專利名稱：1－烷氧羰基－3－苯丙基衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及提取技術(shù)領(lǐng)域，即在高生產(chǎn)率下，以簡便、高效方式制備雜質(zhì)含量少的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法；其中包括利用通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(以下也叫做1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ))的催化還原

(式中，R是烷基，X是-丙氨酸-、-甘氨酸-、-亮氨酸-、-異亮氨酸-、-纈氨酸-，或ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的-鳥氨酸-、-賴氨酸-或-均賴氨酸-；Y是羥基、-丙氨酸、-甘氨酸、-亮氨酸、-異亮氨酸、-纈氨酸、-脯氨酸，或由下列式表示的基團(tuán)

其中，X和Y也可以共同形成下式表示的基團(tuán)

制造通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(以下也叫做1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)

(式中，R、X和Y與上述相同))。1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)，特別是其中的1S體，作為藥品及其中間體，尤其是作為依那普利(エナラプリル)、利地普利(リジノプリル)等各種降壓劑及其中間體，是一些極為有用的化合物。
背景技術(shù)：
在醇或含醇溶劑中，用鈀、鎳或鉑等過渡金屬催化劑作為還原催化劑，將1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)催化還原，生產(chǎn)1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的方法，例如記載在特公平3-22867、特公平4-4308和特開平6-336495號公報(bào)中。
上述鈀還原催化劑的具體實(shí)例，可以舉出例如Pd-C和鈀黑。鎳的具體實(shí)例，可以舉出例如阮內(nèi)鎳和硼化鎳等。而且鉑的具體實(shí)例，可以舉出例如Pt-C和鉑黑等。
例如特開平6-336495號公報(bào)中公開了一個(gè)實(shí)施例，其中以N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸為原料，在含有氯化氫的pH=1的水-乙醇混合溶劑中，20℃和10千克/cm2加壓下催化還原35小時(shí)。而且在該公報(bào)中還記載了優(yōu)選在pH0.5～4，特別是在pH=1下進(jìn)行催化還原。但是，其中沒有公開有關(guān)生成物的分離方法。
此外，在特公平4-4308號公報(bào)中還公開了一個(gè)實(shí)例，其中以N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸為原料，在氯化氫濃度約0.30N的含水乙醇中，于40℃常壓下進(jìn)行催化還原后，在水溶液中使N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸結(jié)晶分離后，用水-乙醇重結(jié)晶。
在特公平3-22867號公報(bào)中也公開了一個(gè)分離用的實(shí)例，其中以N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=95/5)為原料，在硫酸濃度約0.38N的無水乙醇中，于室溫常壓下進(jìn)行催化還原后，用二氯甲烷萃取，經(jīng)過乙酸乙酯結(jié)晶等處理后，分離N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=99/1)。
上述的催化還原反應(yīng)的現(xiàn)狀是，一般在含有低濃度例如甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸等酸性介質(zhì)中，或完全不含酸的醇或含醇溶液中，于大約0.1摩爾/升左右低介質(zhì)濃度下，從常壓至例如50千克/cm2以下加壓下進(jìn)行反應(yīng)。
據(jù)認(rèn)為，上述催化還原反應(yīng)可以說是一種分步氫化反應(yīng)過程，反應(yīng)過程平穩(wěn)而且收率良好。所說的分步氫化過程是第一步與苯環(huán)直接連接的羰基氫化，生成醇體(羥基)，第二步醇體(羥基)進(jìn)一步氫化生成亞甲基。
發(fā)明的公開然而，本發(fā)明人等的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述催化還原反應(yīng)具有以下問題。也就是說，(1)上述催化還原反應(yīng)中，雖然第一步反應(yīng)進(jìn)行得較好，但是第二步反應(yīng)比第一步反應(yīng)慢得多(第二步是控速步驟，反應(yīng)所需的時(shí)間主要由第二步反應(yīng)時(shí)間控制)。
(2)這種催化還原反應(yīng)中產(chǎn)生副反應(yīng)(苯環(huán)氫化形成環(huán)己烷環(huán))，副產(chǎn)出通式(Ⅲ)表示的1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(以下也叫做1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(Ⅲ)或環(huán)己基體(Ⅲ))

(式中，R、X和Y與上述相同)。這些副產(chǎn)物對產(chǎn)品質(zhì)量影響很大，而且這種環(huán)己基衍生物還極難除去。
(3)為了抑制上述1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(環(huán)己基體)(Ⅲ)的副產(chǎn)，如果減少催化劑用量或降低催化劑活性，則其他副反應(yīng)(烷氧羰基轉(zhuǎn)變成羧基)會產(chǎn)生，生成由通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物(以下也叫做1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)或羧基體(Ⅳ))

(式中，R、X和Y與上述相同)。這種副產(chǎn)物的副產(chǎn)使收率降低。
(4)在高原料濃度下，對產(chǎn)品質(zhì)量和收率產(chǎn)生的這種不利影響更顯著。
本發(fā)明人等的研究查明，上述1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)的副產(chǎn)，如下反應(yīng)式所示，是因反應(yīng)中間體(醇體)環(huán)化產(chǎn)生的內(nèi)酯體被氫化引起的

(式中，R、X和Y與上述相同)。
上述環(huán)己基體(Ⅲ)和羧基體(Ⅳ)的副產(chǎn)，對產(chǎn)品的質(zhì)量和收率產(chǎn)生有害影響。應(yīng)當(dāng)盡量避免這些雜質(zhì)混入產(chǎn)品中。尤其要查明極難精制除去并具有與上述環(huán)己基體(Ⅲ)類似結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)。
要除去這些雜質(zhì)需要采用一些具有優(yōu)良精制效果的其它工序。所說的其他工序使用大量不利的有機(jī)溶劑，而且工序繁雜(用有機(jī)溶劑萃取、結(jié)晶和除去溶劑)，從而導(dǎo)致延長操作時(shí)間，增大(昂貴)制造裝置的數(shù)量和容量，并使收量下降。
此外，在特公平3-22867、特公平4-4308和特開平6-336495等號公報(bào)中，沒有涉及催化還原反應(yīng)中副產(chǎn)上述環(huán)己基體(Ⅲ)和羧基體(Ⅳ)的問題，而且也沒有提到簡單、有效分離精制用的其它工序。
雖然在特公平3-22867號公報(bào)中公開了精制分離用其他工序，即N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=95/5)催化還原后，經(jīng)二氯甲烷萃取和乙酸乙酯結(jié)晶等處理，精制分離出N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=99/1)，但是此工序中除雜質(zhì)除去效果不理想之外，還使用大量不希望的有機(jī)溶劑，而且工序繁雜(使用有機(jī)溶劑萃取、結(jié)晶和除去溶劑)，因而具有操作時(shí)間延長、(昂貴的)制造裝置數(shù)量和容量加大等缺點(diǎn)。
因此，以上述的利用N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸的催化還原制造N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸，和利用N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸的催化還原制造N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸為代表，非常重要的課題是開發(fā)一種以簡便、高效和高生產(chǎn)率的方式制造品質(zhì)高的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的方法，其中利用1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)的催化還原制造1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)時(shí)，1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(環(huán)己基體)(Ⅲ)和1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)等雜質(zhì)的混入量少。
鑒于上述情況，本發(fā)明目的在于提供一種以高生產(chǎn)率方式，極為簡便和高效的制造品質(zhì)優(yōu)良的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)方法，其中在1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)被催化還原成1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)時(shí)，1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(環(huán)己基體)(Ⅲ)和1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)等雜質(zhì)混入量少。
本發(fā)明目的還在于提供一種以高生產(chǎn)率的方式，極為簡便和高效的制造品質(zhì)優(yōu)良的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸方法，其中在由N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸催化還原得到的N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸中，雜質(zhì)的混入量少。
本發(fā)明人等就由1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)催化還原制造1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的方法進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在特定強(qiáng)酸性條件下進(jìn)行催化還原，能夠有效抑制1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(環(huán)己基體)(Ⅲ)的副產(chǎn)，而且反應(yīng)后在水存在下對1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)進(jìn)行分離，能夠有效地除去副產(chǎn)的1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)。不僅如此，從N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸催化還原得到的N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸中，除去副產(chǎn)的N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和共存的N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸后，為了得到品質(zhì)優(yōu)良的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸，在水溶液中進(jìn)行結(jié)晶是極為有效的。
本發(fā)明是基于上述新發(fā)現(xiàn)完成的，并涉及1．一種制造1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，其中包括利用通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物

(式中，R是烷基，X是-丙氨酸-、-甘氨酸-、-亮氨酸-、-異亮氨酸-、-纈氨酸-，或ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的-鳥氨酸-、-賴氨酸-或-均賴氨酸-；Y是羥基、-丙氨酸、-甘氨酸、-亮氨酸、-異亮氨酸、-纈氨酸、-脯氨酸，或由下列結(jié)構(gòu)式表示的基團(tuán)


其中，X和Y也可以共同形成下式表示的基團(tuán)

催化還原制造通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物

(式中，R、X和Y與上述的相同))；其特征在于在0.4～5N濃度強(qiáng)酸的醇溶劑或含醇溶劑中，以1摩爾1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物為1當(dāng)量，則在相對于它有3當(dāng)量以上強(qiáng)酸的存在下，對通式(1)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物進(jìn)行催化還原，能夠抑制通式(Ⅲ)表示的1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物的副產(chǎn)

(式中，R、X和Y與上述的相同)。
2．按照上述1所述的制造方法，其中從催化還原得到的反應(yīng)液中分離通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物時(shí)，在中和了強(qiáng)酸的水存在下，使副產(chǎn)的通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物

(式中，R、X和Y與上述的相同)在水層中除去，從而分離出通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物。
3．按照上述2所述的制造方法，其中中和到pH=4.6±1.5。
4．按照上述1、2或3所述的制造方法，其中Y是羥基。
5．按照上述4所述的制造方法，其中X是L型-丙氨酸-。
6．按照上述4所述的制造方法，其中X是ω-氨基被?；捅Ｗo(hù)基保護(hù)的L型-賴氨酸-。
7．按照上述4、5或6所述的制造方法，其中用結(jié)晶法從水溶液中將通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物分離的。
8．按照上述7所述的制造方法，其中所說的結(jié)晶法是在30℃以上溫度下進(jìn)行的。
9．按照上述1、2、3、4、5、6、7或8所述的制造方法，其中催化還原使用含有通式(1)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物的邁克爾加成反應(yīng)液，而所說的衍生物是使β-苯甲?；┧狨ズ桶被峄蚱溲苌铮蛘呤鞘功?苯甲?；┧狨ズ投幕蚱溲苌镞M(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)得到的。
10．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的制造方法，其中反應(yīng)溶劑使用水含量50％(W/W)以下的醇。
11．按照上述10所述的制造方法，其中所說的反應(yīng)溶劑使用水含量2～30％(W/W)的醇。
12．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的制造方法，其中所說的強(qiáng)酸使用硫酸。
13．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的制造方法，其中若以1摩爾通式(1)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物為1當(dāng)量，則使用相當(dāng)于它3～15當(dāng)量的強(qiáng)酸。
14．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的制造方法，其中使用鈀催化劑作為還原催化劑。
15．按照上述14所述的制造方法，其中使用Pd-C、Pd-氧化鋁或Pd-沸石作為還原催化劑。
16．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的制造方法，其中催化還原反應(yīng)的溫度為10～35℃。
17．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的制造方法，其中催化還原時(shí)氫氣壓力為常壓～2千克/cm2G。
18．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17所述的制造方法，其中在由下述通式表示的反應(yīng)中間體

(式中，R、X和Y與上述相同)消失之前，終止催化還原反應(yīng)。
19．一種提取1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，其特征在于在水存在下，對共存有通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物的通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物進(jìn)行結(jié)晶或萃取，利用分離通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，除去通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物。
20．一種提取N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的方法，其特征在于在水溶液中，對共存有N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和/或N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸進(jìn)行結(jié)晶，利用得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的方法，除去N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸。
21．按照上述19或20所述的提取方法，是在pH=4.6±1.5條件下進(jìn)行。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式以下就利用催化還原通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物，制造通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的本發(fā)明方法進(jìn)行說明。
本發(fā)明中，在0.4～5N濃度強(qiáng)酸的醇溶劑或含醇溶劑中，當(dāng)以1摩爾通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物為1當(dāng)量時(shí)，在相對于它3當(dāng)量以上強(qiáng)酸存在下，將通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物催化還原，可以制造通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物。
作為在本發(fā)明中使用的原料，是通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物，

其中的R可以舉出烷基；通常是1～8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，而且根據(jù)原料制備的容易程度和必要性，以及水解除去時(shí)容易除去的程度，優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。其具體實(shí)例，可以舉出例如甲基和乙基等。從以依那普利為代表的各種降壓劑或其中間體共同利用的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選乙基。
通式(Ⅰ)中的X，可以舉出-丙氨酸-、-甘氨酸-、-亮氨酸-、-異亮氨酸-、-纈氨酸-，或ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的-鳥氨酸-、-賴氨酸-或-均賴氨酸-。這些分別指丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸，或ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的鳥氨酸、賴氨酸或均賴氨酸的氨基中一個(gè)氫原子和羧基中一個(gè)羥基被除去的氨基酸殘基。
而且通式(Ⅰ)中的Y，可以舉出例如羥基、-丙氨酸、-甘氨酸、-亮氨酸、-異亮氨酸、-纈氨酸、-脯氨酸，或由下列結(jié)構(gòu)式表示的基團(tuán)


上述的-丙氨酸、-甘氨酸、-亮氨酸、-異亮氨酸、-纈氨酸、-脯氨酸，分別指丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸和脯氨酸的氨基中有一個(gè)氫原子被除去的氨基酸殘基。
上述的X和Y也可以共同形成一個(gè)基團(tuán)，X和Y共同結(jié)合形成的基團(tuán)，可以舉出由以下結(jié)構(gòu)式表示的基團(tuán)

作為X的-鳥氨酸-、-賴氨酸-或-均賴氨酸-的ω-氨基的?；惐Ｗo(hù)基，有三氟乙?；?、甲?；⑧彵蕉柞；弱；惐Ｗo(hù)基，由于這些保護(hù)基在催化還原時(shí)難以除去，與其他中性氨基酸基同樣不顯示出親核性，對催化還原時(shí)加入的強(qiáng)酸濃度和當(dāng)量影響小等，所以優(yōu)選使用。特別優(yōu)選三氟乙酰基。
就上述X和Y組合基團(tuán)而言，-丙氨酸-和-脯氨酸的組合，尤其是L型-丙氨酸-和L型-脯氨酸的組合，可以用于制造依那普利。而且，ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的-賴氨酸-和羥基，尤其是(ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的L型-賴氨酸-和L型-脯氨酸，或者ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的L型-賴氨酸-和羥基，特別是(ω-氨基被三氟乙酰基保護(hù)的L型-賴氨酸-和L型-脯氨酸或ω-氨基被三氟乙?；Ｗo(hù)的L型-賴氨酸-和羥基的組合，在利地普利的制造上是有用的。而且-丙氨酸-和羥基，特別是L型-丙氨酸-和羥基的組合，在以依那普利為首的各種降壓劑制造上可以作為共同中間體使用。
通式(Ⅰ)中，與烷氧羰基結(jié)合的1-位碳原子具有S-構(gòu)型，X是L型(即S-構(gòu)型)，Y(但是羥基的情況除外)是L型(即S-構(gòu)型)，或者X和Y一起構(gòu)成一個(gè)基團(tuán)而且該基團(tuán)中與羧基結(jié)合的碳原子是不對稱碳原子的情況下，該碳原子具有S-構(gòu)型，通常可以用于降壓劑或其中間體的制造上(其中在具有其他不對稱碳原子的情況下，有關(guān)該不對稱碳原子可以使用具有所需立體結(jié)構(gòu)的)。
上述任何一種原料在本發(fā)明中都是適用的，特別是通式(Ⅰ)中作為X和Y的組合，選擇-丙氨酸-和-脯氨酸或-丙氨酸-和羥基的組合，尤其是L型-丙氨酸-和L型-脯氨酸或L型-丙氨酸-和羥基的組合；以及ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的-賴氨酸-和-脯氨酸或ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的-賴氨酸-和羥基，尤其是(ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的L型-賴氨酸-和L型-脯氨酸，或者ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的L型-賴氨酸-和羥基，特別是ω-氨基被三氟乙?；Ｗo(hù)的L型-賴氨酸-和L型-脯氨酸或ω-氨基被三氟乙?；Ｗo(hù)的L型-賴氨酸-和羥基的組合；作為R選擇乙基或甲基；因而優(yōu)選通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物。其具體實(shí)例，可以舉出N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸、N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸、N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸和N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰基-L-脯氨酸。尤其是其1S體或富含1S體的物質(zhì)。
上述的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)，正如例如特公平3-22867、特公平4-4308和特開平6-336495號公報(bào)記載的那樣，在醇或含醇溶劑中，通過使β-苯甲酰丙烯酸酯與氨基酸或其衍生物，或者使β-苯甲酰丙烯酸酯與二肽或其衍生物進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，能夠容易合成。
作為上述的β-苯甲酰丙烯酸酯，可以舉出以酯基為R形成酯的物質(zhì)，而且優(yōu)選的R如上所述。
對于β-苯甲酰丙烯酸酯而言，雖然反式與順式2種異構(gòu)體共存，但是從原料制備的容易程度和提高優(yōu)選的1S體收率的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選反式-β-苯甲酰丙烯酸酯。
上述氨基酸，可以舉出丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或纈氨酸。而且上述氨基酸衍生物，可以舉出(ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的鳥氨酸、賴氨酸或均賴氨酸。
上述的二肽，可以舉出上述一種氨基酸和上述Y(羥基除外)中一個(gè)基團(tuán)與肽結(jié)合形成的物質(zhì)。而且上述二肽衍生物，可以舉出上述一種氨基酸衍生物和上述Y中一種基團(tuán)(但是羥基除外)與肽結(jié)合形成的物質(zhì)。
在上述氨基酸、二肽及其衍生物中，優(yōu)選氨基酸或其衍生物；其中更優(yōu)選丙氨酸和ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的賴氨酸，特別優(yōu)選L-丙氨酸和ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的L-賴氨酸。
邁克爾加成反應(yīng)中使用的溶劑，如上所述，是醇或含醇溶劑，但是用醇作為溶劑時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行快，優(yōu)選的1S體收率高，因而優(yōu)選使用醇。作為含醇的溶劑，可以特別舉出醇與水的混合溶劑。使用醇和水混合溶劑的場合下，邁克爾加成反應(yīng)中使用的堿，特別是無機(jī)堿溶解度高，加入濃度高，有利于提高反應(yīng)速度和優(yōu)選的1S體收率，因而特別優(yōu)選。
邁克爾加成反應(yīng)中使用的醇溶劑，通常為1～8(優(yōu)選1～4)個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一元醇。為了使邁克爾加成反應(yīng)中因酯交換反應(yīng)生成相同酯基，優(yōu)選使用與β-苯甲酰丙烯酸酯的酯基對應(yīng)的醇。所謂與上述酯基對應(yīng)的醇是指，例如在甲基酯的情況下是甲醇，乙基酯的情況下是乙醇。
使用上述醇與水的混合溶劑的情況下，其中的含水量應(yīng)當(dāng)?shù)陀?0％(W/W)，特別是低于30％(W/W)；從提高反應(yīng)速度和優(yōu)選的1S體收率以及提高連續(xù)催化反應(yīng)的收率等觀點(diǎn)來看，其中優(yōu)選水含量為2～30％(W/W)，特別優(yōu)選水含量選為5～30％(W/W)的醇。
堿可以使用伯胺、仲胺、叔胺、季銨氫氧化物、以其為交換基的離子交換樹脂、堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽等，其中優(yōu)選叔胺、季銨氫氧化物、以其為交換基的離子交換樹脂、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽。具體講，可以舉出例如三乙胺、三正丙胺、氫氧化四甲銨、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等。其中特別優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉；而且最優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鋰等鉀化合物和鋰化合物。
若分別以1摩爾β-苯甲酰丙烯酸酯、氨基酸或其衍生物或者二肽或其衍生物為1當(dāng)量，則它們與堿使用量之間的當(dāng)量比約為1～3∶1∶1，通常約為1∶1∶1。
反應(yīng)溫度約為-20～40℃。從提高反應(yīng)速度和優(yōu)選的1S體收率等觀點(diǎn)來看優(yōu)選-20～20℃，更優(yōu)選-15～10℃。
作為反應(yīng)方法，通常采用向含有β-苯甲酰丙烯酸酯、氨基酸或其衍生物或者二肽或其衍生物和溶劑的混合物中，在數(shù)分鐘～24小時(shí)時(shí)間內(nèi)加入堿，同時(shí)不斷攪拌使之充分分散的方法，或者優(yōu)選采用在含有β-苯甲酰丙烯酸酯和溶劑的混合物中，在數(shù)分鐘～24小時(shí)時(shí)間內(nèi)加入氨基酸或其衍生物或者二肽或其衍生物和堿，或者其混合物，同時(shí)不斷攪拌使之充分分散的方法。
反應(yīng)濃度，可以在氨基酸或其衍生物或者二肽或其衍生物的濃度為50～1500mM下，優(yōu)選在100～1000mM下實(shí)施。
1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)，雖然可以使用從邁克爾加成反應(yīng)液中經(jīng)過一次萃取和/或結(jié)晶得到的物質(zhì)，但是作為簡便方法，也可以連續(xù)使用邁克爾加成反應(yīng)液。連續(xù)使用反應(yīng)液的情況下，優(yōu)選1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)的生產(chǎn)率達(dá)70％以上的反應(yīng)液。
利用還原通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物，制造的通式(Ⅱ)

表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物中，X、Y和R各自的具體實(shí)例和優(yōu)選實(shí)例，分別與上面關(guān)于1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物記載的X、Y和R相同。而且關(guān)于X和Y的組合也相同。
因此，作為通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的優(yōu)選實(shí)例，可以舉出N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸、N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸、N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸和N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨?；?L-脯氨酸。尤其優(yōu)選1S體或富含1S體的物質(zhì)。
在上述催化還原反應(yīng)中使用還原催化劑。為了在本發(fā)明條件下使目的主反應(yīng)有效進(jìn)行，在催化劑制備過程中應(yīng)當(dāng)對上述還原催化劑進(jìn)行適當(dāng)處理?？梢允褂媒?jīng)上述處理制備的具有優(yōu)良催化活性和耐酸性的催化劑。
作為上述還原催化劑，可以使用通常用的還原催化劑，例如鈀(Pd)催化劑、鎳催化劑或鉑催化劑。具體的鈀催化劑，可以舉出例如Pd-C、Pd-氧化鋁、Pd黑、Pd-BaSO4、Pd-沸石、Pd-氧化硅氧化鋁等。具體的鎳催化劑，可以舉出例如阮內(nèi)鎳、硼化鎳等。而且具體的鉑催化劑，可以舉出例如Pt-C、Pt黑等。在這些催化劑中，從提高反應(yīng)速度和反應(yīng)收率以及抑制副產(chǎn)物(由后述的通式(Ⅲ)表示的1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物和通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物等)的綜合觀點(diǎn)來看，優(yōu)選鈀催化劑。而且基于上述觀點(diǎn)優(yōu)選Pd-C、Pd-氧化鋁和Pd-沸石，特別優(yōu)選Pd-C。作為上述的Pd-C、Pd-氧化鋁和Pd-沸石，可以舉出鈀含量為10％、5％、2％或高活性的2％催化劑。也可以循環(huán)使用還原催化劑。
上述還原催化劑的使用量，取決于催化劑的種類、載帶率、催化活性和反應(yīng)條件等，不能一概規(guī)定，但是使用鈀催化劑的情況下，以干燥品為標(biāo)準(zhǔn)，相對于原料重量來說例如可以以100％(W/W)以下為標(biāo)準(zhǔn)。Pd-C的情況下，通常以5～50％(W/W)為標(biāo)準(zhǔn)，但是在本發(fā)明的強(qiáng)酸條件下即使不使用大量還原催化劑也能獲得足夠的反應(yīng)速度。
上述催化還原反應(yīng)中的反應(yīng)溶劑，如上所述，可以使用醇溶劑或含醇溶劑。從提高原料溶解度和反應(yīng)收率等觀點(diǎn)來看，優(yōu)選使用醇作為溶劑。而且作為上述含醇的溶劑，可以舉出醇和水的混合物，從提高反應(yīng)收率的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選使用醇和水的混合溶劑。
上述的醇，通常使用有與R相同烷基的烷基醇。從原料溶解度高和反應(yīng)收率也高的觀點(diǎn)來看優(yōu)選使用1～8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈醇，但是使用1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一元醇，由于價(jià)廉和容易處理，而且反應(yīng)后容易從1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)中除去，因而更優(yōu)選。一般而言，優(yōu)選使用與1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)的烷氧基對應(yīng)的醇，這樣一來即使烷氧基產(chǎn)生酯交換反應(yīng)也能形成相同的烷氧基。作為與上述烷氧基對應(yīng)的醇，例如在甲氧基的情況下是甲醇，在乙氧基的情況下是乙醇。而且，使用乙醇的情況下，可以使用容易便宜買到的其中含有甲苯、甲醇之類改性劑的產(chǎn)品，例如也可以使用甲苯改性的乙醇。
使用上述醇和水混合溶劑的情況下，優(yōu)選使用水含量在50％(W/W)以下，更優(yōu)選使用水含量在30％(W/W)以下的醇。其中特別優(yōu)選使用水含量為2～30％(W/W)，最優(yōu)選為5～30％(W/W)的醇。雖然與反應(yīng)條件有關(guān)，但是一般而言，超出上述范圍，無論水含量過高還是過低，都會使通式(Ⅲ)

(式中，R、X和Y與上述的相同)表示的1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物和通式(Ⅳ)

(式中，X和Y與上述的相同)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物等雜質(zhì)含量增加。
此外，上述溶劑中也可以含有不產(chǎn)生有害影響的其它溶劑。
催化還原反應(yīng)通常在0.4～5N，優(yōu)選0.4～4N，更優(yōu)選0.4～3N，特別是在0.5～3N強(qiáng)酸濃度下進(jìn)行。與上述范圍相比，強(qiáng)酸濃度過低時(shí)，反應(yīng)速度降低而且隨之副產(chǎn)的上述雜質(zhì)量增加；而濃度過高時(shí)，1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)產(chǎn)率降低。
本發(fā)明中用來表示上述強(qiáng)酸濃度的術(shù)語當(dāng)量濃度“N”，與含酸和堿的水溶液中所用相同，通常是指由1升溶液中所含溶質(zhì)(此情況下是強(qiáng)酸)克當(dāng)量數(shù)表示的單位，例如1升含有1摩爾硫酸的乙醇溶液是2當(dāng)量濃度，而1升含有1摩爾氯化氫的乙醇溶液為1當(dāng)量濃度。
以1摩爾原料為1當(dāng)量，相對于它如果存在3當(dāng)量以上，通常約為3～15當(dāng)量，優(yōu)選3～12當(dāng)量，更優(yōu)選3～10當(dāng)量強(qiáng)酸，能夠特定抑制1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(環(huán)己基體)(Ⅲ)的副產(chǎn)，而且可以使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)收率增加至最大。
上述強(qiáng)酸可以舉出氯化氫和硫酸等?？梢砸詺怏w或鹽酸溶液等形式使用氯化氫，從容易處理的觀點(diǎn)來看優(yōu)選使用鹽酸。但是，從抑制1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(環(huán)己基體)(Ⅲ)的副產(chǎn)和提高目的物收率的觀點(diǎn)來看，硫酸最好。也可以同時(shí)使用這兩種酸。
特別在使用4～10當(dāng)量(優(yōu)選5～8當(dāng)量)硫酸時(shí)，即使其他反應(yīng)條件產(chǎn)生波動，一般也能抑制1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(環(huán)己基體)(Ⅲ)的副產(chǎn)和得到高收率的目的物1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
上述強(qiáng)酸的存在，可以使不穩(wěn)定原料穩(wěn)定化(抑制分解作用)、提高催化還原反應(yīng)的反應(yīng)速度、增加原料和生成物的溶解度(反應(yīng)液量的少量化)以及抑制雜質(zhì)特別是1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(環(huán)己基體)(Ⅲ)的副產(chǎn)等。
上述強(qiáng)酸條件，由于酸性過強(qiáng)，不能用pH計(jì)指示出正確數(shù)值。在這樣強(qiáng)酸性條件下進(jìn)行反應(yīng)，能夠抑制雜質(zhì)的副產(chǎn)，減少反應(yīng)液量和縮短反應(yīng)時(shí)間，而且能夠確保目的物的高收率，因此是非常重要的。
在上述的強(qiáng)酸性條件下，特別優(yōu)選使用水含量為2～30％(W/W)的醇作為反應(yīng)溶劑以及使用硫酸作為強(qiáng)酸。
還原反應(yīng)的加料濃度，以1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)相對于反應(yīng)溶劑的濃度而言，通常為0.1～1摩爾/升，優(yōu)選0.1～0.8摩爾/升，更優(yōu)選0.2～0.7摩爾/升。在上述范圍內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)，能夠充分發(fā)揮本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)，即能夠在高生產(chǎn)率和高收率下得到高品質(zhì)的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物。其中當(dāng)適用的強(qiáng)酸性條件因原料濃度而產(chǎn)生若干變化時(shí)，一種優(yōu)選解決方法是提高加料濃度，同時(shí)提高強(qiáng)酸濃度，減少相對于原料的強(qiáng)酸量。
催化還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0～60℃，優(yōu)選5～50℃，更優(yōu)選10～35℃，最優(yōu)選15～30℃。與上述溫度范圍相比反應(yīng)溫度高時(shí)，1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(環(huán)己基體)(Ⅲ)和1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)副產(chǎn)量增加。而反應(yīng)溫度過低時(shí)，反應(yīng)速度降低。
上述催化還原反應(yīng)中的攪拌強(qiáng)度，應(yīng)當(dāng)在0.2kW/m3以上，優(yōu)選在0.4kW/m3以上，特別優(yōu)選0.5kW/m3以上，但是應(yīng)當(dāng)避免氫氣供給(接觸)不足造成的反應(yīng)速度降低和副產(chǎn)物的增加。關(guān)于攪拌強(qiáng)度的上限沒有特別規(guī)定，通?？梢栽?kW/m3以下進(jìn)行而無障礙。
上述催化還原反應(yīng)可以在大約常壓～加壓下，例如在常壓～20kg/cm2G下實(shí)施，但是根據(jù)本發(fā)明的上述強(qiáng)酸性條件，在大約常壓～10kg/cm2G，優(yōu)選在常壓～5kg/cm2G，特別是在常壓～2kg/cm2G氫氣壓力下都能夠得到足夠的反應(yīng)速度，而且可以不使用特殊的高價(jià)加壓反應(yīng)設(shè)備。當(dāng)然，在低氫氣壓力下進(jìn)行反應(yīng)，有利于抑制1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(環(huán)己基體)(Ⅲ)的副產(chǎn)。
優(yōu)選在由下述通式表示的反應(yīng)中間體(醇式)

(式中，R、X和Y與上述相同)消失之前停止反應(yīng)。如果反應(yīng)中間體消失后仍然進(jìn)行反應(yīng)，則1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(環(huán)己基體)(Ⅲ)數(shù)量顯著增加，造成副產(chǎn)物增加。以反應(yīng)中間體的殘存率為反應(yīng)停止標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)在反應(yīng)中間體的殘存率處于例如1～15％，優(yōu)選2～10％范圍內(nèi)停止反應(yīng)。通過采用HPLC或GC監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)展(反應(yīng)中間體的消耗程度)，可以知道反應(yīng)進(jìn)行的情況。而且也可以采用以下方法，即在反應(yīng)進(jìn)行的特定時(shí)間點(diǎn)(即氫氣吸收量等于～稍低于結(jié)束反應(yīng)時(shí)氫氣的理論吸收量的時(shí)刻)停止反應(yīng)。這種情況下優(yōu)選在有90％左右的氫氣被吸收的時(shí)間點(diǎn)停止反應(yīng)。
本發(fā)明的催化還原反應(yīng)方法，不使用高價(jià)的還原催化劑，而且也不使用特殊的高價(jià)加壓反應(yīng)設(shè)備，可以在短時(shí)間內(nèi)得到一種高濃度反應(yīng)液，其中難精制除去的雜質(zhì)1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(環(huán)己基體)(Ⅲ)等含量低，具有適于反應(yīng)后分離的產(chǎn)物濃度，通常為0.1～1摩爾1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)/升。
以下說明催化還原反應(yīng)后從反應(yīng)液中分離1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的過程。
反應(yīng)后，首先過濾或分離還原催化劑并中和或除去反應(yīng)液中強(qiáng)酸(例如，當(dāng)所說的強(qiáng)酸是鹽酸時(shí)，也可以在減壓下除去到一定程度)。分離反應(yīng)液中殘存的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的情況下，應(yīng)當(dāng)除去不需要的酸成分，并將反應(yīng)液pH調(diào)節(jié)到接近1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的等電點(diǎn)。1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的等電點(diǎn)雖然有些不同，但是多數(shù)情況下為pH4.6±1.5，優(yōu)選pH4.6±1.0。在上述pH范圍內(nèi)，1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)在水溶液中的溶解度最小。
上述pH調(diào)節(jié)中使用的堿，從容易進(jìn)行廢水處理和利用鹽析使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)在廢水中損失量減少的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選無機(jī)堿。無機(jī)堿通常優(yōu)選使用堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和堿金屬碳酸氫鹽。從容易處理的角度來看，更優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物，最優(yōu)選氫氧化鈉。所說的堿，從水溶液操作性好的觀點(diǎn)來看，例如優(yōu)選使用2～20N氫氧化鈉水溶液。特別優(yōu)選使用9～10N氫氧化鈉水溶液。使用的堿不一定限于這些。這些堿可以單獨(dú)使用或兩種以上并用。
在pH調(diào)節(jié)過程中為了使生成的鹽溶解在水溶液中，必要時(shí)，可以于所說的pH調(diào)節(jié)前后，除去反應(yīng)液中的醇或加入水。最終使水溶液中醇含量達(dá)到0～20％(W/W)，優(yōu)選達(dá)到0～10％(W/W)。從生成物的穩(wěn)定性上講，通常優(yōu)選在所說的pH調(diào)節(jié)后進(jìn)行上述除醇和加水操作。
一般優(yōu)選將上述水溶液調(diào)節(jié)到接近鹽飽和濃度下，以便使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)溶解度因鹽析作用降低到最小。但是由于中和反應(yīng)中生成鹽，所以通常不需要額外加入鹽。
催化還原反應(yīng)還取決于反應(yīng)條件，對于1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)而言，雖然通常副產(chǎn)10％(W/W)或以下量1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)，但是這種1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)在上述pH范圍內(nèi)的水溶液中溶解度較高，能夠與中和或pH調(diào)節(jié)時(shí)生成的鹽一起殘存在水溶液中，所以利用使之在上述水溶液中結(jié)晶或在上述水溶液和有機(jī)溶劑之間進(jìn)行分配或用有機(jī)溶劑萃取的方法，可以使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)與殘留在水溶液中的1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)分離。
使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)在上述水溶液中結(jié)晶的方法，可以舉出pH調(diào)節(jié)后濃縮結(jié)晶法(其中包括用水置換其他溶劑組成溶液(例如反應(yīng)液)的溶劑置換結(jié)晶法)、pH調(diào)節(jié)后冷卻結(jié)晶法、將pH調(diào)節(jié)到上述pH區(qū)域內(nèi)的中和結(jié)晶法或這些結(jié)晶法的組合方法等。在上述結(jié)晶法中，從操作性和可以得到的結(jié)晶質(zhì)量，以及過濾性能和干燥性能來看，特別優(yōu)選使用pH調(diào)節(jié)后濃縮結(jié)晶法。
上述的從上述水溶液中萃取1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的方法，可以舉出分批式萃取法和連續(xù)式萃取法等。
所說的萃取法中使用的有機(jī)溶劑，可以舉出例如鹵代烴、乙酸酯、醚、酮等。必要時(shí)，也可以并用例如甲苯等其他有機(jī)溶劑。
上述的鹵代烴，可以舉出，例如二氯甲烷、三氯甲烷等。所說的乙酸酯，從有利于提高1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的溶解度角度來看，例如優(yōu)選1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯，從使用的廣泛性、處理的容易性以及因沸點(diǎn)低易除去的角度來看，特別優(yōu)選乙酸乙酯。所說的醚，可以舉出例如四氫呋喃、甲基叔丁基醚等。所說的酮，可以舉出例如甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮等。其中，從萃取效率高、容易除去和易于處理的觀點(diǎn)來看，一般優(yōu)選二氯甲烷或乙酸乙酯，或者二氯甲烷或乙酸乙酯和甲苯的混合溶劑。
其中在分離的過程中，為了避免結(jié)晶或萃取時(shí)混入痕量雜質(zhì)，可以首先將水溶液pH調(diào)節(jié)到上述pH范圍之外，例如調(diào)節(jié)到pH=3.1以下或pH=6.1以上進(jìn)行萃取，除去雜質(zhì)后再將萃取后的有機(jī)層調(diào)節(jié)到上述pH范圍內(nèi)水洗。
1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)是氨基酸衍生物(在上述通式(Ⅱ)中Y是羥基)的場合下，一般容易在水溶液中進(jìn)行結(jié)晶，優(yōu)選使用上述結(jié)晶分離方法。特別優(yōu)選使用pH調(diào)節(jié)后濃縮結(jié)晶法(其中包括用水置換其他溶劑組成溶液(例如反應(yīng)液)的溶劑置換結(jié)晶法)。而1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)是二肽衍生物(在上述通式(Ⅱ)中Y是羥基以外的基團(tuán))的場合下，難從水溶液中結(jié)晶，所以一般優(yōu)選采用上述萃取分離方法。
上述的分離操作，在100℃以下，通常在5～90℃下，優(yōu)選在10～80℃下實(shí)施。
其中1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)是氨基酸衍生物(在上述通式(Ⅱ)中Y是羥基)的場合下，所說的結(jié)晶過程在30℃以上，優(yōu)選在40～70℃高溫下實(shí)施。在上述范圍內(nèi)高溫下結(jié)晶時(shí)，能夠得到純度高、分離性好的結(jié)晶。
1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)是二肽衍生物(在上述通式(Ⅱ)中Y是羥基以外的基團(tuán))的場合下，為了抑制二氧代哌嗪衍生物的副產(chǎn)，通常在60℃以下，優(yōu)選在50℃以下，更優(yōu)選在40℃以下，一般在0～20℃下實(shí)施。
其中，本發(fā)明分離方法中使用的水溶液，是指基本上以水作為溶劑(溶劑中水占70％以上，優(yōu)選占80％以上，更優(yōu)選占90％以上)的水溶液，但是在不產(chǎn)生有害影響的前提下也可以含有少量其他溶劑，例如反應(yīng)中使用的乙醇等醇類。
上述結(jié)晶操作之后，利用離心分離、加壓或減壓過濾等公知方法將結(jié)晶分離和洗滌，而且在上述萃取操作之后，利用公知方法進(jìn)行常壓或減壓濃縮，可以制得1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
利用這種方法能夠在70～90％的高收率下得到1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
按照本發(fā)明方法催化還原時(shí)能夠抑制1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(環(huán)己基體)(Ⅲ)的副產(chǎn)，同時(shí)還能夠使副產(chǎn)的1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)從水溶液中有效除去，同時(shí)又能從中和生成的鹽水溶液中高收率地得到目的產(chǎn)物1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。尤其是，通常不需要精制除去1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(環(huán)己基體)(Ⅲ)和1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)所需的其它工序，但是為了得到純度更高的產(chǎn)物也可以進(jìn)一步適當(dāng)精制。
對于應(yīng)用本發(fā)明方法而言，優(yōu)選的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)，可以舉出其中上述X和Y的組合是L型-丙氨酸-和羥基，或者是(ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的L型-賴氨酸-和羥基的。這種情況下，尤其是為了分離生成的、其中上述X和Y的組合是L型-丙氨酸-和羥基，或者是ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的L型-賴氨酸-和羥基的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)，像上述那樣優(yōu)選使之在水溶液中結(jié)晶分離。這種情況下可以得到的效果是，從中和生成的鹽水溶液中結(jié)晶產(chǎn)量高，工序簡便，不使用新有機(jī)溶劑，能夠有效地除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)等。尤其應(yīng)當(dāng)優(yōu)選采用分離由N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸得到的N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸。
使其中X和Y的組合是L型-丙氨酸-和羥基，或者是ω-氨基被?；惐Ｗo(hù)基保護(hù)的L型-賴氨酸-和羥基的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)從水溶液中結(jié)晶時(shí)，作為結(jié)晶方法，如上所述，可以采用pH調(diào)節(jié)后濃縮結(jié)晶法(其中包括用水置換其他溶劑組成溶液(例如反應(yīng)液)的溶劑置換結(jié)晶法)、pH調(diào)節(jié)后的冷卻結(jié)晶法、將pH調(diào)節(jié)到上述pH區(qū)內(nèi)的中和結(jié)晶法或這些結(jié)晶法的組合方法等。一般優(yōu)選pH調(diào)節(jié)后濃縮結(jié)晶法(其中包括用水置換其他溶劑組成溶液(例如反應(yīng)液)的溶劑置換結(jié)晶法)。在結(jié)晶的過程中，為了避免結(jié)晶時(shí)混入痕量雜質(zhì)，也可以首先將水溶液pH調(diào)節(jié)到上述pH范圍之外，例如調(diào)節(jié)到pH=3.1以下或pH=6.1以上萃取除去雜質(zhì)。
所說的結(jié)晶過程，可以在0～100℃，通常在5～90℃，優(yōu)選在10～80℃下實(shí)施，但是最好在30℃以上，特別是在40～70℃溫度范圍內(nèi)實(shí)施。在上述范圍內(nèi)高溫下結(jié)晶時(shí)，能夠得到純度高、分離性好的結(jié)晶。最后冷卻到25℃，優(yōu)選冷卻到20℃以提高結(jié)晶產(chǎn)量。
以下就從共存有通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)的通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物得到1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的方法進(jìn)行說明。
在1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)中共存有1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)雜質(zhì)的情況下，利用水存在下進(jìn)行結(jié)晶或萃取除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)的方法，分離1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)，可以提取1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
上述提取方法，也可以與本發(fā)明的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)制造方法中使用的分離方法同樣進(jìn)行。
上述提取方法，優(yōu)選在有pH被調(diào)節(jié)到接近1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)等電點(diǎn)的水存在下進(jìn)行。1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的等電點(diǎn)雖然有些不同，但是多數(shù)情況下pH=4.6±1.5，優(yōu)選pH=4.6±1.0。在上述pH范圍內(nèi)，1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)在水溶液中溶解度最小。
一旦將共存有1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)溶解在酸或堿中，并將pH調(diào)節(jié)到接近1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的等電點(diǎn)，使之從中重結(jié)晶，或者萃取后將萃取得到的物質(zhì)重結(jié)晶或改變?nèi)軇┦怪俜峙涞确椒?，也能將其提取出來?br> 上述重結(jié)晶或萃取操作，可以與上述分離方法中使用的結(jié)晶或萃取方法同樣進(jìn)行。
此外，將共存有1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)雜質(zhì)的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)溶解在有機(jī)溶劑中，通過用水稀釋或置換有機(jī)溶劑，在水中除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)，使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)重結(jié)晶，可以將其提取出來。
另外，將共存有1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)雜質(zhì)的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)溶解在有機(jī)溶劑中，用水洗滌溶液，除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)，使1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)從洗滌后的有機(jī)層中重結(jié)晶等，也可以將其提取出來。
按照上述方法，可以在水存在下有效除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)，從而在高收率下得到1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
當(dāng)1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)含有1-羧基-3。苯丙基衍生物(Ⅳ)雜質(zhì)的情況下，為了進(jìn)一步提高1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的純度，采用上述提取方法，在水存在下除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)，分離出1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)，也可以精制1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
以下就用結(jié)晶法，從共存有N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸中至少一種雜質(zhì)的本發(fā)明的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸中，提取N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的方法進(jìn)行說明。
通過在水溶液中使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結(jié)晶，能夠有效除去N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(羧基衍生物)。
按照本發(fā)明制造方法催化還原生成的目的物N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸，通過本發(fā)明制造方法中在上述水溶液中結(jié)晶得以分離，并在中和生成的鹽水溶液中顯示低溶解度，因而能夠獲得高結(jié)晶產(chǎn)量。此外，還可以將催化還原反應(yīng)副產(chǎn)的N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸在水溶液中除去。
因鹽析作用使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結(jié)晶量增大，從此觀點(diǎn)來看所說的鹽中優(yōu)選硫酸鈉和氯化鈉等，特別優(yōu)選硫酸鈉。
上述結(jié)晶方法將pH調(diào)節(jié)到接近N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的等電點(diǎn)。N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的等電點(diǎn)pH=4.6，但是將pH調(diào)節(jié)到4.6±1.5，優(yōu)選調(diào)節(jié)到4.6±1.0，可以獲得高結(jié)晶產(chǎn)量。
結(jié)晶析出的結(jié)晶通過離心分離加壓或減壓過濾等方法進(jìn)行分離和洗滌。
據(jù)查明，使用共存有N-(1(R)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸異構(gòu)體的N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸作為原料，通過本發(fā)明催化還原反應(yīng)得到一種反應(yīng)液；使用這種反應(yīng)液的情況下，通過在水溶液中結(jié)晶也能夠極為有效地在水溶液中除去與N-(1羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸這一羧基體同時(shí)生成的N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸異構(gòu)體。使用上述結(jié)晶方法，還能容易除去反應(yīng)中間體。
對于上述共存有N-(1(R)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸異構(gòu)體的N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸而言，用堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或胺等堿，可以使例如在特公平3-22867和特開昭62-129260號公報(bào)等中記載的β-苯甲酰丙烯酸乙酯和(S)-丙氨酸之間的邁克爾加成反應(yīng)容易進(jìn)行。
對于N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸來說，用富含1S體的，優(yōu)選使用1R體含量低于30％的，可以得到1R異構(gòu)體含量少的高質(zhì)量的N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸。
而且，在上述提取方法的結(jié)晶操作中，可以將pH調(diào)節(jié)到接近N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的等電點(diǎn)，pH=4.6±1.5，優(yōu)選調(diào)節(jié)到pH=4.6±1.0。
利用本發(fā)明上述的N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸結(jié)晶提取方法，即使以共存有N-(1(R)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸異構(gòu)體的N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸作為原料進(jìn)行催化還原反應(yīng)，也能簡便、高效、高生產(chǎn)率地得到N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸異構(gòu)體含量少的、高質(zhì)量N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結(jié)晶。
以下，說明本發(fā)明優(yōu)選的基本實(shí)施方案，但是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施方案。
由N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸制造N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的說明。
將100克(0.34摩爾)(1S/1R)=90/10的N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸，溶解在1100毫升含有2N濃度硫酸的5～15％(W/W)含水乙醇中(原料濃度為0.3摩爾/升，硫酸相對于原料的量為6當(dāng)量)。加入20克5％Pd-C，立即在常壓～0.5kg/cm2G的氫氣壓力和0.5～1kW/m3攪拌強(qiáng)度下，不斷供給充足量氫氣，使之充分混合分散，在20～25℃使之反應(yīng)。用HPLC連續(xù)監(jiān)測反應(yīng)，當(dāng)氫氣的吸收量達(dá)到或稍高于氫氣理論需要量的90％時(shí)停止供給氫氣，迅速置換成氮?dú)庵惗栊詺怏w使反應(yīng)停止。反應(yīng)所需的時(shí)間為10小時(shí)以下。迅速過濾Pd-C，用與Pd-C濾餅相同容積～2倍容積量的5～10％(W/W)含水乙醇洗滌。在得到的濾液中加入250毫升水后，緩緩滴加30％(W/W)氫氧化鈉水溶液中和到pH4.5，中和過程中內(nèi)溫不應(yīng)超過20～30℃(在內(nèi)溫50～60℃下減壓濃縮，邊加入適量水邊減壓濃縮，在邊置換水的情況下使之緩緩結(jié)晶。最終濃縮到乙醇含量達(dá)2％(W/W)以下，硫酸鈉含量達(dá)10％(W/W)以下，DH=5.0。冷卻到內(nèi)溫為20～25℃，離心分離析出的結(jié)晶，充分甩干濾液。用相當(dāng)于濾餅2倍容量的水洗滌后，充分甩干，得到質(zhì)量優(yōu)良的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結(jié)晶(水含量為15～20％(W/W),按濕體計(jì)算)(收率75～80％)。真空干燥(40～70℃,30mmHg→0.1mmHg)后的質(zhì)量HPLC純度99％(W/W)以上；N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結(jié)晶含量0.1％(W/W)以下；N-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-L-丙氨酸結(jié)晶含量0.1％(W/W)以下；N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結(jié)晶含量0.1％(W/W)以下；灼燒殘?jiān)?經(jīng)大約600℃溫度灰化后殘存的物質(zhì))0.1％(W/W)以下。
以下就繼續(xù)使用邁克爾加成反應(yīng)得到的反應(yīng)液，由N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸制造N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸的方法進(jìn)行說明。
向1300毫升5～10％(W/W)含水乙醇中，加入140克(0.58摩爾)Nω-三氟乙?；?L-賴氨酸和120克(0.59摩爾)反式-β-苯甲酰丙烯酸乙酯。-10℃下，在5小時(shí)內(nèi)加入145毫升(0.58摩爾)4N氫氧化鈉水溶液，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。除堿中和成分之外，邊使內(nèi)溫保持在5℃以下，邊在15分鐘內(nèi)加入138克(1.37摩爾)97％(W/W)硫酸作為催化還原時(shí)的強(qiáng)酸成分。過濾除去不溶物，用100毫升5～10％(W/W)含水乙醇洗滌，將得到的洗滌液混入濾液中。向?yàn)V液和洗滌液的混合物中加入42克10％Pd-C，在常壓～1Kg/cm2G氫氣壓力和0.5～1kW/m3攪拌強(qiáng)度下，不斷供給充分量氫氣并使之充分分散，在25～30℃反應(yīng)(原料濃度0.3摩爾/升，硫酸濃度1.3N，硫酸相對于原料的量4當(dāng)量)。用HPLC連續(xù)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，當(dāng)氫氣吸收量達(dá)到或稍高于氫氣理論需要量的90％時(shí)停止供給氫氣，迅速置換成氮?dú)庵惗栊詺怏w使反應(yīng)停止。反應(yīng)需時(shí)10小時(shí)以下。迅速過濾Pd-C，用與Pd-C濾餅相同容積～2倍容積量的5～10％(W/W)含水乙醇洗滌。在得到的濾液中加入400毫升水后，緩緩滴加30％(W/W)氫氧化鈉水溶液中和到pH5，中和過程中內(nèi)溫不應(yīng)超過20～30℃。在內(nèi)溫50～70℃下減壓濃縮，接著邊加入適量水邊減壓濃縮置換成水，使之緩緩結(jié)晶。最終濃縮到乙醇含量達(dá)3％(W/W)以下，pH=5.1。冷卻至內(nèi)溫20～30℃，離心分離析出的結(jié)晶，充分甩干濾液。用相當(dāng)于濾餅2倍容量的水洗滌后，充分甩干，得到質(zhì)量優(yōu)良的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸結(jié)晶(1S/1R=75～85/15～25)(水含量為20～30％(W/W)，按濕體計(jì)算)(收率60～70％)。真空干燥(40～70℃,30 mmHg→0.1 mmHg)后的質(zhì)量HPLC純度96％(W/W)以上；N2-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸結(jié)晶含量0.3％(W/W)以下；N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸含量0.2％(W/W)以下。
實(shí)施例以下列舉實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但是本發(fā)明并不僅僅限于這些實(shí)施例。
其中，基本上采用以下HPLC分析方法測定催化還原反應(yīng)中反應(yīng)的進(jìn)程(反應(yīng)中間體的消耗程度)和分離出的生成物。而且，相對于1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)(原料)的強(qiáng)酸當(dāng)量，是指以1摩爾1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)為1當(dāng)量時(shí)的強(qiáng)酸當(dāng)量。
利用N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸的催化還原制造N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸反應(yīng)進(jìn)程(反應(yīng)中間體的消耗程度)和生成物的定量測定(HPLC)柱日本分光FINEPAK SILC18-5；4.6mmφ×250mm柱溫度40℃流速1.5ml/分鐘檢測UV210nm洗脫液60mM磷酸緩沖液(pH2.5)/乙腈=85/15(V/V)N-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-L-丙氨酸的定量測定(HPLC)柱山村化學(xué)YMC-ODS-A-302；4.6mmφ×150mm柱溫度25℃
流速1.0ml/分鐘檢測示差折射計(jì)(RI)Shodex RI-71洗脫液將6.8克磷酸二氫鉀溶解在900毫升純水中后，用85％(W/W)磷酸水溶液調(diào)節(jié)到pH2.5，加入純水制成1000毫升溶液，并與甲醇混合制成1500毫升混合液。
利用N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸的催化還原制造N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸反應(yīng)進(jìn)程(反應(yīng)中間體的消耗程度)和生成物的定量測定(HPLC)柱日本分光FINEPAK SILC18-5；4.6mmφ×250mm柱溫度40℃流速1.0ml/分鐘檢測UV210nm洗脫液60mM磷酸緩沖液(pH2.5)/乙腈=65/35(V/V)N2-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸的定量測定(HPLC)柱nacalai tesque COSMOSIL 5C-18-AR；4.6mmφ×250mm柱溫度50℃流速2.0ml/分鐘檢測UV210nm洗脫液60mM磷酸緩沖液(pH2.5)/乙腈=72/28(V/V)利用N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨?；?L-脯氨酸的催化還原制造N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨?；?L-脯氨酸反應(yīng)進(jìn)程(反應(yīng)中間體的消耗程度)和生成物的定量測定(HPLC)柱日本分光FINEPAK SILC18-5；4.6mmφ×250mm柱溫度45℃流速1.0ml/分鐘檢測UV210nm洗脫液60mM磷酸緩沖液(pH2.5)/乙腈=65/35(V/V)N2-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰基-L-脯氨酸的定量測定(HPLC)柱日本分光FINEPAK SILC18-5；4.6mmφ×250mm柱溫度45℃流速0.8ml/分鐘檢測UV210nm洗脫液60mM磷酸緩沖液(pH2.5)/乙腈=50/50(V/V)實(shí)施例1將10.0克(34毫摩爾)(1S/1R)=9.0的N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸，加入到105毫升含有1.9N濃度硫酸的7％(W/W)含水乙醇中。加入5.0克含水50％(W/W)的5％Pd-C，在常壓氫氣氣氛下、內(nèi)溫約20℃和0.5～1kW/m3攪拌強(qiáng)度下，進(jìn)行催化還原反應(yīng)(硫酸相對于原料的量為6當(dāng)量)。當(dāng)氫氣吸收量稍高于氫氣理論需要量90％時(shí)停止供給氫氣，迅速置換成氮?dú)馐狗磻?yīng)停止。迅速過濾Pd-C，用10和5毫升7％(W/W)含水乙醇仔細(xì)洗滌Pd-C濾餅。在得到的濾液中加入30毫升水后，緩緩滴加30％(W/W)氫氧化鈉水溶液中和到pH=4.5。在內(nèi)溫40～60℃下減壓濃縮，并邊加入適量水邊減壓濃縮置換成水，得到一種漿液。漿液中乙醇含量為3％(W/W)，硫酸鈉含量在9％(W/W)，pH=5.0。冷卻到內(nèi)溫至20℃，過濾析出的結(jié)晶，濾餅用兩倍容積的水洗滌。得到的結(jié)晶經(jīng)40～60℃下真空干燥(30mmHg→0.1mmHg)后，得到6.3克(23毫摩爾)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結(jié)晶，收率為75％。HPLC純度99.3％(W/W)；N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結(jié)晶含量未檢出；N-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-L-丙氨酸結(jié)晶含量0.1％(W/W)；N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結(jié)晶含量0.1％(W/W)以下；灼燒殘?jiān)?.1％。實(shí)施例2向100毫升含0.9N濃度硫酸的10％(W/W)含水乙醇中，加入7.0克(15.7毫摩爾)N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸(1S/1R=79/21)。加入5.6克含50％(W/W)水的5％Pd-C，在常壓氫氣氣氛、內(nèi)溫35℃和0.5～1kW/m3攪拌強(qiáng)度下，進(jìn)行催化還原(硫酸相對于原料的量6當(dāng)量)。當(dāng)氫氣的吸收量稍高于氫氣理論需要量的90％時(shí)停止供給氫氣，迅速置換成氮?dú)馐狗磻?yīng)停止。N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸的副產(chǎn)量，占N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸產(chǎn)量的7％(W/W)。迅速過濾Pd-C，用10和5毫升7％(W/W)含水乙醇仔細(xì)洗滌Pd-C濾餅。在得到的濾液中加入100毫升水后，緩緩滴加30％(W/W)氫氧化鈉水溶液中和到pH4.6。在內(nèi)溫40～60℃下減壓濃縮，接著邊加入適量水邊減壓濃縮置換成水，得到漿液。漿液中乙醇含量為2％(W/W)，硫酸鈉含量6％(W/W),pH=5.1。冷卻到內(nèi)溫至25℃，過濾析出的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸結(jié)晶，用濾餅2倍容量的水洗滌后，得到的結(jié)晶經(jīng)40～60℃下真空干燥(30mmHg→0.1mmHg)，得到5.4克(12.6毫摩爾)N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸結(jié)晶(1S/1R=79/21),收率80％。HPLC純度98.6％(W/W),N2-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸結(jié)晶含量0.2％(W/W),N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸結(jié)晶含量0.1％(W/W),灼燒殘?jiān)?.2％(W/W)。實(shí)施例3使用5.0克(9.4毫摩爾)N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨?；?L-脯氨酸(1S/1R=2)，在70毫升含有1.4N濃度硫酸的7％(W/W)含水乙醇中，與實(shí)施例1同樣進(jìn)行催化還原反應(yīng)(硫酸相對于原料的量為5當(dāng)量)。過濾Pd-C，用20毫升7％(W/W)含水乙醇洗滌Pd-C濾餅。在得到的濾液中加入10毫升水后，緩緩滴加30％(W/W)氫氧化鈉水溶液中和到pH4.6。在內(nèi)溫20℃下減壓濃縮除去乙醇，冷卻到10℃。加入冷水50毫升，在5～15℃下用二氯甲烷50毫升萃取三次。在5～15℃下用冷水將得到的二氯甲烷層洗滌后，冷凍放置兩晝夜。除去冰，在內(nèi)溫20℃下減壓濃縮，得到含有N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨?；?L-脯氨酸(1S/1R=2)的濃縮物，收率為80％。N2-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨?；?L-脯氨酸含量0.2％(W/W),N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨?；?L-脯氨酸含量0.1％(W/W)。將得到的濃縮物完全濃縮干固，溶解在20毫升甲基叔丁基醚中后，在蒸發(fā)器(浴溫20℃)中濃縮至一半。加入N2-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨?；?L-脯氨酸晶種，置于冷藏庫中使之結(jié)晶?？焖龠^濾析出的結(jié)晶，立即用2毫升冷卻的甲基叔丁基醚/甲基環(huán)己烷(7/3(V/V))洗滌。將得到的濕結(jié)晶溶解在10毫升甲基叔丁基醚中，置于冷藏庫中結(jié)晶。在10℃下不斷劇烈攪拌漿液，緩緩加入3毫升甲基環(huán)己烷?？焖龠^濾析出的結(jié)晶，立即用2毫升冷卻的甲基叔丁基醚/甲基環(huán)己烷(7/3(V/V))洗滌。得到的結(jié)晶經(jīng)20～45℃下真空干燥(30 mmHg→1mmHg)后，與10毫升水和0.24克碳酸鈉的混合物混合。40℃下緩緩加入10％(W/W)氫氧化鈉水溶液，使pH維持在12.5以上。4小時(shí)后，用35％(W/W)鹽酸調(diào)節(jié)pH=8，加入10毫升二氯甲烷，再用35％(W/W)的鹽酸調(diào)節(jié)pH=5。分離二氯甲烷層，水層在蒸發(fā)器(浴溫45℃)中減壓濃縮。濃縮至容積的1/4，室溫下攪拌4小時(shí)，得到濃稠漿液。過濾析出的結(jié)晶，用2毫升水洗滌。得到的濕結(jié)晶經(jīng)50℃下真空干燥(30mmHg→1mmHg)后，得到0.9克(2.1毫摩爾)N2-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-賴氨?；?L-脯氨酸·2水和物，收率33％。HPLC純度98％(W/W)，二氧代哌嗪衍生物含量低于0.1％(W/W)。實(shí)施例4將5.0克(17毫摩爾)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸(1S/1R=9.0)，溶解在100毫升含有0.5N濃度鹽酸的10％(W/W)含水乙醇中。加入5.0克含50％(W/W)水的5％Pd-C，在常壓氫氣氣氛、內(nèi)溫15～25℃和0.5～1kW/m3攪拌強(qiáng)度下，進(jìn)行催化還原(鹽酸相對于原料的量為3當(dāng)量)。當(dāng)吸收氫氣量達(dá)到氫氣理論需要量的90％時(shí)停止供給氫氣，迅速置換成氮?dú)馐狗磻?yīng)停止。反應(yīng)中間體殘存率為10％，N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸產(chǎn)率為82％，N-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-L-丙氨酸含量0.2％(W/W),N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量7％(W/W)。迅速過濾Pd-C，用10和5毫升7％(W/W)含水乙醇仔細(xì)洗滌Pd-C濾餅。在得到的濾液中加入30毫升水后，緩緩滴加30％(W/W)氫氧化鈉水溶液中和到pH4.5。在內(nèi)溫50℃下減壓濃縮，進(jìn)而邊加入適量水邊減壓濃縮置換成水，得到漿液。漿液中乙醇含量2％(W/W)，硫酸鈉含量9％(W/W),pH=5.0。冷卻到內(nèi)溫20℃，過濾析出的結(jié)晶，用相當(dāng)于濾餅2倍容量的水洗滌。得到的結(jié)晶經(jīng)40～60℃下真空干燥(30mmHg→1mmHg)后，得到3.1克(11毫摩爾)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸，收率73％。HPLC純度99.1％(W/W),N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W),N-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-L-丙氨酸含量0.2％(W/W),N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W)。實(shí)施例5向125毫升6％(W/W)含水乙醇中，加入12.1克(50毫摩爾)Nω-三氟乙?；?L-賴氨酸和10.2克(50毫摩爾)反式-β-苯甲酰丙烯酸乙酯。-8℃下，在2小時(shí)內(nèi)加入12.5毫升(50毫摩爾)4N氫氧化鈉水溶液，繼續(xù)攪拌30分鐘。N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸的產(chǎn)率為90％。除堿中和成分之外，作為催化還原時(shí)的強(qiáng)酸成分，邊使內(nèi)溫保持在0℃以下，邊在15分鐘內(nèi)加入17.7克(175毫摩爾)97％(W/W)硫酸。過濾除去不溶物，用125毫升6％(W/W)含水乙醇洗滌，將得到的洗滌液混入濾液中。向?yàn)V液和洗滌液的混合物中加入15克含水50％(W/W)的5％Pd-C，在常壓～1Kg/cm2G氫氣壓力、內(nèi)溫35℃和1kW/m3攪拌強(qiáng)度下，進(jìn)行催化還原(硫酸濃度1.1N，相對于N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸的硫酸量為6當(dāng)量)。當(dāng)氫氣吸收量達(dá)到氫氣理論需要量的九成時(shí)停止供給氫氣，迅速置換成氮?dú)馐狗磻?yīng)停止。反應(yīng)中間體的殘存率5％,N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸(1S/1R=79/21)產(chǎn)率為80％,N2-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸含量0.2％(W/W),N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸含量14％(W/W)。迅速過濾Pd-C，用30毫升含水6％(W/W)的乙醇洗滌Pd-C濾餅。得到的濾液中加入125毫升水后，緩緩滴加30％(W/W)氫氧化鈉水溶液中和到pH=4.6。在內(nèi)溫60℃下減壓濃縮至半，接著加入50毫升水。將內(nèi)溫冷卻至25℃。過濾析出的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸結(jié)晶，用相當(dāng)于濾餅2倍量的水洗滌。得到的結(jié)晶經(jīng)60℃真空干燥(30mmHg→1mmHg)后，得到13.0克(30毫摩爾)N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸(1S/1R=79/21)，收率為60％。HPLC純度97％(W/W)；N2-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸含量0.2％(W/W)；N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸含量0.1％(W/W)。實(shí)施例6將10.0克(34毫摩爾)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=9.0))，加入105毫升含有1.9N濃度硫酸的7％(W/W)含水乙醇中。加入2.0克5％Pd-氧化鋁，在常壓氫氣氣氛下、內(nèi)溫15～25℃和0.5～1kW/m3攪拌強(qiáng)度下，進(jìn)行催化還原反應(yīng)(硫酸相對于原料的量為6當(dāng)量)。當(dāng)吸收氫氣量達(dá)到氫氣理論需要量的九成時(shí)停止供給氫氣，迅速置換成氮?dú)馐狗磻?yīng)停止。N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸產(chǎn)率80％；相對于N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸而言，N-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-L-丙氨酸(環(huán)己基體)副產(chǎn)量0.2％(W/W)而N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸副產(chǎn)量14％(W/W)。實(shí)施例7將5.0克(17毫摩爾)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=9.0))，加入100毫升含有1.0N濃度硫酸的甲苯改性無水乙醇中。加入1.5克5％Pd-C，在常壓氫氣氣氛下、內(nèi)溫15～25℃和0.5～1kW/m3攪拌強(qiáng)度下，進(jìn)行催化還原反應(yīng)(硫酸相對于原料的量為6當(dāng)量)。當(dāng)吸收氫氣量達(dá)到氫氣理論需要量的九成時(shí)停止供給氫氣，迅速置換成氮?dú)馐狗磻?yīng)停止。N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的產(chǎn)率為80％；相對于N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸而言，N-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-L-丙氨酸(環(huán)己基體)副產(chǎn)量0.1％(W/W)而N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸副產(chǎn)量11％(W/W)。實(shí)施例8和對照例1將7.0克(15.7毫摩爾)N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸(1S/1R=79/21)，加到100毫升含有預(yù)定量硫酸的30％(W/W)含水乙醇中。該溶液的硫酸濃度和相對于N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸原料的當(dāng)量示于表1之中。加入2.8克5％Pd-C，在常壓氫氣氣氛、內(nèi)溫20℃和1kW/m3攪拌強(qiáng)度下進(jìn)行催化還原反應(yīng)。利用HPLC隨時(shí)對反應(yīng)的進(jìn)程進(jìn)行監(jiān)測，當(dāng)反應(yīng)中間體殘存率達(dá)到10％時(shí)停止反應(yīng)。表1中示出了反應(yīng)所需的時(shí)間，N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸產(chǎn)率，以及N2-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸相對于N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸的副產(chǎn)量。
表1

得到的反應(yīng)液與實(shí)施例2同樣進(jìn)行分離，未見有環(huán)己基體的精制除去效果。實(shí)施例9將10.0克(34毫摩爾)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=9.0))，加到含預(yù)定量硫酸的7％(W/W)含水乙醇混合液中。所說溶液的硫酸濃度和相對于N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸(原料)的當(dāng)量示于表2之中。加入4.0克含水50％(W/W)的5％Pd-C，在常壓氫氣氣氛下、內(nèi)溫20℃和0.5～1kW/m3攪拌強(qiáng)度下，進(jìn)行催化還原反應(yīng)。利用HPLC隨時(shí)監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)程，當(dāng)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸產(chǎn)率為80％前后停止反應(yīng)。研究了N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸產(chǎn)率(％)，以及N-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-L-丙氨酸(環(huán)己基體)相對于N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的副產(chǎn)量。其結(jié)果示于表2之中。表2

得到的反應(yīng)液與實(shí)施例1同樣進(jìn)行分離后，沒發(fā)現(xiàn)環(huán)己基體的精制除去效果。對照例2將10.0克(34毫摩爾)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=9.0))，加到含有預(yù)定量硫酸的7％(W/W)含水乙醇混合液中。所說溶液的硫酸濃度和相對于N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸(原料)的當(dāng)量示于表3之中。加入4.0克含水50％(W/W)的5％Pd-C，在常壓氫氣氣氛下、內(nèi)溫20℃和0.5～1kW/m3攪拌強(qiáng)度下，進(jìn)行催化還原反應(yīng)。利用HPLC隨時(shí)監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)程，當(dāng)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸產(chǎn)率達(dá)到80％前后停止反應(yīng)。研究了N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸產(chǎn)率，以及N-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-L-丙氨酸(環(huán)己基體)相對于N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的副產(chǎn)量。其結(jié)果示于表3之中。表3

得到的反應(yīng)液與實(shí)施例1同樣進(jìn)行分離后，沒發(fā)現(xiàn)環(huán)己基體的精制除去效果。實(shí)施例10與實(shí)施例1同樣進(jìn)行催化還原反應(yīng)，相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸，得到了含10％(W/W)N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸、0.1％(W/W)N-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-L-丙氨酸和7％(W/W)N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的反應(yīng)液。反應(yīng)收率為85％。用這種反應(yīng)液與實(shí)施例1同樣進(jìn)行結(jié)晶后，得到6.3克(23毫摩爾)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸。以 N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸為原料的收率75％；HPLC純度99.0％(W/W),N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量未檢出，N-(1-乙氧羰基-3-環(huán)己基丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W),N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W)，灼燒殘?jiān)?.1％(W/W)。實(shí)施例11
在含3.0％(W/W)N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和1.0％(W/W)N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(純度95％(W/W)，純分量38.0g)中，加入400毫升水。不斷攪拌下，加入15毫升35％(W/W)鹽酸。得到的溶解液中加入8.0克含50％(W/W)水的活性碳，繼續(xù)攪拌30分鐘。減壓過濾除去活性碳，用100毫升水洗滌。將得到的濾液與洗滌液混合，繼續(xù)攪拌，在內(nèi)溫25～30℃下，于1小時(shí)時(shí)間內(nèi)邊加入30％(W/W)氫氧化鈉水溶液邊使之析出結(jié)晶，當(dāng)pH=1時(shí)開始析出結(jié)晶。最終pH為4.7，在25℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。過濾析出的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結(jié)晶，用80毫升水洗滌。得到的結(jié)晶經(jīng)40～60℃下真空干燥(30mmHg→0.1mmHg)后，得到33.8克N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸，收率89％。HPLC純度99.5％(W/W),N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W),N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W)以下。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性按照本發(fā)明可以非常簡便、高效和生產(chǎn)率優(yōu)良地制造出其中1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物(環(huán)己基體)(Ⅲ)和1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)等雜質(zhì)含量少、質(zhì)量優(yōu)良的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
權(quán)利要求
1.一種制造1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，其中包括將通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物
式中，R是烷基，X是-丙氨酸-、-甘氨酸-、-亮氨酸-、-異亮氨酸、-纈氨酸-，或ω-氨基被酰基類保護(hù)基保護(hù)的-鳥氨酸-、-賴氨酸-或-均賴氨酸-；Y是羥基、-丙氨酸、-甘氨酸、-亮氨酸、-異亮氨酸、-纈氨酸、-脯氨酸，或由下列結(jié)構(gòu)式表示的基團(tuán)
其中，X和Y也可以是共同形成下式表示的基團(tuán)
催化還原制造通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物
式中，R、X和Y與上述的相同；其特征在于在0.4～5N濃度強(qiáng)酸的醇溶劑或含醇的溶劑中，如果以1摩爾1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物為1當(dāng)量，則在相對于它有3當(dāng)量以上的強(qiáng)酸存在下對通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物進(jìn)行催化還原，能夠抑制通式(Ⅲ)表示的1-烷氧羰基-3-環(huán)己基丙基衍生物的副產(chǎn)
式中，R、X和Y與上述的相同。
2.按照權(quán)利要求1所述的制造方法，其中從催化還原得到的反應(yīng)液中分離通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物時(shí)，在中和了強(qiáng)酸的水存在下，使副產(chǎn)的通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物
式中，R、X和Y與上述的相同在水層中除去，分離通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物。
3.按照權(quán)利要求2所述的制造方法，其中中和到pH=4.6±1.5。
4.按照權(quán)利要求1、2或3所述的制造方法，其中Y是羥基。
5.按照權(quán)利要求4所述的制造方法，其中X是L型-丙氨酸-。
6.按照權(quán)利要求4所述的制造方法，其中X是ω-氨基被酰基型保護(hù)基保護(hù)的L型-賴氨酸-。
7.按照權(quán)利要求4、5或6所述的制造方法，其中從水溶液中用結(jié)晶法對通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物進(jìn)行分離。
8.按照權(quán)利要求7所述的制造方法，其中所說的結(jié)晶法是在30℃以上溫度下進(jìn)行的。
9.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的制造方法，其中所說的催化還原使用含有通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物的邁克爾加成反應(yīng)液，而所說的衍生物是使β-苯甲?；┧狨ズ桶被峄蚱溲苌?，或者是使β-苯甲?；┧狨ズ投幕蚱溲苌镞M(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)得到的。
10.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的制造方法，其中反應(yīng)溶劑使用水含量50％(W/W)以下的醇。
11.按照權(quán)利要求10所述的制造方法，其中反應(yīng)溶劑使用水含量2～30％(W/W)的醇。
12.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的制造方法，其中所說的強(qiáng)酸使用硫酸。
13.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的制造方法，其中若以1摩爾通式(1)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物為1當(dāng)量，則使用3～15當(dāng)量的強(qiáng)酸。
14.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的制造方法，其中使用鈀催化劑作為還原催化劑。
15.按照權(quán)利要求14所述的制造方法，其中使用Pd-C、Pd-氧化鋁或Pd-沸石作為還原催化劑。
16.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的制造方法，其中所說的催化還原的反應(yīng)溫度為10～35℃。
17.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的制造方法，其中催化還原時(shí)的氫氣壓力為常壓～2千克/cm2G。
18.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17所述的制造方法，其中在以下通式表示的反應(yīng)中間體
式中，R、X和Y與上述相同消失之前，終止催化還原反應(yīng)。
19.一種提取1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，其特征在于在水存在下，對共存有通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物的通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物進(jìn)行結(jié)晶或萃取，利用分離通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，除去通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物。
20.一種提取N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的方法，其特征在于在水溶液中，對共存有N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和/或N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸進(jìn)行結(jié)晶，利用得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的方法，除去N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸。
21.按照權(quán)利要求19或20所述的提取方法，是在pH=4.6±1.5下進(jìn)行。
全文摘要
公開了一種將1－烷氧羰基－3－氧代－3－苯丙基衍生物的催化還原,非常簡便、高效和高生產(chǎn)率地制造雜質(zhì)含量少、質(zhì)量優(yōu)良的1－烷氧羰基－3－苯丙基衍生物的方法。
文檔編號C07D215/48GK1218454SQ97194529
公開日1999年6月2日 申請日期1997年5月8日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月10日
發(fā)明者上田恭義, 松本昭, 真鍋肇 申請人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會社