專利名稱：核苷酸磷酸酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的核苷酸磷酸酯衍生物。具體地，是涉及一種作為醫(yī)藥的有效成分的具有抗病毒活性的有用的新的核苷酸磷酸酯衍生物。
背景技術(shù)：
人們認(rèn)識(shí)到感染性的病毒疾病是醫(yī)學(xué)上的重要問題，為治療這種疾病，人們研究開發(fā)具有抗病毒活性同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞增殖無阻礙活性的藥物制劑。例如核苷酸磷酸酯類，作為對(duì)病毒有選擇毒性的化合物，是現(xiàn)在流行的研究中的化合物群。具體地有對(duì)9-(2-磷酰甲氧基)乙基腺嘌呤(PMEA)、9-(2-磷酰甲氧基)乙基-2，6-二氨基嘌呤(PMDAP)等、單純皰疹1型及2型(HSV-1及HSV-2)，人體免疫不全病毒(HIV)，及人體乙型肝炎病毒(HBV)有效的報(bào)導(dǎo)(橫田等，Antimicrob.Agents Chmother.，35,394(1991)；Votrubaet al.，Mol.Pharmacol.，32,524(1987))。
但是，這些已知的核苷酸磷酸酯類，由于具有對(duì)生物體產(chǎn)生抑制骨髓細(xì)胞成長(zhǎng)為代表性的毒性及變異原性的可能性，因此其安全性的問題受到質(zhì)疑(Antiviral Research，16，77(1991))。另外，由于這類藥物無經(jīng)口吸收性(De Clercq et al.，Antimicrob.AgentsChemotler.，33,185(1989))、存在為達(dá)到必要的血藥濃度、發(fā)揮藥效，必須采取靜脈注射和肌肉注射等的非經(jīng)口給藥方法的問題。而非經(jīng)口給藥的治療方式對(duì)住院病人以外的患者很困難，對(duì)于需長(zhǎng)期治療的AIDS或者乙型肝炎病毒疾病不是一種很好的方法。
另一方面，本發(fā)明的發(fā)明者們，已發(fā)現(xiàn)了核苷酸磷酸酯的特定的酯衍生物有著抗病毒作用與高經(jīng)口吸收性(EP 632048號(hào)公報(bào))，但尚未推廣實(shí)用。
發(fā)明說明本發(fā)明的發(fā)明者們?yōu)榻鉀Q上述問題經(jīng)過反復(fù)潛心地研究發(fā)現(xiàn)了具有特殊新結(jié)構(gòu)的核苷酸磷酸酯類，其與以往報(bào)告的化合物相比，有著較高的抗病毒作用，并且，對(duì)生物體安全且有很高的經(jīng)口吸收性，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明中，提供了下述通式(I)

(上述通式(I)中、R1為氫原子、C1-C6的烷基或者C7-C10的芳香烴基，R2為C1-C6的烷基、C7-C10的芳香烴基、或者苯基，R3與R4為各自獨(dú)立的氫原子、C1-C6的烷基、酰氧甲基、酰硫乙基或者1個(gè)以上鹵素原子取代的乙基，R5為氫原子、C1-C4的烷基、C1-C4的羥烷基或者1個(gè)以上鹵素原子取代的C1-C4的烷基，X為碳原子或者氮原子。)表示的核苷酸磷酸酯衍生物及其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物。
另外，根據(jù)本發(fā)明的其它方案，可以提供由這些物質(zhì)制成的醫(yī)藥品，以及，含有這些物質(zhì)作為有效成分的醫(yī)藥組合物以及抗病毒劑。還可以提供，以制備具有抗病毒作用的醫(yī)藥組合物為目的的上述物質(zhì)的使用、以及包括將治療有效量的上述物質(zhì)給予患者的過程的、感染性病毒疾病的治療方法。發(fā)明的最佳實(shí)施方案上述核苷酸磷酸酯衍生物通式(I)中，作為R1、R2、R3及R4的C1-C6的烷基，可以舉出的有甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、n-戊基、n-己基等。
作為R1與R2的C7-C10的芳香烴基，可以列舉的有苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等。
特別地，R1優(yōu)選的是氫原子或C1-C4的烷基、R2優(yōu)選的是C1C4的烷基、苯甲基、或者苯基。R2最優(yōu)選的是C1-C4的烷基或者苯基。作為R5的C1-C4的烷基，可以列舉的有甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
作為R3與R4的酰氧甲基，可列舉的有乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，丁酰氧甲基、異丁酰氧甲基、戊酰氧甲基、異戊酰氧甲基、特戊酰氧甲基等。
作為R3與R4的酰硫乙基，可列舉的有乙酰硫乙基、丙酰硫乙基、丁酰硫乙基、異丁酰硫乙基、戊酰硫乙基、異戊酰硫乙基、特戊酰硫乙基等。
R3與R4的1個(gè)以上鹵素原子取代的乙基中，作為鹵素原子可列舉的有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等、作為1個(gè)以上鹵素原子取代的乙基，可列舉的有，1-氟乙基、2-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二氟乙基、2，2-二氯乙基，2，2-二溴乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三溴乙基等。特別優(yōu)選的是乙基的2位上取代的乙基，鹵素原子優(yōu)選的是氟原子。
R3與R4優(yōu)選的是C1-C6的烷基或者1個(gè)以上鹵素原子取代的乙基，特別優(yōu)選的是2，2，2-三氟乙基。
作為R5的C1-C4的羥烷基中，可列舉的有羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-羥丁基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基等。
R5的1個(gè)以上鹵素原子取代C1-C4烷基中，作為鹵素原子可列舉的有氟原子，氯原子，作為C1-C4的烷基可列舉的有甲基，乙基、n-丙基，異丙基，n-丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等。1個(gè)以上鹵素原子取代C1-C4的烷基中，優(yōu)選的是氟甲基，二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氯乙基、氟丙基、氯丙基、氟丁基、氯丁基等。
作為R5優(yōu)選的是氫原子或者C1-C4的烷基。
本發(fā)明的化合物與EP632048公報(bào)記載的化合物相比，由于將嘌呤環(huán)6位氨基變?yōu)槿〈被?，增?qiáng)了其抗病毒活性；及對(duì)生物體更高的安全性，并具有著高經(jīng)口吸收性等特征。本發(fā)明化合物中，R2為苯基的化合物，與R2為烷基或者芳香烴基的化合物相比具有低毒性的特征，R5為烷基化合物，與R5為氫原子，羥烷基、或者鹵素原子取代烷基化合物相比也具有低毒性的特征。
本發(fā)明的化合物中作為特別優(yōu)選的化合物可以舉出以下的化合物。2-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(苯氨基)嘌呤；2-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕6-(N-甲苯氨基)嘌呤；2-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕6-(苯氨基)嘌呤；2-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕-6-(N-甲苯氨基)嘌呤；以及2-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕-6-(二甲胺基)嘌呤上述通式(I)表示的本發(fā)明的核苷酸磷酸酯衍生物，可形成藥理學(xué)上及制藥學(xué)上可容許的鹽。作為這樣鹽的具體例可舉出的有，酸存在時(shí)，可制成鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等金屬鹽、銨鹽、甲銨鹽，二甲銨鹽、三甲銨鹽，二環(huán)己基銨鹽等銨鹽?；蛘撸瑝A存在時(shí)，可制成鹽酸鹽，溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽、醋酸鹽，丙酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，蘋果酸鹽，乙二酸鹽、琥珀酸鹽，枸椽酸鹽，安息香酸鹽，苯乙醇酸鹽，桂皮酸鹽、乳酸鹽等有機(jī)酸鹽。
另外，上述通式(I)表示的本發(fā)明的核苷酸磷酸酯衍生物或者其鹽，有以其水合物或者溶劑合物形式存在的情況。作為可形成溶劑合物的溶媒有，例如，甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮，乙酸乙酯、及二氯甲烷等。上述通式(I)表示的游離態(tài)化合物及其鹽，及它們的水合物和溶劑合物，即使未提及的任何一種也都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物具體示例如下表-1所示。表中，Me為甲基，Et為乙基，n-Pr為n-丙基，i-Pr為異丙基，n-Bn為n-丁基，t-Bu為叔-丁基，Ph為苯基。HCHCHN 表1HNHNR2R3R4R5XHNHNMe CF3CH2-CF3CH2-HCHNEt CF3CH2-CF3CH2-HCHNn-PrCF3CH2-CF3CH2-HCHNi-PrCF3CH2-CF3CH2-HCHNn-BuCF3CH2-CF3CH2-HCHNMe CF3CH2-CF3CH2-HNHCEt CF3CH2-CF3CH2-HNHCn-PrCF3CH2-CF3CH2-HNHCi-PrCF3CH2-CF3CH2-HNHCn-BuCF3CH2-CF3CH2-HNHCMe CF3CH2-CF3CH2-HCHNEt CF3CH2-CF3CH2-HCHNn-PrCF3CH2-CF3CH2-HCHNi-PrCF3CH2-CF3CH2-HCHNn-BuCF3CH2-CF3CH2-HCHNEt CF3CH2-CF3CH2-HCHCn-PrCF3CH2-CF3CH2-HCHCi-PrCF3CH2-CF3CH2-HCHCn-BuCF3CH2-CF3CH2-HCHCHCHCHC20n-Pr n-PrCF3CH2- CF3CH2-HC21MeMe CF3CH2- CF3CH2-HN22MeEt CF3CH2- CF3CH2-HN23Men-PrCF3CH2- CF3CH2-HN24Mei-PrCF3CH2- CF3CH2-HN25Men-BuCF3CH2- CF3CH2-HN26EtEt CF3CH2- CF3CH2-HN27Etn-PrCF3CH2- CF3CH2-HN28Eti-PrCF3CH2- CF3CH2-HN29Etn-BuCF3CH2- CF3CH2-HN30n-Pr n-PrCF3CH2- CF3CH2-HN31H Me Me CF3CH2-HC32H Et Me CF3CH2-HC33H n-PrMe CF3CH2-HC34H i-PrMe CF3CH2-HC35H n-BuMe CF3CH2-HC36H Me Me CF3CH2-HN37H Et Me CF3CH2-HN38H n-PrMe CF3CH2-HN39H i-PrMe CF3CH2-HN40H n-BuMe 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HHC92H Et H HHC93H n-PrH HHC94H i-PrH HHC95H n-BuH HHC96H Me H HHN97H Et H HHN98H n-PrH HHN99H i-PrH HHN100H n-BuH HHN101MeMe H HHC102MeEt H HHC103Men-PrH HHC104Mei-PrH HHC105Men-BuH HHC106EtEt H HHC107Etn-Pr H H HC108Eti-Pr H H HC109Etn-Bu H H HC110n-Pr n-Pr H H HC111MeMe H H HN112MeEt H H HN113Men-Pr H H HN114Mei-Pr H H HN115Men-Bu H H HN116EtEt H H HN117Etn-Pr H H HN118Eti-Pr H H HN119Etn-Bu H H HN120n-Pr n-Pr H H HN121H -CH2-Ph CF3CH2- CF3CH2- HC122H -CH2-Ph H CF3CH2- HC123H -CH2-Ph Me CF3CH2- HC124H -CH2-Ph H H HC125H -CH2-Ph CF3CH2- CF3CH2- HN126H -CH2-Ph Me CF3CH2- HN127H -CH2-Ph H CF3CH2- HN128H -CH2-Ph H H HN129Me-CH2-Ph CF3CH2- CF3CH2- HC130Me-CH2-Ph Me CF3CH2- HC131Me-CH2-Ph H CF3CH2- HC132Me-CH2-Ph H H HC133Me-CH2-Ph CF3CH2- CF3CH2- HN134Me-CH2-Ph Me CF3CH2- HN135Me-CH2-Ph H CF3CH2- HN136Me -CH2-Ph HHH N137HMe CF3CH2-CF3CH2--CH2FC138HEt CF3CH2-CF3CH2--CH2FC139Hn-PrCF3CH2-CF3CH2--CH2FC140Hi-PrCF3CH2-CF3CH2--CH2FC141Hn-BuCF3CH2-CF3CH2--CH2FC142HMe CF3CH2-CF3CH2--CH2FN143HEt CF3CH2-CF3CH2--CH2FN144Hn-PrCF3CH2-CF3CH2--CH2FN145Hi-PrCF3CH2-CF3CH2--CH2FN146Hn-BuCF3CH2-CF3CH2--CH2FN147Me Me CF3CH2-CF3CH2--CH2FC148Me Et CF3CH2-CF3CH2--CH2FC149Me n-PrCF3CH2-CF3CH2--CH2FC150Me i-PrCF3CH2-CF3CH2--CH2FC151Me n-BuCF3CH2-CF3CH2--CH2FC152Et Et CF3CH2-CF3CH2--CH2FC153Et n-PrCF3CH2-CF3CH2--CH2FC154Et i-PrCF3CH2-CF3CH2--CH2FC155Et n-BuCF3CH2-CF3CH2--CH2FC156n-Pr n-PrCF3CH2-CF3CH2--CH2FC157Me Me CF3CH2-CF3CH2--CH2FN158Me Et CF3CH2-CF3CH2--CH2FN159Me n-PrCF3CH2-CF3CH2--CH2FN160Me i-PrCF3CH2-CF3CH2--CH2FN161Me n-BuCF3CH2-CF3CH2--CH2FN162Et Et CF3CH2-CF3CH2--CH2FN163Et n-PrCF3CH2-CF3CH2--CH2FN164Et i-PrCF3CH2-CF3CH2--CH2FN165Etn-BuCF3CH2- CF3CH2--CH2F N166n-Pr n-PrCF3CH2- CF3CH2--CH2F N167H Me Me CF3CH2--CH2FC168H Et Me CF3CH2--CH2FC169H n-PrMe CF3CH2--CH2FC170H i-PrMe CF3CH2--CH2FC171H n-BuMe CF3CH2--CH2FC172H Me Me CF3CH2--CH2FN173H Et Me CF3CH2--CH2FN174H n-PrMe CF3CH2--CH2FN175H i-PrMe CF3CH2--CH2FN176H n-BuMe CF3CH2--CH2FN177MeMe Me CF3CH2--CH2FC178MeEt Me 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-CH2FN219Men-PrCF3CH2-H -CH2FN220Mei-PrCF3CH2-H -CH2FN221Men-BuCF3CH2-H -CH2FN222EtEt CF3CH2-H -CH2FN223Etn-PrCF3CH2- H-CH2FN224Eti-PrCF3CH2- H-CH2FN225Etn-BuCF3CH2- H-CH2FN226n-Pr n-PrCF3CH2- H-CH2FN227H Me H H-CH2FC228H Et H H-CH2FC229H n-PrH H-CH2FC230H i-PrH H-CH2FC231H n-BuH H-CH2FC232H Me H H-CH2FN233H Et H H-CH2FN234H n-PrH H-CH2FN235H i-PrH H-CH2FN236H n-BuH H-CH2FN237MeMe H H-CH2FC238MeEt H H-CH2FC239Men-PrH H-CH2FC240Mei-PrH H-CH2FC241Men-BuH H-CH2FC242EtEt H H-CH2FC243Etn-PrH H-CH2FC244Eti-PrH H-CH2FC245Etn-BuH H-CH2FC246n-Pr n-PrH H-CH2FC247MeMe H H-CH2FN248MeEt H H-CH2FN249Men-PrH H-CH2FN250Mei-PrH H-CH2FN251Men-BuH H-CH2FN252EtEt H H-CH2F N253Etn-PrH H-CH2F N254Eti-PrH H-CH2F N255Etn-BuH H-CH2F N256n-Pr n-PrH H-CH2F N257H Ph CF3CH2- CF3CH2--CH2F C258H Ph H CF3CH2--CH2F C259H Ph Me CF3CH2--CH2F C260H Ph H H-CH2F C261H Ph CF3CH2- CF3CH2--CH2F N262H Ph Me CF3CH2--CH2F N263H Ph H CF3CH2--CH2F N264H Ph H H-CH2F N265MePh CF3CH2- CF3CH2--CH2F C266MePh Me CF3CH2--CH2F C267MePh H 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在對(duì)本發(fā)明的化合物的制備方法進(jìn)行說明時(shí)，在通式(I)的化合物中， R3及R4為C1-C6的烷基或者由1個(gè)以上鹵素原子取代的乙基的化合物，例如，可按照下述反應(yīng)路線(1)或者(2)進(jìn)行合成。
反應(yīng)路線(1)

(上述式中、R1、R2、R5及X與上述定義相同，R6為C1-C4的烷基或者1個(gè)以上鹵素原子取代的乙基。W為鹵素原子，對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等離去基。)首先使上述通式(II)的化合物及上述通式(III)的化合物在10-250℃，優(yōu)選地在130-180℃溫度下，反應(yīng)0.1-20小時(shí)，優(yōu)選地反應(yīng)3-6小時(shí)。由上述反應(yīng)得到的上述通式(IV)的化合物，必要時(shí)可采用常用的分離精制方法，例如蒸餾、吸附、分配色譜法等方法進(jìn)行分離，精制。上述通式(IV)的化合物如上所述進(jìn)行分離，精制后應(yīng)用到下面的工序中也可以，不經(jīng)過精制直接進(jìn)行下步反應(yīng)也可。
然后，將上述通式(IV)的化合物及上述通式(V)表示的化合物在堿，例如碳酸鈉，碳酸鉀、碳酸銫，氫化鈉，氫化鉀、三乙胺、二氮雜二環(huán)十一碳烯等存在下，在乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜，二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等合適的溶劑中，10-200℃下，優(yōu)選地在50-150℃下，反應(yīng)0.1-100小時(shí)，優(yōu)選地反應(yīng)5-20小時(shí)，得到通式(I′)的化合物。
這里，為反應(yīng)路線(1)的原料的上述通式(II)的化合物，上述通式(III)的化合物，上述通式(IV)的化合物的獲得方法無特定限制，可使用作為試劑用的市售品，也可以使用由制備這些原料的已知方法適當(dāng)合成的。另外，上述通式(V)的化合物，可通過對(duì)后述通式(VI)的化合物與通式(VIII)的化合物在乙腈，二甲基亞砜等的適當(dāng)溶劑中，在50-100℃范圍內(nèi)加熱得到。
另外，上述通式(I′)的化合物，也可由下述方法制得。反應(yīng)路線(2)

(上述通式中，R1、R2、R5、R6、X及W與上述定義相同)將反應(yīng)路線(1)中得到的上述通式(IV)的化合物及上述通式(VI)的化合物在堿，例如碳酸鈉，碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉，氫化鉀、三乙胺，二氮雜二環(huán)十一碳烯等存在下，在乙腈，四氫呋喃，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等的適當(dāng)溶媒中，在10-200℃、優(yōu)選地在50-150℃下，反應(yīng)0.1-100小時(shí)，優(yōu)選地反應(yīng)5-20小時(shí)得到上述通式(VIII)的化合物。
然后，將上述通式(VII)的化合物與上述通式(VIII)表示的胺或者其鹽酸鹽，例如在乙腈、四氫呋喃，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺，甲基吡咯烷酮等適當(dāng)?shù)娜軇┲?，依?jù)情況不同適當(dāng)?shù)卦谑灏反嬖谙?，?0-200℃，優(yōu)選地在70-120℃溫度下，反應(yīng)0.1-100小時(shí)，優(yōu)選地反應(yīng)5-12小時(shí)，得到上述通式(I′)的化合物。此通式(I′)的化合物，是通式(I)的R3及R4由C1-C6的烷基或者1個(gè)以上鹵素原子取代的乙基表示的化合物。
作為反應(yīng)路線(2)原料的上述通式(VI)的化合物的獲得方法無特殊限制，可使用作為試劑用的市售品，也可使用由制備這些原料的已知方法適當(dāng)?shù)睾铣傻摹?br> 使上述通式(I′)的化合物進(jìn)一步反應(yīng)，可得到具有除通式(I′)化合物的R6以外的取代基的通式(I)的化合物。
通式(I)的化合物的R3及R4為氫原子的化合物，可由使上述通式(I′)的化合物加水分解得到。
通式(I)的化合物的R3為氫原子、C1-C6的烷基，酰硫乙基或者1個(gè)以上鹵素原子取代的乙基，R4為C1-C6的烷基或者1個(gè)以上鹵素原子取代的乙基的化合物，可由上述通式(I′)的化合物與下述通式(IX)R7OH (IX)(R7為氫原子、C1-C4的烷基、酰硫乙基或者1個(gè)以上的鹵素原子取代的乙基)表示的化合物在無溶劑存在下，或者在適當(dāng)溶媒中，例如，二氯甲烷等的氯代烴類溶劑，吡啶，乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜，二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等中，依據(jù)情況，在對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、鹽酸或者磷酸等酸的存在下，通過通式(IX)的化合物在10-100℃，優(yōu)選地在20-30℃溫度下，反應(yīng)0.1-100小時(shí)，優(yōu)選地反應(yīng)5-12小時(shí)得到。

通式(I)的化合物的R3及R4為各自獨(dú)立的氫原子、C1-C6的烷基、酰硫乙基或者1個(gè)以上的鹵素原子取代的乙基的化合物，可由下述方法制得。

(上述通式中，R1，R2、R5及X與上述定義相同、R8及R9為各自獨(dú)立的C1-C4的烷基，酰硫乙基或者1個(gè)以上鹵素原子取代的乙基)首先，使上述通式(I″)的化合物與三甲基甲硅烷基二乙基胺在適當(dāng)溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷，氯仿等的氯代烴系溶劑中，室溫左右反應(yīng)1小時(shí)。其中，三甲基甲硅烷基二乙基胺的用量是，相對(duì)于1摩爾上述通式(I")的化合物為2摩爾以上。然后，將反應(yīng)液濃縮干固后，將殘?jiān)苡谶m當(dāng)?shù)娜軇缍燃淄榈鹊穆却鸁N系溶劑中，于溶液中相對(duì)于1摩爾上述通式(I")的化合物添加2摩爾以上的乙二酰氯，在催化量的二甲基甲酰胺存在下，用冰冷卻大約1小時(shí)后，于室溫左右反應(yīng)大約1小時(shí)。
所得上述通式(X)的化合物，除去溶劑后，通常無須精制，在適當(dāng)溶劑，例如，二氯甲烷等的氯代烴系溶劑，吡啶，乙腈，四氫呋喃，二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等之中，與通式(XI)的化合物和/或者通式(XII)的化合物在10-100℃，優(yōu)選地在20-30℃溫度下，反應(yīng)0.1-100小時(shí)，優(yōu)選地反應(yīng)5-12小時(shí)。所得通式(XIII)的化合物，是通式(I)的化合物中的R3和R4為各自獨(dú)立的氫原子、C1-C4的烷基、酰硫乙基或者1個(gè)以上的鹵素原子取代的乙基所表示的化合物。
另外，上述反應(yīng)中，作為原料的上述通式(I")的化合物，可以由上述通式(I′)的化合物加水分解制得，而上述通式(I′)的化合物可由上述通式(IV)的R6為C1-C4的烷基的化合物得到，使其與三乙基碘硅烷、三甲基溴硅烷等反應(yīng)可得，反應(yīng)收率很高。
通式(I)的化合物的R3與R4為酰氧甲基的化合物，可由上述通式(I")的化合物與下述通式(XIV)的化合物R10Y ( XIV)(R10為酰氧甲基、Y為氯原子、溴原子、碘原子)表示的酰氧甲基鹵化物在堿，例如碳酸鈉，碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀，三乙胺、吡啶、二氮雜二環(huán)十一碳烯，N，N′-二環(huán)己基-4-嗎啉羧基脒等的存在下，在乙腈、四氫呋喃，二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等的適當(dāng)溶劑中，在0-200℃下，優(yōu)選地在10-100℃溫度下，反應(yīng)1-300小時(shí)，優(yōu)選地反應(yīng)10-200小時(shí)制得。
像這樣制得的上述通式(I)的化合物，根據(jù)需要可適當(dāng)選用通常核苷酸的分離精制方法，例如重結(jié)晶，吸附、離子交換、分配色譜法等從反應(yīng)液中分離精制出來。
本發(fā)明的化合物，如后述實(shí)驗(yàn)例所示，作為抗病毒劑，還希望像其他的離子性核苷酸磷酸脂類似物那樣，具有抗腫瘤活性。作為作用對(duì)象的病毒無特定限制，具體地可舉出的有人體免疫不全病毒，流感病毒、丙型肝炎病毒等的RNA病毒和單純皰疹病毒I，單純皰疹病毒II，細(xì)胞肥大病毒，水痘帶狀皰疹病毒，乙型肝炎病毒等的DNA病毒等，治療效果好的優(yōu)選病毒是乙型肝炎病毒。
本發(fā)明的化合物或者其藥理學(xué)上容許的鹽，或者他們的水合物或者溶劑合物作為醫(yī)藥品使用時(shí)，可單獨(dú)給藥，或者與藥學(xué)上容許的載體復(fù)合后作為醫(yī)藥組合物給藥。醫(yī)藥組合的種類，是由化合物的溶解度、化學(xué)特性、給藥途徑、給藥計(jì)劃等決定的。例如，顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、片劑、硬糖漿劑，軟膠囊劑，糖片劑、糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊劑，凝膠劑，糊劑，懸濁劑，或者脂質(zhì)體等的劑型可經(jīng)口給藥，或者作為注射劑靜脈注射、肌肉注射、皮下注射等。另外，也可做成注射用粉針劑注射時(shí)調(diào)制成注射液即可。
藥學(xué)上容許的載體，有經(jīng)口，經(jīng)腸，非經(jīng)口或者局部給藥適用的醫(yī)藥用有機(jī)或者無機(jī)固體或者液體。作為制備固體的醫(yī)藥組合物時(shí)采用的固體載體可列舉的有，例如，乳糖，蔗糖，淀粉，滑石粉、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣、瓊脂、果膠、硬脂酸、硬脂酸鎂、卵磷脂、氯化鈉等。
另外，作為制備經(jīng)口給藥的液體形態(tài)的醫(yī)藥組合物時(shí)采用的液體載體可列舉的有，例如、甘油、花生油、聚乙烯基吡咯烷酮、橄欖油、乙醇、苯甲醇、丙二醇、生理鹽水、水等。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，除上述載體以外，還可含有輔劑例如濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、芳香劑，著色劑或者防腐劑等。另外，液體的醫(yī)藥組合物也可裝入明膠那樣的可吸收物質(zhì)的膠囊中使用。非經(jīng)口劑給藥的醫(yī)藥組合物，即注射劑等的制備時(shí)，采用的溶劑或者乳化劑可列舉的有，例如水，丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。
本發(fā)明的化合物，特別是上述通式(I′)表示的酯衍生物，如后述的實(shí)驗(yàn)例中所示由于具有高經(jīng)口吸收性所以本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中經(jīng)口用的醫(yī)藥組合物是優(yōu)選的組合物。另外，上述各醫(yī)藥組合物的制備可依照常法制備。
經(jīng)口給藥時(shí)，給藥量換算為對(duì)于成人的有效成分的本發(fā)明化合物，一般地，每日1-500mg/kg，優(yōu)選的為5-50mg/kg，而且可依照年齡、病情及癥狀，及是否有同時(shí)服用的藥品等酌情增減。上述的每日給藥量，可1日1次，或者有適當(dāng)間隔1日2-數(shù)次分別給藥或者無間隔給藥。另外，作為注射劑使用時(shí)，換算為對(duì)于成人的有效成分的本發(fā)明化合物，一般地，每日0.1-50mg/kg，優(yōu)選的為0.1-5mg/kg。
實(shí)施例下面將具體舉例說明本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍并不僅限于以下實(shí)施例。實(shí)施例12-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(二甲氨基)嘌呤；(表-1中，No.11化合物)的制備使2-氯乙基氯甲基醚87g(670mmol)與三(2，2，2-三氟乙基)磷酸酯200g(610mmol)在160℃下反應(yīng)7小時(shí)，定量地得到2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基氯。
將2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基氯206g溶于2000ml甲基乙基甲酮，與碘化鈉270g一起回流8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，濃縮干固。殘?jiān)苡诼确?己烷中用硅膠柱吸附，使氯仿/己烷溶出(洗脫)后，定量地得到2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基碘。
使2-氨基-6-(二甲氨基)嘌呤7.1g(40mmol)懸浮于二甲基亞砜300ml中，與1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕十一烷基-7-烯6.6ml(44mmol)在100℃下反應(yīng)1小時(shí)。然后于上述反應(yīng)液中加入2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基碘11.5ml，在100℃下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，濃縮干固。將殘?jiān)苡诼确轮校霉枘z柱吸附，用5％-甲醇-氯仿使之溶出，得到顯示以下特性的標(biāo)題化合物2.35g(12％)。m.p.90-92℃(二異丙醚)1H-NMR(CDCl3，δ)3.45(s，6H)、3.96-3.85(m，4H)、4.20-4.43(m，6H)、4.64(s，2H)、7.51(s，1H)實(shí)施例22-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(二甲氨基)嘌呤(表-1中，No.11化合物)的制備將2-氨基-6-氯嘌呤15.0g(88mmol)懸浮于二甲基亞砜360ml中，與1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕十一烷基-7-烯13.9ml(93mmol)在80℃下反應(yīng)1小時(shí)。然后于上述反應(yīng)液中加入2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基碘23.8ml，在100℃下反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，濃縮干固。將殘?jiān)苡诼确轮?，用硅膠柱吸附，用5％-甲醇-氯仿使之溶出，得到2-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-氯嘌呤23.3g(56％)。
然后將上述得到的2-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-氯嘌呤0.47g(1.0mmol)的二甲基甲酰胺4.5ml溶液中加入三乙胺0.28ml與二甲胺鹽酸鹽0.16g，在100℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮干固。將殘?jiān)苡诼确轮?。用硅膠柱吸附，然后用5％-甲醇-氯仿使之溶出，得到2-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(二甲氨基)嘌呤0.33g(69％)。實(shí)施例32-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(二乙氨基)嘌呤(表-1中，No.16化合物)的制備。
在實(shí)施例2中，除二甲胺鹽酸鹽用二乙胺替換外，其它各步相同，得到顯示下述物性的標(biāo)題化合物m.p.105-106℃(二異丙醚)1H-NMR(CDCl3，δ)1.24(t，J＝6.9Hz，6H)、3.80-4.10(m，6H)、4.20-4.48(m，6H)、4.54(s，2H)、7.51(s，1H)實(shí)施例42-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(1，1-二丙氨基)嘌呤(表-1中，No.20化合物)的制備在實(shí)施例2中，除二甲胺鹽酸鹽用1，1-二丙胺替代外，其它各步相同，得到顯示下述物性的標(biāo)題化合物。m.p.糖漿劑(syrup)1H-NMR(CDCl3，δ)0.93(t，J＝7.4Hz，6H)、1.68(tq，J＝7.6Hz，4H)、3.60-4.10(m，8H)、4.17-4.50(m，6H)、4.60(s，2H)7.49(s，1H)實(shí)施例52-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(甲基-1-丙氨基)嘌呤(表-1中，No.13化合物)的制備在實(shí)施例2中，除二甲胺鹽酸鹽用甲基-1-丙胺替代外，其它各步相同，得到顯示下述物性的標(biāo)題化合物。m.p.88-90℃(二異丙醚)1H-NMR(CDCl3，δ)0.94(t，J＝7.4Hz，6H)、1.55-1.83(m，2H)、3.37(bs，3H)、3.80-4.10(m，6H)、4.20-4.46(m，6H)、4.56(s，2H)、7.50(s，1H)實(shí)施例62-氨基-8-氮雜-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(二甲氨基)嘌呤(表-1中，No.21化合物)的制備在實(shí)施例1中，除2-氨基-6-(二甲氨基)嘌呤用2-氨基-8-氮雜-6-(二甲氨基)嘌呤替代外，其它各步相同，得到顯示下述物性的標(biāo)題化合物。m.p.184-187℃(氯仿)1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.94(t，J＝7.4Hz，6H)、1.55-1.83(m，2H)、3.37(bs，3H)、3.80-4.10(m，6H)、4.20-4.46(m.6H)、4.56(s，2H)、7.50(s，1H)實(shí)施例72-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(芐基甲氨基)嘌呤(表-1中，No.129化合物)的制備在實(shí)施例2中，除二甲胺鹽酸鹽用芐基甲胺替代外，其它各步相同，得到顯示下述物性的標(biāo)題化合物。m.p103-105℃(二異丙醚)1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.22(bs，3H)、3.85(t，J＝4.9Hz，2H)、4.03-4.16(m，4H)、4.53-4.30(m，4H)、5.22(bs，2H)、5.89(s，2H)、7.12-7.40(m，5H)、7.67(s，1H)實(shí)施例82-氨基-9-〔2-〔己基-(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(二甲氨基)嘌呤的制備。
于2-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(二甲氨基)嘌呤0.96g(2.0mmol)的1-己醇5ml溶液中加入對(duì)-甲苯磺酸10mg。在110℃下攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮干固。殘?jiān)苡诼确轮?，用硅膠柱吸附，然后用1％甲醇-氯仿使之溶出，得到771mg(80％)標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，δ)0.88(t，J＝6.6Hz，3H)、120-1.46(m，6H)、1.55-1.72(m，2H)、3.45(s，6H)、3.80-3.96(m，involving d at 3.83，J＝8.2Hz，4H)、4.00-4.16(m，2H)、4.18-4.46(m，4H)、4.61(s，2H)、7.54(s，1H)實(shí)施例92-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(異丙基甲胺基)嘌呤(表-1中，No.14化合物)的制備在實(shí)施例2中，除二甲胺鹽酸鹽用異丙基甲胺替代外，其它各步相同，得到顯示下述物性的標(biāo)題化合物，該化合物為油狀物。1H-NMR(CDCl3，δ)1.24(d，J＝6.7Hz，6H)、3.21(s，3H)、3.88-4.02(m，4H)、4.17-4.50(m，6H)、4.57(s，2H)、7.51(s，1H)實(shí)施例102-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(甲基苯氨基)嘌呤(表-1中，No.621化合物)的制備。
在實(shí)施例1中，除2-氨基-6-(二甲氨基)嘌呤用2-氨基-6-(甲基苯氨基)嘌呤替代外，其它各步相同，得到顯示下述物性的標(biāo)題化合物。m.p.147-152℃(乙酸乙酯，二異丙醚)1H-NMR(CDCl3，δ)3.78(s，3H)、3.86-3.96(m，involving d at 3.91，J＝7.8Hz，4H)、4.18-4.48(m，6H)、4.61(s，2H)、7.24-7,52(m，6H)實(shí)施例112-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(苯氨基)嘌呤(表-1中，No.613化合物)的制備。
在實(shí)施例1中，除2-氨基-6-(二甲氨基)嘌呤用2-氨基-6-(苯氨基)嘌呤替代外，其它各步相同，得到顯示下述物性的標(biāo)題化合物。m.p.126℃(異丙醇)1H-NMR(CDCl3，δ)3.93-3.97(m，4H)、4.25-4.44(m，6H)、4.82(s，2H)、7.05-7.77(m，6H)實(shí)施例122-氨基-9-〔2-〔雙( 2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕-6-(苯氨基)嘌呤(表-1中，No.749化合物)的制備。
在實(shí)施例1中，除2-氯乙基氯甲基醚用1-氯異丙基氯甲基醚替代，2-氨基-6-(二甲氨基)嘌呤用2-氨基-6-(苯氨基)嘌呤替代外，其它各步相同，得到顯示下述物性的標(biāo)題化合物。m.p.糖漿劑1H-NMR(CDCl3，δ)1.26(d，J＝5.9Hz，3H)，3.76-3.88(m，1H)，3.90-4.10(m，3H)，4.16-4.24(m，1H)，4.30-4.46(m，4H)，4.79(s，2H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.60(s，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，2H)實(shí)驗(yàn)例1 乙型肝炎病毒(HBV)增殖抑制效果HBV增殖抑制效果可依照眾所周知的方法(K.UEDA，et al.，VIROLOGY，169，213-216(1989))測(cè)定。
將HB611細(xì)胞(產(chǎn)生HBV的改組人肝癌細(xì)胞)2×104個(gè)，于含有10％牛胎兒血清，鏈霉素(100μg/ml)、青霉素(100IU/ml)及ジエネテイシン(商標(biāo)名、ライフテクノロジ一ズ社生產(chǎn)的抗生素)(0.2mg/ml)的ダルベツコ(darubekco)ME培養(yǎng)基中，在37℃下培養(yǎng)。在培養(yǎng)第二日及第五日交換培養(yǎng)基以后，在培養(yǎng)8日、11日以及14日后，用含有最終濃度為10μM或者1μM檢體的培養(yǎng)基置換，培養(yǎng)17日后回收細(xì)胞的DNA。用サザンブロツト(Sazanbrot)測(cè)定細(xì)胞內(nèi)HBV-DNA量，求算細(xì)胞內(nèi)HBV-DNA合成阻礙率。并計(jì)算出使HB611細(xì)胞50％致死所需要的化合物濃度。作為參考對(duì)PMEA與雙(三甲基乙酰氧基甲酯)進(jìn)行同樣的試驗(yàn)。結(jié)果如下表-2所示。其化合物No.與表-1中的化合物No.相對(duì)應(yīng)。
表- 2化合物 HBV-DNA 對(duì)HB611細(xì)胞No. 合成阻礙率(％) 50％的細(xì)胞毒性濃度10μM1μM (μM)11 100 92＞100013 100＞10001586.7 ＞100016 100＞100021 100＞1000621 68＞1000PMEA 83 334PMEAエステル190 63.7 181PMEA雙(三甲基乙酰氧基甲酯)實(shí)驗(yàn)例2 經(jīng)口給藥的大鼠血清的HBV增殖抑制效果一組3只大鼠，經(jīng)口給予檢體每次1g/kg或者一次0.3g/kg的藥量給藥1小時(shí)后取血，調(diào)制血清。
將HB611細(xì)胞2×104，于含有10％牛胎兒血清、鏈霉素(100μg/ml)、青霉素(100IU/ml)以及ジエネテイシン〔3〕(0.2mg/ml)的ダルベツコ培養(yǎng)基中，在37℃下進(jìn)行培養(yǎng)。在培養(yǎng)第2日與第5日交換培養(yǎng)基后，繼續(xù)培養(yǎng)8日、11日與14日以后，用含上述血清(檢體經(jīng)口給藥后的血清)5％的培養(yǎng)基置換，培養(yǎng)17日后回收細(xì)胞的DNA。用サザンブロツト測(cè)定細(xì)胞內(nèi)的HBV-DNA量，計(jì)算細(xì)胞內(nèi)HBV-DNA合成阻礙率。作為參考，對(duì)PMEA也進(jìn)行同樣的試驗(yàn)結(jié)果如下表-3所示。其化合物No.與表-1中的化合物No.相對(duì)應(yīng)表-3化合物經(jīng)口給藥量 HBV-DNA合成阻礙率No.(g/kg) (％)11 0.3 95.613 0.3 100PMEA 1 35.5實(shí)驗(yàn)例3 小鼠的微核試驗(yàn)給予小鼠1,000與2,000mg/kg藥量的被檢物質(zhì)，給藥24，30，48與72小時(shí)后制作骨髓涂片標(biāo)本。另外，陰性對(duì)照組(0.5％黃耆膠水溶液)與陽性對(duì)照組〔絲裂霉素C(MMC)腹腔內(nèi)給藥1次2mg/kg〕給藥24小時(shí)后制作骨髓涂片標(biāo)本。標(biāo)本按照常法進(jìn)行吉母薩氏染色，每只動(dòng)物觀察2,000個(gè)多染性紅血球，計(jì)算其中帶有微核的紅血球出現(xiàn)的個(gè)數(shù)和頻度(％)。統(tǒng)計(jì)處理時(shí)可采用Kasternbaum與Bowman的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，統(tǒng)計(jì)帶有微核的多染性紅血球，對(duì)陰性對(duì)照組與被檢物質(zhì)給藥組之間進(jìn)行顯著的差別檢定。
為了比較，同時(shí)做6位上無取代氨基衍生物的9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-2，6-二氨基嘌呤(標(biāo)記為DAP)與PMEA雙(三甲基乙酰氧基甲酯)的試驗(yàn)。結(jié)果如下表-4所示。其化合物No.與表-1中的化合物No.相對(duì)應(yīng)。
表-4化合物No. 試驗(yàn)結(jié)果11 陰性13 陰性DAP 陽性PMEAエステル1陽性1PMEA雙(三甲基乙酰氧基甲酯)生產(chǎn)上利用的可能性本發(fā)明的核苷酸磷酸酯衍生物，具有優(yōu)良的抗病毒活性，顯示出很高的經(jīng)口吸收性，期望其作為醫(yī)藥品發(fā)揮其有用性。
權(quán)利要求
1.一種下式通式(1)
(上述通式(1)中，R1為氫原子、C1-C6的烷基或者C7-C10的芳香烴基，R2為C1-C6的烷基，C7-C10的芳香烴基或者苯基，R3與R4為各自獨(dú)立的氫原子、C1-C6的烷基、酰氧甲基、酰硫乙基或者1個(gè)以上鹵素原子取代乙基，R5為氫原子、C1-C4的烷基、C1-C4的羥烷基或者1個(gè)以上鹵素原子取代的C1-C4的烷基；X為碳原子或氮原子)表示的化合物及其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物，其特征在于R1為氫原子或者C1-C4的烷基，R2為C1-C4的烷基、苯甲基或者苯基，R3與R4為各自獨(dú)立的C1-C6的烷基或者1個(gè)以上鹵素原子取代的乙基，R5為氫原子或者C1-C4的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物，其特征在于R1為氫原子或者C1-C4的烷基，R2為C1-C4的烷基或者苯基，R3與R4為各自獨(dú)立的為1個(gè)以上鹵素原子取代的乙基，R5為氫原子或者C1-C4的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物及其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物，其特征在于R2為苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物，其特征在于R1為氫原子或者C1-C4的烷基，R2為苯基，R3與R4為各自獨(dú)立的1個(gè)以上鹵素原子取代的乙基，R5為氫原子或者C1-C4的烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物及其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物，其特征在于R5為C1-C4的烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物，其特征在于R1與R2為各自獨(dú)立的C1-C4的烷基，R3與R4為各自獨(dú)立的被1個(gè)以上鹵素原子取代的乙基，R5為C1-C4的烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，以及它們的水合物與它們的溶劑合物，其特征在于可從如下分子式群中選擇2-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(苯氨基)嘌呤；2-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(N-甲苯氨基)嘌呤；2-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕-6-(苯氨基)嘌呤；2-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕-6-(N -甲苯氨基)嘌呤；與2-氨基-9-〔2-〔雙(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕6-(二甲氨基)嘌呤。
9.一種醫(yī)藥品，該醫(yī)藥品是由根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，或者其藥理學(xué)上容許的鹽，或者它們的水合物或者溶劑合物制成的。
10.一種醫(yī)藥組成物，其特征在于包含根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，或者其藥理學(xué)上容許的鹽，或者它們的水合物或者它們的溶劑合物；以及藥理學(xué)上容許的載體。
11.一種抗病毒劑，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，或者其藥理學(xué)上容許的鹽，或者它們的水合物或者它們的溶劑合物作為有效成分。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，或者其藥理學(xué)上容許的鹽，或者它們的水合物或者它們的溶劑合物在制備含有該化合物或者其藥理學(xué)上容許鹽或它們的水合物或者它們的溶劑合物作為有效成分的抗病毒劑中的應(yīng)用。
13.一種感染性病毒的治療方法，其特征在于該方法包括將選自根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物及其藥理學(xué)容許的鹽以及它們的水合物及溶劑合物群中的治療有效量的物質(zhì)，給予病毒患者的給藥過程。
全文摘要
下述通式(Ⅰ)(R
文檔編號(hào)C07F9/00GK1192744SQ96196228
公開日1998年9月9日 申請(qǐng)日期1996年6月14日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月15日
發(fā)明者姥澤賢, 高秀昭, 關(guān)谷浩一, 井上直子, 湯淺聰, 神谷直洋 申請(qǐng)人:三菱化學(xué)株式會(huì)社