專利名稱：N－(4－乙?；?－哌嗪基)－4－氟苯酰胺的水合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物的N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺水合物。
背景工藝N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺具有如下分子式

它首次由本申請(qǐng)的申請(qǐng)人在WO 91/01979作了介紹，是一種已知的化合物，該化合物具有膽堿能活性的潛在的作用，并且知道它有良好的抗癡呆和抗記憶缺失的作用。
發(fā)明介紹本發(fā)明涉及N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺的水合物。
本發(fā)明的目的在于，在一般室內(nèi)濕度條件下，提供一種易于處理及可抗壓力試驗(yàn)的N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺形式，即，N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺水合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供含有作為活性成分，即所述的水合物的藥物組分和藥劑。
本發(fā)明的進(jìn)一步的目的在于，提供一種治療和/或預(yù)防人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病的方法。尤其是指用于治療和/或預(yù)防記憶缺失、癡呆、早老性癡呆及此類病癥的方法。
更特別地，本發(fā)明的發(fā)明者盡最大努力完成了上述目標(biāo)，并發(fā)現(xiàn)了N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺的水合物形式，它易于在通常室內(nèi)濕度條件下處理，并且，即使在加速加熱、潮濕和光照試驗(yàn)條件下也是穩(wěn)定的。本發(fā)明是在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上得以實(shí)現(xiàn)的。
因此，在通常室內(nèi)濕度條件下，無水晶狀的N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺通過吸收水分而導(dǎo)致含水量的變化，其水分吸收率隨室內(nèi)的相對(duì)濕度而變化。這就產(chǎn)生了在實(shí)驗(yàn)室和制藥廠內(nèi)不易處理的缺點(diǎn)。因此，本發(fā)明者開發(fā)出一種N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺的穩(wěn)定形式，它在通常室內(nèi)濕度條件下水分含量幾乎沒有變化，從而易于在實(shí)驗(yàn)室和制藥廠內(nèi)處理，并且還發(fā)現(xiàn)，上述化合物的水合物，尤其是單水合物(理論含水量為6.36％)，在含水量上基本上沒有變化，還有易處理的優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)一步地，這種N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺水合物，特別是它的單水合物，即使在加速加熱、潮濕和光照試驗(yàn)條件下，也具化學(xué)穩(wěn)定性。也證實(shí)了這種N-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺水合物，特別是它的單水合物，即使在加速加熱、潮濕和光照試驗(yàn)中，保持其化學(xué)穩(wěn)定性而無晶形的變化。以下是證實(shí)上述觀點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
在本發(fā)明中，值得注意的是，N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺水合物可以包括所有含一個(gè)或多個(gè)水分子的水合物，如單水合物、雙水合物、三水合物，等等。其中，優(yōu)選單水合物。實(shí)驗(yàn)1水分吸收實(shí)驗(yàn)1)方法將準(zhǔn)確稱量的約0.2克N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺單水合物放入一直徑約3cm的稱量瓶中，再放入一用飽和碳酸鉀溶液控制相對(duì)濕度(R.H.)值為43％的干燥器中。試樣在25℃恒溫室內(nèi)存放24小時(shí)，連續(xù)監(jiān)測(cè)含水量的變化。2)結(jié)果表1時(shí)間(小時(shí)) 0 1 2 3 4 5 6 24含水量(％) 6.23 6.23 6.23 6.27 6.23 6.27 6.23 6.18
上述結(jié)果表明，在43％的相對(duì)濕度環(huán)境下，即使時(shí)間長達(dá)24小時(shí)，N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺單水合物的含水量也沒有多少變化。實(shí)驗(yàn)2固態(tài)的穩(wěn)定性1)方法將0.2克N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺單水合物放入一淡黃色1號(hào)瓶中，將該瓶放入一用飽和氯化鈉水溶液控制相對(duì)濕度(R.H.)值為75％的干燥器中，在70℃的微型噴射爐中攪拌9天。另外，將精確稱量的0.2克N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺單水合物薄薄地撒在一個(gè)直徑約4cm的表面皿上，用聚偏二氯乙烯薄膜蓋上，暴露在化學(xué)燈下24小時(shí)。用上述2個(gè)樣品，測(cè)定描鈙的質(zhì)量參數(shù)、含水量(K.F.法)、紅外光譜及液相色譜分析[檢測(cè)儀器紫外分光光度計(jì)(激發(fā)波長254nm)，色譜柱TSK凝膠ODS-80TM(5μm)(直徑4.6mm×長15cm)，柱溫室溫；流動(dòng)相水-乙腈(4∶1)，樣品濃度0.5mg/ml(溶劑∶乙腈)，流動(dòng)速率N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺的保留時(shí)間調(diào)節(jié)至大約7分鐘(約1.0ml/min)，影響(infection)范圍5μl]。2)結(jié)果表1貯存條件初始70℃，75％R.H.化學(xué)燈暴露測(cè)試試驗(yàn)參數(shù) 9天 24小時(shí)性狀 白色粉未白色粉未 白色粉未含水量(％) 6.23 6.40 6.10紅外光譜 - 無變化無變化殘余量(％) 100.0100.5 99.9這些結(jié)果表明，N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺單水合物對(duì)快速升到70℃、75％相對(duì)濕度的加熱和濕潤試驗(yàn)以及加速化學(xué)燈暴露試驗(yàn)條件是具有化學(xué)穩(wěn)定性的，在晶形上沒有變化。
實(shí)施例1將N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺(192.0g)加到50％的乙醇水溶液(960ml)中，并加熱溶解。溶液趁熱過濾，并用預(yù)熱過的25％的乙醇水溶液(384ml)洗滌。之后，在加熱條件下加入水(1540ml)，在不斷的攪拌下，混合物被逐漸冷卻。通過過濾收集產(chǎn)生的晶體，并真空干燥。將如此得到的無水N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺安放在干燥器底部、注水的盤子下面(架溫為25℃及25-30mmHg真空環(huán)境下)平衡，生成N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺單水合物。含水量(K.F.法)6.23％(所述單一水合物的理論值6.36％)紅外光譜(IR)(Nujol)如

圖1所示。粉未的X射線衍射圖樣如圖2所示。熱分析(TG/DTA數(shù)據(jù))如圖3所示。
將上述過程所得到的化合物，從飽和氯仿溶液中再結(jié)晶，可以得到無色、清徹的片晶。上述晶體生成物經(jīng)X射線晶體分析，得到了如圖4所示的含有一個(gè)水分子的晶體結(jié)構(gòu)，并且發(fā)現(xiàn)從所述的晶體結(jié)構(gòu)中推算出的X射線衍射圖樣(圖5)與圖2所示的粉狀體的X射線衍射圖樣是非常相符的。本發(fā)明的意義在通常濕度條件下，本發(fā)明提供的N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺水合物的含水量幾無變化，因此易于處理。已證實(shí)，所述水合物在加速加熱、潮濕和光照試驗(yàn)條件具有化學(xué)穩(wěn)定性，晶體形態(tài)也無變化。
出于治療學(xué)的考慮，本發(fā)明的N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺水合物可以以藥物制劑的形式使用。該制劑含有作為活性組分的所述化合物，與藥學(xué)上可以接受的載體如有機(jī)或無機(jī)固體或液體賦形劑混合，以適用于口服、腸胃外或外用給藥。所述藥用制劑可以是膠囊、片劑、糖錠劑、顆粒、溶液、乳化懸浮液。如有需要，在這類配制劑中，還可以包括輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、緩沖劑及其它常用的添加劑。
N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺水合物的用量取決于患者的年齡和病情，，平均單一劑量約為0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg及1000mg的N-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺水合物對(duì)于治療上述疾病可以是有效的。一般說來，每天的給藥量可以在0.1mg/人到1,000mg/人之間。
圖表簡(jiǎn)述圖1N-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺單水合物的紅外吸收光譜。圖2N-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺單水合物的粉狀X射線衍射圖樣。圖3N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺單水合物的熱分析(TG/DTA)表。圖4N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺單水合物的三維結(jié)構(gòu)。圖5從N-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺單水合物的三維結(jié)構(gòu)推測(cè)出的X射線衍射圖樣。
權(quán)利要求
1.N-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-4-氟苯酰胺水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的單水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的單水合物，其具有如下物理常數(shù)(i)具有特征峰約7.0°、13.8°、17.7°、22.0°、24.4°和26.1°的粉未X射線衍射圖樣。(ii)具有吸收譜帶在3196，1641，1618，1240和849(cm-1)周圍的紅外光譜(Nujol)。
4.由作為活性組分的權(quán)利要求1的化合物，與藥學(xué)上可接受的、基本無毒的載體或賦形劑混合所成的藥用組合物。
5.用作藥物的權(quán)利要求1的化合物。
6.治療和/或預(yù)防健忘癥、癡呆或老年性癡呆的方法，它包括給予人有效量的權(quán)利要求1的化合物。
7.權(quán)利要求1的化合物在治療和/或預(yù)防人類健忘癥、癡呆或老年性癡呆的藥物生產(chǎn)中的用途。
全文摘要
本發(fā)明目的在于提供易處理形式的N－(4－乙?；?－哌嗪基)－4－氟苯酰胺,且它對(duì)壓力試驗(yàn)是穩(wěn)定的。N－(4－乙?；?－哌嗪基)－4－氯苯酰胺水合物在通常室內(nèi)濕度條件下是易于處理的,并且在加速加熱、潮濕及光暴露試驗(yàn)條件下是穩(wěn)定的。
文檔編號(hào)C07D295/22GK1245495SQ97181731
公開日2000年2月23日 申請(qǐng)日期1997年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月12日
發(fā)明者北村智, 三村尚志, 山崎広志, 馬場(chǎng)幸久 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社