專(zhuān)利名稱(chēng)：7－(3－乙烯基－1,4－哌嗪－1－基)取代的喹諾酮羧酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-取代的喹諾酮羧酸、它們的制備方法和含有它們的抗菌藥物。
EP-A 230053公開(kāi)在7-位上具有3-乙烯基-1,4-哌嗪基團(tuán)的喹諾酮羧酸。
我們發(fā)現(xiàn)了具有下列通式的新化合物
(Ⅰ)，其中R1代表氫、具有1-4個(gè)碳原子的任選由羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的烷基或(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，R2代表氫或氟，條件是R4不同時(shí)等于氫或氟，或代表氨基、甲基或乙烯基，R3代表氫、芐基、具有1-3個(gè)碳原子的烷基、式-CH=CH-COOR5、-CH2CH2-COOR5、-CH2CH2CN、-CH2CH2COCH3、-CH2COCH3的基團(tuán)，其中R5代表甲基或乙基，或通式R6-(NH-CHR7-CO)n-的基團(tuán)，其中R6代表氫、具有1-3個(gè)碳原子的烷基或基團(tuán)-COO-叔丁基，R7代表氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1或2個(gè)碳原子的羥基烷基、CH2-苯基、具有1或2個(gè)碳原子的氨基烷基或硫代烷基，且n=1或2，R4代表氫或氟，條件是R2代表氨基、甲基或乙烯基，或代表氯、甲氧基、二氟甲氧基、CN或乙炔基。
式(Ⅰ)化合物可以以外消旋物或以對(duì)映體純的化合物形式和以藥學(xué)上可利用的水化物和酸加成鹽形式以及以它們的堿金屬、堿土金屬、銀和胍鹽形式存在。
當(dāng)使使(Ⅱ)化合物
(Ⅱ)，其中R1、R2和R4與上述定義相同，且X代表氟或氯，與式(Ⅲ)化合物
(Ⅲ)，其中R3與上述定義相同，如果適當(dāng)在酸清除劑存在下反應(yīng)可以獲得式(Ⅰ)化合物。
與此類(lèi)型結(jié)構(gòu)的已知的代表性化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更高的抗菌作用，特別是對(duì)于大腸桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、沙門(mén)氏菌屬和支原體。因此，它們適合作為人和獸藥物中的活性化合物，其中對(duì)于獸藥物而言，也包括處理魚(yú)用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染。
優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為這樣一些化合物和它們的藥學(xué)上可利用的水化物和酸加成鹽以及所述羧酸的堿金屬、堿土金屬、銀和胍鹽，其中R1代表氫，具有1-4個(gè)碳原子的任選由羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的烷基或(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，R2代表氫或氟，條件為R4不同時(shí)等于氫或氟，或代表氨基或甲基，R3代表氫、具有1-3個(gè)碳原子的烷基、式-CH=CH-COOR5、-CH2CH2-COOR5、-CH2CH2CN、-CH2COCH3的基團(tuán)，其中R5代表甲基或乙基或通式R6-(NH-CHR7-CO)n-基團(tuán)，其中R6代表氫、具有1-3個(gè)碳原子的烷基或-COO-叔丁基，R7代表氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1或2個(gè)碳原子的羥基烷基、CH2-苯基、具有1或2個(gè)碳原子的氨基烷基或硫代烷基，且n=1或2，和R4代表氫或氟，條件為R2代表氨基或甲基，或代表氯、甲氧基、二氟甲氧基或CN。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為這樣一些化合物，其中R1代表氫、甲基或乙基，R2代表氫或氟，條件為R4不同時(shí)等于氫或氟，或代表氨基，R3代表氫、甲基、式-CH=CH-COOR5、-CH2CH2CN或-CH2COCH3基團(tuán)，其中R5代表甲基或乙基或通式R6-(NH-CHR7-CO)n-，其中R6代表氫或甲基，R7代表氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1或2個(gè)碳原子的羥基烷基、CH2-苯基、具有1或2個(gè)碳原子的氨基烷基或硫代烷基，且n=1或2，和R4代表氫或氟，條件為R2代表氨基，或代表氯、甲氧基、二氟甲氧基或CN。
可以提到的特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為如下列的化合物
8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1基)-3-喹啉羧酸，5-氨基-1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸，8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1基)-3-喹啉羧酸。
對(duì)于式(Ⅰ)化合物的制備而言，如果使用例如8-氯-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸和2-乙烯基-1,4-哌嗪，那么該反應(yīng)過(guò)程可以用下列反應(yīng)式表示
式(Ⅰ)化合物也可以通過(guò)在使式(Ⅱ)化合物與2-乙烯基-1,4-哌嗪(在式(Ⅲ)中R3=H)反應(yīng)，然后再使得到的產(chǎn)物進(jìn)一步反應(yīng)獲得。因此，例如根據(jù)下列反應(yīng)式可以獲得R3等于-CH=CH-COOEt基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物
另外一個(gè)實(shí)例提到R3=H的式(Ⅰ)化合物反應(yīng)得到R3=甲基的式(Ⅰ)化合物
用作原料的式(Ⅱ)化合物是已知的或可以用已知的方法制備。
可以提到的實(shí)例為8-氯-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，5-氨基-1-環(huán)丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-8-乙炔基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
用作原料的式(Ⅲ)哌嗪是已知的。
作為實(shí)例可以提到的是2-乙烯基-1,4-哌嗪。
該化合物在EP-A 230053中提到。
該合成例如可以通過(guò)1-芐基-3-乙烯基哌嗪或1,4-二芐基-2-乙烯基哌嗪的去芐基進(jìn)行
1-芐基-3-乙烯基哌嗪和1,4-二芐基-2-乙烯基哌嗪為由文獻(xiàn)可知的化合物。
可以使用乙烯基哌嗪的外消旋物或?qū)τ丑w純的化合物。
(Ⅱ)與(Ⅲ)的反應(yīng)，其中化合物(Ⅲ)也可以用它們的鹽形式，例如鹽酸鹽，優(yōu)選在稀釋劑例如二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、四氫噻吩砜、乙腈、水、醇如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、乙二醇一甲醚或吡啶中進(jìn)行。也可以使用這些稀釋劑的混合物。
可以使用的酸結(jié)合劑為所有常用的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸結(jié)合劑。優(yōu)選這些結(jié)合劑包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、有機(jī)胺和脒。特別提到下列化合物作為適當(dāng)?shù)膶?shí)例三乙胺、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或過(guò)量的胺(Ⅲ)。
該反應(yīng)的溫度可以在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。一般而言，該反應(yīng)在約20-200℃，優(yōu)選在80-180℃間進(jìn)行。
該反應(yīng)可以在常壓下進(jìn)行，但是也可以在高壓下。一般而言，在1巴-100巴，優(yōu)選1-10巴壓力間進(jìn)行。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)時(shí)，對(duì)于1mol的式(Ⅱ)化合物，使用1-15mol，優(yōu)選1-6mol的式(Ⅲ)化合物。
在該反應(yīng)中，可以用適當(dāng)?shù)陌被Ｗo(hù)基團(tuán)例如叔丁氧基羰基保護(hù)游離的氨基，在該反應(yīng)完成后，通過(guò)用適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸或三氟乙酸處理再釋放出來(lái)(見(jiàn)Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，第E4卷，第144頁(yè)(1983)J.F.W.McOmie，有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(1973)，第43頁(yè))。
在約0-100℃，優(yōu)選0-50℃溫度范圍內(nèi)，在溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜或四甲基脲中，通過(guò)使初始羧酸的堿金屬鹽(在N原子上任選用保護(hù)基團(tuán)例如叔丁氧基羰基保護(hù))與適當(dāng)鹵代烷基衍生物反應(yīng)獲得本發(fā)明的酯。
以常用的方法，例如將甜菜堿溶于適量的酸水溶液中并用與水可混溶的有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀該鹽，進(jìn)行本發(fā)明化合物的酸加成鹽的制備。也可以將等量的甜菜堿和酸在水或醇例如乙二醇一乙醚中加熱，然后蒸發(fā)至干或抽濾出沉淀的鹽。藥學(xué)上可利用的鹽為例如鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、4-苯磺酸鹽、半乳糖醛酸鹽、葡萄糖酸鹽、雙羥萘酸鹽、谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽。此外，本發(fā)明的化合物可以與酸性或堿性離子交換劑結(jié)合。
例如通過(guò)將甜菜堿溶于不充足的堿金屬或堿土金屬氫氧化物溶液中、過(guò)濾未溶解的甜菜堿并蒸發(fā)濾液至干可以獲得本發(fā)明的羧酸的堿金屬或堿土金屬鹽。藥學(xué)上適當(dāng)?shù)柠}為鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。使堿金屬或堿土金屬鹽與適當(dāng)?shù)你y鹽例如硝酸銀反應(yīng)，可以獲得相應(yīng)的銀鹽。
本發(fā)明的化合物具有很強(qiáng)的抗菌活性以及較低的毒性，對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌顯示很寬的抗菌譜，特別是也抗那些耐各種抗生素例如像青霉素、頭孢菌素、氨基糖甙類(lèi)、磺胺類(lèi)和四環(huán)素的細(xì)菌。
這些有用的性質(zhì)使得它們可以在藥物和獸藥中用作化療的活性化合物，并用作無(wú)機(jī)和有機(jī)材料特別是所有類(lèi)型的有機(jī)材料例如聚合物、潤(rùn)滑劑、染料、纖維、皮革、紙張和木材、食品和水的防腐物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物對(duì)于非常廣泛的微生物有抑制活性。在它們的幫助下，可以控制革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌以及細(xì)菌類(lèi)微生物，可以預(yù)防、改善和/或治療由這些病原體引起的疾病。
本發(fā)明的化合物具有顯著增強(qiáng)的活性，特別是對(duì)于耐藥細(xì)菌和支原體。
對(duì)于屬于對(duì)相比較的物質(zhì)不那么敏感的細(xì)菌，特別是耐金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的細(xì)菌，本發(fā)明的化合物顯示驚人的活性增加。
本發(fā)明的化合物特別用于抗細(xì)菌和細(xì)菌類(lèi)的微生物。因此，它們極適合由這些病原體引起的人和獸醫(yī)中的局部和全身性感染的預(yù)防和化療。
此外，該化合物還適合用于控制原生動(dòng)物和長(zhǎng)蠕孢菌(helminthoses)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以各種藥用制劑給藥?？梢蕴岬降膬?yōu)選的藥用制劑為片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、栓劑、注射劑和口服給藥的溶液、懸浮液和乳劑，還有糊劑、軟膏、凝膠劑、乳油、洗劑、粉劑和噴霧劑。
具有對(duì)溫血?jiǎng)游锏倪m當(dāng)?shù)亩拘?，所述活性化合物?yōu)選用于控制發(fā)生于耕畜、馴養(yǎng)動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)動(dòng)物和寵物中的動(dòng)物飼養(yǎng)和繁殖中的細(xì)菌性疾病。它們有效防止發(fā)病的所有的或單獨(dú)的階段，對(duì)抗耐藥性的和正常的菌株。通過(guò)控制細(xì)菌性紊亂和疾病，死亡病例和產(chǎn)量下降的情況(如肉、乳、毛、皮、蛋、蜜等生產(chǎn))應(yīng)該減少，因此由于使用該活性化合物可能更經(jīng)濟(jì)且動(dòng)物飼養(yǎng)更簡(jiǎn)單。
用于耕作和馴養(yǎng)的動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物，例如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、猴子、兔子、黇鹿、馴鹿，具有有價(jià)值毛皮的動(dòng)物例如貂、灰鼠和浣熊，鳥(niǎo)類(lèi)例如雞、鵝、火雞、鴨、鴿子和供養(yǎng)在家中和動(dòng)物園中的鳥(niǎo)類(lèi)。它們還包括生產(chǎn)性和觀賞性魚(yú)。
實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)動(dòng)物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金倉(cāng)鼠、狗和貓。
寵物包括狗和貓。
一般而言，為獲得有效的結(jié)果，每公斤體重每天給予約0.5-約50mg，優(yōu)選1-20mg活性化合物比較合適。
該活性化合物也可以與動(dòng)物的食物或飲用水一起給予。
食物和飼料含有0.01-100ppm，優(yōu)選0.5-50ppm的活性化合物以及適當(dāng)?shù)氖秤梦镔|(zhì)。
此類(lèi)食物或飼料既可用于治療目的又可用于預(yù)防的目的。
通過(guò)將含有0.5-30％，優(yōu)選1-20％(重量)的活性化合物及可食用有機(jī)或無(wú)機(jī)載體的濃縮液或預(yù)混物同普通的食物混合進(jìn)行此類(lèi)食物或飼料的制備?？墒秤幂d體為例如玉米粉或玉米和大豆粉或無(wú)機(jī)鹽(優(yōu)選含有少量的可食用防塵油如玉米油或大豆油)。然后在將其喂養(yǎng)動(dòng)物前將如此獲得的預(yù)混合物加至完全的食物中。
在Iso-Sensitest瓊脂(Oxoid)上，用系列稀釋法測(cè)定本發(fā)明化合物的最小抑制濃度(MIC)。對(duì)于每種受試物質(zhì)，制備數(shù)個(gè)(每個(gè)為雙倍稀釋)含有濃度逐漸降低的活性化合物的瓊脂培養(yǎng)板。用多點(diǎn)接種器(Denley)對(duì)所述瓊脂培養(yǎng)板進(jìn)行接種。接種時(shí)，使用病原體的過(guò)夜培養(yǎng)物，預(yù)先稀釋使每個(gè)接種點(diǎn)含有約104菌落形成質(zhì)點(diǎn)。于37℃孵育接種的瓊脂培養(yǎng)板，約20小時(shí)后，觀察細(xì)菌的生長(zhǎng)。MIC值(μg/ml)表示用肉眼能夠觀察到的無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低的活性化合物的濃度。在接種5-7天后，用顯微鏡觀察進(jìn)行對(duì)支原體的MIC值的測(cè)定。
本發(fā)明的部分化合物的MIC值列于下表。
表1:MIC值(μl/ml)
表2抗支原體的MIC值(μg/ml)
用下列方法測(cè)定本發(fā)明化合物的體內(nèi)抗菌活性。用5×106CFU/ml的大腸桿菌菌株6200 Serovar O78(Hinz教授，Hanover)胸內(nèi)注射使2-3周齡的母雞(Lohmann hybrids,Lohmann,Cuxhaven)感染。感染后立即經(jīng)口給予活性化合物，每種情況下每組10-20只雞。測(cè)試6個(gè)幾何級(jí)數(shù)稀釋系列濃度。通過(guò)記錄感染48小時(shí)后的生存率進(jìn)行評(píng)價(jià)。受試化合物的活性表示為以mg/kg的ED90。
用于對(duì)比的化合物為公開(kāi)于EP-A230053中的1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹諾酮羧酸(實(shí)施例102)。
<p>所述活性化合物的制備實(shí)施例1:8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸
于回流溫度下，將2.4g的8-氯-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、10.8g的2-乙烯基哌嗪和1.12g的DABCO在12ml乙腈和4ml二甲基甲酰胺的混合物中加熱5小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，殘留物用水?dāng)嚢?。抽濾獲得的固體，用水洗滌并干燥。得到1.64g熔點(diǎn)為154-156℃的固體(52％理論值)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=0.95(m,2H),1.35(m,2H),3.15(m,2H),3.3(m,2H),3.4(m,1H),3.55(m,1H),4.35(m,1H),5.2(d,1H),5.32(d,1H),5.8-5.9(m,1H),8.03(d,1H),8.9(s,1H)ppm.
實(shí)施例2:8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸鹽酸鹽
將1g的8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸溶于3ml濃鹽酸水溶液中。將該溶液真空濃縮至干。得到1.09g熔點(diǎn)為299-301℃的固體。
實(shí)施例3:8-氯-1-環(huán)丙基-7-[4-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸
于回流溫度下，將0.392g的8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸和0.98g丙炔酸乙酯在7ml乙二醇一甲醚中加熱1小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，將殘留物溶于二氯甲烷中。用水振搖萃取該混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析。得到0.3g(理論值的61％)熔點(diǎn)為128-130℃(分解)的固體。
實(shí)施例4:5-氨基-1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸
于回流下，將0.15g的5-氨基-1-環(huán)丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.09g的2-乙烯基哌嗪和0.09g的DABCO在2ml乙腈和1ml二甲基甲酰胺的混合液中加熱4小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，殘留物用水?dāng)嚢?。抽濾過(guò)濾得到的固體，用水洗滌，干燥。得到0.12g熔點(diǎn)為214-216℃的固體(62％理論值)。
實(shí)施例5:1-環(huán)丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸
于回流下，將0.17g的1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.09g的3-乙烯基哌嗪和0.067g的DABCO在1ml乙腈和0.5ml二甲基甲酰胺的混合液中加熱20小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，殘留物用水?dāng)嚢?。抽濾過(guò)濾所得固體，用水洗滌，干燥。得到0.155g熔點(diǎn)為209℃的固體(73％理論值)。
實(shí)施例6:1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸
于回流下，將0.285g的1-環(huán)丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.17g的2-乙烯基哌嗪和0.14g的二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)在3ml乙腈和1ml二甲基甲酰胺的混合液中加熱4小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，殘留物用水?dāng)嚢璨⒊闉V所得固體和干燥。得到0.349g熔點(diǎn)為184-186℃的固體(93％理論值)。
實(shí)施例7:8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3’-乙烯基-哌嗪-1-基)-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸
于40-45℃，將150mg的7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與66mg的2-乙烯基-哌嗪和0.136ml三乙胺在5ml乙腈中攪拌7小時(shí)。真空去除所有的揮發(fā)性成分，使殘留物從乙醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量160mg(85％理論值)熔點(diǎn)265℃(分解)實(shí)施例8:8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸甲酯
于室溫下，將100mg實(shí)施例1的化合物在3ml的2,2-二甲氧基丙烷、0.26ml的33％強(qiáng)度的鹽酸和1ml用HCl氣體飽和的甲醇的混合物中攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加至50ml水中，用乙醚振搖萃取三次，每次15ml。然后用碳酸鈉溶液將水相調(diào)至堿性，用氯仿振搖萃取三次，每次20ml。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(乙酸乙酯/乙醇/氨88∶10∶2)，用少量的乙醚攪拌結(jié)晶。得到42mg熔點(diǎn)為148℃的固體(41％理論值)。
實(shí)施例9:1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-7-(3-乙烯基-1,3-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸
于回流下，將0.29g的1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.28g的2-乙烯基哌嗪二鹽酸鹽和0.34g的DABCO在2ml乙腈和1ml二甲基甲酰胺的混合液中加熱4小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，殘留物用水?dāng)嚢琛３闉V所形成的固體，用水洗滌，干燥。得到0.20g熔點(diǎn)為170℃(分解)的米色固體(52％理論值)。
實(shí)施例10:1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸
于回流下，將0.28g的1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.28g的2-乙烯基哌嗪二鹽酸鹽和0.5g的DABCO在3ml乙腈和1ml二甲基甲酰胺的混合液中加熱5小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，殘留物用水?dāng)嚢琛＿^(guò)濾后，用氯仿將濾液萃取數(shù)次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并真空濃縮。真空干燥所得的固體。產(chǎn)量0.243g熔點(diǎn)為110-112℃的米色固體(65％理論值)。
對(duì)比化合物1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸
于回流下，將0.53g的1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.56g的2-乙烯基哌嗪二鹽酸鹽和0.67g的DABCO在4ml乙腈和2ml二甲基甲酰胺的混合液中加熱4小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，殘留物用水?dāng)嚢?。抽濾如此獲得的固體，用水洗滌，干燥。得到0.41g熔點(diǎn)＞295℃的固體(57％理論值)。
權(quán)利要求
1．下列通式(Ⅰ)的化合物
(Ⅰ)，其中R1代表氫、具有1-4個(gè)碳原子的任選由羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的烷基或(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，R2代表氫或氟，條件為R4不同時(shí)等于氫或氟，或代表氨基、甲基或乙烯基，R3代表氫、芐基、具有1-3個(gè)碳原子的烷基、式-CH=CH-COOR5、-CH2CH2-COOR5、-CH2CH2CN、-CH2CH2COCH3、-CH2COCH3的基團(tuán)，其中R5代表甲基或乙基，或通式R6-(NH-CHR7-CO)n-的基團(tuán)，其中R6代表氫、具有1-3個(gè)碳原子的烷基或基團(tuán)-COO-叔丁基，R7代表氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1或2個(gè)碳原子的羥基烷基、CH2-苯基、具有1或2個(gè)碳原子的氨基烷基或硫代烷基，且n=1或2，和R4代表氫或氟，條件為R2代表氨基、甲基或乙烯基，或代表氯、甲氧基、二氟甲氧基、CN或乙炔基。
2．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表氫、具有1-4個(gè)碳原子的任選由羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的烷基或(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，R2代表氫或氟，條件為R4不同時(shí)等于氫或氟，或代表氨基或甲基，R3代表氫、具有1-3個(gè)碳原子的烷基、式-CH=CH-COOR5、-CH2CH2-COOR5、-CH2CH2CN、-CH2COCH3的基團(tuán)，其中R5代表甲基或乙基，或通式R6-(NH-CHR7-CO)n-的基團(tuán)，其中R6代表氫、具有1-3個(gè)碳原子的烷基或基團(tuán)-COO-叔丁基，R7代表氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1或2個(gè)碳原子的羥基烷基、CH2-苯基、具有1或2個(gè)碳原子的氨基烷基或硫代烷基，且n=1或2，和R4代表氫或氟，條件為R2代表氨基或甲基，或代表氯、甲氧基、二氟甲氧基或CN。
3．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表氫、甲基或乙基，R2代表氫或氟，條件為R4不同時(shí)等于氫或氟，或代表氨基，R3代表氫、甲基、式-CH=CH-COOR5、-CH2CH2CN或-CH2COCH3基團(tuán)，其中R5代表甲基或乙基，或通式R6-(NH-CHR7-CO)n-基團(tuán)，其中R6代表氫或甲基，R7代表氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1或2個(gè)碳原子的羥基烷基、CH2-苯基，具有1或2個(gè)碳原子的氨基烷基或硫代烷基，且n=1或2，和R4代表氫或氟，條件為R2代表氨基，或代表氯、甲氧基、二氟甲氧基或CN。
4．制備權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使式(Ⅱ)化合物
(Ⅱ)，其中R1、R2和R4與上述定義相同，且X代表氟或氯，與式(Ⅲ)化合物
(Ⅲ)，其中R3與上述定義相同，如果適當(dāng)在酸清除劑存在下反應(yīng)。
5．8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸和其酯。
6．5-氨基-1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸和其酯。
7．1-環(huán)丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸和其酯。
8．包含權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的藥物。
9．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物在藥物生產(chǎn)中的用途。
10．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物在抗菌組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及下列通式(Ⅰ)的新的7－(3－乙烯基－1,4－哌嗪－1－基)取代的喹諾酮羧酸、它們的制備方法和它們?cè)诳咕M合物中的用途:其中R
文檔編號(hào)C07D401/04GK1223649SQ97195814
公開(kāi)日1999年7月21日 申請(qǐng)日期1997年6月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月16日
發(fā)明者T·希姆勒, T·耶特施, W·哈倫巴赫, H·－G·哈斯特, H·－G·維茨斯泰恩, E·海南, F·皮爾羅, M·謝爾, M·斯特格曼, H·－P·斯圖普 申請(qǐng)人:拜爾公司