64(s，1H)；7.77(s，1H).MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]349.5.C13H6Cl2F3N3+NH4理論值349.02.實施例F3(舉例)3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-甲?；吝?-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙烯基吡唑(0.1g)、N-甲基嗎啉氧化物(0.005g)、四氧化鋨(0.05ml，2.5％的叔丁醇溶液)在水(5ml)和丙酮(45ml)的溶液在室溫攪拌16小時。加入偏高碘酸鈉(0.005g)然后繼續(xù)攪拌16小時。將反應(yīng)混合物在真空濃縮并把殘余物在乙醚和碳酸氫鈉水溶液中萃取。分離水層并用乙醚提取。用硫酸鈉干燥合并的乙醚提取物并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(5g)上用二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化得到標(biāo)題化合物，為米色固體，m.p.167.5-168.5℃。1H NMR(CDCl3)δ7.8(s，2H)；8.18(s，1H)；10.08(s，1H).MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]351.3.C12H4Cl2F3N3O+NH4理論值351.0.實施例F44-(2，2-二溴乙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向在0℃干燥氮氣氛下的、攪拌的三苯基膦(0.983g)的干燥二氯甲烷(50ml)溶液中，加入四溴化碳(0.497g)?；旌衔飻嚢?分鐘，然后加入3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-甲?；吝?0.25g)。將此混合物升至室溫并繼續(xù)攪拌1小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上用二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.109-110℃。1H NMR(CDCl3)δ7.48(s，1H)；7.76(s，2H)；8.34(s，1H).MS(熱噴射)M/Z[M+H]487.2.C13H4Br2Cl2F3N3+H理論值487.8實施例F5a4-(Z-1，2-二溴乙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和實施例F5b4-(E-1，2-二溴乙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向攪拌的5-氨基-4-二溴乙烯基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(E/Z混合物)(0.3g)的四氫呋喃(2ml)溶液中，加入亞硝酸叔丁基酯(0.21ml)并將混合物在65℃加熱1小時。將此反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在硅膠(20g)上用己烷，然后用己烷∶二氯甲烷(1∶3)洗脫進行色譜純化。合并并減壓蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，并進一步通過HPLC在21×250mm DynamaxTM0.005mm ODS反向柱上用乙腈∶水(3∶2)以11ml/分鐘的速度洗脫純化得到(i)4-(Z-1，2-二溴乙烯基)-3-氰基--1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，為白色固體，m.p.88-90℃，{1H NMR(CDCl3)δ7.7(s，1H)；7.8(s，2H)；7.87(s，1H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]504.C13H4Br2Cl2F3N3+NH4理論值504.8.}和(ii)4-(E-1，2-二溴乙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，為白色固體，m.p.119℃，{1H NMR(CDCl3)δ7.0(s，1H)；7.8(s，2H)；7.98(s，1H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]504.3.C13H4Br2Cl2F3N3+NH4理論值504.8.}實施例F63-氰基-4-(2，2-二氯乙烯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑在0℃，將三苯基膦(0.983g)和四氯化碳(0.154ml)的干燥二氯甲烷(5ml)溶液攪拌5分鐘。然后加入3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-甲?；吝?0.25g)，并將此混合物加熱回流5小時，然后蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上用二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.99-101℃。1H NMR(CDCl3)δ6.9(s，1H)，7.8(s，2H)，8.2(s，1H).MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]417.0；C13H4Cl4F3N3+NH4理論值416.95.實施例F73-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2，2-二氟乙烯基)吡唑?qū)?-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-甲酰基吡唑(5.1g)、二溴二氟甲烷(2g)和二氯甲烷(50ml)置于不銹鋼瓶中并在70℃加熱、攪拌3小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶己烷(9∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.75-77℃。1H NMR(CDCl3)δ5.43(d，1H)，7.7(s，1H)，7.79(s，2H).MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]368.0；C13H4Cl2F5N3+NH4理論值368.0實施例F8a和F8b4-(E-2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和4-(Z-2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑?qū)⒑袖\粉(0.734g)、攪拌的3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-甲?；吝?0.75g)、1，1，1-三氯-2，2，2-三氟乙烷(0.54ml)、乙酸酐(0.32ml)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液在50℃加熱3小時。用水(20ml)稀釋冷卻的反應(yīng)混合物并用乙醚(50ml×3)提取。將合并的有機層干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上用二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，并將其在C18硅膠上用甲醇∶乙腈∶PICB7緩沖液(10∶65∶35)洗脫進行反向色譜。收集適當(dāng)?shù)酿s份，部分蒸發(fā)并在乙醚和水之間萃取。分離有機層、干燥并蒸發(fā)得到4-(E-2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，為白色固體，m.p.108-110℃，1H NMR(CDCl3)δ7.1(s，1H)，7.8(s，2H)，7.83(s，1H).MS(熱噴射)M/Z[M+H]434；C14H4Cl3F6N3+H理論值433.94；和4-(Z-2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，為白色固體，m.p.125-126℃，1H NMR(CDCl3)δ7.36(s，1H)，7.8(s，2H)，8.42(s，1H)，MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]434；C14H4Cl3F6N3+H理論值433.94.實施例F9a和F9b4-(E-2-溴-3，3，3-三氟丙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和4-(Z-2-溴-3，3，3-三氟丙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑?qū)⒑袖\粉(0.49g)、攪拌的3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-甲?；吝?0.5g)、1，1，1-三溴-2，2，2-三氟乙烷(0.96g)、乙酸酐(0.3ml)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液在50℃加熱12小時。用二氯甲烷(20ml)稀釋冷卻的反應(yīng)混合物并用水(10ml)洗滌兩次。將有機層干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上用二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到4-(E-2-溴-3，3，3-三氟丙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，為白色固體，1H NMR(CDCl3)δ6.58(s，1H)，7.8(s，2H)，7.97(s，1H)；和4-(Z-2-溴-3，3，3-三氟丙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，為白色固體，m.p.125-126℃，1H NMR(CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.8(s，2H)，8.62(s，1H).MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]494.6；C14H4BrCl2F6N3+NH4理論值494.92.實施例F103-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(Z-2-氟-3，3，3-三氟丙-1-烯基)吡唑?qū)?-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-甲?；吝?1.25g)、乙酸酐(0.5ml)、二甲基甲酰胺(50ml)和鋅粉(1.2g)置于不銹鋼瓶中并冷卻至-40℃。加入1，1-二氯-1，2，2，2-四氟乙烷(1.6g)并將鋼瓶密封，然后在70℃加熱、攪拌6小時。在乙醚和水之間萃取反應(yīng)混合物。分離有機相，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上用二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ6.57(d，1H)，7.8(s，2H)，8.05(s，1H)實施例F113-氰基-4-(反式-2-氰基乙烯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑在氮氣氛下，在70℃，將3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(0.864g)、烯丙基腈(0.264g)、三乙胺(0.4ml)、乙酸鈀(0.04g)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物加熱24小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并在水和二氯甲烷之間萃取殘余物。分離有機層，用水、鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(40g)上以二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.144-145℃。1H NMR(CDCl3)δ6.19(d，1H)，7.34(d，1H)，7.8(s，2H)，7.81(s，1H).MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]373.8；C14H5Cl2F3N4+NH4理論值374.02.實施例F123-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基乙炔基吡唑在-78℃，向攪拌的三氟丙炔(0.66g)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中，加入正丁基鋰(3.125ml，2.5M己烷溶液)，保持溫度低于-70℃。30分鐘后，加入氯化鋅(44ml，0.5M四氫呋喃溶液)并在3小時內(nèi)將混合物的溫度升至室溫。冷卻至0℃后，加入二(三苯基膦)鈀氯化物(0.12g)和3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(1.5g)，并將此混合物回流6小時。然后，在乙醚和水之間萃取冷卻的混合物。分離有機相、干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶己烷(3∶7)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.121-123℃。1H NMR(CDCl3)δ7.8(s，2H)，7.94(s，1H).MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]414.9；C14H3Cl2F6N3+NH4理論值414.80.實施例F134-(1，2-二溴-3，3，3-三氟丙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向攪拌的3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基乙炔基吡唑(0.11g)的乙醚(1ml)溶液中加入溴(0.015ml)。24小時后在乙醚(10ml)和水(10ml)之間萃取反應(yīng)混合物。分離有機相、干燥并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(為異構(gòu)體混合物)，為乳白色固體，m.p.119-121℃。1H NMR(CDCl3)δ7.8(s，2H)，7.9&7.94(s&s，1H).MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]556.0；C14H3Br2Cl2F6N3+NH4理論值555.8.實施例F14a和14b3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三溴乙烯基吡唑和5-溴-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三溴乙烯基吡唑在-20℃，向攪拌的3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑(0.25g)的四氫呋喃(10ml)溶液中，加入正丁基鋰(0.455ml，2.5M己烷溶液)。5分鐘后，將此混合物冷卻至-78℃并滴加溴(0.0975ml)。10分鐘內(nèi)將反應(yīng)溫度升至室溫，然后倒入水(20ml)和乙醚(10ml)中。分離有機相、干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(10g)上用己烷，然后用己烷∶二氯甲烷(2∶3)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色晶體，m.p.分別為163-163.5℃和136-139℃。1H NMR(CDCl3)δ7.8(s，2H)，7.85(s，1H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]582.4；C13H3Br3Cl2F3N3+NH4理論值582.72.和1H NMR(CDCl3)δ7.8(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]660.7；C13H2Br4Cl2F3N3+NH4理論值660.67.實施例F153-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氯乙烯基吡唑向攪拌的3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氯乙烯基吡唑(0.25g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入氯(0.049g)并將混合物放置過夜。加入氯(0.049g)并將混合物放置過夜。蒸發(fā)此混合物并將此殘余物在硅膠(50g)用己烷∶乙醚∶二氯甲烷(8∶1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.122-124℃。1H NMR(CDCl3)δ7.79(s，2H)，7.93(s，1H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]450.8；C13H3Cl5F3N3+NH4理論值450.91.實施例F163-氰基-4-(E-1，2-二溴丙烯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向攪拌的5-氨基-4-(E-1，2-二溴丙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(0.06g)的四氫呋喃(1.5ml)溶液中，加入亞硝酸叔丁基酯(0.05ml)。將此反應(yīng)混合物在60℃加熱2小時。然后蒸發(fā)此反應(yīng)混合物并將殘余物在硅膠(5g)上用己烷∶二氯甲烷(100∶0至20∶70)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.134-135℃。1H NMR(CDCl3)δ2.64(s，3H)，7.78(s，1H)，7.79(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]518.6；C14H6Br2Cl2F3N3+NH4理論值518.86.實施例F174-(2-溴-1，2-二氯乙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向攪拌的、冷卻至-78℃的4-溴乙炔基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(0.2g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入氯(2.17ml，0.225M二氯甲烷溶液)。將反應(yīng)混合物的溫度升至室溫。2小時后，加入氯(2.17ml，0.225M二氯甲烷溶液)并繼續(xù)攪拌2天，然后將此混合物蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.128-131℃。1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，2H)，7.92(s，1H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]495.1；C13H3BrCl4F3N3+NH4理論值494.86.實施例F184-(2-氯-1，2-二溴乙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向攪拌的4-氯乙炔基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(0.1203g)的無水二氯甲烷(3ml)溶液中，加入溴(0.017ml)。攪拌過夜，然后將此混合物蒸發(fā)至干，用己烷重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.135-138℃。1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，2H)，7.83(s，1H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]5388；C13H3Br2Cl3F3N3+NH4理論值538.81.實施例19(舉例)4-乙酰基-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑(0.345g)的乙腈(5ml)中加入對甲苯磺酸(0.5g)然后此混合物在室溫攪拌2小時，然后倒入水(100ml)和乙醚(100ml)中。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(40g)上用二氯甲烷∶己烷(10∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色晶體，m.p.200-201℃。1H NMR(CDCl3)δ2.65(s，3H)，5.83(br.s，2H)，7.82(s，2H).MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]380.4；C13H7Cl2F3N4O+NH4理論值380.03實施例F20(舉例)4-乙酰基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向4-乙?；?5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(0.4g)的四氫呋喃(2ml)溶液中，滴加亞硝酸正丁基酯(0.0262ml)。將此混合物加熱回流30分鐘。反應(yīng)混合物加到硅膠(1g)柱上并以四氫呋喃洗脫得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.166-168℃。1H NMR(CDCl3)δ2.67(s，3H)，7.8(s，2H)，8.12(s，1H).MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]365.0；C13H6Cl2F3N3O+NH4理論值365實施例F213-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(1-甲基-2，2-二溴乙烯基)吡唑三苯基膦(0.94g)和四溴化碳(0.6g)的無水二氯甲烷(30ml)溶液，在0℃攪拌5分鐘。加入4-乙酰基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(0.25g)并將此混合物加熱回流6小時，然后蒸發(fā)。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為淺粉紅色固體，m.p.119-122℃。1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，7.79(s+s，1H+2H).MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]518.7；C14H6Br2Cl2F3N3+NH4理論值518.86實施例F223-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(1-甲基-2，2-二氟乙烯基)吡唑4-乙酰基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(0.5g)、三苯基膦(1.884g)、二溴二氟甲烷(0.33ml)和二氯甲烷(50ml)放入不銹鋼瓶中并在90℃加熱攪拌12小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將此殘余物在硅膠上以二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.66-68℃。1H NMR(CDCl3)δ2.15(m，3H)，7.68(s，1H)，7.8(s，2H).MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]398.9；C14H6Cl2F5N3+NH4理論值399.02實施例F23(舉例)5-氯-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑在0℃，向攪拌的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(1g)的乙腈(15ml)溶液中滴加亞硝酰氯(2.7ml，約1M的二氯甲烷溶液)。將此反應(yīng)混合物加熱回流10分鐘。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將此殘余物在硅膠上用己烷∶甲苯(2∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為淺桔黃色固體，m.p.115.7-116.3℃。1H NMR(CDCl3)δ7.8(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]466.0；C11H2Cl3F3IN3+H理論值465.84實施例F245-氯-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙烯基吡唑室溫向攪拌的5-氯-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘代吡唑(6g)的二甲基甲酰胺(75ml)中，加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.448g)。5分鐘后滴加乙烯基三正丁基錫(11.3ml)并將混合物在70℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并在乙醚和水之間萃取殘余物。分離有機層、干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上以己烷，然后用己烷∶二氯甲烷(2∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份后，用己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.69.8-70.4℃。1H NMR(CDCl3)δ5.61(d，1H)，6.2(d，1H)，6.56(dd，1H)，7.8(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]383.1；C13H5Cl3F3N3+NH4理論值382.98.實施例25(舉例)5-氯-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-甲酰基吡唑向5-氯-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙烯基吡唑(0.6352g)的丙酮(18ml)溶液中，加入水(2ml)、四氧化鋨(0.57ml，2.5％叔丁醇溶液)和偏高碘酸鈉(0.749g)。室溫攪拌1小時后，加入偏高碘酸鈉(0.749g)并繼續(xù)攪拌1小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并用乙酸乙酯(20ml)和碳酸氫鉀水溶液(3ml)處理殘余物。攪拌20分鐘后分層。用乙酸乙酯提取水層。用碳酸氫鉀水溶液、然后用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯提取物、干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上用己烷∶二氯甲烷(2∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，然后用己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.145.2-145.9℃。1H NMR(CDCl3)δ7.84(s，2H)，10.04(s，1H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]385.3；C12H3Cl3F3N3O+NH4理論值384.96.實施例F265-氯-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2，2-二溴乙烯基)吡唑在干燥的氮氣氛下，在0℃，向攪拌的三苯基膦(0.709g)的干燥的二氯甲烷(2ml)溶液中，加入四溴化碳(0.358g)的干燥的二氯甲烷(2ml)溶液，然后加入5-氯-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-甲?；吝?0.2g)的干燥的二氯甲烷(3ml)溶液。將混合物的溫度升至室溫并繼續(xù)攪拌過夜。用水洗滌反應(yīng)混合物。用二氯甲烷兩次提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上用己烷∶二氯甲烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份后，用己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.119.1-119.5℃。1H NMR(CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.81(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]538.8；C13H3Br2Cl3F3N3+NH4理論值538.81.實施例F275-氯-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑在15℃、向攪拌的5-氯-3-氰基-4-(2，2-二溴乙烯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(2.12g)的二甲基亞砜(8ml)中，滴加1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(1.21ml)的二甲基亞砜(7.9ml)溶液。2小時后用0.5N鹽酸中和反應(yīng)混合物并在水和二氯甲烷之間萃取。用二氯甲烷三次提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上用己烷∶二氯甲烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份后，用己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淡粉紅色固體，m.p.109.1-109.9℃。1H NMR(CDCl3)δ3.54(s，1H)，7.8(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]380.7；C13H3Cl3F3N3+NH4理論值380.97實施例F284-溴乙炔基-5-氯-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向攪拌的5-氯-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑(0.499g)的丙酮(5ml)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亞胺(0.244g)和硝酸銀(0.023g)。繼續(xù)攪拌1小時后蒸發(fā)至干。在乙醚和水之間萃取殘余物。分離水層并用乙醚提取。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份后，用己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.152.9-153.4℃。1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]459.0；C13H2BrCl3F3N3+NH4理論值458.88.實施例F294-(2-溴-1，2-二氯乙烯基)-5-氯-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑向攪拌的、被冷卻至-78℃的4-溴乙炔基-5-氯-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(0.42g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入氯(0.134g)的二氯甲烷(5ml)溶液。繼續(xù)在-78℃攪拌2小時，然后將此反應(yīng)混合物升至室溫。繼續(xù)攪拌過夜，然后將此混合物蒸發(fā)至干。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份后，用己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.91.1-91.9℃。1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]528.9；C13H2BrCl5F3N3+NH4理論值528.81實施例F303-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙-1-烯基)吡唑在氮氣氛下，向冷卻至-40℃的4-乙?；?3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(0.75g)的四氫呋喃(5ml)溶液中，加入μ-氯-μ-亞甲基-[二(環(huán)戊二烯)鈦]二甲基鋁(5.18ml，0.5M甲苯溶液)然后將混合物攪拌15分鐘后升至室溫。室溫2小時后滴加0.1M硫酸鈉水溶液直至泡騰停止。用乙醚(50ml)稀釋反應(yīng)混合物。將殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為棕黃色固體，m.p.63-64℃。1H NMR(CDCl3)δ2.63(s，3H)，5.19(m，1H)，5.32(m，1H)，7.49(s，1H)，7.87(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]363.0；C14H8Cl2F3N3+NH4理論值363.04.實施例F313-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙-1-烯基)吡唑室溫用正丁基鋰(0.9ml，2.5M己烷溶液)處理在無水乙醚(10ml)中的異丙基三苯基膦碘化物(0.97g)。向所得的暗紅色溶液中加入3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-甲酰基吡唑(0.6g)的乙醚(20ml)溶液并將混合物攪拌2小時。用水(20ml)洗滌此溶液并干燥(硫酸鎂)分離的有機層，然后蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上用二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為淺棕黃色固體，m.p.72-74℃。1H NMR(CDCl3)δ1.9(s，3H)，1.99(s，3H)，6.17(s，1H)，7.6(s，1H)，7.77(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]360.2；C15H10Cl2F3N3+NH4理論值360.03.實施例G1(舉例)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-3-三氟甲基吡唑室溫向攪拌的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-三氟甲基吡唑(0.182g)的乙腈(3ml)溶液中加入N-碘代琥珀酰亞胺(0.113g)。20分鐘后將混合物蒸發(fā)至干并用二氯甲烷(20ml)溶解殘余物。用水(20ml×2)、鹽水(20ml)洗滌并干燥(硫酸鎂)后將此溶液蒸發(fā)。用己烷研磨此殘余物并將上清液蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為乳白色固體，m.p.126℃。1H NMR(CDCl3)δ3.9(br.s，2H)，7.80(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]490.2；C11H4Cl2F6IN3+H理論值489.88.實施例G2(舉例)1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-3-三氟甲基吡唑在65℃，向攪拌的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-3-三氟甲基吡唑(3.3g)的四氫呋喃(25ml)溶液中，在30分鐘內(nèi)滴加亞硝酸叔丁基酯(4.22g)的四氫呋喃(5ml)溶液并繼續(xù)加熱3小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至油狀，其放置固化。用丙-2-醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，m.p.109-112℃。1H NMR(CDCl3)δ7.7(s，1H)，7.77(s，2H)元素分析 C27.87，H0.69，N6.15％；C11H4Cl2F6IN3理論值C27.82，H0.64，N5.90％.實施例G31-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基-3-三氟甲基吡唑?qū)⒑蚁┗』a(2ml)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.1g)的1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-3-三氟甲基吡唑(1g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液在75℃攪拌3小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，然后在水和乙醚之間萃取。分離有機層，用水(×5)洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物用己烷結(jié)晶并進一步在硅膠上用乙醚洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到黃色固體，再將其在C18硅膠上用乙腈∶甲醇∶水(40∶10∶50)洗脫進行反向高效色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，然后用丙-2-醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，m.p.95-98℃。1H NMR(CDCl3)δ5.39(d，1H)，5.65(d，1H)，6.69(dd，1H)，7.8(s，1H)，7.81(s，2H).MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]391.9；C13H6Cl2F6N2+NH4理論值392.02.實施例G45-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-三氟甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-3-三氟甲基吡唑(28g)的三乙胺(120ml)和二甲基甲酰胺(24ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(3ml)、碘化亞銅(0.6g)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(1.2g)?；旌衔锛訜峄亓?小時后，室溫放置過夜。用水(500ml)和乙醚(500ml)稀釋反應(yīng)混合物并過濾。分離濾液的有機層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到油狀粗品。將粗品在硅膠柱上用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，然后己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.120-123℃。1H NMR(CDCl3)δ0.28(s，9H)，4.12(br.s，2H)，7.75(s，2H).MS(熱噴射)M/Z[M+H]459.9；C16H13Cl2F6N3Si+H理論值460.02.實施例G51-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-三氟甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑在65℃，向攪拌的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-三氟甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(6.39g)的四氫呋喃(50ml)溶液中，在1小時內(nèi)滴加亞硝酸叔丁基酯(7.15g)的四氫呋喃(10ml)溶液。繼續(xù)加熱2小時，然后室溫放置過夜。蒸發(fā)后用己烷溶解殘余物并除去不溶物質(zhì)。將溶液蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份后，用己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為暗黃色固體，m.p.105-108℃。1H NMR(CDCl3)δ0.28(s，9H)，7.74(s，1H)，7.75(s，2H).MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]461.8；C16H12Cl2F6N2Si+NH4理論值462.04.實施例G61-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基-3-三氟甲基吡唑向攪拌的1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-三氟甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(4.6g)的甲醇(75ml)溶液中，加入碳酸鉀(2.5g)。室溫3小時后將反應(yīng)混合物濃縮，然后在乙醚(250ml)和水(250ml)之間萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到油狀物，將其用己烷結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.95-98℃。1H NMR(CDCl3)δ3.27(s，1H)，7.75(s，2H)，7.79(s，1H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]390.2；C13H4Cl2F6N2+NH4理論值390.0實施例G74-溴乙炔基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-三氟甲基吡唑向攪拌的1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基-3-三氟甲基吡唑(3.1g)的丙酮(25ml)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.4g)和硝酸銀(0.14g)。室溫繼續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并在乙醚和水之間萃取殘余物。分離有機層，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(10g)上以二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，然后用己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.92-94℃。1H NMR(CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.78(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+NH4]468.6；C13H3BrCl2F6N2+NH4理論值468.91.實施例G84-(2-溴-1，2-二氯乙烯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-三氟甲基吡唑向攪拌的、被冷卻至-78℃的4-溴乙炔基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-三氟甲基吡唑(0.45g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入氯(0.142g)的二氯甲烷(5ml)溶液。繼續(xù)在-78℃攪拌2小時，然后將此反應(yīng)混合物升至室溫過夜。將此混合物蒸發(fā)并將此殘余物在硅膠(40g)上用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份后，用己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，m.p.57-59℃。1H NMR(CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.79(s，2H)元素分析 實測值C30.14，H0.55，N6.67％；C13H3BrCl4F6N2理論值C29.86，H0.58，N5.36％實施例G9(舉例)1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二甲基-4-碘代吡唑室溫向攪拌的1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二甲基吡唑(0.218g)的乙腈(3ml)溶液中滴加N-碘代琥珀酰亞胺(0.158g)的乙腈(2ml)溶液。27小時后將混合物蒸發(fā)至干并將殘余物在硅膠(5g)上用二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.11(s，3H)，2.32(s，3H)，7.73(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]435.0；C12H8Cl2F3IN2+H理論值434.91.實施例G101-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二甲基-4-乙烯基吡唑?qū)⒑蚁┗』a(2ml)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.1g)的1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二甲基-4-碘代吡唑(1g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液在75℃攪拌2小時然后室溫放置過夜。再將混合物在75℃加熱2小時，然后加入乙烯基正丁基錫(2ml)，將混合物在75℃加熱2小時。加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.1g)并再加熱2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，然后在水和二氯甲烷之間萃取。分離有機層，用水(×2)然后用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物吸附在硅膠(20g)上并在硅膠(150g)上用己烷，然后用二氯甲烷含量漸增的己烷，最后用二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.11(s，3H)，2.4(s，3H)，5.23(d，1H)，5.41(d，1H)，6.59(dd，1H)，7.71(s，2H).MS(熱噴射)M/Z[M+H]335.1；C14H11Cl2F3N2+H理論值335.03.實施例G11(舉例)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-3-甲基吡唑室溫向攪拌的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基吡唑(9g)的乙腈(200ml)溶液中加入N-碘代琥珀酰亞胺(5.5g)。將混合物加熱回流1小時，然后室溫放置過夜。將混合物蒸發(fā)并用熱己烷研磨此殘余物。濾出冷卻得到的沉淀并干燥得到標(biāo)題化合物，為乳白色固體，m.p.116-118℃。1H NMR(CDCl3)δ2.24(s，3H)，3.68(br.s，2H)，7.74(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]435.8；C11H7Cl2F3IN3+H理論值435.91.實施例G12(舉例)1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-3-甲基吡唑在0℃，向攪拌的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-3-甲基吡唑(2.85g)的四氫呋喃(35ml)溶液中，滴加亞硝酸叔丁基酯(2.33ml)。將反應(yīng)混合物的溫度升至室溫后加熱回流1.5小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘余物在硅膠上用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到黃色油狀物，將其再在硅膠上用二氯甲烷∶己烷(1∶2)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.118.5-119.4℃。1H NMR(CDCl3)δ2.18(s，3H)，7.54(s，1H)，7.7(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]420.5；C11H6Cl2F3IN2+H理論值419.89.實施例G131-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基-3-甲基吡唑向攪拌的1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-3-甲基吡唑(2.06g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.1g)和乙烯基三正丁基錫(2ml)?；旌衔镌?0℃加熱2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，然后在水和乙醚之間萃取。分離水層并用乙醚提取兩次。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物硅膠上用己烷∶乙醚(9∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到黃色固體，再將其在C18硅膠上用乙腈∶甲醇∶水(40∶10∶50)洗脫進行反向高效色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.68.1-68.7℃。1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，3H)，5.24(d，1H)，5.5(d，1H)，6.62(dd，1H)，7.57(s，1H)，7.74(s，2H).MS(熱噴射1y)M/Z [M+H]321.1；C13H9Cl2F3N2+H理論值321.02.實施例G145-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑在室溫，向攪拌的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-3-甲基吡唑(9.1g)的三乙胺(45ml)和二甲基甲酰胺(9ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(4.5ml)、碘化亞銅(0.225g)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.45g)?；旌衔锛訜峄亓?小時后，室溫放置過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到油狀粗品，將其在硅膠柱上用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，然后己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.121-123℃。1H NMR(CDCl3)δ0.28(s，9H)，2.3(s，3H)，3.92(br.s，2H)，7.82(s，2H).MS(熱噴射)M/Z[M+H]406.0；C16H16Cl2F3N3Si+H理論值406.05.實施例G151-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑在65℃，向攪拌的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(1.3g)的四氫呋喃(15ml)溶液中，在15分鐘內(nèi)滴加亞硝酸叔丁基酯(1.65g)的四氫呋喃(5ml)溶液。反應(yīng)混合物在室溫放置過夜后，蒸發(fā)得到膠狀粗品，將其在硅膠上用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份后得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.76-78℃。1H NMR(CDCl3)δ0.28(s，9H)，2.43(s，3H)，7.62(s，1H)，7.72(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H] 391.0；C16H15Cl2F3N2Si+H理論值391.04.實施例G161-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基-3-甲基吡唑向攪拌的1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基吡唑(0.82g)的甲醇(15ml)溶液中，加入碳酸鉀(0.75g)。室溫3小時后將反應(yīng)混合物倒入水(100ml)中并用乙醚(50ml×2)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為淡米色膠。1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H)，3.21(s，1H)，7.64(s，1H)，7.81(s，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]319.0；C13H7Cl2F3N2+H理論值319.0.實施例G174-溴乙炔基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基吡唑向攪拌的1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基-3-甲基吡唑(0.53g)的丙酮(5ml)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亞胺(0.295g)和硝酸銀(0.028g)。室溫繼續(xù)攪拌1小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物溶于乙醚并用水洗滌。分離有機層，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(10g)上以二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，然后用己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為非常暗的黃色固體，m.p.86-89℃。1H NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H)，7.62(s，1H)，7.8 1(s，2H)元素分析 實測值C39.20，H1.52，N6.94％；C13H6BrCl4F3N2理論值C39.23，H1.52，N7.04％.實施例G18(舉例)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-苯基吡唑向2，6-二氯-4-三氟甲基苯基肼(0.245g)的乙醇(2ml)溶液中，加入存在于乙醇(8ml)中的苯甲酰基乙腈(0.145g)，并將此溶液在80℃加熱6小時。加入冰醋酸(1ml)并將混合物在80℃加熱4小時，然后在90℃加熱2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘余物在硅膠(10g)上用二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，然后將其殘余物在C18硅膠上用甲醇∶乙腈∶水(1∶5∶4)洗脫進行反向高效色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.141.5-142.5℃。1H NMR(CDCl3)δ3.60(br.s，2H)，6.08(s，1H)，7.3-7.45(m，3H)，7.80(s，2H)，7.8-7.85(m，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]372.1；C16H10Cl2F3N2+H理論值372.03.實施例G19(舉例)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-3-苯基吡唑室溫將攪拌的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-苯基吡唑(0.12g)和N-碘代琥珀酰亞胺(0.08g)的乙腈(5ml)溶液放置過夜。將混合物蒸發(fā)至干并在二氯甲烷(15ml)和水(10ml)之間萃取此殘余物。分離有機層并用水(20ml×2)和鹽水(15ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將此殘余物用己烷研磨得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，m.p.162-164℃。1H NMR(CDCl3)δ3.8(br.s，2H)，7.35(m，3H)，7.78(s，2H)，7.95(m，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]498.1；C16H9Cl2F3IN3+H理論值497.93.實施例G20(舉例)1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-3-苯基吡唑在65℃，向攪拌的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-3-苯基吡唑(2.5g)的四氫呋喃(50ml)溶液中，在30分鐘內(nèi)滴加亞硝酸叔丁基酯(3g)的四氫呋喃溶液(20ml)并繼續(xù)加熱3小時后室溫放置過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)成油狀物，并將其在硅膠上用二氯甲烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份，然后再在硅膠上用己烷，然后用含5％乙酸乙酯的己烷，最后用含10％乙酸乙酯的己烷洗脫進行柱色譜。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為霜狀固體，m.p.88-89℃。1H NMR(CDCl3)δ7.45(m，3H)，7.7(s，1H)，7.72(s，2H)，7.95(m，2H)MS(熱噴射)M/Z[M+H]482.8；C16H8Cl2F3IN2+H理論值482.91.實施例G211-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基-3-苯基吡唑向1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-碘-3-苯基吡唑(1g)的二甲基甲酰胺(12ml)溶液中，加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.07g)并將混合物在室溫攪拌10分鐘。加入乙烯基三正丁基錫(1.8ml)并將混合物在70℃加熱6小時后室溫放置過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，然后在水(50ml)和二氯甲烷(50ml)之間萃取。分離有機層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上用乙酸乙酯含量漸增的己烷洗脫進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份并將其殘余物硅膠上用含乙醚的己烷洗脫進一步進行柱色譜純化。合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到標(biāo)題化合物，為油狀物1H NMR(CDCl3)δ5.25(d，1H)，5.65(d，1H)，6.80(dd，1H)，7.45(m，3H)，7.75(m，5H)，MS(熱噴射)M/Z[M+H]383.3；C18H11Cl2F3N2+H理論值383.03.制備制備1實施例A1使用的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的制備描述于EP295117。
制備2實施例D1中使用的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)吡唑的制備描述于EP-295117。
制備3實施例D7使用的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基亞磺酰基苯基)吡唑的制備可采用上述制備2方法的變化形式。
制備4實施例D11使用的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫代五氟苯基)吡唑的制備描述于WO93/06089。
制備5實施例G1使用的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-三氟甲基吡唑的制備描述于WO87/03781。
制備6實施便D9中使用的1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二甲基吡唑的制備描述于Can.J.Chem.1979，57，904。
制備7實施例G11中使用的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基吡唑的制備采用DE4414333中描述的制備5-氨基-1-[(3-氯-5-三氟甲基)-2-吡啶基]-3-甲基吡唑的方法。生物試驗結(jié)果用上述試驗方法，發(fā)現(xiàn)實施例A3的化合物以0.005-100μg/蒼蠅的劑量產(chǎn)生100％的死亡率。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥用或獸藥用鹽
其中R7表示H、鹵素、氨基甲?；⑶杌?、三(C1-6烷基)甲硅烷基、C1-6烷基(被一個或多個鹵素、OH或C1-6烷氧基任意取代)、C1-6烷氧羰基、苯基或5或6員雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的或部分或全部不飽和的并最多含4個雜原子，這些雜原子獨立地選自最多4個N原子、最多2個O原子和最多2個S原子，它們通過雜環(huán)上價鍵允許的C、S或N原子與烷炔基部分連接；且R8、R9及R10每個獨立地表示H、鹵素、被一個或多個鹵素任意取代的苯基、CN或被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基；R3表示H、C1-6烷基、鹵素、NH2、NH(C1-6烷?；?、NH(C1-6烷氧羰基)、N(C1-6烷氧羰基)2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHCONH(C1-6烷基)、N-吡咯基、NHCONH(被一個或多個鹵素任意取代的苯基)、N＝CH(苯基)、OH、C1-6烷氧基、SH或S(O)n(被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)，其中n是0、1或2；并且R4、R5和R6每個獨立地表示H、鹵素、被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基、被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷氧基、S(O)n(被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基)，其中n是0、1或2，或者CH3CO、CN、CONH2、CSNH2、OCF3、SCF3或SF5。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1是CN，任意取代的苯基、任意取代的C1-6烷基或C1-6烷氧羰基。
3.上述任一任意權(quán)利要求所述的化合物或其鹽，其中R2是式II的基團，其中R7是H、三(C1-6烷基)甲硅烷基、被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基、OH或C1-6烷氧基，或R7是C1-6烷氧羰基、苯基、一個前面限定的5或6員雜環(huán)、鹵素；或R2為或者式III的基團，其中R8、R9及R10是H；或者式III的基團，其中R8、R9和R10中的兩個是鹵素，另一個是H、CN、被一個或多個鹵素任意取代的苯基或者被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基；或者式III的基團，其中R8、R9和R10每個獨立地是F、Cl、Br或I；或者式III的基團，其中R8是H或被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基、OH或C1-6烷氧基，而R9和R10都是H；或者式III的基團，其中R8是H而R9和R10中的一個是鹵素，另一個是被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基、OH或C1-6烷氧基；或者式III的基團，其中R8是H而R9和R10中的一個是H，另一個是CN或被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基、OH或C1-6烷氧基；或者式III的基團，其中R8是H而R9和R10是被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基、OH或C1-6烷氧基；或者式III的基團，其中R8是被一個或多個鹵素任意取代的C1-6的烷基、OH或C1-6烷氧基，而R9和R10都是H；或者式IV的基團。
4.上述任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽，其中R3是H、C1-6烷基、NH2、NH(C1-6烷?；?、NH(C1-6烷氧羰基)、N(C1-6烷氧羰基)2、N(C1-6烷基)2、N-吡咯基、鹵素或S(O)n(被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基)，其中n是0、1或2。
5.上述任一權(quán)利要求中所述的化合物或其鹽，其中R4和R6是鹵素。
6.上述任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽，其中R5是被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基、被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷氧基、被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷硫基、SF5或鹵素。
7.上述任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽，其中R1是CN、Ph、CO2C2H5、CH3、CF3或CO2CH3。
8.上述任意權(quán)利要求所述的化合物或其鹽，其中R2是式II的基團，其中R7是Si(CH3)3、H、CH3、CH(CH3)2、CH2OH、(CH2)2OH、CO2CH3、Ph、噻酚-2-基、CH2OCH3、Br、Cl或CF3，或者式III的基團，其中R8、R9和R10都是H；或者式III的基團，其中R8、R9和R10都是Cl；或者式III的基團，其中R8和R9是Br而R10是H；或者式III的基團，其中R8和R10是Br而R9是H；或者式III的基團，其中R8和R9是Br而R10是CH3；或者式III的基團，其中R8和R10是Br而R9是CH3；或者式III的基團，其中R8和R10是Br而R9是Ph；或者式III的基團，其中R8和R9是Br而R10是Ph；或者式III的基團，其中R8和R10是Cl而R9是Ph；或者式III的基團，其中R8和R9是Cl而R10是Ph；或者式III的基團，其中R8和R10是Cl而R9是Br；或者式III的基團，其中R8和R9是Cl而R10是Br；或者式III的基團，其中R8是H，R10和R9是Br；或者式III的基團，其中R8是H，R10和R9是Cl；或者式III的基團，其中R8是H，R10和R9是F；或者式III的基團，其中R8是H，R10是CF3而R9是Cl；或者式III的基團，其中R8是H，R9是CF3而R10是Cl；或者式III的基團，其中R8是H，R10是CF3而R9是Br；或者式III的基團，其中R8是H，R9是CF3而R10是Br；或者式III的基團，其中R8是H，R10是CF3而R9是F；或者式III的基團，其中R8是H，R9是CF3而R10是F；或者式III的基團，其中R8和R10是H，R9是CN；或者式III的基團，其中R8和R9是Br，R10是CF3；或者式III的基團，其中R8和R10是Br，R9是CF3；或者式III的基團，其中R8是Br，R9是Br而R10是Cl；或者式III的基團，其中R8是Br，R10是Br而R9是Cl；或者式III的基團，其中R8是CH3，R9和R10是Br；或者式III的基團，其中R8是CH3，R9和R10是F；或者式III的基團，其中R8是CH3，R9和R10是H；或者式III的基團，其中R8是H，R9和R10是CH3；或者式III的基團，其中R8、R9及R10都是Br；或者式IV的基團。
9.上述任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽，其中R3是H、CH3、NH2、N-吡咯基、N(CH3)2、NH(CO2(叔丁基))、N(CO2(叔丁基))2、NHCOCH3、Br、Cl、SCH3或SCF3。
10.上述任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽，其中R4和R6是Cl。
11.上述任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽，其中R5是CF3、OCF3、SCF3或SF5。
12.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，它們選自如下化合物或其鹽3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-乙炔基吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基亞磺酰基苯基)-4-乙炔基吡唑；4-(2-溴-1，2-二氯乙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-三溴乙烯基吡唑；4-(2，2-二溴乙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑；3-氰基-4-(2，2-二氯乙烯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2，2-二氟乙烯基)吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三溴乙烯基吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氯乙烯基吡唑；4-(2-溴-1，2-二氯乙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑；4-(2-氯-1，2-二溴乙烯基)-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(1-甲基-2，2-二溴乙烯基)吡唑；3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(1-甲基-2，2-二氟乙烯基)吡唑；1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基-3-三氟甲基吡唑；4-(2-溴-1，2-二氯乙烯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-三氟甲基吡唑；及1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙炔基-3-甲基吡唑。
13.獸藥用或農(nóng)用殺寄生蟲制劑，其中含有與相容輔劑、稀釋劑或載體混合的式I化合物或其鹽，該化合物或其鹽的限定如上述任意一權(quán)利要求所述。
14.權(quán)利要求13所述的獸藥用制劑，其適用于局部給藥。
15.在寄生蟲侵襲區(qū)域處理害蟲侵襲的方法，其中包括給該區(qū)域施用有效量的任一權(quán)利要求1至12及13和14分別限定的化合物、其鹽及其制劑。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述區(qū)域是動物的皮膚或毛發(fā)。
17.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述區(qū)域是植物或種子。
18.一種藥物制劑，其中包括與藥用輔劑、稀釋劑或載體混合的權(quán)利要求1至12中任一項限定的化合物或其鹽。
19.權(quán)利要求18所述的制劑，其適用于局部給藥。
20.權(quán)利要求1至12中任一項限定的化合物或其鹽作為藥物的用途。
21.權(quán)利要求1至12中任一項限定的化合物或其鹽在制備殺寄生蟲藥物中的用途。
22.治療被寄生蟲侵襲的患者的方法，其中包括給患者使用有效量的權(quán)利要求1至12中任一項限定的化合物或其鹽，或權(quán)利要求18或19所述的它們的制劑。
23.制備權(quán)利要求1限定的化合物或其鹽的方法，其中包括a)由式V的化合物
其中R1和R3-6限定如上且R2A表示I、Br或三氟甲基磺酸根(酯)基與式HC≡CR7，其中R7如上所述，反應(yīng)制備式I的化合物，其中R2表示式II的基團(C≡CR7)，或者與HC≡CR7制備相應(yīng)的炔基酮酸鹽類反應(yīng)，其中R7限定如上；b)可由R2A為I的化合物與適當(dāng)?shù)囊蚁╊惾缫蚁?三烷基)錫類反應(yīng)制備R2為式III表示的基團的式I化合物，如果需要鹵化所得化合物；c)通過R2A表示H的如上限定的式V化合物與環(huán)己酮反應(yīng)制備R2表示式IV的式I化合物；d)通過用堿在適當(dāng)?shù)拇即嬖谙绿幚鞷1表示CN的相應(yīng)的式I化合物制備R1表示C1-6烷氧羰基的式I化合物；e)通過用亞硝酸烷基酯如亞硝酸正丁基酯和適當(dāng)?shù)柠u素處理相應(yīng)的R3表示NH2的式I化合物制備R3表示鹵素的式I化合物；f)通過用亞硝酸烷基酯如亞硝酸叔丁基酯處理相應(yīng)的R3表示NH2的式I化合物制備R3表示H的式I化合物；g)通過用2，5-二烷氧基四氫呋喃處理R3表示NH2的相應(yīng)的式I化合物制備R3表示N-吡咯基的式I化合物；h)通過亞硝酸烷基酯如亞硝酸正丁基酯和二(被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基)二硫化物處理R3表示NH2的相應(yīng)的式I化合物制備R3表示S(O)n(被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基)的式I化合物，必要時將R3表示S(被一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基)的式I化合物氧化；i)通過R1和R3-6限定如上而R2A是COR8的式V化合物與三(烷基或芳基)取代的膦和四鹵化碳反應(yīng)制備R2是式III基團(其中R9-10是鹵素)的式I化合物；j)通過R1和R3-6限定如上而R2A是CHO的式V化合物與式(鹵素)3CCF3在鹵化鋅如氯化鋅和鹵化亞銅如氯化亞銅存在下反應(yīng)制備R2是式III基團的式I化合物，其中R8是H，R9和R10中的一個是鹵素，另一個是CF3；k)用與i)中類似的方法用式(Cl，Br或I)3CC(Cl，Br或I)3制備式I化合物，其中R2是使III，其中R8是H，R9和R10中一個是Cl、Br、或I而另一個是C(Cl，Br或I)3；l)通過R2A是I的上述式V化合物與R7-C≡C-Sn化合物反應(yīng)制備R2是式II基團的式I化合物；m)通過R2是式II基團而R7是H的式I化合物與能起反應(yīng)的(R7)+合成子如其中Z是適當(dāng)?shù)碾x去基團的R7Z，反應(yīng)制備R2是式II基團而R7不是H的式I化合物；n)通過R2是式II基團且R7是CN的式I化合物與C1-6醇任意在堿的存在下反應(yīng)制備R2是式II基團且R7是C1-6烷氧羰基的式化合物；o)通過氧化R2是式II基團且R7是CH2OH的式I化合物得到相應(yīng)的酸，接著用C1-6醇進行酯化反應(yīng)制備R2是式II基團，R7是C1-6烷氧羰基的式I化合物；p)通過R3是NH2的式I化合物與?；噭┤鏑1-6烷酰基(氯、溴或碘)反應(yīng)制備R3是NH(C1-6烷?；?的式I化合物；q)通過R3是NH2的式I化合物與二碳酸二(C1-6烷基)酯反應(yīng)制備R3是N(C1-6烷氧羰基)2的式I化合物；r)通過R3是N(C1-6烷氧羰基)2的式I化合物與酸反應(yīng)制備R3是NH(C1-6烷氧羰基)的式I化合物；s)通過R3是NH2的式I化合物與C1-6烷基化試劑如烷基(氯化物、溴化物或碘化物)反應(yīng)制備R3為N(C1-6烷基)2的式I化合物；t)通過R2表示式II基團的式I化合物與鹵素，任意在堿的存在下反應(yīng)制備R2表示式III基團的式I化合物，其中R8、R9和R10中的一些或全部是鹵素；u)通過R2A為I的式V化合物與式HC≡C-R7的化合物在丁基鋰、氯化鋅和Pd類的存在下反應(yīng)制備R2表示式II基團的式I化合物；v)通過R2表示式III基團(其中R8是H而R9和R10是鹵素)的式I化合物與堿如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)反應(yīng)制備R2表示式II基團(其中R7是鹵素)的式I化合物；w)通過R2A為COR8的式V化合物與R9R10C＝Ti類化合物反應(yīng)制備R2表示式III基團(其中R8是H、苯基或烷基)的式I化合物；x)在堿的存在下，通過R2A為CHO的式V化合物與R9R10CH-磷鎓化合物、R9R10CH-甲硅烷類化合物或R9R10CH-磷酸酯類化合物反應(yīng)制備R2表示式III(其中R8是H)的式I化合物；y)通過R2A是H的式V化合物與式R8COCHR9R10化合物反應(yīng)制備R2是式III基團的式I化合物；并且，如果需要將式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥用或獸藥用鹽。
24.式(V)化合物作為合成中間體的用途，
其中R1和R3-6限定如權(quán)利要求1，而R2A是I。
25.如權(quán)利要求24限定的式(V)化合物作為中間體制備殺寄生蟲吡唑的的用途。
26.損傷或殺死寄生蟲的方法，包括給殺死寄生蟲或其侵襲區(qū)域施用有效量的分別在權(quán)利要求1至12及13、14、18和19中任一項所述式(I)化合物，其鹽及其制劑。
全文摘要
式(Ⅰ)的殺寄生蟲吡唑衍生物及其藥用或獸藥用鹽,其中R
文檔編號C07D409/06GK1192735SQ96196207
公開日1998年9月9日 申請日期1996年8月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月11日
發(fā)明者B·J·班克斯 申請人:輝瑞大藥廠