專利名稱：雜環(huán)化合物、其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(特別是HER2)抑制劑的雜環(huán)化合物，制備這種化合物的方法以及含該化合物的藥物組合物。
細(xì)胞生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)因子受體基因被稱作原癌基因(proto-oncogene)，并且在包括乳腺癌的人體腫瘤行為中起著重要作用(Arronson等，Science,254卷，1141-1153頁(yè))。與表皮生長(zhǎng)因子(EGF)的受體具有同源性的HER2(人體的EGF受體-2)基因是那些穿膜(transmembrane)受體糖蛋白，并且這種受體具有酪氨酸激酶活性(Akiyama等，Science,232卷，1644-1656頁(yè)，1986年)。在人的乳腺癌和卵巢癌中觀察到HER2(Slamon等，Science,244卷，707-712頁(yè)，1989年)，并且在前列腺癌(Lyne等，Proceedings of American Associationfor Cancer Research,37卷，243頁(yè)，1996年)或胃癌(Yonemura等，CancerResearch,51卷，1034頁(yè)，1991年)中也觀察到HER2。此外，在90％的胰腺癌中也觀察到HER2-酪氨酸激酶的酶底物。攜帶HER2基因的轉(zhuǎn)基因鼠在成長(zhǎng)過程中發(fā)展為乳腺癌(Guy等，Proceedings of National Academy of ScienceUSA,89卷，10578-10582頁(yè)，1992年)。
目前已表明HER2的特異性抗體能在體外抑制腫瘤細(xì)胞的增殖(Mckenzie等，Oncogene,4卷，543-548頁(yè)，1989年)并且人源化的單克隆抗體已在對(duì)患乳腺癌病人的臨床試驗(yàn)中經(jīng)證明具有預(yù)期結(jié)果(Baselga等，Journalof Clinical Oncology,14卷，737-747頁(yè)，1996年)。
這些抗體阻礙了生長(zhǎng)因子與HER2受體的結(jié)合，并抑制了酪氨酸激酶的活性。因此，抑制了乳腺癌的發(fā)展，所以直接抑制HER2的酪氨酸激酶的藥可以有效地用作治療乳腺癌的藥物(Hayes,Journal of Clinical Oncology,14卷，697-699頁(yè)，1996年)。
雖然目前已經(jīng)報(bào)道了幾種抑制含HER2的受體型酪氨酸激酶的小分子量化合物，但是它們中的大多數(shù)都是類似于酪氨酸(具有羥基化芳環(huán))的苯乙烯類化合物。例如，抑制人體表皮癌細(xì)胞系A(chǔ)431增殖的erbstatin(Joumal ofAntibiotics,39卷，170頁(yè)，1986年)，并且還有報(bào)道稱tyrphostin對(duì)明顯具有人體鱗狀細(xì)胞癌MH-85特征的裸鼠具有體內(nèi)抗腫瘤活性(Cancer Research,51卷，4430頁(yè)，1991年)。還有報(bào)道稱磺?；郊柞；?硝基苯乙烯衍生物對(duì)攜帶A431細(xì)胞系的裸鼠具有體內(nèi)抗腫瘤活性。而且也已知吲哚衍生物可以抑制EGF受體類型的酪氨酸激酶，并抑制A431細(xì)胞系的體內(nèi)生長(zhǎng)(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US93/7272,PCT未
公開日本專利申請(qǐng)，Kohyo號(hào)Toku-Hyo-Hei 8-503450)。
并且，盡管已知三唑和二唑衍生物不是酪氨酸激酶抑制化合物，但是它們具有抑制由于生長(zhǎng)因子而引起的細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性(美國(guó)專利5,482,954)。
本發(fā)明目的是提供具有抑制酪氨酸激酶作用并且毒性小，可用作抗腫癌藥的化合物。
本發(fā)明者對(duì)具有酪氨酸激酶抑制作用的雜環(huán)化合物進(jìn)行了各種研究，結(jié)果他們最先合成了具有終端芳香吡咯基團(tuán)的通式(Ⅰ)代表的雜環(huán)化合物或其鹽，
(Ⅰ)其中R代表任選被取代的芳雜環(huán)基團(tuán)；x代表氧原子，任選被氧化的硫原子、-C(=O)-或-(OH)-；Y代表CH或N；m代表0至10的整數(shù)；n代表1至5的整數(shù)；及環(huán)基團(tuán)
代表任選被取代的芳香吡咯基，環(huán)A可以任選地進(jìn)一步被取代；(下文將其簡(jiǎn)稱為“化合物(Ⅰ)”)，并且發(fā)現(xiàn)這個(gè)化合物(Ⅰ)或其鹽基于其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有意想不到的優(yōu)異的抑制酪氨酸激酶的作用?；谶@個(gè)發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
更具體地說，本發(fā)明是提供(1)雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽；(2)一種藥物組合物，其包括雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其藥用鹽；(3)雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其藥用鹽在制備預(yù)防或治療癌癥的藥物制劑中的應(yīng)用；(4)一種方法，它是通過給服有效量的在藥用載體中的雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其藥用鹽以提供對(duì)癌癥的預(yù)防或治療作用；以及(5)雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽的制備方法。
在本說明書中，在R表示的任選被取代的芳香雜環(huán)基中，所述雜環(huán)基團(tuán)，例如是下述基團(tuán)(1)5-或6-元芳香單環(huán)雜環(huán)基，除碳原子的外，其包含1至4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的成環(huán)原子，和(2)由(ⅰ)和(ⅱ)稠合而形成的芳香稠合雜環(huán)基團(tuán)，其中(ⅰ)是5-或6-元芳香單環(huán)雜環(huán)基，除碳原子以外，含選自氫原子，氧原子和硫原子中的1至4個(gè)成環(huán)原子，而(ⅱ)是5-元或6-元芳香或非芳香雜環(huán)基，其除碳原子以外，含有1至2個(gè)氮原子作為成環(huán)原子，以及苯環(huán)或5-元芳香或非芳香雜環(huán)基，其除碳原子外含有1個(gè)硫原子作為成環(huán)原子。
這些芳香雜環(huán)基的具體實(shí)例包括吡啶基(如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(如2-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，噠嗪基(如3-噠嗪基，4-噠嗪基)，吡嗪基(如2-吡嗪基)，吡咯基(如1-吡咯基，2-吡咯基)，咪唑基(如1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(如1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，異噁唑基，異噻唑基，噻唑基(如2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，噁唑基(如2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基，如1,2,4-噁二唑-5-基，1,2,3-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基)，噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基)，三唑基(例如1,2,4-三唑基，如1,2,4-三唑-1-基，1,2,4-三唑-5-基，1,2,3-三唑基，如1,2,3-三唑-1-基，1,2,3-三唑-2-基，1,2,3-三唑-4-基)，四唑基(如四唑-1-基，四唑-5-基)，苯并咪唑基(如苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基)，吲哚基(如吲哚-1-基，吲哚-3-基)，吲唑基(如1H-吲唑-1-基，1H-吲唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基)，吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)，咪唑并吡啶基(如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基)，咪唑并吡嗪基(如，1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪基)，吡咯并噠嗪基(如吡咯并[1,2-b]噠嗪基)，吡唑并吡啶基(如吡唑并[1,5-a]吡啶基)，咪唑并吡啶基(如，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基)，咪唑并噠嗪基(如咪唑并[1,2-b]噠嗪基)，咪唑并嘧啶基(如咪唑并[1,2-a]嘧啶基)，呋喃基，噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基(如苯并[b]噻吩基)，苯并噁唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基和喹唑啉基。優(yōu)選的實(shí)例包括如噁唑基，噻唑基，異噁唑基，異噻唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基和噻二唑基的5-元環(huán)芳香吡咯基，與苯環(huán)稠合形成的芳香稠合吡咯基，其中苯環(huán)例如為苯并噁唑基和苯并噻唑基，以及6-元單環(huán)芳香雜環(huán)基，如吡啶基和嘧啶基。進(jìn)一步優(yōu)選的芳香雜環(huán)基的實(shí)例包括5-元單環(huán)芳香吡咯基，如噁唑基和噻唑基。
作為在用環(huán)基團(tuán)
表示的任選被取代的芳香吡咯基中的芳香吡咯基例如是(1)除碳原子以外，含1至4個(gè)氮原子作為成環(huán)原子和任選的含1個(gè)氧原子或1個(gè)硫原子作為成環(huán)原子的5-元芳香單環(huán)雜環(huán)基，及(2)由(ⅰ)和(ⅱ)稠合形成的芳香稠合雜環(huán)基，其中(ⅰ)為除碳原子以外，含1至4個(gè)氮原子以及任選含1個(gè)氮原子或1個(gè)硫原子作為成環(huán)原子的5-元芳香單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，并且(ⅱ)為除碳原子以外，含1或2個(gè)氮原子作為成環(huán)原子的5-或6-元芳香或非芳香雜環(huán)基，苯環(huán)或除碳原子以外含1個(gè)硫原子作為成環(huán)原子的5-元芳香或非芳香雜環(huán)基。
芳香吡咯(azole)基的具體實(shí)例包括芳香雜環(huán)基，如吡咯基(例如1-吡咯基)，咪唑基(例如1-咪唑基)，吡唑基(例如1-吡唑基)，三唑基(例如1,2,4-三唑-1-基，1,2,3-三唑-1-基)，四唑基(例如，四唑-1-基)，苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基)，吲哚基(例如吲哚-1-基)，吲唑基(例如1H-吲唑-1-基)，吡咯并吡嗪基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-1-基)，吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)，咪唑并吡啶基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)和咪唑并吡嗪基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)。這些基團(tuán)通過一個(gè)作為成環(huán)原子的氮原子與-(CH2)m-相連接。優(yōu)選芳香吡咯基的實(shí)例包括咪唑基和三唑基。
用R表示的芳香雜環(huán)基和用下式
表示的芳香吡咯基可以在任意可取代位置上任選的有1到3(優(yōu)選1或2)個(gè)取代基。取代基的實(shí)例包括脂肪烴基、脂環(huán)烴基，芳香烴基，用芳香烴基取代的脂肪烴基，用脂環(huán)烴基取代的脂肪烴基，芳香雜環(huán)基，非芳香雜環(huán)基，用芳香雜環(huán)基取代的脂肪烴基、鹵原子、硝基、氰基、任選被取代的氨基，任選被取代的酰基，任選被取代的羥基，任選被取代的硫羥基和任選被酯化或酰胺化的羧基。脂肪烴基，脂環(huán)烴基，芳香烴基，用芳香烴基取代的脂肪烴基，用脂肪烴基取代的脂肪烴基，芳香雜環(huán)基，非芳香雜環(huán)基和用芳香雜環(huán)基取代的脂肪烴基還可以各自任選的被取代。
除X和(CH2)m外，環(huán)A可以任選在任意可取代位置上有1至4(優(yōu)選1或2)個(gè)取代基。上述取代基是那些舉例說明的在R表示的芳香雜環(huán)基上任選具有的取代基，例如為脂肪烴基，脂環(huán)烴基，芳香烴基，用芳香烴基取代的脂肪烴基，用脂環(huán)烴基取代的脂肪烴基，芳香雜環(huán)基，用芳香雜環(huán)基取代的脂肪烴基，鹵原子、硝基、氰基、任選被取代的氨基、任選被取代的?；?，任選被取代的羥基，任選被取代的硫羥基和任選酯化或酰胺化的羧基。脂肪烴基，脂環(huán)烴基、芳香烴基，用芳香烴基取代的脂肪烴基，用脂環(huán)烴基取代的脂肪烴基、芳香雜環(huán)基、非芳香雜環(huán)基、用芳香雜環(huán)基取代的脂肪烴基作為取代基還可以進(jìn)一步任選被取代。
所述脂肪烴基地是有1至15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基，例如烷基，鏈烯基和炔基。
優(yōu)選的烷基的實(shí)例包括C1-C10烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基，更優(yōu)選C1-6烷基。
優(yōu)選的鏈烯基的實(shí)例包括C2-10鏈烯基，如乙烯基，烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基，更優(yōu)選C2-6鏈烯基。
優(yōu)選的炔基的實(shí)例包括C2-10炔基，如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基、2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基，更優(yōu)選C2-6炔基。
脂環(huán)烴基的實(shí)例包括C3-12飽和或不飽和脂環(huán)烴基，如環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷二烯基或部分不飽和的稠合二環(huán)烴基。
優(yōu)選的環(huán)烷基的實(shí)例包括C3-10環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基；以及C6-10二環(huán)烷基，如二環(huán)[2.2.1]庚基，二環(huán)[2.2.2]辛基，二[3.2.1]辛基，二環(huán)[3.2.2]壬基，二環(huán)[3.3.1]壬基，二環(huán)[4.2.1]壬基和二環(huán)[4.3.1]癸基。
優(yōu)選的環(huán)烯基的實(shí)例包括C5-10環(huán)烯基，如2-環(huán)戊烯-1-基，3-環(huán)戊烯-1-基，2-環(huán)己烯-1-基和3-環(huán)己烯-1-基。
優(yōu)選的環(huán)烷二烯基的實(shí)例包括C5-10環(huán)烷二烯基，如2,4-環(huán)戊二烯-1-基，2,4-環(huán)己二烯-1-基和2,5-環(huán)己二烯-1-基。
部分不飽和的稠合二環(huán)烴基的優(yōu)選實(shí)例包括脂環(huán)烴與苯環(huán)稠合形成的C9-12基團(tuán)，如2,3-二氫化茚基或部分不飽和的萘基(例如二氫萘基，如3,4-二氫-2-萘基和四氫萘基如1,2,3,4-四氫萘)。
所述的芳香烴基是單環(huán)或稠合多環(huán)芳香烴基，優(yōu)選C6-14芳基，如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基和9-芴酮-2-基。其中，如苯基，1-萘基和2-萘基的單環(huán)或稠合二環(huán)芳香烴基是優(yōu)選的。
所述用芳香烴基取代的脂肪烴基例如是用1至3(優(yōu)選1或2)個(gè)C7-20芳香烴基取代的脂肪烴基。上述的這種芳烴基取代的脂肪烴基的優(yōu)選實(shí)例包括用1至3個(gè)C6-14芳基取代的C1-6烷基(例如用1至3個(gè)苯基取代的C1-6烷基，如芐基，2-苯基乙基，1,2-二苯乙基和2,2-二苯乙基)，以及用1至3個(gè)C6- 14芳基所取代的C2-6鏈烯基(例如用1到3個(gè)苯基所取代的C2-6鏈烯基，如(E)-2-苯乙烯基，(Z)-2-苯乙烯基，2,2-二苯乙烯基，2-(2-萘基)乙烯基和4-苯基-1,3-丁二烯基，以及用1至3個(gè)萘基所取代的C2-6鏈烯基或9-芴基-C1-6-烷基)。
所述用脂環(huán)烴基取代的脂肪烴基，提到的是用上述脂環(huán)烴基取代的上述脂肪烴基。
用脂環(huán)烴基取代的這類脂肪烴基的優(yōu)選實(shí)例包括用1至3個(gè)C3-10環(huán)烷基所取代的C1-6烷基，如環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)戊烯基甲基，3-環(huán)戊烯基甲基，環(huán)己基甲基，2-環(huán)己烯基甲基，3-環(huán)己烯基甲基，環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、環(huán)庚基甲基；用1至3個(gè)C3-10環(huán)烷基取代的C2-6鏈烯基；用1至3個(gè)C5-10環(huán)烯基取代的C1-6烷基；以及用1至3個(gè)C5-10環(huán)烯基取代的C2-6鏈烯基。
所述芳香雜環(huán)基的優(yōu)選實(shí)例，提到的是除碳原子外，含有1至4個(gè)選自氮原子，氧原子和硫原子作為成環(huán)原子的5-或6-元芳香單環(huán)雜環(huán)基，例如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，呋咱基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，四唑基，吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；以及由(ⅰ)和(ⅱ)稠合形成的芳香稠合雜環(huán)基，其中(ⅰ)為是5-或6-元芳香雜環(huán)基，含除去碳原子以外的1至4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的成環(huán)原子，(ⅱ)是5-元或6-元芳香或非芳香雜環(huán)基，其除碳原子外含有1或2個(gè)氮原子作為成環(huán)原子，苯環(huán)或者除碳原子以外含一個(gè)硫原子成環(huán)原子的5-元芳香或非芳香雜環(huán)基；如苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，異吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1,2-苯并異噁唑基，苯并噻唑基，1,2-苯并異噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基，2,3-二氮雜萘基，1,5-二氮雜萘基，嘌呤基、蝶啶基、咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathinyl)，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1,2-b]噠嗪基，吡咯并[1,5-a]吡啶基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基，咪唑并[1,2-b]噠嗪基，咪唑并[1,2-a]嘧啶基，1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶基和1,2,4-三唑并[4,3-b]噠嗪基。
優(yōu)選的非芳香雜環(huán)基的實(shí)例包括除碳原子以外，含有1或2個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子作為成環(huán)原子的3-至7-元非芳香雜環(huán)基，如環(huán)氧乙烷基，氮雜環(huán)丁烷基，氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)，硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)，吡咯烷基，四氫呋喃基，硫雜戊烷基(tholanyl)，哌啶基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基和哌嗪基。
所述用芳香雜環(huán)基取代的脂肪烴基是用1至3(優(yōu)選1或2)個(gè)上述芳香雜環(huán)基取代的C1-6脂肪烴基(例如C1-6烷基和C2-6鏈烯基)。優(yōu)選用芳香雜環(huán)基取代的脂肪烴基的實(shí)例包括用1至3個(gè)例如呋喃基，噻吩基，咪唑基或吡啶基取代的C1-6烷基(如(2-呋喃基)甲基，噻吩基甲基和2-(1-咪唑基)乙基)，以及用1至3個(gè)呋喃基，噻吩基，咪唑基或吡啶基取代的C2-6鏈烯基。
所述鹵原子例如是氟、氯、溴和碘，特別優(yōu)選的是氟和氯。
所述任選被取代的氨基是任選單或雙取代的氨基，其取代基例如是C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，C5-10環(huán)烯基，C1-10?；駽6-12芳香烴基(例如甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，二丁氨基，二烯丙基氨基、環(huán)己氨基、乙?；被?，丙?；被?，苯甲?；被?、苯氨基和N-甲基-N-苯氨基)，以及4-至6-元環(huán)氨基(例如，1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代和1-哌嗪基)。
所述的4-至6-元環(huán)氨基又可以任選被下面基團(tuán)所取代(1)C1-6烷基，(2)被鹵素、C1-6烷氧基或三氟甲基任選被取代的C6-14芳基(例如苯基和萘基)，(3)5-元或6-元雜環(huán)基，其除碳原子以外含1至2個(gè)氮原子作為成環(huán)原子，(如，2-吡啶基和嘧啶基)或(4)6-元環(huán)氨基(例如哌啶子基和哌嗪基)。
所述任選被取代?；械孽；鶊F(tuán)，提到的是C1-13?；唧w地是，除甲?；?，用如下基團(tuán)與羰基鍵合形成那些基團(tuán)，例如C1-6烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-6鏈烯基，C5-10環(huán)烯基，C6-12芳烴基(例如苯基和萘基)或芳香雜環(huán)基(如吡啶基)，其實(shí)例為C2-7烷?；?如乙?；?，丙?；□；?，異丁?；?，戊酰基，異戊?；?，新戊?；?，己?；；托刘；?，C3-10環(huán)烷基羰基(如環(huán)丁烷羰基、環(huán)戊烷羰基，環(huán)己烷羰基和環(huán)庚烷羰基)，C3-7鏈烯酰基(如丁烯?；?，C5-10環(huán)烯基羰基(如2-環(huán)己烯羰基)，苯甲?；蜔燉；?。
所述任選被取代的?；械娜〈缡荂1-3烷基，C1-3烷氧基，鹵素(如氯、氟和溴)，硝基、羥基和氨基，取代基的數(shù)目可以是1-3個(gè)。
所述任選被取代的羥基的實(shí)例包括羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烯氧基，芳烷氧基，芳氧基和酰氧基。
烷氧基的優(yōu)選實(shí)例包括C1-10烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基和壬氧基。
環(huán)烷氧基的優(yōu)選實(shí)例包括C3-10環(huán)烷氧基，如環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
鏈烯氧基的優(yōu)選實(shí)例包括C2-10鏈烯氧基，例如烯丙氧基，丁烯氧基，2-戊烯氧基和3-己烯氧基。
優(yōu)選環(huán)烯氧基的實(shí)例包括C5-10環(huán)烯氧基，如2-環(huán)戊烯氧基和2-環(huán)己烯氧基。
優(yōu)選芳烷氧基的實(shí)例包括C7-12芳烷氧基，例如C6-14芳基-C1-6烷氧基，如苯基-C1-6烷氧基(例如芐氧基和苯乙氧基)，萘基-C1-6烷氧基。
優(yōu)選芳氧基的實(shí)例包括任選被取代的C6-14芳氧基，其中的取代基例如為C1-3烷基，C1-3烷氧基，鹵素，硝基，羥基或氨基，芳氧基，更具體的是苯氧基和4-氯苯氧基。
酰氧基的優(yōu)選實(shí)例包括C2-15酰氧基，如C2-7烷酰氧基(如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基和異丁酰氧基)，C6-14芳基-羰基氧基(如苯甲酰氧基和萘酰氧基)。
任選被取代的硫羥基的實(shí)例包括巰基、烷硫代、環(huán)烷硫代、鏈烯基硫代、芳烷基硫代、芳基硫代、雜芳基硫代、雜芳基烷基硫代和?；虼鶊F(tuán)。
烷基硫代的優(yōu)選實(shí)例包括C1-10烷基硫代，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基和壬硫基。
環(huán)烷基硫代基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括C3-10環(huán)烷基硫代，例如，環(huán)丁基硫代，環(huán)戊基硫代和環(huán)己基硫代。
鏈烯基硫代基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括C2-10鏈烯基硫代，如烯丙基硫代，丁烯基硫代，2-戊烯基硫代和3-己烯基硫代。
芳烷硫代基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括C7-20芳烷基硫代，如C6-14芳基硫代，更具體地例如是苯基-C1-6-烷基硫代(如芐基硫代和苯乙基硫代)和萘基-C1-6烷基硫代。
芳基硫代基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括用任選被取代的C6-14芳基硫代，其中的取代基例如為C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素、硝基、羥基或氨基，例如是苯基硫代，萘基硫代和4-氯苯基硫代。
所述雜芳基硫代基團(tuán)的實(shí)例是用上述的芳香雜環(huán)基取代的巰基，特別優(yōu)選咪唑基硫代(如2-咪唑基硫代)或三唑基硫代(如1,2,4-三唑-5-基硫代)。
所述雜芳基烷基硫代基團(tuán)的實(shí)例例如是用上述芳香雜環(huán)基取代的上述烷基硫代基。雜芳基硫代的優(yōu)選實(shí)例包括吡啶基-C1-6烷基硫代(如2-吡啶基甲基硫代和吡啶基甲基硫代)。
?；虼膬?yōu)選實(shí)例包括C2-15酰基硫代，如C2-7烷酰基硫代(例如，乙?；虼?，丙?；虼?，丁?；虼彤惗□；虼?，C6-14芳基-羰基硫代(例如，苯甲?；虼洼刘；虼?。
所述任選酯化或酰胺化的羧基是羧基、酯化羧基和酰胺化羧基。
酯化羧基的實(shí)例包括烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧羰基和雜芳基烷氧基羰基。
烷氧羰基的優(yōu)選實(shí)例包括C2-7烷氧羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基和丁氧基羰基。
優(yōu)選烷氧基羰基的實(shí)例包括C8-21芳烷氧基羰基，例如苯基-C2-7烷氧基羰基(如，芐氧基羰基)和萘基-C2-7烷氧基羰基。
芳氧基羰基的優(yōu)選實(shí)例包括任選被取代的C7-15芳氧基羰基，其中的取代基為C1-3烷基，C1-3烷氧基，鹵素，硝基，羥基或氨基，例如為苯氧基羰基和對(duì)甲苯基氧基羰基。
所述的雜芳烷氧基羰基例如是用上述芳香雜環(huán)基取代的上述烷氧基羰基。雜芳基烷氧基羰基的優(yōu)選實(shí)例包括吡啶-C2-7烷氧基羰基(如2-吡啶基甲氧基羰基和3-吡啶基甲氧基羰基)。
所述酰胺化的羧基是用式-CON(R1)(R2)代表的基團(tuán)(其中R1和R2各自代表H和任選被取代的烴基或任選被取代的雜環(huán)基)。在用R1或R2表示的任選被取代的烴基中的烴基例如是脂肪烴基，脂環(huán)烴基和芳香烴基，其作為芳香雜環(huán)基上的取代基表示為R。而且作為用R1和R2表示的任選被取代的雜環(huán)基中的雜環(huán)基，提到的是用R表示的芳香雜環(huán)基團(tuán)上作為取代基舉例說明的芳香雜環(huán)基。
所述R1或R2中烴基上或者雜環(huán)基上的取代基是選自鹵原子(如氯、氟、溴和碘)，C1-6烷基和C1-6烷氧基的1至3個(gè)取代基。
在通式(Ⅰ)中，當(dāng)R表示的芳香雜環(huán)基，環(huán)基
表示的芳香吡咯基或環(huán)A上的取代基是脂環(huán)烴基，芳香烴基，用芳香烴基取代的脂肪烴基，芳香雜環(huán)基，用芳香雜環(huán)基取代的非芳香雜環(huán)基或脂肪烴基時(shí)，所述的脂環(huán)烴基，芳香烴基，用芳香烴基取代的脂肪烴基中的芳香烴基，芳香雜環(huán)基，非芳香烴基或者用芳香雜環(huán)基取代的脂肪烴基中的芳香雜環(huán)基又可以任選分別在可取代位置上有1至3個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))取代基。這些取代基的實(shí)例包括任選被取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基，C3-10環(huán)烷基，C5-10環(huán)烯基，C6-14芳基(如苯基和萘基)，芳雜環(huán)基(如噻吩基，呋喃基，吡啶基，噁唑基，噻唑基和四唑基)，非芳香雜環(huán)基(如，四氫呋喃基，嗎啉基，吡咯烷基和哌嗪基)，C7-20芳烷基(如苯基-C1-6烷基，萘基-C1-6烷基)，氨基，N-單(C1-6)烷氨基，N,N-二(C1-6)烷氨基，C2-7酰氨基(如，C2-7烷酰基氨基，例如乙酰基氨基和丙?；被约氨郊柞；被?，脒基，C2-7?；?如C2-7烷?；捅郊柞；?，氨基甲?；?，N-單(C1-6)烷基氨基甲?；琋,N-二(C1-6)烷基氨基甲?；被酋；琋-單(C1-6)烷基氨磺?；琋,N-二(C1-6)烷基氨磺?；?，羧基，C2-7烷氧基羰基，C8-21芳烷氧基羰基(如苯基-C2-7烷氧基羰基和萘基-C2-7烷氧基羰基)，羥基，任選被取代的C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-10環(huán)烷氧基，C5-10環(huán)烯氧基，C7-20芳烷氧基(如苯基-C1-6烷氧基，萘基-C1-6烷氧基)，C6-14芳氧基(如苯氧基和萘氧基)，巰基，C1-6烷基硫代，C3-10環(huán)烷基硫代，C7-20芳烷基硫代基(如苯基-C1-6烷基和萘基-C1-6烷基硫代)，C6-14芳基硫代(如苯基硫代和萘基硫代)，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基和鹵原子(如氟，氯，溴和碘)。
至于上述的任選被取代的C1-6烷氧基和任選被取代的C1-6烷基中的取代基，提到的實(shí)例例如是選自鹵原子(如氟，氯，溴和碘)、羥基和C1-6烷氧基中的1至3個(gè)取代基。
至于取代的C1-6烷氧基，提到的實(shí)例例如是三氟甲氧基，二氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基和1,1-二氟乙氧基。
至于取代的C1-6烷基，提到的實(shí)例例如是三氟甲基，二氟甲基，2,2,2-三氟乙基，三氯甲基，羥甲基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基和2,2-二甲氧基乙基。
在通式(Ⅰ)中，當(dāng)R表示的芳香雜環(huán)基，環(huán)基
表示的芳香吡咯基或環(huán)A上的取代基是用脂肪烴基或者芳香烴基所取代的脂肪烴基，或者是用芳香雜環(huán)基取代的脂肪烴基時(shí)，所述的脂肪烴基、用芳香烴基取代的脂肪烴基中的脂肪烴基或者用芳香雜環(huán)基所取代的脂肪烴基中的脂肪烴基，分別可在可取代位置上有1至3個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))取代基。這些取代基的實(shí)例包括非芳香雜環(huán)基(如四氫呋喃基，嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基和哌嗪基)，氨基，N-單(C1-6)烷氨基，N,N-二(C1-6)烷氨基，C2-7酰氨基(例如C2-8鏈烷?；被?，如乙?；被；被捅郊柞；被?、脒基、C2-7?；?例如C2-7烷?；捅郊柞；?，氨基甲?；?，N-單(C1-6)烷基氨基甲?；琋,N-二(C1-6)烷基氨基甲?；被酋；?，N-單(C1-6)烷基氨磺酰基，N,N-二(C1-6)烷基氨磺?；?，羧基，C2-7烷氧基羰基，C8-21芳烷氧基羰基(如苯基-C2-7烷氧基羰基和萘基-C2-7烷氧基羰基)，羥基，任選被取代的C1-6烷氧基，C2-6鏈烯基氧基，C3-10環(huán)烷氧基，C5-10環(huán)烯氧基，C7-20芳烷氧基(如苯基-C1-6烷氧基和萘基-C1-6烷氧基)，C6-14芳氧基(如苯氧基和萘氧基)，巰基，C1-6烷基硫代，C3-10環(huán)烷基硫代，C7-20芳烷基硫代(如苯基-C1-6烷基，萘基-C1-6烷基)，C6-14芳基硫代基(如苯基硫代和萘硫代)，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子(如氟、氯、溴和碘)。
所述的上述任選被取代的C1-6烷氧基中的取代基例如是選自鹵原子(如氟、氯、溴和碘)、羥基和C1-6烷氧基中的1至3個(gè)取代基。
上述取代的C1-6烷氧基例如是三氟甲氧基，二氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基和1,1-二氟乙氧基。
R的優(yōu)選實(shí)例是分別用1或2個(gè)取代基取代的噁唑基或噻唑基，所述取代基選自(ⅰ)用1或2個(gè)取代基任選被取代的芳基，所述取代基選自羥基，烷氧基(例如，C1-6烷氧基)，芳烷氧基(如苯基-C1-6烷氧基)，烷基(如C1-6烷基)，氰基，鹵原子和四唑基(如苯基和萘基)，(ⅱ)烷基(如C1-10烷基)，(ⅲ)羥烷基(如羥基-C1-10烷基)，(ⅳ)烷氧基羰基烷基(如C2-7烷氧基羰基-C1-10烷基)，(ⅴ)用1或2個(gè)芳基取代的烷基(如用1或2個(gè)苯基取代的C1-6烷基)，(ⅵ)用1或2個(gè)芳基取代的鏈烯基(如用1或2個(gè)苯基取代的C2-6鏈烯基)，(ⅶ)環(huán)烷基(如C3- 10環(huán)烷基)，(ⅷ)部分飽和的萘基(如二氫萘基)，(ⅸ)用1或2個(gè)取代基任選被取代的噻吩基或呋喃基，所述取代基選自羥基，烷氧基，芳醇基，烷基，氰基，芳基和鹵原子，(ⅹ)苯并呋喃基和(ⅹⅰ)苯并噻吩基，并且用芳基鏈烯基取代的噁唑基(如苯基-C2-6鏈烯基)和用芳烷氧基芳基(如苯基-C1-6烷氧基-苯基)取代的噁唑基或苯并噁唑基是更優(yōu)選的。
環(huán)基
的優(yōu)選實(shí)例包括吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基或苯并咪唑基，這些基團(tuán)分別被1個(gè)或2個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代(ⅰ)烷基(如C1-10烷基)，(ⅱ)芳基(如苯基)，(ⅲ)羥烷基(如羥基-C1-10烷基)，(ⅳ)羧基，(ⅴ)烷氧基羰基(如C2-7烷氧基羰基)和(ⅵ)氨基甲?；渲羞溥蚧腿蚧歉鼉?yōu)選的。
環(huán)A形成了任選被取代的苯環(huán)或任選被取代的吡啶環(huán)，這取決于Y(CH或N)的類型。其優(yōu)選的實(shí)例是任選被取代的苯環(huán)。更優(yōu)選的實(shí)例包括用1或2個(gè)C1-6烷氧基或吡啶環(huán)任選被取代的苯環(huán)。
環(huán)A的優(yōu)選實(shí)例為
包括
或
最優(yōu)選的是1,3-亞苯基或1,4-亞苯基。
X代表氧原子(O)，任選氧化的硫原子[S(O)k(k是0至2的整數(shù))]，-C(=O)-或-CH(OH)-，并且優(yōu)選的實(shí)例為氧原子。
符號(hào)m表示0至10的整數(shù)，優(yōu)選O至6，更優(yōu)選3至5的整數(shù)。
符號(hào)n表示1至5的整數(shù)，優(yōu)選1。
至于本發(fā)明化合物(Ⅰ)的鹽，優(yōu)選可藥用的鹽，例如無(wú)機(jī)堿的鹽，有機(jī)堿的鹽，無(wú)機(jī)酸的鹽，有機(jī)酸的鹽，堿式或酸式氨基酸鹽。無(wú)機(jī)堿鹽的優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；以及鋁鹽和銨鹽。有機(jī)堿鹽的優(yōu)選實(shí)例包括三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺、三乙醇胺，二環(huán)己胺和N,N-二芐基亞乙基二胺的鹽。無(wú)機(jī)酸鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與氫氯酸，氯溴酸，硝酸和磷酸形成的鹽。有機(jī)酸鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與甲酸，乙酸，三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸，苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸形成的鹽。堿式氨基酸鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與精氨酸，賴氨酸和鳥氨酸形成的鹽。酸性氨基酸鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與天冬氨酸和谷氨酸形成的鹽。本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或其鹽可以任選的以水合物形式使用。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其鹽[下文稱為包括化合物(Ⅰ)或其鹽]例如可用下述方法制備。另外需要說明的是，在下述制備方法中，可以任選使用各式所表示的化合物和它們的鹽。這些鹽的實(shí)例包括在例舉化合物(Ⅰ)的鹽時(shí)所提到的那些鹽。并且在每種制備方法中，當(dāng)?shù)玫降漠a(chǎn)品是游離形式時(shí)，它可以按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽，而當(dāng)?shù)玫降漠a(chǎn)品是一種鹽時(shí)，它也可以按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成游離化合物。
在下面將要敘述的反應(yīng)中，當(dāng)取代基中包括例如NH2,OH或COOH時(shí)，可將這些基團(tuán)進(jìn)行包護(hù)，并且可將任選的保護(hù)基的化合物用作起始化合物，在反應(yīng)之后，除去保護(hù)基生成目的化合物。至于氨基保護(hù)基，所提到的例如是?；?如C2-7烷酰基，例如乙酰基；C2-7烷氧羰基，例如芐氧羰基和叔丁氧羰基；鄰苯二甲?；土u基)。至于羥基保護(hù)基，所提到的例如是C1-6烷基，苯基-C1-6烷基，C2-7烷?；捅郊柞；Ｖ劣隰然Ｗo(hù)基，所提到的例如是C1-6烷基和苯基-C1-6烷基。
順便說明，當(dāng)目的化合物在取代基中含不飽和鍵時(shí)，其可以任選的進(jìn)行常規(guī)催化還原，生成具有相應(yīng)飽和取代基的目的化合物。方法A
其中每個(gè)符號(hào)都具有與上文定義相同的含義。
在這個(gè)方法中，化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)進(jìn)行縮合而制得化合物(Ⅰ)。這個(gè)反應(yīng)是按照常規(guī)方法，在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中、在有機(jī)磷化合物(如三苯基膦或三丁基膦)和親電試劑(如偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮二羰基二派嗪)的存在下進(jìn)行的。溶劑的實(shí)例包括醚類，如二乙基醚，四氫呋喃和二噁烷；鹵化烴類，如氯仿和二氯甲烷；芳香烴類，如苯，甲苯和二甲苯；N,N-二甲基甲酰胺；二甲亞砜；以及它們的混合溶劑。所用的這些有機(jī)磷化合物和親電試劑的量，優(yōu)選相對(duì)于化合物(Ⅱ)為1至5摩爾當(dāng)量。所用化合物(Ⅲ)的量，優(yōu)選相對(duì)于化合物(Ⅱ)為1至10摩爾當(dāng)量。反應(yīng)進(jìn)行的溫度通常是-50至150℃，優(yōu)選約-1至100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5至20小時(shí)。所得化合物(Ⅰ)可用已知的離析和純化方式可以離析和純化，所述離析和純化方式例如為濃縮，減壓濃縮，溶劑提取，結(jié)晶，重結(jié)晶，相轉(zhuǎn)移和色譜法。方法B
其中W代表離去基團(tuán)，其它符號(hào)定義同上。
用W表示的離去基團(tuán)的實(shí)例包括鹵原子和式-OSO2R3表示的基團(tuán)，R3代表用C1-6烷基(如甲基和乙基)任選被取代的芳基或?qū)妆交?如用C1-6烷基任選被取代的苯基)。
在這種方法中，化合物(Ⅳ)與化合物(Ⅲ)縮合制得化合物(Ⅰ)。該反應(yīng)是按照常規(guī)方法，在堿存在下、在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行的。溶劑的實(shí)例包括芳香烴，如苯，甲苯和二甲苯；醚類，如四氫呋喃和二噁烷；酮類，如丙酮和2-丁酮；鹵化烴類，如氯仿和二氯甲烷；N,N-二甲基甲酰胺；二甲亞砜；以及它們的混合溶劑。堿的實(shí)例包括堿金屬鹽，如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉和碳酸鉀；胺類，如吡啶、三乙胺和N,N-甲基苯胺；金屬氫化物類，如氫化鉀和氫化鈉；甲醇鈉，乙醇鈉和叔丁醇鈉。這些堿的用量?jī)?yōu)選相對(duì)于化合物(Ⅳ)為1至5摩爾當(dāng)量?；衔?Ⅱ)的用量?jī)?yōu)選為相對(duì)于化合物(Ⅳ)約為1到10摩爾當(dāng)量。反應(yīng)通常是在0.5至20小時(shí)的時(shí)間范圍內(nèi)，在-50至150℃，優(yōu)選約-10至100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。由此獲得的化合物(Ⅰ)可以用已知的離析和純化方法進(jìn)行離析和純化，這些方法例如為濃縮，減壓濃縮，溶劑提取，結(jié)晶，重結(jié)晶，相轉(zhuǎn)移和色譜法。方法C
其中X1代表氧原子或硫原子，W1代表離去基團(tuán)，其它符號(hào)定義同上。
用W1表示的離去基團(tuán)的實(shí)例包括鹵原子和式-OSO2R4表示的基團(tuán)，R4代表用C1-6烷基(如甲基和乙基)任選被取代的芳基或?qū)妆交?如用C1-6烷基任選被取代的苯基)。
在這個(gè)方法中，化合物(Ⅴ)與化合物(Ⅵ)反應(yīng)制得化合物(Ⅰa)。這個(gè)反應(yīng)在堿存在下，在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行。溶劑的實(shí)例包括醚類，例如四氫呋喃和二噁烷；芳香烴基，例如甲苯和二甲苯；N,N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，丙酮或水，以及它們的混合溶劑。堿的實(shí)例包括碳酸鉀、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰。所用化合物(Ⅵ)的量相對(duì)于化合物(Ⅴ)約為1至10摩爾當(dāng)量。這個(gè)反應(yīng)通常是在-20至150℃，優(yōu)選約0至100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)1至20小時(shí)。由此獲得的化合物(Ⅰa)用已知離析和純化方法，如濃縮，減壓濃縮，溶劑提取，結(jié)晶，重結(jié)晶，相轉(zhuǎn)移和色譜法進(jìn)行離析和純化。方法D可將化合物(Ⅰc)進(jìn)行還原得到化合物(Ⅰd)，化合物(Ⅰc)是其中R和/或
是具有任選酯化的羧基基團(tuán)的化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰd)是其中R和/或
是具有羥甲基基團(tuán)的化合物(Ⅰ)。這個(gè)還原反應(yīng)是用已知方法進(jìn)行的，例如，用金屬氫化物，金屬氫化物復(fù)合化合物(metal hydride complex compounds)，二甲硼烷或取代的甲硼烷還原。更具體地，這個(gè)反應(yīng)是將化合物(Ⅰc)與還原劑反應(yīng)而進(jìn)行的。還原劑的實(shí)例包括堿金屬硼氫化物類(如硼氫化鈉和硼氫化鋰)，金屬氫化物復(fù)合化合物，如，氫化鋁鋰，有機(jī)錫化合物(如三苯基錫氫化物)和二甲硼烷。這個(gè)反應(yīng)是在對(duì)反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。所用溶劑例如是芳香烴類，如苯、甲苯和二甲苯；鹵化烴類，如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳；醚類，如四氫呋喃和二噁烷；醇類如甲醇和乙醇，N,N-二甲基甲酰胺或它們的混合溶劑。溶劑的選用取決于所用的還原劑類型。這個(gè)反應(yīng)是在-20至150℃，優(yōu)選約0至100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行0.1至10小時(shí)而完成的。所得化合物(Ⅰd)用離析和純化方法，如濃縮，減壓濃縮，溶劑提取，結(jié)晶，重結(jié)晶，相轉(zhuǎn)移和色譜法離析和純化。方法E可將化合物(Ⅰe)與疊氮化物反應(yīng)得到化合物(Ⅰf)?；衔?Ⅰe)是其中的R和/或
為具有氰基基團(tuán)的化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰf)是其中的R和/或
為具有1H-四唑-5-基基團(tuán)的化合物(Ⅰ)。該反應(yīng)是用已知方法進(jìn)行的。例如，根據(jù)Journal of American Chemical Society,80卷，3908頁(yè)(1957)所述的方法，用疊氮化鈉和氯化銨在N,N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)進(jìn)行的。疊氮化鈉和氯化銨的用量相對(duì)于化合物(Ⅰe)，分別為1至7摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1至5個(gè)摩爾當(dāng)量。這個(gè)反應(yīng)溫度通常為0至180℃，優(yōu)選50至150℃，時(shí)間為1至48小時(shí)。而且，該反應(yīng)也可以根據(jù)Journal of Organic Chemical,56卷，2395頁(yè)，(1991)中所述的方法，通過與三甲基錫疊氮化物或三丁基錫疊氮化物反應(yīng)，接著用酸處理而進(jìn)行。通過已知的離析和純化方法，如濃縮、減壓濃縮，溶劑提取，結(jié)晶，重結(jié)晶，相轉(zhuǎn)移和色譜法，可以離析和純化由此所獲得的化合物(Ⅰf)。方法F也可以通過把化合物(Ⅰg)氧化而得到化合物(Ⅰh)，化合物(Ⅰh)是其中的X是氧化的硫原子[S(O)k(其中K是1或2)]的化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰg)是其中的X是氧化的硫原子[S(O)K，(其中K是0)]的化合物(Ⅰ)。這個(gè)反應(yīng)是通過用氧化劑氧化化合物(Ⅰg)而進(jìn)行的。所用的氧化劑例如是間氯過苯甲酸，過氧化氫，過酸酯和偏高碘酸鈉。這個(gè)反應(yīng)是在對(duì)反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。所用的溶劑取決于所用氧化劑的類型，適宜的溶劑是芳香烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵化烴，如二氯甲烷、氯仿和回氯化碳；醇類，如甲醇和乙酸；或它們的混合溶劑。當(dāng)所用氧化劑的量相對(duì)于化合物(Ⅰg)是等摩爾或小于等摩爾時(shí)，其中K=1的化合物是優(yōu)先制備出的。當(dāng)氧化劑的用量相對(duì)于化合物(Ⅰg)超過等摩爾量時(shí)，其中K=2的化合物(Ⅰh)是優(yōu)先制備出的，這個(gè)反應(yīng)通常是在50至+100℃，優(yōu)選-20至+50℃的溫度范圍內(nèi)，在0.5至10小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的。通過已知離析和純化方法，如濃縮，減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移和色譜法，可以離析和純化由此獲得的化合物(Ⅰh)。方法(G)也可以把化合物(Ⅰi)進(jìn)行還原而制得化合物(Ⅰj)，化合物(Ⅰj)是其中X為-CH(OH)-的化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰi)是其中X為-C(=O)-的化合物(Ⅰ)。這個(gè)反應(yīng)是通過化合物(Ⅰi)與還原劑反應(yīng)進(jìn)行的。所用還原劑例如是堿金屬硼氫化物，如硼氫化鈉和硼氫化鋰；金屬氫化物復(fù)合化合物，如氫化鋁鋰；和二甲硼烷。這個(gè)反應(yīng)是在對(duì)反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。所用溶劑取決于所用還原劑的類型，適宜使用的是芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；醚類如四氫呋喃和二噁烷；醇類，如甲醇和乙醇；N,N-二甲基甲酰胺或它們的混合溶劑。這個(gè)反應(yīng)的溫度通常為-20到+150℃，優(yōu)選0至+100℃，時(shí)間為0.5到10小時(shí)。用已知離析和純化方法，如濃縮，減壓濃縮，溶劑提取，結(jié)晶，重結(jié)晶，相轉(zhuǎn)移和色譜法，離析和純化由此獲得的化合物(Ⅰj)。方法(H)也可以通過化合物(Ⅰk)制得化合物(Ⅰm)，化合物(Ⅰm)是其中R為烷氧基的化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰk)是其中R為羥基的化合物(Ⅰ)。這個(gè)反應(yīng)基本上是按照與方法A或C同樣的方法進(jìn)行的。通過已知的離析和純化方法如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移和色譜法離析和純化由此獲得化合物(Ⅰm)。方法(Ⅰ)也可以將化合物(Ⅰn)與芳基硼酸反應(yīng)制得化合物(Ⅰo)，化合物(Ⅰo)是其中R為烷氧基的化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰn)是其中R為鹵素或具有磺酰氧基基團(tuán)的化合物Ⅰ。該反應(yīng)是根據(jù)公知方法，例如根據(jù)Journal of Organic Chemistry,Vol.58,2201(1993)或Journal of Organic Chemistry,Vol.60,1060(1995)中所述的方法，在金屬催化劑如零價(jià)鈀或零價(jià)鎳和一種堿的存在下進(jìn)行。所用的鈀催化劑例如為三(二亞芐基丙酮)二鈀，四(三苯基膦)鈀；所用的鎳催化劑例如是1,1-二(二苯基膦基)二茂鐵(ferrocen)鎳等。所用的堿例如是碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，磷酸三鉀。這個(gè)反應(yīng)是在對(duì)反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。所用的溶劑例如是苯、甲苯、甲醇、乙醇、四氫呋喃，二噁烷和水，或它們的混合溶劑，并且所用溶劑應(yīng)根據(jù)所使用的金屬催化劑類型進(jìn)行選擇。所使用的芳基硼酸的量相對(duì)于化合物(Ⅰn)是1-7摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1-5摩爾當(dāng)量。所用金屬催化劑的量是0.01-1摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0.05-0.5摩爾當(dāng)量。這個(gè)反應(yīng)通常是在-20至+150℃，優(yōu)選0至100℃的溫度溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)0.1-24小時(shí)。用已知的離析和純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取，結(jié)晶，重結(jié)晶，相轉(zhuǎn)移和色譜法來(lái)離析和純化由此獲得的化合物(Ⅰo)。
例如用下面所示的方法合成方法A中所使用的化合物(Ⅱ)。(1)當(dāng)X是氧原子或硫原子時(shí)；
其中每個(gè)符號(hào)定義同上。
這個(gè)反應(yīng)是將化合物(Ⅶ)和化合物(Ⅵ)縮合而合成化合物(Ⅱa)。這個(gè)反應(yīng)基本上是以與方法C相同的方法進(jìn)行的。
附帶提及，優(yōu)選將化合物(Ⅶ)中的羥基-(CH2)m-OH進(jìn)行保護(hù)，然后將化合物(Ⅶ)與化合物(Ⅵ)進(jìn)行縮合，完成反應(yīng)后，除去保護(hù)基團(tuán)。(2)當(dāng)X是氧化的硫原子[S(O)k(其中K是1或2)]時(shí)
其中每個(gè)符號(hào)定義同上這個(gè)反應(yīng)是氧化化合物(Ⅱb)合成化合物(Ⅱc)的方法。這個(gè)反應(yīng)基本上是以與方法F相同的方法進(jìn)行的。
這里使用的化合物(Ⅱb)可以通過將前述的化合物(Ⅶ)與化合物(Ⅵ)反應(yīng)而得到。(3)當(dāng)X是-C(=O)-時(shí)，
其中R5代表C1-6烷基或苯基-C1-6烷基，W2代表鹵原子，其它符號(hào)定義同上。
這個(gè)反應(yīng)是化合物(Ⅷ)與化合物(Ⅸ)縮合，接著脫羧基而合成化合物(Ⅱd)的方法。在這個(gè)反應(yīng)中，首先，在溶劑中和堿存在下，把化合物(Ⅷ)與化合物(Ⅸ)進(jìn)行稠合。溶劑的實(shí)例包括芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；醚類，如四氫呋喃和二噁烷；醇類如甲醇和乙醇；N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜或它們的混合溶劑。所述堿例如是氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉和氫化鉀。所用堿的量相對(duì)于化合物(Ⅷ)約為1到5摩爾當(dāng)量。這個(gè)反應(yīng)的實(shí)施溫度通常為-20至+150℃，優(yōu)選0至+100℃，時(shí)間為0.5至10小時(shí)。
然后，將所得的縮合產(chǎn)品進(jìn)行水解，然后進(jìn)行脫羧基反應(yīng)合成化合物(Ⅱd)。水解是根據(jù)已知方法，在含水的溶劑中，在酸或堿的存在下進(jìn)行的。由此獲得的羧酸化合物在分離后或不經(jīng)分離進(jìn)行脫羧反應(yīng)以制得化合物(Ⅱd)。這個(gè)脫羧反應(yīng)是在溶劑中加熱進(jìn)行的。溶劑的實(shí)例包括芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；醚類，如四氫呋喃和二噁烷；醇類，如甲醇和乙醇；N,N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，吡啶，水或它們的混合溶劑。實(shí)施這個(gè)反應(yīng)的溫度通常是+50至+250℃，優(yōu)選+70至+150℃，時(shí)間為5至24小時(shí)。
這里所用的化合物(Ⅷ)例如是用如下所示的方法合成的
其中W3代表鹵原子；R6代表C1-6烷基或苯基-C1-6烷基；其余符號(hào)定義同上。
這個(gè)反應(yīng)是通過化合物(Ⅹ)與化合物(Ⅺ)縮合，接著脫羧而合成化合物(Ⅷ)的方法。在這個(gè)反應(yīng)中，首先，在溶劑中，在堿存在下，化合物(Ⅹ)與化合物(Ⅺ)縮合。溶劑的實(shí)例包括芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；醚類，如四氫呋喃和二噁烷；醇類，如甲醇和乙醇；N,N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜；或它們的混合溶劑。所述堿例如是乙醇鎂。所用堿的量相對(duì)于化合物(Ⅺ)約為1至5摩爾當(dāng)量。實(shí)施這個(gè)反應(yīng)的溫度通常是-20至+150℃，優(yōu)選0至+100℃，時(shí)間為0.5至10小時(shí)。
接著，將由此得到的縮合產(chǎn)品進(jìn)行水解，隨后脫羧以合成化合物(Ⅷ)。該水解和脫羧反應(yīng)基本上是以與化合物(Ⅷ)和化合物(Ⅸ)縮合后的水解和脫羧反應(yīng)同樣的方法進(jìn)行的。
順便提及，也可以通過下述方法獲得化合物(Ⅷ)把化合物(Ⅹ)中的羥基-(CH2)m-OH加以保護(hù)后與化合物(Ⅺ)縮合，接著將縮合物進(jìn)行脫羧反應(yīng)，然后除去保護(hù)基；或者不使化合物(Ⅷ)進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)(在該化合物(Ⅷ)中，羥基是保護(hù)的)，而是將化合物(Ⅷ)與化合物(Ⅸ)縮合、脫羧，然后再除去保護(hù)基。(4)當(dāng)X是-CH(OH)-時(shí)；
其中每個(gè)符號(hào)定義同上。
這個(gè)反應(yīng)是把化合物(Ⅱd)還原合成化合物(Ⅱe)的方法。這個(gè)反應(yīng)基本上以與方法G相同的方法進(jìn)行。
在方法B中所使用的化合物(Ⅳ)，可以通過例如下面所示的方法合成(Ⅱ)→(Ⅳ)這個(gè)反應(yīng)是通過磺?；柠u化劑與化合物(Ⅱ)反應(yīng)合成化合物(Ⅳ)的方法。所用鹵化劑例如是氫氯酸，亞硫酰氯或三溴化磷。在這種情況下，制備出其中W是鹵原子(如氯或溴)的化合物(Ⅳ)。這個(gè)反應(yīng)在如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯仿溶劑中，或者使用過量的鹵化劑作為溶劑，溫度范圍是從-20至+100℃，時(shí)間為5至24小時(shí)的條件下進(jìn)行的。所用鹵化劑相對(duì)于化合物(Ⅱ)的量為1至10摩爾當(dāng)量。所用磺?；瘎├缡羌谆酋Ｂ?、苯磺酰氯和對(duì)甲苯磺酰氯。制得其中W是式-OSO2R3(其中R3定義同上)，例如是甲磺酰氧基，苯磺?；趸?qū)妆交酋；趸幕衔?Ⅳ)。這個(gè)反應(yīng)在如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯的溶劑中，在堿存在下，溫度范圍為-20至+100℃，時(shí)間為5至24小時(shí)的條件下進(jìn)行。堿的實(shí)例包括三乙胺，N-甲基嗎啉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉和碳酸鉀。所用堿相對(duì)于化合物(Ⅱ)的量為1至10摩爾當(dāng)量。
在方法C中所用的化合物(Ⅴ)可以通過例如下面所示的方法合成
其中W4代表離去基團(tuán)，其它符號(hào)定義同上。
用W4表示的離去基團(tuán)例如為鹵原子和用式-OSO2R7代表的基團(tuán)，其中R7代表C1-6烷基，如甲基和乙基，或任選被取代的芳基如對(duì)甲苯基(例如用C1-6烷基任選被取代的苯基)。
這個(gè)反應(yīng)是化合物(Ⅻ)與化合物(Ⅲ)縮合合成化合物(Ⅴ)的方法。這個(gè)反應(yīng)基本上是以與方法B相同的方式進(jìn)行。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物或其鹽的毒性相對(duì)較低，并且可以在包括人(例如馬、牛、狗、貓、老鼠、小鼠、兔、豬和猴)在內(nèi)的哺乳動(dòng)物上直接使用或做成藥物組合物使用。藥物組合物是通過與公知的藥用載體或其它類似物進(jìn)行混合而制備的。并且，在藥用組合物中，除本發(fā)明化合物或其鹽外，任何別的活性成分，如下述的激素治療劑、化學(xué)治療劑和免疫治療劑也可以任選地存在。
作為包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的藥物，化合物(Ⅰ)或其鹽通常取決于各種情況以例如片劑，膠囊(包括軟膠囊和微膠囊)，粉劑和粒劑的形式口服服用，或者以例如注射液，栓劑和丸劑的形式非口服服用?；既橄侔┗蚯傲邢侔┎∪怂没衔?Ⅰ)或其鹽的劑量隨給藥途徑、癥狀等而有所不同，在口服給藥時(shí)，優(yōu)選每天1.0至100mg/kg，更優(yōu)選的是5至50mg/kg，這個(gè)量可以每天一次施用或一天二至三次分開施用。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)或其鹽與藥用載體混合后，可以以固體制劑形式如片劑、膠囊，粒劑或粉劑的形式或以液體制劑如糖漿和注射液形式口服或非口服給藥。
所用的藥用載體是藥物制劑中的常規(guī)使用的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體，更具體地說，例如為用于固體制劑的賦形劑，潤(rùn)滑劑，粘合劑和崩解劑；用于液體制劑的溶劑、加溶劑，懸浮劑，等滲劑，緩沖劑和局部麻碎劑。根據(jù)需要，還可以使用如抗菌劑，抗氧化劑，著色劑和甜味劑的添加劑。
賦形劑的優(yōu)選實(shí)例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、結(jié)晶纖維素和輕質(zhì)二氧化硅。
潤(rùn)滑劑的優(yōu)選實(shí)例包括硬肪酸鎂，硬脂酸鈣，滑石和膠體二氧化硅。
粘合劑的優(yōu)選實(shí)例包括結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷。
崩解劑的優(yōu)選實(shí)例包括淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素納(Croscarmellose Sodium)和羧甲基淀粉鈉。
溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括注射用蒸餾水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油和玉米油。
加溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇，苯甲酸芐酯，乙醇，三氨基甲烷，膽甾醇，三乙醇胺，碳酸鈉和檸檬酸鈉。
懸浮劑的優(yōu)選實(shí)例包括表面活性劑，例如硬脂酰三乙醇胺，十二烷基硫酸鈉，氨基丙酸十二烷基酯，卵磷酯，氯化芐烷，氯化芐乙氧銨和單硬脂酸丙三醇酯；親水的聚合物，如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。
等滲劑的優(yōu)選實(shí)例包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇。
緩沖劑的優(yōu)選實(shí)例包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽和檸檬酸鹽的緩沖溶液。
局部麻碎劑的優(yōu)選實(shí)例包括芐醇。
抗菌劑的優(yōu)選實(shí)例包括對(duì)羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸和山梨酸。
抗氧化劑的優(yōu)選實(shí)例包括亞硫酸鹽和抗壞血酸。
本發(fā)明藥物制劑的配制，例如隨形式、給藥途徑和載體而有所不同，按照常規(guī)方法，使本制劑含相對(duì)制劑總量0.1至90％(W/W)的本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其鹽。
而且，本發(fā)明化合物(Ⅰ)可同時(shí)與任意的另一種激素治療劑、化學(xué)治療劑或免疫治療劑一起向同一對(duì)象給藥，或者可將它們向同一對(duì)象延時(shí)給藥。
激素治療劑的實(shí)例包括雌激素制劑或雌激素拮抗制劑(如他莫昔芬)，雄激素制劑或雄激素拮抗劑(如，氟利坦)，或LH-RH類似物(如亮丙瑞林，性瑞林)或LH-RH拮抗劑。
化學(xué)治療劑的實(shí)例包括烷化劑(如，環(huán)磷酰胺，異磷酰胺(iphosphamide))，代謝(matabolic)拮抗劑(如，氨甲碟呤，5-氟尿嘧啶)，抗腫瘤抗菌素(如，絲裂霉素，阿霉素)，以及從植物中得到的抗腫瘤劑(如，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春酰胺，紫杉酚)，順鉑，碳鉑和依托泊苷。
免疫治療劑的實(shí)例包括微生物或細(xì)胞成分(如胞壁酰二肽衍生物，pycivanyl)，具有免疫刺激活性的多糖類(如，蘑茹多糖，西索菲蘭，云芝多糖)，通過遺傳工程獲得的細(xì)胞激活素(如干擾素，白細(xì)胞介素)。
實(shí)施本發(fā)明的最好方式本發(fā)明進(jìn)一步用下列測(cè)試實(shí)施例、配制實(shí)施例、參考實(shí)施例和操作實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)說明，但是本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例的范圍內(nèi)。
在參考實(shí)施例和操作實(shí)施例中進(jìn)行了柱色譜法洗脫，用TLC(薄層色譜)監(jiān)控。在TLC監(jiān)控中，所用的TLC板是由Merck & CO.,Inc.生產(chǎn)的60F254(70至230目)板。所用的展開溶劑是與柱色譜洗脫中所用溶劑相同的溶劑，并且用UV檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)。柱中的硅膠是Merck & CO.,Inc.生產(chǎn)的Kieselguhr60F254(70至230目)。NMR譜顯示的是質(zhì)子NMR，用VARIAN Gemini-200(270MHZ型分光計(jì))采用四甲基硅作內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測(cè)定。全部的δ值都用ppm表示，操作實(shí)施例中所用的縮寫字有下列含義。
s單峰，br寬峰，d雙峰，t三重峰，g四重峰，dd雙雙重峰，dt雙三重峰，ddd雙雙雙重峰，m多重峰，J偶合常數(shù)，Hz赫茲。
在測(cè)試實(shí)施例中，化合物號(hào)是指操作實(shí)施例號(hào)(如，操作實(shí)施例2的化合物化合物2被表達(dá)為)。[操作實(shí)施例]測(cè)試實(shí)施例1人體生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶活性的抑制作為酶標(biāo)準(zhǔn)，人的HER2基因的酪氨酸激酶區(qū)被克隆，用以制備昆蟲病毒載體的重組體基因，借助于重組體基因，昆蟲細(xì)胞系SF-21被感染產(chǎn)生酶蛋白(Guy P.M.等，Joumal of Bioclogical Chemistry 267卷，13851-13856頁(yè)，1992年)。作為底物，HER2蛋白的磷酸化的酪氨酸區(qū)被克隆用以制備質(zhì)粒載體的重組體基因，借助于重組體基因，大腸桿菌株JM109被感染，產(chǎn)生酶蛋白(Sierke.S.L.等，Biochemistry 32卷，10102-10108頁(yè)，1993年)。通過酶聯(lián)免疫學(xué)方法來(lái)進(jìn)行酶反應(yīng)，該方法是由下列步驟所組成固定底物蛋白于96孔的微滴定板的孔中，把酶加到孔中并且通過用抗磷酸化的酪氨酸抗體(Cleaveland J.S.等，Analytical Biochemistry 190卷，249-253頁(yè)，1990年)測(cè)定磷酸化的酪氨酸，即反應(yīng)產(chǎn)物。結(jié)果用IC50表示，IC50是抑制50％酪氨酸的磷酸化化合物的濃度，將不含該化合物溶液對(duì)照組的酪氨酸的磷酸化定為100％。
結(jié)果列于[表1][表1] HER2受體型酪氨酸激酶的活性的抑制<t
測(cè)試實(shí)施例2人體乳腺癌細(xì)胞中受體酪氨酸磷酸化作用的抑制(1)在含0.1％胎牛白蛋白而不含血清以去掉雌激素的培養(yǎng)基中，把人的乳腺癌細(xì)胞系T-47D培養(yǎng)7天。在第七天，將1000μl的細(xì)胞懸浮液(250,000細(xì)胞)接種到24-孔板的每個(gè)孔中。將該培養(yǎng)物在37℃于5％二氧化碳?xì)怏w恒溫箱中溫育。在次日，將100μl的10倍連續(xù)稀釋的每種化合物溶液加到每個(gè)孔中，2小時(shí)后，將0.5μg/ml的heregulin加入其中，5分鐘后，將提取液加入其中以終止反應(yīng)，并且提取出蛋白餾分。通過免疫沉淀反應(yīng)，向提取物中加入抗人類受體型癌基因HER2的抗體以沉淀人類受體型癌基因HER2蛋白。通過蛋白質(zhì)電泳法分離該沉淀物。在電泳膠中的蛋白被轉(zhuǎn)移到尼龍濾膜上。讓該濾膜與磷酸化酪氨酸特異性抗體反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)品經(jīng)熒光標(biāo)記，在膠片上暴光，用圖像分析儀定量測(cè)定膠片的強(qiáng)度。將在heregulin-加入的細(xì)胞中的HER2酪氨酸磷酸化定為100％，計(jì)算出加有每種濃度的化合物溶液的細(xì)胞中的HER2酪氨酸磷酸化的比例。
結(jié)果列于[表2]，當(dāng)用生長(zhǎng)因子heregulin刺激人體乳腺癌細(xì)胞時(shí)，伴隨生長(zhǎng)因子的刺激作用，在受體酪氨酸激酶活化所誘導(dǎo)的受體蛋白質(zhì)中，表明本發(fā)明的化合物8劑量依賴性地抑制酪氨酸殘基的磷酸化反應(yīng)。[表2]受體酪氨酸殘基的磷酸化作用的抑制
>測(cè)試實(shí)施例3人體乳腺癌細(xì)胞中受體酪氨酸磷酸化作用的抑制(2)使用人體乳腺癌細(xì)胞系MCF-7。將1,000μl的細(xì)胞懸浮液(250,000細(xì)胞)接種24孔板的每個(gè)孔中。在5％二氧化碳?xì)怏w恒溫箱中在37℃溫育該培養(yǎng)物。次日，把100μl的10倍連續(xù)稀釋的每一化合物溶液加到各個(gè)孔中，2小時(shí)后，將0.5μg/ml的heregulin加入其中。5分鐘后，將提取液加入其中以終止反應(yīng)，提取出蛋白質(zhì)成分。用蛋白質(zhì)電泳法分離蛋白質(zhì)，在電泳膠上的蛋白被轉(zhuǎn)移到尼龍濾膜上。讓濾膜與磷酸化酪氨酸特異性抗體反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)品經(jīng)熒光標(biāo)記在膠片上曝光，通過圖像分析儀器定量測(cè)定膠片的曝光強(qiáng)度。將在加入有heregulin的細(xì)胞中的HER2酪氨酸磷酸化定為100％，計(jì)算出加有每種濃度化合物溶液的細(xì)胞中的HER2酪氨酸磷酸化作用的比例。
結(jié)果列于[表3]，當(dāng)通過生長(zhǎng)因子heregulin刺激人體乳腺癌細(xì)胞時(shí)，伴隨著生長(zhǎng)因子的刺激作用通過受體酪氨酸激酶的活化所誘導(dǎo)的受體蛋白質(zhì)中表明本發(fā)明的化合物(Ⅰ)劑量依賴性地抑制酪氨酸殘基的磷酸化反應(yīng)。[表3]受體酪氨酸殘基的磷酸化作用(％)
測(cè)試實(shí)施例4細(xì)胞增殖的體外抑制(1)把100μl(含2,000個(gè)細(xì)胞)人的乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-453的細(xì)胞懸浮液接種在96孔微滴定板的每個(gè)孔中，在5％二氧化碳的氣體恒溫箱中，于37℃溫育該培養(yǎng)物。次日，把100μl的2倍連續(xù)稀釋的每一化合物溶液加到每個(gè)孔中，將該混合物培養(yǎng)3天。除去含該化合物的溶液，用水清洗細(xì)胞，向細(xì)胞中加入0.4％(W/V)的SRB(溶于1％乙酸中)染色液以便固定和染色細(xì)胞蛋白(Skehan P.等，Journal of the National Cancer Institute 82卷，1107-1112頁(yè)，1990年)。除去染色液，洗滌經(jīng)固定和染色的細(xì)胞蛋白，用200μl 10mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液提取蛋白質(zhì)結(jié)合的染色劑。在波長(zhǎng)540nm測(cè)定所提取染料的光密度，以依據(jù)蛋白量確定細(xì)胞量。將不加入化合物溶液的對(duì)照物中的蛋白量定為100％，計(jì)算出每個(gè)處理組中殘余蛋白量的比例并且計(jì)算出IC50,IC50是指抑制殘余蛋白量為對(duì)照量的50％時(shí)所需的化合物濃度。
結(jié)果列于[表4][表4]細(xì)胞增殖的抑制
測(cè)試實(shí)施例5細(xì)胞增殖的體外抑制(2)把100μl(含2,000個(gè)細(xì)胞)人的乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-453的細(xì)胞懸浮液接種到96孔微滴定板的每個(gè)孔中。在5％二氧化碳?xì)怏w恒溫箱中，于37℃溫育。次日，100μl的2倍連續(xù)稀釋的每一化合物溶液加到每個(gè)孔中，并將該混合物培養(yǎng)3天。除去含化合物的溶液，用水洗滌細(xì)胞。向細(xì)胞中加入0.4％(W/V)SRB(溶于1％乙酸中)染色液以便固定和染色細(xì)胞蛋白(Skehan P.等，Joumal of the National Cancer Institute 82卷，1107-1112頁(yè)，1990年)。除去染色液，洗滌經(jīng)固定和染色的細(xì)胞蛋白。用200μl的10mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液提取蛋白結(jié)合的染色劑。在波長(zhǎng)540nm測(cè)定被提取的染色劑的光密度，以依據(jù)蛋白量來(lái)確定細(xì)胞量。將不加化合物溶液的對(duì)照物中的蛋白量定為100％，計(jì)算出每個(gè)處理組中殘余蛋白量的比例，并計(jì)算出IC50,IC50是抑制殘余蛋白量為對(duì)照量的50％時(shí)所需的化合物濃度。
結(jié)果列于[表5][表5]細(xì)胞增殖的抑制
測(cè)試實(shí)施例6乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的選擇性體外抑制把100μl(含2,000個(gè)細(xì)胞)在[表6]中所示的不同乳腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞懸浮液接種到96孔微滴定板的每個(gè)孔中。在5％二氧化碳?xì)怏w恒溫箱中，于37℃溫育這些細(xì)胞。次日，將100μl的2倍連續(xù)稀釋的化合物溶液加到每個(gè)孔中，將該培養(yǎng)物溫育培養(yǎng)3天。除去含化合物的溶液，用水洗滌細(xì)胞。向細(xì)胞中加入0.4％(V/W)SRB(溶于1％乙酸中)染色液，以便固定和染色細(xì)胞蛋白。除去染色液，洗滌經(jīng)固定和染色的細(xì)胞蛋白。用200μl 10mM的三羥基甲基氨基甲烷緩沖液提取蛋白結(jié)合的染料。在波長(zhǎng)540nm測(cè)定被提取染料的光密度，從而依據(jù)蛋白量來(lái)確定細(xì)胞量。將不加化合物溶液的對(duì)照物中的蛋白量定為100％，計(jì)算出在處理組中的殘余蛋白量的比例，并計(jì)算出IC50,IC50是抑制殘余蛋白量為對(duì)照量的50％時(shí)所需的化合物濃度。
結(jié)果列于[表6]，表明本發(fā)明的化合物8對(duì)人乳腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞生長(zhǎng)具有特異性的抑制作用。[表6]不同細(xì)胞系的細(xì)胞增殖的抑制
測(cè)試實(shí)施例7乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的選擇性體外抑制把100μl(含2,000細(xì)胞)在[表7]中所示的不同的人體癌細(xì)胞系的細(xì)胞懸浮液接種到96孔微滴定板的每個(gè)孔中。在5％二氧化碳?xì)怏w恒溫箱中，于37℃溫育該細(xì)胞。次日，把100μl 2倍連續(xù)稀釋的化合物溶液加到每個(gè)孔中，溫育培養(yǎng)物3天。除去含化合物的溶液，用水洗滌細(xì)胞。向細(xì)胞中加入0.4％(V/W)的SRB(溶于1％乙酸中)染色液，以固定和染色細(xì)胞蛋白，除去染色液，洗滌被固定和染色的細(xì)胞蛋白。用200μl 10mM的三羥基甲基氨基甲烷緩沖液提取蛋白結(jié)合的染色劑。在波長(zhǎng)540nm處測(cè)定所提取的染色劑的光密度從而測(cè)定出以蛋白量表示的細(xì)胞量。將不加化合物溶液的對(duì)照物中的蛋白量定為100％，計(jì)算出在每個(gè)處理組中殘余蛋白量的比例，并且計(jì)算出IC50,IC50是抑制殘余蛋白量為對(duì)照量的50％時(shí)所需的化合物濃度。
結(jié)果列于[表7]，表明本發(fā)明化合物(Ⅰ)對(duì)人的乳腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖具有特異性的抑制。[表7] 不同細(xì)胞系的細(xì)胞增殖的抑制
從表1,2,3,4,5,6和7中可以看出，本發(fā)明的化合物抑制了生長(zhǎng)因子刺激的受體中酪氨酸激酶的活化。它們對(duì)正常細(xì)胞的增殖沒有副作用，并抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖，尤其是乳腺或前列腺癌細(xì)胞。測(cè)試實(shí)施例8乳腺癌的體內(nèi)抑制效應(yīng)(1)將人的乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-453的5,000,000個(gè)細(xì)胞懸浮在凝膠基質(zhì)(gelmatrix)溶液中。把懸浮液在7周齡的雌性Balb/c種無(wú)胸腺(athymic)裸鼠的胸部皮下植入(Friedman R.等，Proceedings of the National Academy of Sciencesof the U.S.A.87卷，6698-6702頁(yè)，1990年)。植入后第十二天，測(cè)量腫瘤的直徑。在實(shí)驗(yàn)中使用每組5只腫瘤大小相似的的小鼠。將本發(fā)明化合物8懸浮在5％的阿拉伯樹膠溶液(生理鹽水)中，以30mg/kg體重的劑量口服給藥，一天二次共10天；或者以45mg/kg體重的劑量口服給藥，一天二次共三天并且不處理三天，共2個(gè)周期。給藥結(jié)束這一天測(cè)定腫瘤直徑。用下面公式計(jì)算腫瘤體積腫瘤體積=最長(zhǎng)直徑×最短直徑×最短直徑×1/2。以相對(duì)于只用阿拉伯樹膠給藥的對(duì)照動(dòng)物組體中的腫瘤體積的比例，得到這些腫瘤的生長(zhǎng)速率。在試驗(yàn)期間測(cè)量給服本發(fā)明化合物8的小鼠的體重，沒有觀測(cè)到降低。
結(jié)果列于[表8][表8] 植入無(wú)胸腺裸鼠體中的癌生長(zhǎng)的抑制<
發(fā)明化合物8劑量依賴性地抑制了植入無(wú)胸腺裸鼠體中的人的乳腺癌的生長(zhǎng)。測(cè)試實(shí)施例9乳腺癌的體內(nèi)抑制效應(yīng)(2)將人乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-453的5,000,000個(gè)細(xì)胞懸浮在膠質(zhì)基體溶液中。將該懸浮液在7周齡雌性Balb/c種無(wú)胸腺裸鼠的胸部皮下植入(Friedman R.等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA87卷，6698-6702頁(yè)，1990年)。植入后第十二天，測(cè)量腫瘤的直徑。為了實(shí)驗(yàn)，在實(shí)驗(yàn)中使用腫瘤大小相似的每組5只的小鼠。將本發(fā)明化合物72或109懸浮在5％阿拉伯樹膠溶液(生理鹽水)中，并以60mg/kg或90mg/kg體重的劑量每天二次口服給藥10天。在給藥結(jié)束這一天，測(cè)量腫瘤直徑。用下面公式計(jì)算腫瘤體積腫瘤體積=最長(zhǎng)直徑×最短直徑×最短直徑×1/2。得到的腫瘤的生長(zhǎng)速率是處理動(dòng)物體中腫瘤的終體積減去初始體積所得的體積與對(duì)照動(dòng)物體中腫瘤的終體積減去初始體積后所得體積的比。在試驗(yàn)期間測(cè)量給服本發(fā)明化合物的小鼠的體重，沒有觀測(cè)到降低。
結(jié)果列于[表9][表9]植入無(wú)胸腺裸鼠體中的癌生長(zhǎng)的抑制<
<p>本發(fā)明化合物劑量依賴性地抑制了植入無(wú)胸腺裸鼠體中的人的胸腺癌的生長(zhǎng)。測(cè)試實(shí)施例10前列腺癌的體內(nèi)抑制(1)把人前列腺癌細(xì)胞系LNCaP的5,000,000個(gè)細(xì)胞懸浮在膠體基質(zhì)溶液中，并在8周齡雄性Balb/c一種無(wú)胸腺裸鼠的胸部皮下植入(Friedman R.等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 87卷，6698-6702頁(yè)，1990年)。植入后42天(化合物72)或57天(化合物109)，測(cè)量腫瘤直徑。將具有類似腫瘤大小的5只一組的鼠進(jìn)行試驗(yàn)。將本發(fā)明化合物72或109懸浮在5％阿拉伯樹膠(生理鹽水)中，并以60mg/kg和90mg/kg體重的劑量口服給藥每天二次共十天。給藥結(jié)束后，測(cè)量腫瘤直徑。用下列公式計(jì)算腫瘤體積腫瘤體積=最長(zhǎng)直徑×最短直徑×最短直徑×1/2。所得腫瘤的生長(zhǎng)速率為所處理動(dòng)物腫瘤的終體積減去初始體積所得的腫瘤體積與對(duì)照組動(dòng)物中腫瘤的終體積減去初始體積所得的腫瘤體積的比。試驗(yàn)期間測(cè)量給服本發(fā)明化合物的鼠體重。
結(jié)果列于[表10][表10] 植入無(wú)胸腺裸鼠體中的癌的生長(zhǎng)
本發(fā)明的化合物72和109具有抑制激素依賴性的前列腺癌LNCaP腫瘤生長(zhǎng)的作用。測(cè)試實(shí)施例11前列腺癌的體內(nèi)抑制(2)把人前列腺癌細(xì)胞系LNCaP的5,000,000個(gè)細(xì)胞懸浮在膠體基質(zhì)溶液中，并將該懸浮液向8周齡雄性Balb/c種無(wú)胸腺裸鼠的胸部皮下植入(Friedman R.等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA87卷，6698-6702頁(yè)，1990年)。植入后33天，測(cè)量腫瘤直徑。試驗(yàn)時(shí)使用具有相似腫瘤大小的五只一組的鼠。將本發(fā)明化合物8懸浮在5％阿拉伯樹膠(生理鹽水)中，并以30mg/kg體重的劑量口服給藥，每天二次共21天。在另一個(gè)試驗(yàn)中，植入癌細(xì)胞后33天，為了觀察激素缺乏對(duì)前列腺癌生長(zhǎng)的效應(yīng)，將鼠閹割。而且將本發(fā)明化合物8以劑量30mg/kg體重向被閹割鼠口服給藥，每天二次共21天。給藥結(jié)束之后，測(cè)量腫瘤直徑，用下列公式計(jì)算腫瘤體積腫瘤體積=最長(zhǎng)直徑×最短直徑×最短直徑×1/2。所得腫瘤的生長(zhǎng)速率為相對(duì)于只施用阿拉伯樹膠溶液的對(duì)照組動(dòng)物腫瘤體積的比例。試驗(yàn)期間測(cè)量給服本發(fā)明化合物8的鼠的體重，沒有觀測(cè)到降低。
結(jié)果列于[表11][表11]植入無(wú)胸腺裸鼠體中的癌生長(zhǎng)的抑制<
本發(fā)明的化合物8具有激素依賴性的前列腺癌LNCaP腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。而且發(fā)現(xiàn)該化合物的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用會(huì)在由于睪丸切除后激素水平降低時(shí)進(jìn)一步增強(qiáng)。睪丸切除術(shù)被廣泛地用于對(duì)前列腺癌患者的治療中。而且，激素治療如用LH-RH拮抗劑的治療仍然在治療中應(yīng)用。因此，通過與這些常規(guī)治療方法的聯(lián)合使用，本發(fā)明化合物可以提供更有效的治療前列腺癌的治療方法。
制劑實(shí)施例1(每片劑量)(1)操作實(shí)施例8化合物10.0mg(2)乳糖 60.0mg(3)玉米淀粉 35.0mg(4)明膠 3.0mg(5)硬脂酸鎂 2.0mg將10.0mg操作實(shí)施例8化合物，60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉混合物用0.03ml的10％重量的明膠水溶液(相當(dāng)于3.0mg明膠)?；?，再用1mm目的篩子過篩。將顆粒在40℃干燥，再重新過篩。將所得顆粒與2.0mg的硬脂酸鎂混合，壓縮。將所得片芯用由蔗糖，二氧化鈦，滑石粉和阿拉伯膠組成的懸浮液進(jìn)行糖包衣，接著用蜂蠟?zāi)ス狻?br> 制劑實(shí)施例2(每片劑量)(1)操作實(shí)施例8化合物10.0mg(2)乳糖 70.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)可溶性淀粉 7.0mg(5)硬脂酸鎂 3.0mg將10.0mg操作實(shí)施例8化合物和3.0mg硬脂酸鎂的混合物用0.07ml可溶性淀粉水溶液(相當(dāng)于7.0mg可溶性淀粉)?；⒏稍铮倥c70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。將混合物壓制成片。
參考實(shí)施例1將氫化鋰鋁(350mg)的乙醚(10ml)懸浮液在0℃滴加到4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁酸乙酯(3.00mg)的乙醚(10ml)-四氫呋喃(10ml)溶液中。將混合物在0℃攪拌1小時(shí)再在室溫?cái)嚢?小時(shí)，接著加水。將混合物用2N鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層水洗，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-正己烷(1∶1,v/v)洗脫出的部分中得到4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁醇(2.00mg,74％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)90-91℃。
參考實(shí)施例2用與參考實(shí)施例1基本相同的方法，將3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酸乙酯還原成3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇。收率為94％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)95-96℃。
參考實(shí)施例3用與參考實(shí)施例1基本相同的方法，將4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯乙酸甲酯還原成2-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]乙醇。收率為50％。用丙酮-異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)123-124℃。
參考實(shí)施例4用與參考實(shí)施例1基本相同的方法，將5-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊酸乙酯還原成5-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊醇。收率為68％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)93-94℃。
參考實(shí)施例5用與參考實(shí)施例1基本相同的方法，將6-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]己酸乙酯還原成6-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]己醇。收率為60％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)94-95℃。
參考實(shí)施例6用與參考實(shí)施例1基本相同的方法，將3-[3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酸乙酯還原成3-[3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇。收率為82％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)57-58℃。
參考實(shí)施例7用與參考實(shí)施例1基本相同的方法，將3-[2-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酸乙酯還原成3-[2-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇。收率為33％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)76-77℃。
參考實(shí)施例8用與參考實(shí)施例1基本相同的方法，將3-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酸乙酯還原成3-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇。收率為68％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)95-96℃。
參考實(shí)施例9用與參考實(shí)施例1基本相同的方法，將3-[4-甲氧基-3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酸乙酯還原成3-[4-甲氧基-3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇。收率為60％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)126-128℃。
參考實(shí)施例10用與參考實(shí)施例1基本相同的方法，將4-(4-芐氧基苯基)丁酸乙酯還原成4-(4-芐氧基苯基)丁醇。收率為87％。用異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色片狀結(jié)晶，熔點(diǎn)59-60℃。
參考實(shí)施例11用與參考實(shí)施例1基本相同的方法，將3-(4-芐氧基苯基)丙酸乙酯還原成3-(4-芐氧基苯基)丙醇。收率為95％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)63-64℃。
參考實(shí)施例12在0℃，將4-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁醇(1.74g)，三乙胺(660mg)和乙酸乙酯(50ml)的混合物中加入甲磺酰氯(745mg)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)混合物中補(bǔ)充三乙胺(35mg)和甲磺酰氯(405mg)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，1N鹽酸和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮得到甲磺酸4-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁酯(2.00g,94％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)82-83℃。
參考實(shí)施例13用與參考實(shí)施例12基本相同的方法，將3-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酸3[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酯，收率92％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)111-112℃。
參考實(shí)施例14用與參考實(shí)施例12基本相同的方法，將2-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]乙醇與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酸2-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]乙酯，收率82％。用丙酮-異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)121-122℃。
參考實(shí)施例15用與參考實(shí)施例12基本相同的方法，將5-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊醇與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酸5-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊酯，收率96％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)105-106℃。
參考實(shí)施例16用與參考實(shí)施例12基本相同的方法，將6-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]己醇與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酸6-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]己酯，收率97％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)88-89℃。
參考實(shí)施例17用與參考實(shí)施例12基本相同的方法，將3-[3-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酸3-[3-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酯，收率78％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)75-76℃。
參考實(shí)施例18用與參考實(shí)施例12基本相同的方法，將3-[2-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酸3-[2-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酯，收率95％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)93-94℃。
參考實(shí)施例19用與參考實(shí)施例12基本相同的方法，將3-[3-甲氧基-4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酸3-[3-甲氧基-4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酯，收率99％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)130-131℃。
參考實(shí)施例20用與參考實(shí)施例12基本相同的方法，將3-[4-甲氧基-3-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酸3-[4-甲氧基-3-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酯，收率94％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到淺黃色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)112-113℃。
參考實(shí)施例21用與參考實(shí)施例12基本相同的方法，將3-(4-芐氧基苯基)丙醇與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酸3-(4-芐氧基苯基)丙酯，收率98％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)74-75℃。
參考實(shí)施例22將甲磺酸3-[4-甲氧基-3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酯(900mg)，碘化鈉(3.00g)和丙酮(20ml)的混合物加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脫部分得到4-[3-(3-碘代丙基)-2-甲氧基苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(905mg,95％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)103-104℃。
參考實(shí)施例23將4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯甲醛(5.00g)，硼氫化鈉(620mg)，四氫呋喃(50ml)和乙醇(50ml)的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用2N鹽酸酸化。過濾收集、干燥所得沉淀并將其懸浮在氯仿(50ml)中。向懸浮液中加入亞硫酰氯(2.00g)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，再加入乙酸乙酯，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。分離乙酸乙酯層并干燥(MgSO4)。蒸除溶劑，再用氯仿-異丙醚重結(jié)晶得到4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(3.25g,61％)，為無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)116-117℃。
參考實(shí)施例24在0℃，將氯化鋁(7.07g)的乙醚(90ml)溶液滴加到氫化鋁鋰(7.59g)的乙醚(300ml)懸浮液中。將混合物攪拌15分鐘，在0℃，滴加4-芐氧基-3-甲氧基肉桂酸乙酯(50.0g)的乙醚(250ml)溶液。將混合物在室溫再攪拌1小時(shí)，在0℃向其中加入水(200ml)，然后小心地加入5N硫酸(280ml)，取出乙醚層。將水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析，從乙酸乙酯-己烷(3∶2,v/v)洗脫部分得到3-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(34.2g,79％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)81-82℃。
參考實(shí)施例25在室溫下，在4-(4-芐氧基苯基)丁醇(3.55g)，三丁基膦(6.84g)和1,2,4-三唑(1.86g)的四氫呋喃(75ml)溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，11.8g)。將混合物加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脫部分得到1-[4-(4-芐氧基苯基)丁基]-1,2,4-三唑(3.45g,83％)。用異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)68-69℃。
參考實(shí)施例26用與參考實(shí)施例25基本相同的方法，將3-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇與1,2,4-三唑反應(yīng)得到1-[3-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯]-1,2,4-三唑。收率34％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)70-72℃。
參考實(shí)施例27將甲磺酸3-(4-芐氧基苯基)丙酯(55.0g)，咪唑(17.6g)，碳酸鉀(35.7g)和N,N-二甲基甲酰胺(500ml)的混合物在80℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗，干燥(MgSO4)并減壓濃縮，得到1-[3-(4-芐氧基苯基)丙基]咪唑(34.7g,69％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)80-81℃。
參考實(shí)施例28將1-[4-(4-芐氧基苯基)丁基]-1,2,4-三唑(3.15g)，鈀炭(5％,3.0g)和乙醇(50ml)的混合物在室溫和大氣壓下催化氫化。濾出催化劑，將濾液濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析，將從四氫呋喃-己烷(1∶1,v/v)洗脫部分得到的晶體產(chǎn)品用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到1-[4-(4-羥基苯基)丁基]-1,2,4-三唑(1.22g,55％)，為無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)135-136℃。
參考實(shí)施例29用與參考實(shí)施例28基本相同的方法，將1-[3-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯基]-1,2,4-三唑催化氫化得到1-[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙基]-1,2,4-三唑。收率78％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)97-98℃。
參考實(shí)施例30用與參考實(shí)施例28基本相同的方法，將1-[3-(4-芐氧基苯基)丙基]咪唑催化氫化得到1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑。收率81％。用乙醇重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)158-160℃。
參考實(shí)施例31將肉桂酰胺(25.3g)和1,3-二氯丙酮(20.9g)的混合物在130℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用碳酸鉀中和，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙醚-己烷洗脫部分得到4-氯甲基2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(16.9g,47％)。用乙醚-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)72-73℃。
參考實(shí)施例32用與參考實(shí)施例31基本相同的方洗將3,4-二氫-2-萘甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(3,4-二氫-2-萘基)噁唑。收率60％。用異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)73-74℃。
參考實(shí)施例33
用與參考實(shí)施例31基本相同的方法，將苯乙酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到2-芐基-4-氯甲基噁唑。收率33％。用己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)31-32℃。
參考實(shí)施例34用與參考實(shí)施例31基本相同的方法，將異丁酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-異丙基噁唑，為油狀產(chǎn)品。收率6.2％。NMR(δppm于CDCl3中)1.35(6H,d,J=7Hz),3.0-3.15(1H,m),4.50(2H,s),7.55(1H,s)。
參考實(shí)施例35用與參考實(shí)施例31基本相同的方法，將4-氯苯甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(4-氯苯基)噁唑。收率54％。用異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)97-98℃。
參考實(shí)施例36用與參考實(shí)施例31基本相同的方法，將4-芐氧基苯甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到2-(4-芐氧基苯基)-4-氯甲基噁唑。收率33％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)119-120℃。
參考實(shí)施例37用與參考實(shí)施例31基本相同的方法，將3-芐氧基苯甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到2-(3-芐氧基苯基)-4-氯甲基噁唑。收率26％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)49-50℃。
參考實(shí)施例38用與參考實(shí)施例31基本相同的方法，將3,5-二甲氧基苯甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(3,5-二甲氧基苯基)噁唑。收率59％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)85-86℃。
參考實(shí)施例39用與參考實(shí)施例31基本相同的方法，將3,5-二甲基苯甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(3,5-二甲基苯基)噁唑。收率52％。用異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)76-77℃。
參考實(shí)施例40用與參考實(shí)施例31基本相同的方法，將4-氰基苯甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(4-氰基苯基)噁唑。收率41％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)134-135℃。
參考實(shí)施例41用與參考實(shí)施例31基本相同的方法，將環(huán)己烷甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-環(huán)己基噁唑，為油狀產(chǎn)品。收率2.7％。
NMR(δppm，在CDCl3中)1.2-1.9(8H,m),2.0-2.15(2H,m),2.6-2.95(1H,m),4.49(2H,s),7.54(1H,s)。
參考實(shí)施例42將硫代肉桂酰胺(11.7g),1,3-二氯丙酮(9.10g)和乙醇(145ml)的混合物加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入冰水中用碳酸鉀中和，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙醚-己烷(1∶5,v/v)洗脫部分得到4-氯甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噻唑(9.40g,66％)。用乙醚-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色片狀晶體，熔點(diǎn)88-89℃。
參考實(shí)施例43用與參考實(shí)施例31基本相同的方法，將2-萘甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(2-萘基)噁唑。收率68％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)116-117℃。
參考實(shí)施例44用與參考實(shí)施例31基本相同的方法，將2-苯并[b]苯硫基甲酰胺與，3-二氯丙酮反應(yīng)得到2-(2-苯并[b]噻吩基)-4-氯甲基噁唑。收率33％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)150-151℃。
參考實(shí)施例45用與參考實(shí)施例31基本相同的方法，將琥珀酸乙酯與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-噁唑丙酸乙酯，為油狀產(chǎn)品。收率7.2％。NMR(δppm于CDCl3中)1.26(3H,t,J=7Hz),2.81(2H,t,J=7.5Hz),3.09(2H,t,J=7.5Hz),4.19(2H,q,J=7Hz),4.48(2H,s),7.56(1H,s).
參考實(shí)施例46用與參考實(shí)施例31基本相同的方法，將3,3-二苯基丙烯酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到2-(2,2-二苯乙烯基)-4-氯甲基噁唑。收率49％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)107-108℃。
參考實(shí)施例47
將2-苯硫基甲酰胺(5.09g)和1,3-二氯丙酮(457g)的混合物在120℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中，用碳酸鉀中和，然后用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙醚-己烷(1∶9,v/v)洗脫部分得到4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑(4.09g,57％)。用異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)59-59℃。
參考實(shí)施例48用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將巴豆酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(1-丙烯基)噁唑。收率10％，為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)1.94(3H,dd,J=6.6,1.6Hz),4.50(2H,s),6.29(1H,dd,J=15.8,1.6Hz),6.76(1H,dq,J=15.8,6.6Hz),7.53(1H,s).
參考實(shí)施例49用與參考實(shí)施例47基本相同的方洗將3-環(huán)己基丙烯酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-[(E)-2-環(huán)己基乙烯基]噁唑。收率4.5％，為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)1.05-1.4(5H,m),1.65-1.9(5H,m),2.05-2.3(1H,m),4.49(2H,s),6.23(1H,d,J=16.2Hz),6.70(1H,dd,J=16.2,7Hz),7.53(1H,s).
參考實(shí)施例50用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將4-苯甲?；郊柞０放c1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到2-(4-苯甲酰基苯基)-4-氯甲基噁唑。收率46％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)138-139℃。
參考實(shí)施例51用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將2-苯并呋喃甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到2-(2-苯并呋喃基)-4-氯甲基噁唑。收率30％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)133-134℃。
參考實(shí)施例52用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將9-芴酮-2-甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(9-芴酮-2-基)噁唑。收率18％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到黃色棱晶，熔點(diǎn)188-189℃。
參考實(shí)施例53用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將9-亞芴基乙酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(9-亞芴基)甲基噁唑。收率36％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到黃色棱晶，熔點(diǎn)175-176℃。
參考實(shí)施例54用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將5-甲基-2-苯硫基甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率46％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)84-85℃。
參考實(shí)施例55用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將5-氯-2-苯硫基甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(5-氯-2-噻吩基)噁唑。收率51％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)90-91℃。
參考實(shí)施例56用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將3-苯硫基甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(3-噻吩基)噁唑。收率50％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)91-92℃。
參考實(shí)施例57用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將2-呋喃甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(2-呋喃基)噁唑。收率47％，為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)4.56(2H,s),6.54(1H,dd,J=3.5,1.8Hz),7.06(1H,dd,J=3.5,0.6Hz),7.55-7.6(2H,m).
參考實(shí)施例58用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將2-苯基-5-苯并；唑甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到5-(4-氯甲基-2-；唑基)-2-苯基苯并噁唑。收率65％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到棕色針晶，熔點(diǎn)194-195℃。
參考實(shí)施例59用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將3-甲基-2-苯硫基甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率61％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)95-96℃。
參考實(shí)施例60用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將5-乙基-2-苯硫基甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(5-乙基-2-噻吩基)噁唑。收率54％。NMR(δppm，于CDCl3中)1.34(3H,t,J=7.6Hz),2.89(2H,qd,J=7.6,1Hz),4.54(2H,d,J=0.8Hz),6.80(1H,dt,J=3.8,1Hz),7.51(1H,d,J=3.8Hz),7.61(1H,t,J=0.8Hz).
參考實(shí)施例61用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將4,5,6,7-四氫-2-苯并苯硫基甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩基)噁唑。收率53％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)102-103℃。
參考實(shí)施例62用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將5-溴-4-甲基-2-苯硫基甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4-氯甲基噁唑。收率53％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)71-72℃。
參考實(shí)施例63用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將5-氯-2-呋喃甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到2-(5-氯-2-呋喃基)-4-氯甲基噁唑。收率24％。用乙醚-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)107-108℃。
參考實(shí)施例64用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將5-溴-2-呋喃甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到2-(5-溴-2-呋喃基)-4-氯甲基噁唑。收率23％。用乙醚-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)90-92℃。
參考實(shí)施例65用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將5-甲基-2-呋喃甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(5-甲基-2-呋喃基)噁唑。收率38％。用乙醚-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)93-94℃。
參考實(shí)施例66用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將3-氯-2-苯硫基甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(3-氯-2-噻吩基)噁唑。收率54％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)84-85℃。
參考實(shí)施例67
用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將4-氯-2-苯硫基甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(4-氯-2-噻吩基)噁唑。收率48％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)72-73℃。
參考實(shí)施例68用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將5-甲氧基-2-苯硫基甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(5-甲氧基-2-噻吩基)噁唑。收率1.2％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)64-65℃。
參考實(shí)施例69將2-氨基-4-苯基苯酚(5.00g)，氯乙酰氯(3.35g)，三乙胺(3.00g)，甲苯磺酰吡啶鎓(2.24g)和二甲苯(100ml)的混合物加熱回流15小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-己烷(1∶9,v/v)洗脫部分得到2-氯甲基-5-苯基苯并噁唑晶體(2.01g,31％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到黃色針晶，熔點(diǎn)96-97℃。
參考實(shí)施例70將2-氨基-5-溴吡啶(10.0g),1,3-二氯丙酮(7.71g)和1,2-二甲氧基乙烷(40ml)的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾收集沉淀的晶體，在其中加入乙醇(100ml)并加熱回流。將反應(yīng)混合物濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到6-溴-2-氯甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.48g,10％)晶體。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)129-130℃。
參考實(shí)施例71在0℃，向3-氨基-4-羥基苯甲酸甲酯和三乙胺(2.42g)的四氫呋喃(60ml)溶液中滴加二硫苯基甲酰氯(3.50g)的四氫呋喃(40ml)溶液，將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用1N-鹽酸和水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從氯仿-甲醇(100∶1,v/v)洗脫部分得到3-(2-硫苯基甲酰胺)-4-羥基苯甲酸甲酯(2.24g,34％)晶體。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)241-242℃。將3-(2-硫苯基甲酰胺)-4-羥基苯甲酸甲酯(2.20g)，五氧化二磷(4.49g)，六甲基二硅氧烷(10.3g)和1,2-二氯苯(30ml)的混合物加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脫部分得到2-(2-噻吩基)-5-苯并噁唑甲酸甲酯(1.70g,83％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)141-142℃。
參考實(shí)施例72在0℃，向2-(2-噻吩基)-5-苯并；唑甲酸甲酯(1.50g)的四氫呋喃(30ml)溶液中緩慢加入氫化鋁鋰(220mg)并攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加水，再用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層水洗，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-己烷(4∶1,v/v)洗脫部分得到2-(2-噻吩基)-5-苯并噁唑基甲醇(1.03g,77％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)158-159℃。
參考實(shí)施例73在0℃，向2-(2-噻吩基)-5-苯并；唑甲醇(600mg)中加入亞硫酰氯(3ml)并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到5-氯甲基-2-(2-噻吩基)苯并噁唑(550mg,85％)晶體。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)152-153℃。
參考實(shí)施例74將2-硫苯基甲酰胺(10.2g),Lawesson試劑(16.2g)和甲苯(150ml)的混合物加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，在其中加入溴丙酮酸乙酯(15.7g)和乙醇(100ml)并在50℃攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，并用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脫部分得到2-(2-噻吩基)-4-噻唑甲酸乙酯(14.6g,76％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)72-73℃。
參考實(shí)施例75用與參考實(shí)施例72基本相同的方法，用氫化鋁鋰將2-(2-噻吩基)-4-噻唑甲酸乙酯還原成2-(2-噻吩基)-4-噻唑基甲醇晶體。收率94％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)54-55℃。
參考實(shí)施例76
用與參考實(shí)施例73基本相同的方法，將2-(2-噻吩基)-4-噻唑基甲醇與亞硫酰氯反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噻唑。收率65％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)54-55℃。
參考實(shí)施例77將4-氯甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]；唑(5.0g)，乙酸鈉(7.48g)和N,N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物在90℃攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。在殘余物中加入碳酸鉀(4.73g)，水(25m1)和甲醇(50ml)然后將其室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，加入鹽水并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲醇(4.18g,91％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)94-95℃。
參考實(shí)施例78用與參考實(shí)施例77基本相同的方法，將4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑與乙酸鈉反應(yīng)，然后水解得到2-(2-噻吩基)噁唑基甲醇。收率80％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到淺黃色棱晶，熔點(diǎn)98-99℃。
參考實(shí)施例79在0℃，向3-(4-巰基苯基)丙酸(2.0g)和三乙胺(2.23)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中滴加4-氯甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(2.20g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液然后攪拌2.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，并用乙醚萃取。將水層用濃鹽酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。得到3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲硫基]苯基]丙酸晶體(3.05g,84％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)120-121℃。
參考實(shí)施例80在3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-；唑基甲硫基]苯基]丙酸(365mg)和乙醇(10ml)的混合物中加入濃硫酸(1滴)并加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲硫基]苯基]丙酸乙酯(310mg,80％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)77-78℃。
參考實(shí)施例81在0℃，向3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-；唑基甲硫基]苯基]丙酸乙酯(205mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入氫化鋁鋰并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水和1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲硫基]苯基]丙醇(135mg,77％)晶體。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)91-92℃。
參考實(shí)施例82在0℃將3-芐氧基肉桂酸乙酯的四氫呋喃(300ml)溶液滴加到氫化鋁鋰的四氫呋喃(300ml)懸浮液中，然后攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中小心加入水并將不溶性材料濾出。將濾液濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用1N鹽酸和水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脫部分得到3-(3-芐氧基苯基)丙醇(52.7g,62％)，為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)1.8-1.95(2H,m),2.68(2H,t,J=6.8Hz),3.65(2H,t,J=6.6Hz),5.05(2H,s),6.75-6.85(3H,m),7.15-7.5(6H,m).
參考實(shí)施例83在0℃，將4-(3-芐氧基苯基)丁酸(22.0g)的四氫呋喃(150ml)溶液滴加到氫化鋁鋰(6.18g)的四氫呋喃(150ml)懸浮液中，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水猝滅，用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到4-(3-芐氧基苯基)丁醇(20.5g,99％)。為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)1.5-1.8(4H,m),2.62(2H,t,J=7.4Hz),3.64(2H,t,J=6.4Hz),5.05(2H,s),6.75-6.85(3H,m),7.15-7.45(6H,m).
參考實(shí)施例84在0℃將甲磺酰氯(320mg)加到3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲硫基]苯基]丙醇(500mg)和三乙胺(280mg]的四氫呋喃(30ml)溶液中然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，再用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到甲磺酸3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲硫基]苯基]丙酯(540mg,90％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到淺黃色棱晶，熔點(diǎn)97-98℃。
參考實(shí)施例85在0℃將甲磺酰氯(17.9g)加到4-(4-芐氧基苯基)丁醇(20.0g)和三乙胺(15.8g)的乙酸乙酯(500ml)溶液中然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到甲磺酸4-(4-芐氧基苯基)丁酯(26.0g，定量轉(zhuǎn)化)，為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)1.6-1.85(4H,m),2.60(2H,t,J=7Hz),2.97(3H,s),4.22(2H,t,J=6Hz),5.04(2H,s),6.90(2H,d,J=8.6Hz),7.08(2H,d,J=8.6Hz),7.35-7.45(5H,m).
參考實(shí)施例86用與參考實(shí)施例85基本相同的方法，將3-(3-芐氧基苯基)丙醇與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酸3-(3-芐氧基苯基)丙酯。定量收率。為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)2.0-2.15(2H,m),2.73(2H,t,J=7.6Hz),2.98(3H,s),4.22(2H,t,J=6.2Hz),5.06(2H,s),6.75-6.85(3H,m),7.15-7.5(6H,m).
參考實(shí)施例87用與參考實(shí)施例85基本相同的方法，將4-(3-芐氧基苯基)丁醇與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酸4-(3-芐氧基苯基)丁酯。定量收率。為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)1.7-1.8(4H,m),2.64(2H,t,J=7Hz),2.98(3H,s),4.22(2H,t,J=6Hz),5.06(2H,s),6.75-6.85(3H,m),7.21(1H,dd,J=9.2,7.2Hz),7.3-7.5(5H,m).
參考實(shí)施例88將甲磺酸4-(4-芐氧基苯基)丁酯(25.0g)，咪唑(11.2g)，碳酸鉀(15.5g)和N,N-二甲基甲酰胺(200ml)的混合物在80℃攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-甲醇(20∶1,v/v)洗脫部分得到1-[4-(4-芐氧基苯基)丁基]咪唑(14.0g,61％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)97-98℃。
參考實(shí)施例89用與參考實(shí)施例88基本相同的方法，將甲磺酸3-(3-芐氧基苯基)丙酯與咪唑反應(yīng)得到1-[3-(3-芐氧基苯基)丙基]咪唑。收率44％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)82-83℃。
參考實(shí)施例90用與參考實(shí)施例88基本相同的方法，將甲磺酸4-(3-芐氧基苯基)丁酯與咪唑反應(yīng)得到1-[4-(3-芐氧基苯基)丁基]咪唑。收率61％。為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)1.5-1.8(4H,m),2.58(2H,t,J=7.2Hz),3.88(2H,t,J=7Hz),5.03(2H,s),6.7-6.85(4H,m),7.04(1H,s),7.15-7.5(7H,m).
參考實(shí)施例91將1-[4-(4-芐氧基苯基)丁基]咪唑(13.0g)，鈀炭(5％,10.0g)和乙醇(100ml)的混合物在室溫和1個(gè)大氣壓下進(jìn)行催化氫化。過濾除去催化劑，將濾液濃縮得到1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑(8.58g,94％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)124-125℃。
參考實(shí)施例92用與實(shí)施例91基本相同的方法，將1-[3-(3-芐氧基苯基)丙基]咪唑進(jìn)行催化氫化得到1-[3-(3-羥基苯基)丙基]咪唑。收率90％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)110-111℃。
參考實(shí)施例93用與實(shí)施例91基本相同的方法，將1-[4-(3-芐氧基苯基)丁基]咪唑進(jìn)行催化氫化得到1-[4-(3-羥基苯基)丁基]咪唑。收率80％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)133-134℃。
參考實(shí)施例94在5-10℃，向5-氨基-2-甲氧基吡啶(5.00g),47％的氫溴酸(8.75g)和丙酮(50ml)的混合物中滴加硝酸鈉(3.06g)的水(5ml)溶液。攪拌30分鐘后，加入丙烯酸甲酯(20.8g)，在15℃劇烈攪拌下向其中加入氧化亞銅(50mg)。再在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，加入濃氨水并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-己烷(1∶9,v/v)洗脫部分得到2-溴-3-(2-甲氧基-5-吡啶)丙酸甲酯(6.40g,58％)。為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)3.18(1H,dd,J=14.6,7.6Hz),3.42(1H,dd,J=14.6,7.6Hz),3.75(3H,s),3.92(3H,s),4.33(1H,t,J=7.6Hz),6.70(1H,d,J=8.6Hz),7.44(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),8.02(1H,d,J=2.4Hz).
將油狀物(6.30g)溶解在甲醇(150ml)中，將其在鈀/炭(5％,4.0g)上進(jìn)行催化氫化。過濾除去催化劑并將濾液濃縮。同殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到3-(2-甲氧基-5-吡啶)丙酸甲酯(3.68g,82％)。為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)2.59(2H,t,J=7.6Hz),2.88(2H,t,J=7.6Hz),3.67(3H,s),3.91(3H,s),6.68(1H,d,J=8.4Hz),7.42(1H,dd,J=8.4,2.4HZ),8.00(1H,d,J=2.4Hz).
參考實(shí)施例95用與參考實(shí)施例82基本相同的方法，將3-(2-甲氧基-5-吡啶基)丙酸甲酯用氫化鋁鋰還原得到3-(2-甲氧基-5-吡啶基)丙醇。定量收率。為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)1.8-2.0(2H,m),2.64(2H,t,J=7.6HZ),3.6-3.75(2H,m),3.91(3H,s),6.69(1H,d,J=8.4Hz),7.43(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),7.99(1H,d,J=2.6Hz).
參考實(shí)施例96用與參考實(shí)施例85基本相同的方法，將3-(2-甲氧基-5-吡啶基)丙醇與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酸3-(2-甲氧基-5-吡啶基)丙酯。定量收率。為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)1.95-2.1(2H,m),2.68(2H,t,J=7.4HZ),3.01(3H,s),3.91(3H,s),4.23(2H,t,J=7.4Hz),6.70(1H,d,J=7.8Hz),7.41(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.98(1H,d,J=1.2Hz).
參考實(shí)施例97用與參考實(shí)施例88基本相同的方法，將甲磺酸3-(2-甲氧基-5-吡啶基)丙酯與咪唑反應(yīng)得到5-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-甲氧基吡啶。收率94％，為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)2.0-2.2(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),3.9-4.0(5H,m),6.70(1H,d,J=8.4Hz),6.92(1H,s),7.08(1H,s),7.3-7.4(1H,m),7.47(1H,s),7.96(1H,s).
參考實(shí)施例98將5-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-甲氧基吡啶(2.10g)，磷酰氯(7.44g)和N,N-二甲基甲酰胺(14.6g)在100℃攪拌10小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和乙酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-甲醇(20∶1,v/v)洗脫部分得到2-氯-5-[3-(1-咪唑基)丙基]吡啶(1.28g,60％)。為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)2.0-2.2(2H,m),2.60(2H,t,J=7.9Hz),3.99(2H,t,J=7Hz),6.91(1H,s),7.09(1H,s),7.25-7.3(1H,m),7.4-7.5(2H,m),8.21(1H,d,J=2.4Hz).
參考實(shí)施例99用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將3-呋喃甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(3-呋喃基)噁唑。收率44％。用乙醚-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶。熔點(diǎn)70-71℃。
參考實(shí)施例100用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將2-噻吩乙酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(2-噻吩甲基)噁唑。收率27％。為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)4.32(2H,s),4.49(2H,s),6.95-7.0(2H,m),7.15-7.25(1H,m),7.58(1H,s).
參考實(shí)施例101用與參考實(shí)施例77基本相同的方法，將2-(1-吡咯基)-4-噻唑甲酸乙酯用氫化鋁鋰還原得到2-(1-吡咯基)-4-噻唑基甲醇。收率69％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)111-113℃。
參考實(shí)施例102用與參考實(shí)施例77基本相同的方法，將2-(3-吡啶基)-4-噻唑甲酸乙酯用氫化鋁鋰還原得到2-(3-吡啶基)-4-噻唑基甲醇。收率16％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)121-122℃。
參考實(shí)施例103用與參考實(shí)施例47基本相同的方法，將5-氰基-2-噻吩甲酰胺與1,3-二氯丙酮反應(yīng)得到4-氯甲基-2-(5-氰基-2-噻吩基)噁唑。收率22％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)146-147℃。
參考實(shí)施例104將2-噻吩甲酰胺(15.2g)和4-氯乙酰乙酸乙酯(19.6g)在130℃攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，乙酸乙酯和碳酸鉀。分離乙酸乙酯層，用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化。從乙醚-己烷(1∶9,v/v)洗脫部分得到2-(2-噻吩基)-4-噁唑乙酸乙酯(1.48g,5％)。用己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)56-57℃。
參考實(shí)施例105在室溫?cái)嚢柘聦浠c(60％油液，1.20g)加入丙二酸二乙酯(6.01g)的N,N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。攪拌30分鐘后，將4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑(5.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液滴加到該混合物中，然后繼續(xù)攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物溶解在乙酸(100ml)和6N HCl(40ml)中?；亓?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物用氫氧化鈉堿化并用乙醚萃取。分離水層，用濃HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將乙醇(200ml)和濃H2SO4(0.5ml)加入殘余物中，然后將所得物回流9小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并用乙酸乙酯稀釋。將乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到油狀物，將其用硅膠柱色譜純化。從乙酸乙酯-己烷(1∶9,v/v)洗脫部分得到3-[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]丙酸乙酯(1.81g,29％)。用己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)42-43℃參考實(shí)施例106用與參考實(shí)施例72基本相同的方法。將2-(2-噻吩基)-4-噁唑基乙酸乙酯用氫化鋁鋰還原得到2-[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]乙醇，為油狀物，收率73％。NMR(δppm，于CDCl3中)2.82(2H,td,J=6,1Hz),3.94(2H,t,J=6Hz),7.11(2H,dd,J=5,3.6Hz),7.42(1H,dd,J=5,1.2Hz),7.46(1H,t,J=1Hz),7.65(1H,dd,J=3.6,1.2Hz).
參考實(shí)施例107用與參考實(shí)施例72基本相同的方法，將3-[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]丙酸乙酯用氫化鋁鋰還原得到3-[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]丙醇，為油狀物，收率97％。NMR(δppm，于CDCl3中)1.8-2.2(2H,m),2.70(2H,t,J=7Hz),3.75(2H,td,J=6,1Hz),7.05-7.15(1H,m),7.35-7.45(2H,m),7.6-7.7(1H,m).
參考實(shí)施例108將2-溴乙酰基噻吩(4.10g)，硫代草酸乙酯(2.93g)和乙醇(40ml)的混合物回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到油狀物。將得到的油狀物用硅膠柱色譜純化。從乙酸乙酯-己烷(1∶5,v/v)洗脫部分得到4-(2-噻吩基)-2-噻唑甲酸乙酯。用異丙醚重結(jié)晶得到淺黃色棱晶(1.37g,29％)，熔點(diǎn)50-52℃參考實(shí)施例109攪拌下將2-溴乙酰基噻吩(10.3g)加入六亞甲基四胺(7.71g)的氯仿(60ml)溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾收集沉淀溴化2-噻吩基羰基甲基六銨(15.9g,92％)。將結(jié)晶(10.4g)加入乙醇(100ml)和濃HCl(24ml)的混合物中，然后在50℃攪拌1h。將反應(yīng)混合物冷卻并過濾除去不溶性晶體。將濾液濃縮并過濾收集所得晶體。將晶體(1.08g)加入氯乙醛酸乙酯(1.34ml)和甲苯(20ml)的混合物中，將混合物在80℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將所得油狀物用硅膠柱色譜純化。從乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脫部分得到N-(2-噻吩羰基甲基)草酸乙酯(1.24g,51％)晶體。將晶體(1.11g)和五硫化二磷(2.05g)懸浮在氯仿(20ml)中并回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并將不溶性材料過濾除去。分離氯仿層，用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到5-(2-噻吩基)-2-噻唑甲酸乙酯(1.07g,97％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)68-69℃。
參考實(shí)施例110攪拌下將乙酸(3.78ml)加入2-噻吩硫代酰胺(3.15g)，氯甲酰乙酸乙酯鉀鹽(6.23g)和乙醇(60ml)的混合物中。回流4小時(shí)后，加入氯甲酰乙酸乙酯鉀鹽(4.15g)和乙酸(2.52ml)，然后再繼續(xù)回流20小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮，將所得油狀物用硅膠柱色譜純化。從乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脫部分得到2-(2-噻吩基)-5-噻唑甲酸乙酯結(jié)晶(3.29g,63％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)61-62℃。
參考實(shí)施例111在回流攪拌下將甲醇(1.5ml)的四氫呋喃(2ml)溶液滴加到4-(2-噻吩基)-2-噻唑甲酸乙酯(1.36g)，氫硼化鈉(0.35g)和四氫呋喃(15ml)的混合物中?；亓?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾倒入水中，用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到4-(2-噻吩基)-2-噻唑基甲醇(0.92g,82％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)113-114℃。
參考實(shí)施例112用與參考實(shí)施例111基本相同的方法，將5-(2-噻吩基)-2-噻唑甲酸乙酯用硼氫化鈉還原得到5-(2-噻吩基)-2-噻唑基甲醇。收率74％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到淺黃色棱晶，熔點(diǎn)67-68℃。
參考實(shí)施例113用與參考實(shí)施例111基本相同的方法，將2-(2-噻吩基)-5-噻唑甲酸乙酯用硼氫化鈉還原得到2-(2-噻吩基)-5-噻唑基甲醇。收率94％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)89-90℃。
參考實(shí)施例114將5-甲基-2-噻吩甲酰胺(0.79g),1,3-二氯丙酮(0.63g)和乙醇(20ml)的混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化。從乙醚-己烷(1∶10,v/v)洗脫部分得到4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噻唑(0.60g,52％)。用乙醚-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)89-90℃。
參考實(shí)施例115將溴化2-噻吩羰基甲基六銨(10.4g)，乙醇(100ml)和濃HCl(24ml)的混合物在50℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并過濾除去不溶性晶體。將濾液濃縮并過濾收集所得晶體(5.20g，定量)。將晶體(3.55g)加入甲苯(20ml)和水(20ml)的混合物中，然后在0℃將氯乙酰氯(1.43ml)和2N氫氧化鈉(10ml)滴加到該混合物中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過濾收集晶體。分離甲苯層，用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到晶體。將合并后的晶體用乙酸乙酯重結(jié)晶得到N-(2-噻吩羰基甲基)氯乙酰胺(1.82g,42％)。將晶體(1.67g)，甲苯(20ml)和三氯氧化磷(1.8ml)的混合物在80℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用水稀釋，用碳酸鉀中和，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化。從乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脫部分得到2-氯甲基-5-(2-噻吩基)噁唑(1.40g,92％)，為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)4.65(2H,s),7.09(1H,dd,J=5,3.8Hz),7.18(1H,s),7.3-7.4(2H,m).
參考實(shí)施例116將7-甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯(12.0g)和47％HBr(200ml)的混合物回流24小時(shí)。收集所得沉淀晶體并將其加入到乙醇(400ml)和濃H2SO4(2ml)的混合物中?；亓?0小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到7-羥基-3-喹啉-羧酸乙酯(5.70g,51％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)179-180℃。
參考實(shí)施例117在0℃，攪拌下將氫化鈉(60％油液，1.07g)加入到7-羥基-3-喹啉羧酸乙酯(5.30g)的四氫呋喃(200ml)溶液中，并室溫?cái)嚢?小時(shí)。將N-苯基三氟甲磺酰亞胺(10.47g)加入該混合物中，再將其攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化。從乙酸乙酯-己烷洗脫部分(1∶4,v/v)得到7-三氟甲磺酰氧基-3-喹啉羧酸乙酯(7.65g,90％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，153-154℃。
參考實(shí)施例118在氬氣中，攪拌下將苯基硼酸(2.48g)的乙醇(30ml)溶液滴加到7-三氟甲磺酰氧基-3-喹啉羧酸乙酯(7.40g),2N碳酸鈉(28ml)，氯化鋰(2.70g)，四(三苯基膦)化鈀(1.27g)和甲苯(120ml)的混合物中。在90℃攪拌14小時(shí)后，過濾除去不溶性材料。將濾液用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化。從乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脫部分得到7-苯基-3-喹啉羧酸乙酯(5.14g,87％，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，118-119℃。
參考實(shí)施例119用與參考實(shí)施例118基本相同的方法，將7-三氟甲磺酰氧基-3-喹啉羧酸酯與2-噻吩硼酸反應(yīng)得到7-(2-噻吩基)-3-喹啉羧酸乙酯。收率67％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，146-147℃。
參考實(shí)施例120用與參考實(shí)施例72基本相同的方法，將7-苯基-3-喹啉羧酸酯用氫化鋁鋰還原得到7-苯基-3-喹啉基甲醇。收率39％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶。熔點(diǎn)128-129℃。
參考實(shí)施例121在0℃，攪拌下將氫化二異丁基鋁(diisobutylalminium hydride)(1M甲苯溶液，7.2ml)滴加到7-(2-噻吩基)-3-喹啉羧酸酯(500mg)的四氫呋喃(30ml)溶液中。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化。從乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脫部分得到7-(2-噻吩基)-3-喹啉基甲醇(270mg,63％)。從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到黃色棱晶，143-144℃。
參考實(shí)施例122用與參考實(shí)施例73基本相同的方法，將7-苯基-3-喹啉基甲醇與亞硫酰氯反應(yīng)得到3-氯甲基-7-苯基喹啉。收率96％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，105-106℃。
參考實(shí)施例123用與參考實(shí)施例73基本相同的方法，將7-(2-噻吩基)-3-喹啉基甲醇與亞硫酰氯反應(yīng)得到3-氯甲基-7-(2-噻吩基)喹啉。收率77％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色葉狀結(jié)晶，120-121℃。
參考實(shí)施例124用與參考實(shí)施例82基本相同的方法，將4-芐氧基-3-甲氧基肉桂酸乙酯用氫化鋁鋰還原得到3-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)丙醇。收率56％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，57-58℃。
參考實(shí)施例125用與參考實(shí)施例85基本相同的方法，將3-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)丙醇與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酸3-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)丙酯。定量收率。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，87-88℃。
參考實(shí)施例126用與參考實(shí)施例88基本相同的方法，將甲磺酸3-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)丙酯與咪唑反應(yīng)得到1-[3-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)丙基]咪唑，為油狀物。收率57％。NMR(δppm，于CDCl3中)2.0-2.2(2H,m),2.55(2H,t,J=7.4Hz),3.88(3H,s),3.92(2H,t,J=7Hz),5.13(2H,s),6.6-6.7(3H,m),6.82(1H,d,J=8Hz),6.9-7.5(8H,m).
參考實(shí)施例127用與參考實(shí)施例91基本相同的方法，將1-[3-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)丙基]咪唑催化氫化得到1-[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙基]咪唑。收率83％。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，127-128℃。
參考實(shí)施例128用與參考實(shí)施例82基本相同的方法，將3-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)丙酸乙酯用氫化鋁鋰還原得到3-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)丙醇，為油狀物。收率97％。NMR(δppm，于CDCl3中)1.8-1.95(2H,m),2.64(2H,t,J=7.6Hz),3.52(3H,s),3.66(2H,t,J=6.2Hz),5.22(2H,s),6.95-7.25(3H,m).
參考實(shí)施例129用與參考實(shí)施例85基本相同的方法，將3-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)丙醇與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酸3-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)丙酯，為油狀物。定量收率。NMR(δppm，于CDCl3中)1.95-2.15(2H,m),2.96(2H,t,J=7.5Hz),3.00(3H,s),3.52(3H,s),4.22(2H,t,J=6.4Hz),5.22(2H,s),6.95-7.15(2H,m),7.2-7.25(1H,m).
參考實(shí)施例130用與參考實(shí)施例88基本相同的方法，將甲磺酸3-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)丙酯與咪唑反應(yīng)得到1-[3-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)丙基]咪唑，為油狀物。收率65％。NMR(δppm，于CDCl3中)2.0-2.2(2H,m),2.54(2H,t,J=7.7Hz),3.52(3H,s),3.93(2H,t,J=7Hz),5.22(2H,s),6.9-7.0(3H,m),7.05-7.2(3H,m),7.46(1H,s).
參考實(shí)施例131將1-[3-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基]丙基]咪唑(4.50g),10％H2SO4(50ml)和丙酮(50ml)的混合物回流3小時(shí)。在0℃向混合物中加入氫氧化鈉(7.0g)，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到1-[3-(3-氯-4-羥基苯基)丙基]咪唑(3.50g,92％)。用乙醇重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，112-113℃。
參考實(shí)施例132將2-氰基噻吩(10.9g)，羥胺鹽酸鹽(6.96g)和70％乙醇(100ml)的混合物在80℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用2N HCl萃取。合并水層并用碳酸鉀堿化再用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到晶體(12.4g,87％)。將晶體(7.11g)與碳酸鉀在丙酮中混合，然后在0℃向該混合物中滴加氯乙酰氯。室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮并用水處理，過濾收集晶體(8.82g,81％)。將晶體(7.82g)加入二甲苯(100ml)中，分水(separating wate)回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并用乙酸乙酯稀釋。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化。從乙酸乙酯-己烷(1∶10,v/v)洗脫部分得到5-氯甲基-3-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑晶體。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶(6.23g,87％)，熔點(diǎn)58-59℃。
操作實(shí)施例1在0℃向3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇(760mg)，三丁基膦(1.01)g和1,2,4-三唑(280mg)的四氫呋喃溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(700mg)。將混合物加熱回流1小時(shí)，傾倒入水中再用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。將從乙酸乙酯-己烷(2∶1,v/v)洗脫部分得到的晶體用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到1-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基-1,2,4-三唑(540mg,70％)，為無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)108-109℃。
操作實(shí)施例2用與操作實(shí)施例1基本相同的方法，將4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁醇與1,2,4-三唑反應(yīng)得到1-[4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1,2,4-三唑。收率71％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)94-95℃。
操作實(shí)施例3用與操作實(shí)施例1基本相同的方法，將5-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊醇與1,2,4-三唑反應(yīng)得到1-[5-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊基]-1,2,4-三唑。收率60％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)103-104℃。
操作實(shí)施例4用與操作實(shí)施例1基本相同的方法，將3-[3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇與1,2,4-三唑反應(yīng)得到1-[3-[3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-1,2,4-三唑。收率61％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)59-60℃。
操作實(shí)施例5用與操作實(shí)施例1基本相同的方法，將3-[2-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇與1,2,4-三唑反應(yīng)得到1-[3-[2-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-1,2,4-三唑。收率54％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)72-73℃。
操作實(shí)施例6用與操作實(shí)施例1基本相同的方法，將6-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]己醇與1,2,4-三唑反應(yīng)得到1-[6-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]己基1-1,2,4-三唑。收率65％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)90-91℃。
操作實(shí)施例7用與操作實(shí)施例1基本相同的方法，將2-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]乙醇與1,2,4-三唑反應(yīng)得到1-[2-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]乙基]-1,2,4-三唑。收率75％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)136-137℃。
操作實(shí)施例8在0℃向咪唑(70mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入氫化鈉(60％油液，50mg)。將混合物攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入甲磺酸3-[-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酯(350mg)。將混合物在70℃攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將所得晶體產(chǎn)品用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(200mg,61％)，為無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)127-128℃。
操作實(shí)施例9用與操作實(shí)施例8基本相同的方法，將咪唑與4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]甲磺酸酯反應(yīng)得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率61％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)103-104℃。
操作實(shí)施例10用與操作實(shí)施例8基本相同的方法，將1,2,3-三唑與4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基甲磺酸酯反應(yīng)。將萃取液進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-己烷(2∶3,v/v)的洗脫部分得到2-[4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-2H-1,2,3-三唑。收率35％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色葉狀晶體，熔點(diǎn)90-91℃。
操作實(shí)施例11在操作實(shí)施例10的柱色譜層析中，從乙酸乙酯-己烷(2∶1v/v)洗脫部分得到1-[4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1H-1,2,3-三唑。收率25％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)125-126℃。
操作實(shí)施例12用與操作實(shí)施例8基本相同的方法，將1,2,3-三唑與3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯反應(yīng)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脫部分得到2-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2H-1,2,3-三唑。收率35％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)103-104℃。
操作實(shí)施例13用與操作實(shí)施例12基本相同的方法，從隨后的洗脫部分得到1-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-1H-1,2,3-三唑。收率22％。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)142-143℃。
操作實(shí)施例14用與操作實(shí)施例8基本相同的方法，將吡唑與3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯反應(yīng)得到2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-[4-3-(1-吡唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率67％。用異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色片狀晶體，熔點(diǎn)94-95℃。
操作實(shí)施例15用與操作實(shí)施例8基本相同的方法，將2-甲基咪唑與3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯反應(yīng)得到4-[4-[3-(2-甲基-1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率47％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)93-94℃。
操作實(shí)施例16用與操作實(shí)施例8基本相同的方法，將咪唑與3-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-甲氧基苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率60％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)95-96℃。
操作實(shí)施例17用與操作實(shí)施例8基本相同的方法，將咪唑與5-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊基甲磺酸酯反應(yīng)得到4-[4-[5-(1-咪唑基)戊基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率66％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)101-102℃。
操作實(shí)施例18用與操作實(shí)施例8基本相同的方法，將咪唑與3-[3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯反應(yīng)得到4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率63％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)86-87℃。
操作實(shí)施例19用與操作實(shí)施例8基本相同的方法，將咪唑與3-[2-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯反應(yīng)得到4-[2-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑，為油狀產(chǎn)品。收率80％。NMR(δppm，于CDCl3中)2.12(2H,q,J=7.4Hz),2.66(2H,t,J=7.4Hz),3.94(2H,t,J=7.4Hz),5.04(2H,s),6.9-7.58(16H,m).
操作實(shí)施例20用與操作實(shí)施例8基本相同的方法，將咪唑與6-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]己基甲磺酸酯反應(yīng)得到4-[4-[6-(1-咪唑基)己基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率66％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)108-109℃。
操作實(shí)施例21用與操作實(shí)施例8基本相同的方法，將苯并咪唑與4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基甲磺酸酯反應(yīng)得到1-[4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]苯并噁唑。收率36％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)148-149℃。
操作實(shí)施例22用與操作實(shí)施例8基本相同的方法，將2-甲基咪唑與4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基甲磺酸酯反應(yīng)得到4-[4-[4-(2-甲基-1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率42％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)122-123℃。
操作實(shí)施例23用與操作實(shí)施例8基本相同的方法，將2-苯基咪唑與4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基甲磺酸酯反應(yīng)得到2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-[4-[4-(2-苯基-1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]噁唑。收率40％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)85-86℃。
操作實(shí)施例24用與操作實(shí)施例8基本相同的方法，將吡咯與3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯反應(yīng)得到2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-[4-[3-(1-吡咯基]丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率57％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)108-109℃。
操作實(shí)施例25將4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基甲磺酸酯(430mg),2-咪唑甲酸乙酯(155mg)，碳酸鉀(305mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在80-90℃的溫度范圍內(nèi)攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。將從乙酸乙酯-己烷(2∶1v/v)洗脫部分得到的晶體產(chǎn)品用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到1-[4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-2-咪唑羧酸乙酯(280mg,60％)，為無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)96-97℃。
操作實(shí)施例26用與操作實(shí)施例25基本相同的方法，將4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑與咪唑反應(yīng)得到4-[4-(1-咪唑基甲基)苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)149-150℃。
操作實(shí)施例27用與操作實(shí)施例25基本相同的方法，將2-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]乙基甲磺酸酯與咪唑反應(yīng)得到4-[4-[2-(1-咪唑基)乙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率38％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)165-166℃。
操作實(shí)施例28用與操作實(shí)施例25基本相同的方法，將3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯與苯并咪唑反應(yīng)得到1-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]苯并咪唑。收率49％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)115-117℃。
操作實(shí)施例29用與操作實(shí)施例25基本相同的方法，將3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯與2-咪唑羧酸乙酯反應(yīng)得到1-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2-咪唑羧酸乙酯。收率68％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)123-124℃。
操作實(shí)施例30用與操作實(shí)施例25基本相同的方法，將3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯與4,5-咪唑二羧酸二甲酯反應(yīng)得到1-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-4,5-咪唑二羧酸二甲酯。收率63％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)85-86℃。
操作實(shí)施例31用與操作實(shí)施例25基本相同的方法，將3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯與4,5-咪唑二酰胺反應(yīng)得到1-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-4,5-咪唑二酰胺。收率44％。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)194-195℃。
操作實(shí)施例32用與操作實(shí)施例25基本相同的方法，將3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯與4,5-二苯基咪唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(4,5-二苯基-1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率53％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)137-138℃。
操作實(shí)施例33將4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(500mg)，1,2,4-三唑(160mg)，碳酸鉀(620mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在80-90℃的溫度范圍內(nèi)攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-甲醇(20∶1,v/v)洗脫部分得到1-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]芐基]-1H-1,2,4-三唑(430mg,80％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)148-149℃。
操作實(shí)施例34在操作實(shí)施例33的硅膠柱色譜層析中，從隨后的洗脫部分得到4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]芐基]-4H-1,2,4-三唑(40mg,7.4％)。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)209-210℃。
操作實(shí)施例35用與操作實(shí)施例33基本相同的方法，將3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯與四唑反應(yīng)，萃取反應(yīng)混合物。將萃取液進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脫部分得到2-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2H-四唑。收率41％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)97-98℃。
操作實(shí)施例36在操作實(shí)施倒35的硅膠柱色譜層析中，從隨后的洗脫部分得到1-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-1H-四唑。收率23％。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到葉狀晶體，熔點(diǎn)147-148℃。
操作實(shí)施例37將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]-1,2,4-三唑(450mg),4-氯甲基-2-(3,4-二氫-2-萘基)噁唑(565mg)，碳酸鉀(290mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在80℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。將從氯仿-甲醇(50∶1,v/v)洗脫部分得到的晶體產(chǎn)品用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到1-[4-[4-[2-(3,4-二氫-2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1,2,4-三唑，為無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)96-96℃。收率49％。
操作實(shí)施例38用與操作實(shí)施例37基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]-1,2,4-三唑與4-氯甲基-5-甲基-2-(2-萘基)噁唑反應(yīng)得到1-[4-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1,2,4-三唑。收率54％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)134-135℃。
操作實(shí)施例39用與操作實(shí)施例37基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]-1,2,4-三唑與2-(2-苯并呋喃基)-4-氯甲基-5-甲基噁唑反應(yīng)得到1-[4-[4-[2-(2-苯并呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1,2,4-三唑。收率43％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)105-107℃。
操作實(shí)施例40用與操作實(shí)施例37基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]-1,2,4-三唑與2-(2-苯并[b]噻吩)-4-氯甲基-5-甲基噁唑反應(yīng)得到1-[4-[4-[2-(2-苯并[b]噻吩)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1,2,4-三唑。收率59％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)131-132℃。
操作實(shí)施例41用與操作實(shí)施例37基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙基]-1,2,4-三唑與4-氯甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑反應(yīng)得到1-[3-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-1,2,4-三唑。收率62％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)113-114℃。
操作實(shí)施例42用與操作實(shí)施例37基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-苯基噁唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-苯基噁唑。收率42％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)111-112℃。
操作實(shí)施例43用與操作實(shí)施例37基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(3,4-二氫-2-萘基)噁唑反應(yīng)得到2-(3,4-二氫-2-萘基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率42％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)99-100℃。
操作實(shí)施例44用與操作實(shí)施例37基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與2-(2-苯并[b]噻吩基)-4-氯甲基-5-甲基噁唑反應(yīng)得到2-(2-苯并[b]噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-5-甲基噁唑。收率38％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)142-143℃。
操作實(shí)施例45用與操作實(shí)施例37基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與2-芐基-4-氯甲基噁唑反應(yīng)得到2-芐基-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率23％。用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)61-62℃。
操作實(shí)施例46用與操作實(shí)施例37基本相同的方法，將1-(4-羥基苯基)咪唑與4-氯甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑反應(yīng)得到4-[4-(1-咪唑基)苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率68％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)160-162℃。
操作實(shí)施例47在室溫下將氫化鈉(90mg)加入1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑(405mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。將混合物攪拌1.5小時(shí)并在其中加入4-氯甲基-2-異丙基噁唑(350mg)。將混合物在80℃再攪拌4小時(shí)。將混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-己烷-甲醇(20∶10∶1,v/v/v)洗脫部分得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-異丙基噁唑(450mg,69％)，為油狀產(chǎn)品。NMR(δppm，于CDCl3中)1.36(5H,d,J=6.8Hz),2.0-2.2(2H,m),2.56(2H,t,J=7.5Hz),3.0-3.2(1H,m),3.92(2H,t,J=7Hz),4.96(2H,s),6.9-7.0(3H,m),7.0-7.1(3H,m),7.46(1H,s),7.59(1H,s).
操作實(shí)施例48在室溫下將氫化鈉(440mg)加入1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑(2.02g)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。將混合物攪拌1.5小時(shí)并在其中加入2-(4-芐氧基苯基)-4-氯甲基噁唑(3.60g)。將混合物在80℃再攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。將從乙酸乙酯-甲醇(50∶1,v/v)洗脫部分得到的晶體產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶得到2-(4-芐氧基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑(2.88g,62％)，為無(wú)色棱晶。熔點(diǎn)133-134℃操作實(shí)施例49用與操作實(shí)施例48基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(4-氯苯基)噁唑反應(yīng)得到2-(4-氯苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率76％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)116-117℃。
操作實(shí)施例50用與操作實(shí)施例48基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(3,5-二甲氧基苯基)噁唑反應(yīng)得到2-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率76％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)59-60℃。
操作實(shí)施例51用與操作實(shí)施例48基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(3,5-二甲基苯基)噁唑反應(yīng)得到2-(3,5-二甲基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率74％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)110-111℃。
操作實(shí)施例52用與操作實(shí)施例48基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(4-氰基苯基)噁唑反應(yīng)得到2-(4-氰基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基]丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率72％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)98-99℃。
操作實(shí)施例53用與操作實(shí)施例48基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與2-(3-芐氧基苯基)-4-氯甲基噁唑反應(yīng)得到2-(3-芐氧基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率65％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)112-113℃。
操作實(shí)施例54用與操作實(shí)施例48基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-環(huán)己基噁唑反應(yīng)得到2-環(huán)己基-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率38％。用乙醚-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)46-47℃。
操作實(shí)施例55用與操作實(shí)施例48基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-5-甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-5-甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率66％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)94-95℃。
操作實(shí)施例56用與操作實(shí)施例48基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噻唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噻唑。收率58％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)129-130℃。
操作實(shí)施例57用與操作實(shí)施例48基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與5-氯甲基-2-異丙基苯并噁唑反應(yīng)得到5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-異丙基苯并噁唑。收率59％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)76-77℃。
操作實(shí)施例58將1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2-咪唑羧酸乙酯(300mg),1N氫氧化鈉水溶液(1.32ml)和四氫呋喃(3ml)的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在該反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸(1.32ml)和水。過濾收集沉淀的晶體并用乙醚洗滌。用四氫呋喃重結(jié)晶得到1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2-咪唑羧酸(176mg,63％)，為無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)116℃(分解)。
操作實(shí)施例59用與操作實(shí)施例58相同的方法，將1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-4,5-咪唑二羧酸二甲酯水解得到1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-4,5-咪唑二羧酸。收率26％。用丙酮-甲醇重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)216℃(分解)。
操作實(shí)施例60冰冷卻下，在氫化鋁鋰(25mg)的乙醚(5ml)懸浮液中滴加1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2-唑羧酸乙酯(300mg)的乙醚(5mg)-四氫呋喃(10ml)溶液。將混合物攪拌1小時(shí)并在其中加入4N氫氧化鈉水溶液(0.025ml)。將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒入水中，再用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到晶體產(chǎn)品。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2-咪唑甲醇(160mg,58％)，為無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)143-144℃。
操作實(shí)施例61用與操作實(shí)施例60基本相同的方法，將1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-4,5-咪唑二羧酸二甲酯還原得到1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-4,5-咪唑二甲醇。收率9％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)146-148℃。
操作實(shí)施例62在4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(300mg)的乙醇(100ml)溶液中加入鈀炭(5％，濕，300mg)。將混合物在大氣壓下室溫催化氫化。過濾除去催化劑。將濾液濃縮得到的晶體產(chǎn)品用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-苯氧基甲基]-2-(2-苯基乙基)噁唑(170mg,57％)，為無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)67-68℃。
操作實(shí)施例63用與操作實(shí)施例62基本相同的方法，將2-(4-芐氧基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-苯氧基甲基]噁唑催化氫化得到將2-(4-羥基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-苯氧基甲基]噁唑，收率60％。用乙醇重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)182-183℃。
操作實(shí)施例64用與操作實(shí)施例62基本相同的方法，將2-(3-芐氧基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-苯氧基甲基]噁唑催化氫化得到將2-(3-羥基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-苯氧基甲基]噁唑，收率42％。用乙醇重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)164-165℃。
操作實(shí)施例65將2-(4-氰基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑(700mg)，疊氮化鈉(585mg)，氯化銨(480mg)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在130-135℃的溫度范圍內(nèi)攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中，然后用1N鹽酸中和。過濾收集沉淀的晶體。將濾液用乙酸乙酯-四氫呋喃萃取。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到晶體產(chǎn)品。合并晶體產(chǎn)品并用甲醇重結(jié)晶得到5-[4-[4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-噁唑基]苯基]-1H-四唑(250mg,33％)，為無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)273-275℃(分解)。
操作實(shí)施例66用與操作實(shí)施例48基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(2-萘基)-噁唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-萘基)噁唑。收率77％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)131-132℃。
操作實(shí)施例67用與操作實(shí)施例48基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與2-(2-苯并[b]噻吩基)-4-氯甲基噁唑反應(yīng)得到2-(2-苯并[b]噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率68％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)149-150℃。
操作實(shí)施例68用與操作實(shí)施例47基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-噁唑丙酸乙酯反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-噁唑丙酸乙酯，為油狀物。收率70％。NMR(δppm，于CDCl3中)1.25(3H,t,J=7Hz),2.0-2.2(2H,m),2.56(2H,t,J=7.5Hz),2.82(2H,t,J=7Hz),3.11(2H,t,J=7Hz),3.92(2H,t,J=7Hz),4.16(2H,q,J=7Hz),4.94(2H,s),6.85-6.95(3H,m),7.0-7.1(3H,m),7.46(1H,s),7.59(1H,s).
操作實(shí)施例69用與操作實(shí)施例47基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(2,2-二苯基乙烯基)噁唑反應(yīng)得到2-(2,2-二苯基乙烯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑，為油狀物。收率88％。NMR(δppm，于CDCl3中)2.0-2.2(2H,m),2.56(2H,t,J=7.5Hz),3.92(2H,t,J=7Hz),4.95(2H,s),6.85-7.0(4H,m),7.0-7.1(3H,m),7.2-7.5(10H,m).
操作實(shí)施例70用與操作實(shí)施例60基本相同的方法將4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-噁唑丙酸乙酯還原得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-噁唑丙醇。收率80％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)63-64℃。
操作實(shí)施例71用與操作實(shí)施例62基本相同的方法，將2-(2,2-二苯乙烯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑催化氫化得到2-(2,2-二苯乙基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率82％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)79-80℃。
操作實(shí)施例72在室溫下，將氫化鈉(90mg)加入1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑(405mg)的N,N-二甲基甲酰胺的溶液中并攪拌1.5小時(shí)。加入4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑(480mg)，將所得混合物在90℃再攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-甲醇(50∶1,v/v)洗脫部分得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑(650mg,89％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)84-85℃。
操作實(shí)施例73用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(1-丙烯基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(1-丙烯基)噁唑。收率31％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到淺黃色棱晶，熔點(diǎn)61-62℃。
操作實(shí)施例74用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-[(E)-2-環(huán)己基乙烯基]噁唑反應(yīng)得到2-[(E)2-環(huán)己基乙烯基]-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率67％。用異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)62-63℃。
操作實(shí)施例75用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與2-(4-苯甲?；交?-4-氯甲基噁唑反應(yīng)得到2-(4-苯甲?；交?-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率78％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)112-113℃。
操作實(shí)施例76用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與2-(2-苯并呋喃基)-4-氯甲基噁唑反應(yīng)得到2-(2-苯并呋喃基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率85％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)122-123℃。
操作實(shí)施例77用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(9-芴酮-2-基)噁唑反應(yīng)得到2-(9-芴酮-2-基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率86％。用乙醇重結(jié)晶得到黃色針晶，熔點(diǎn)153-154℃。
操作實(shí)施例78用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(9-亞芴基)甲基噁唑反應(yīng)得到2-(9-亞芴基甲基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率84％。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到黃色棱晶，熔點(diǎn)116-117℃。
操作實(shí)施例79用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與2-氯甲基-5-苯基苯并噁唑反應(yīng)得到2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-5-苯基苯并噁唑。收率77％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到淺黃色片晶，熔點(diǎn)123-124℃。
操作實(shí)施例80用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑與5-氯甲基-2-(2-噻吩基)苯并噁唑反應(yīng)得到5-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)苯并噁唑。收率81％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)130-131℃。
操作實(shí)施例81用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(3-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑，為油狀物。收率78％。NMR(δppm，于CDCl3中)2.0-2.2(2H,m),2.60(2H,t,J=7.4Hz),3.92(2H,t,J=7Hz),5.04(2H,d,J=0.8Hz),6.75-6.9(4H,m),7.05-7.3(3H,m),7.4-7.5(2H,m),7.65-7.7(2H,m).
將該油狀物溶解在甲醇(1ml)中，在其中加入4N-鹽酸-乙酸乙酯，并攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，并用乙醚結(jié)晶。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)112-113℃。
操作實(shí)施例82
用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(3-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率71％。為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)2.0-2.2(2H,m),2.54(3H,d,J=0.8Hz),2.60(2H,t,J=7.5Hz),3.93(2H,t,J=7Hz),5.03(2H,d,J=0.7Hz),6.75-6.95(5H,m),7.07(1H,br s),7.15-7.25(1H,m),7.45-7.65(2H,m),7.63(1H,t,J=0.7Hz).
操作實(shí)施例83用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(3-羥基苯基)丙基]咪唑與2-(4-苯甲?；交?-4-氯甲基噁唑反應(yīng)得到2-(4-苯甲?；交?-4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率85％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)97-98℃。
操作實(shí)施例84用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(3-羥基苯基)丙基]咪唑與2-(4-芐氧基苯基)-4-氯甲基噁唑反應(yīng)得到2-(4-芐氧基苯基)-4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率81％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)144-145℃。
操作實(shí)施例85用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[4-(3-羥基苯基)丁基]咪唑與4-氯甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑反應(yīng)得到4-[3-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率70％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)75-76℃。
操作實(shí)施例86用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[4-(3-羥基苯基)丁基]咪唑與2-(4-芐氧基苯基)-4-氯甲基噁唑反應(yīng)得到2-(4-芐氧基苯基)-4-[3-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]噁唑。收率78％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)87-88℃。
操作實(shí)施例87用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑與4-氯甲基-2-苯基噁唑反應(yīng)得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-苯基噁唑。收率89％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)113-114℃。
操作實(shí)施例88用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(3-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-苯基噁唑反應(yīng)得到4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-苯基噁唑。收率78％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)62-63℃。
操作實(shí)施例89用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(3-羥基苯基)丙基]咪唑與5-氯甲基-2-(2-噻吩基)苯并噁唑反應(yīng)得到5-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)苯并噁唑。收率76％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)86-87℃。
操作實(shí)施例90用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[4-(3-羥基苯基)丁基]咪唑與5-氯甲基-2-(2-噻吩基)苯并噁唑反應(yīng)得到5-[3-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)苯并噁唑。收率70％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)97-98℃。
操作實(shí)施例91用與操作實(shí)施例72基本相同的方去，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-苯基噻唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-苯基噻唑。收率78％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)110-111℃。
操作實(shí)施例92用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑與4-氯甲基-2-苯基噻唑反應(yīng)得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-苯基噻唑。收率91％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)93-94℃。
操作實(shí)施例93用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(3-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-苯基噻唑反應(yīng)得到4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-苯基噻唑。收率81％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)63-64℃。
操作實(shí)施例94用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噻唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噻唑。收率79％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)76-77℃。
操作實(shí)施例95用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(3-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率78％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)72-73℃。
操作實(shí)施例96用與操作實(shí)施例72基本相同的方洗將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑與4-氯甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(3-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率87％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)88-89℃。
操作實(shí)施例97用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(5-乙基-2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到2-(5-乙基-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率55％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)57-58℃。
操作實(shí)施例98用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩基)噁唑。收率70％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)83-84℃。
操作實(shí)施例99用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4-氯甲基噁唑反應(yīng)得到2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率77％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)92-93℃。
操作實(shí)施例100用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑與2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4-氯甲基噁唑反應(yīng)得到2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]噁唑。收率93％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)85-86℃。
操作實(shí)施例101用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑。收率84％。用丙酮-異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)102-103℃。
操作實(shí)施例102用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丁基]咪唑與4-氯甲基-5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑。收率81％。用丙酮-異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)85-86℃。
操作實(shí)施例103用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(2-呋喃基)-5-甲基噁唑反應(yīng)得到2-(2-呋喃基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-5-甲基噁唑。收率79％。用丙酮-異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)89-90℃。
操作實(shí)施例104用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-[(E)-2-(2-噻吩基)乙烯基]噁唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-(2-噻吩基)乙烯基]噁唑。收率92％。用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)131-132℃。
操作實(shí)施例105用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-[(E)-2-(2-呋喃基)乙烯基]噁唑反應(yīng)得到2-[(E)-2-(2-呋喃基)乙烯基]-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率70％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)122-123℃。
操作實(shí)施例106用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與2-(5-氯-2-呋喃基)-4-氯甲基噁唑反應(yīng)得到2-(5-氯-2-呋喃基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率86％。用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)88-89℃。
操作實(shí)施例107用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與2-(5-溴-2-呋喃基)-4-氯甲基噁唑反應(yīng)得到2-(5-溴-2-呋喃基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率87％。用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)115-116℃。
操作實(shí)施例108用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基]丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(5-甲基-2-呋喃基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-呋喃基)噁唑。收率94％。用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)109-110℃。
操作實(shí)施例109將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑(465mg),4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑(600mg)，碳酸鉀(315mg)和N,N-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物在80℃攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-甲醇(20∶1,v/v)洗脫部分得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑(490mg,56％)晶體。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶熔點(diǎn)83-84℃。
操作實(shí)施例110用與操作實(shí)施例109基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(5-氯-2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到2-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率68％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)77-78℃。
操作實(shí)施例111用與操作實(shí)施例109基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(3-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(3-噻吩基)噁唑。收率65％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)102-103℃。
操作實(shí)施例112用與操作實(shí)施例109基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(2-呋喃基)噁唑反應(yīng)得到2-(2-呋喃基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率31％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)92-93℃。
操作實(shí)施例113用與操作實(shí)施例109基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與2-氯甲基苯并噁唑反應(yīng)得到2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]苯并噁唑。收率28％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到淺棕色棱晶，熔點(diǎn)81-82℃。
操作實(shí)施例114用與操作實(shí)施例109基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與5-氯甲基-2-(2-噻吩基)苯并噁唑反應(yīng)得到5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)苯并噁唑。收率53％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)130-131℃。
操作實(shí)施例115用與操作實(shí)施例109基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與5-(4-氯甲基-2-噁唑基)-2-苯基苯并噁唑反應(yīng)得到5-[4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-噁唑基]-2-苯基苯并；唑。收率53％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到淺黃色棱晶，熔點(diǎn)166-167℃。
操作實(shí)施例116用與操作實(shí)施例109基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(5-苯基-2-苯并噻唑基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-苯基-2-苯并噻吩基)噁唑。收率67％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)168-169℃。
操作實(shí)施例117用與操作實(shí)施例109基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與5-氯甲基-2-苯基苯并噁唑反應(yīng)得到5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-苯基苯并噁唑。收率67％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)137-138℃。
操作實(shí)施例118用與操作實(shí)施例109基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與2-芐氧基-5-氯甲基吡啶反應(yīng)得到2-芐氧基-5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]吡啶。收率65％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)84-85℃。
操作實(shí)施例119用與操作實(shí)施例109基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與3-氯甲基-7-苯基喹啉反應(yīng)得到3-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-7-苯基喹啉。收率59％。用乙醇重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)135-136℃。
操作實(shí)施例120用與操作實(shí)施例109基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與6-溴-2-氯甲基咪唑并[1,2-a]吡啶反應(yīng)得到6-溴-2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶。收率57％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)103-104℃。
操作實(shí)施例121用與操作實(shí)施例109基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑與4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑。收率61％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)106-107℃。
操作實(shí)施例122用與操作實(shí)施例109基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑與4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率65％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)82-83℃。
操作實(shí)施例123用與操作實(shí)施例109基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑與2-(4-苯甲?；交?-4-氯甲基噁唑反應(yīng)得到2-(4-苯甲酰基苯基)-4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]噁唑。收率64％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)91-92℃。
操作實(shí)施例124用與操作實(shí)施例109基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑與2-(4-芐氧基苯基)-4-氯甲基噁唑反應(yīng)得到2-(4-芐氧基苯基)-4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]噁唑。收率54％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)118-120℃。
操作實(shí)施例125將氫化鈉(60％油液，660mg)加入2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲醇(3.02mg)的N,N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中并在90℃攪拌30分鐘，在其中加入2-氯-5-[3-(1-咪唑基)丙基]吡啶(1.10g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。將所得混合物在90℃攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-己烷-甲醇(10∶1∶0.5,v/v)洗脫部分得到5-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]吡啶(900mg,47％)晶體。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到淺棕色棱晶，熔點(diǎn)120-121℃。
操作實(shí)施例126用與操作實(shí)施例125基本相同的方法，將2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲醇與2-氯-5-[3-(1-咪唑基]丙基]吡啶反應(yīng)得到5-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]吡啶。收率67％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到棕色棱晶，熔點(diǎn)86-87℃。
操作實(shí)施例127用與操作實(shí)施例8基本相同的方法，將甲磺酸3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲硫基]苯基]丙酯與咪唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯硫基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率70％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)74-75℃。
操作實(shí)施例128用與操作實(shí)施例62基本相同的方法，將2-(9-亞芴基甲基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑進(jìn)行催化氫化得到2-(9-芴基甲基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率72％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)145-146℃。
操作實(shí)施例129在0℃向4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯硫基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(500mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入間氯過苯甲酸(260mg)并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物依次用亞硫酸酸鈉水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-甲醇(20∶1,v/v)洗脫部分得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯磺酰基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(380mg,73％)晶體。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)116-117℃。
操作實(shí)施例130用與操作實(shí)施例129基本相同的方法，將4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯硫基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(500mg)用間氯過苯甲酸(540mg)氧化得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯磺?；谆鵠-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率72％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)140-141℃。
操作實(shí)施例131將2-(4-羥基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑(300mg),2-氯甲基吡啶鹽酸化物(260mg)，碳酸鉀(330mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在110℃攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-甲醇(50∶1,v/v)洗脫部分得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]噁唑(95mg,26％)晶體。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)119-120℃。
操作實(shí)施例132在2-(4-羥基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑(250mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氫化鈉(60％油液，30mg)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)，在其中加入氯代二苯基甲烷(270mg)并在80℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用1N氫氧化鈉和水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-甲醇(50∶1,v/v)洗脫部分得到2-(4-二苯基甲氧基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑(155mg,43％)晶體。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)106-107℃。
操作實(shí)施例133用與操作實(shí)施例131基本相同的方法，將2-(4-羥基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑與4-氯芐基氯反應(yīng)得到2-[4-(4-氯芐氧基)苯基]-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率30％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)151-152℃。
操作實(shí)施例134用與操作實(shí)施例131基本相同的方法，將2-(4-羥基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑與胡椒基氯反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[4-(3,4-亞甲基二氧苯基甲氧基)苯基]噁唑。收率43％。用乙酸乙酯-乙烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)124-125℃。
操作實(shí)施例135在室溫和氬氣流下，向2-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑(600mg),2N碳酸鈉(2.4ml)，四(三苯基膦)鈀(105mg)和甲苯(12ml)的混合物中滴加苯基硼酸(245mg)的乙醇(3ml)溶液并將其在90℃攪拌15小時(shí)。在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用2N氫氧化鈉和水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從氯仿-甲醇(50∶1,v/v)洗脫部分得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-苯基-2-噻吩基)噁唑(430mg,54％)晶體。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到淺黃色棱晶，熔點(diǎn)128-129℃。
操作實(shí)施例136用與操作實(shí)施例135基本相同的方法，將6-溴-2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶與苯基硼酸反應(yīng)得到2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶。收率78％。用乙酸乙酯-甲烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)106-107℃。
操作實(shí)施例137用與操作實(shí)施例135基本相同的方法，將2-(5-溴-2-呋喃基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]咪唑與苯基硼酸反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-苯基-2-呋喃基)噁唑。收率92％。用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)130-131℃。
操作實(shí)施例138將2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑(700mg)，鋅粉(200mg)，乙酸(5ml)和水(5ml)的混合物加熱回流4小時(shí)。過濾除去殘余物，將濾液濃縮。在殘余物中加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(4-甲基-2-噻吩基)噁唑(470mg,81％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)177-178℃。
操作實(shí)施例139用與操作實(shí)施例138基本相同的方法，將2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]噁唑用鋅粉還原得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(4-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率89％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)77-78℃。
操作實(shí)施例140用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(3-氯-2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到2-(3-氯-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率77％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)69-70℃。
操作實(shí)施例141用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(4-氯-2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到2-(4-氯-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率80％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)69-70℃。
操作實(shí)施例142用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(5-甲氧基-2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-甲氧基-2-噻吩基)噁唑。收率74％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)96-97℃。
操作實(shí)施例143用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(3-呋喃基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(3-呋喃基)噁唑。收率93％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)85-87℃。
操作實(shí)施例144用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑與4-氯甲基-2-(5-甲基-2-呋喃基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-呋喃基)噁唑。收率99％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)91-92℃。
操作實(shí)施例145在0℃將氫化鈉(60％油液，120mg)加入乙醇(15ml)中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)，在其中加入1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑(506mg)并在室溫再攪拌1小時(shí)。在其中加入4-氯甲基-2-(2-噻吩基甲基)噁唑(580mg)并加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，在其中加入水并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用2N氫氧化鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-甲醇(95∶5,v/v)洗脫部分得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基甲基)噁唑。收率93％。為油狀物。NMR(δppm，于CDCl3中)2.0-2.2(2H,m),2.56(2H,t,J=7.4Hz),3.92(2H,t,J=7.2H-z),4.33(2H,s),4.96(2H,s),6.85-7.0(5H,m),7.0-7.1(3H,m),7.15-7.25(1H,m),7.45(1H,s),7.61(1H,s).
操作實(shí)施例146在0℃向2-(1-吡咯基)-4-噻唑基甲醇(0.45g)，三乙胺(0.42ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中滴加甲磺酰氯(0.23ml)，然后攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，然后分離乙酸乙酯層，用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物溶解在四氫呋喃(5ml)中，在其中加入通過將氫化鈉(60％油液，92mg)加入1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑(420mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液而制備的溶液。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用2N氫氧化鈉水溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析。從乙酸乙酯-甲醇(95∶5,v/v)洗脫部分得到晶體。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(1-吡咯基)噻唑(530mg,70％)，為無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)93-94℃。
操作實(shí)施例147用與操作實(shí)施例146基本相同的方法，將2-(3-吡啶基)-4-噻唑基甲醇進(jìn)行甲磺?；倥c1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(3-吡啶基)噻唑。收率35％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)67-68℃。
操作實(shí)施例148用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(5-氰基-2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到2-(5-氰基-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率70％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)73-74℃。
操作實(shí)施例149用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-甲氧基苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑。收率80％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)94-95℃。
操作實(shí)施例150用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-甲氧基苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率72％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)92-93℃。
操作實(shí)施例151用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(3-氯-4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到4-[2-氯-4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑。收率77％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)93-94℃。
操作實(shí)施例152
用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(3-氯-4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到4-[2-氯-4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率83％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)95-96℃。
操作實(shí)施例153用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑與4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噻唑反應(yīng)得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噻唑。收率82％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)108-109℃。
操作實(shí)施例154用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與3-氯甲基-7-(2-噻吩基)喹啉反應(yīng)得到3-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-7-(2-噻吩基)喹啉。收率82％。用乙醇重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)157-158℃。
操作實(shí)施例155在室溫和攪拌下將偶氮二甲酸二乙酯(1.20g)滴加到2-(2-噻吩基-4-噁唑基)乙醇(700mg),1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑(670mg)，三苯基膦(1.73g)和四氫呋喃(50ml)的混合物中?；亓?小時(shí)后將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜層析進(jìn)行純化。從乙酸乙酯-甲醇(100∶1,v/v)洗脫部分得到4-[2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基]乙基]-2-(2-噻吩基)噁唑(690mg,55％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)77-78℃。
操作實(shí)施例156用與操作實(shí)施例146基本相同的方法，將3-[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]丙醇進(jìn)行甲磺酰化，再與1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑反應(yīng)得到4-[3-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基]丙基]-2-(2-噻吩基)唑。收率72％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)99-100℃。
操作實(shí)施例157用與操作實(shí)施例146基本相同的方法，將4-(2-噻吩基)-2-噻唑基甲醇進(jìn)行甲磺?；倥c1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑反應(yīng)得到2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-4-(2-噻吩基)噻唑。收率84％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)123-124℃。
操作實(shí)施例158用與操作實(shí)施例146基本相同的方法，將5-(2-噻吩基)-2-噻唑基甲醇進(jìn)行甲磺?；?，再與1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑反應(yīng)得到2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-5-(2-噻吩基)噻唑。收率66％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到橙色棱晶，熔點(diǎn)82-84℃。
操作實(shí)施例159在0℃將2-(2-噻吩基)-5-噻唑基甲醇(395mg)溶解在亞硫酰氯(3ml)中。攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，分離乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物溶解在四氫呋喃(5ml)中然后將其加入到由60％氫化鈉油液(76mg),1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑(344mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)制成的溶液中。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用2N氫氧化鈉溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噻唑(567mg,87％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到淺黃色棱晶，熔點(diǎn)112-113℃。
操作實(shí)施例160用與操作實(shí)施例159基本相同的方法，將2-(2-噻吩基)-5-噻唑基甲醇進(jìn)行氯化，然后與1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑反應(yīng)得到5-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噻唑。收率86％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到淺黃色棱晶，熔點(diǎn)128-129℃。
操作實(shí)施例161用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噻唑反應(yīng)得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噻唑。收率88％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)78-79℃。
操作實(shí)施例162用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑與4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噻唑反應(yīng)得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噻唑。收率74％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到淺黃色針晶，熔點(diǎn)81-82℃。
操作實(shí)施例163用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與2-氯甲基-5-(2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-5-(2-噻吩基)噁唑。收率90％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)75-76℃。
操作實(shí)施例164用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑與2-氯甲基-5-(2-噻吩基)噁唑反應(yīng)得到2-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-5-(2-噻吩基)噁唑。收率98％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到淺黃色棱晶，熔點(diǎn)136-138℃。
操作實(shí)施例165在4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-(2-噻吩基)乙烯基]噁唑(200mg)的甲醇(10ml)-四氫呋喃(4ml)溶液用鈀炭(10％，濕，70mg)在4個(gè)大氣壓下氫化。過濾除去催化劑，將濾液濃縮。將氫化重復(fù)3次得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[2-(2-噻吩基)乙基]噁唑。用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶(155mg,79％)，熔點(diǎn)68-70℃。
操作實(shí)施例166用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與5-氯甲基-3-苯基-1,2,4-噁二唑反應(yīng)得到5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-3-苯基-1,2,4-噁二唑。收率51％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針晶，熔點(diǎn)124-125℃。
操作實(shí)施例167用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[3-(4-羥基苯基)丙基]咪唑與5-氯甲基-3-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑反應(yīng)得到5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-3-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑。收率41％。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到淺黃色棱晶，熔點(diǎn)118-119℃。
操作實(shí)施例168用與操作實(shí)施例72基本相同的方法，將1-[4-(4-羥基苯基)丁基]咪唑與5-氯甲基-3-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑反應(yīng)得到5-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-3-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑。收率29％。用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶，熔點(diǎn)94-95℃。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供具有優(yōu)良的酪氨酸激酶抑制活性的化合物并提供基于新的作用機(jī)理而具有低的副作用的抗腫瘤劑。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物或其鹽具有酪氨酸激酶抑制活性，可用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物與酪氨酸激酶相關(guān)的疾病。與酪氨酸激酶相關(guān)的疾病包括由于酪氨酸激酶活性異常導(dǎo)致的刺激性細(xì)胞增殖疾病。換句話說，式(Ⅰ)化合物或其鹽可以被安全地用于預(yù)防或治療由細(xì)胞增殖異常導(dǎo)致的疾病，包括乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌或動(dòng)脈粥樣硬化病，血管生成病(伴有血管生成的實(shí)體瘤或肉瘤，伴有血管生成的腫瘤移動(dòng)和伴有血管生成的糖尿病視網(wǎng)膜病)，病毒疾病(如HIV感染)。
與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病還包括與酪氨酸激酶活性異常有關(guān)的心血管疾病。而且，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物或其鹽也可用于預(yù)防或腫瘤心血管疾病如restenosis。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物或其鹽可用作抗腫瘤劑，特別是作為乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和胃癌的治療劑。
權(quán)利要求
1．下式代表的雜環(huán)化合物或其鹽
其中，R代表任選被取代的芳香雜環(huán)基，X代表氧原子，任選被氧化的硫原子，-C(=O)-或-CH(OH)，Y代表CH或N，m代表0至10的整數(shù)，n代表1至5的整數(shù)，環(huán)基團(tuán)
代表可被取代的芳香吡咯基，并且環(huán)A還可以被取代。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)基團(tuán)
是吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或苯并咪唑基，或者它們可以被一個(gè)或二個(gè)取代基取代，所述取代基選自(ⅰ)烷基，(ⅱ)芳基，(ⅲ)羥基烷基，(ⅳ)羧基，(ⅴ)烷氧基羰基和(ⅵ)氨基甲?；?。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m是3至5的整數(shù)。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是1。
5．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X是氧原子。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R是任選被取代的噁唑基或任選被取代的噻唑基。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R是噁唑基、苯并噁唑基或噻唑基，或者它們可以被一個(gè)或二個(gè)取代基取代，所述取代基選自(ⅰ)被一個(gè)或二個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自羥基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、氰基、鹵原子和四唑基，(ⅱ)烷基，(ⅲ)羥烷基，(ⅳ)烷氧基羰基烷基，(ⅴ)被一個(gè)或二個(gè)芳基取代的烷基，(ⅵ)被一個(gè)或二個(gè)芳基取代的鏈烯基，(ⅶ)環(huán)烷基，(ⅷ)部分飽和的萘基，(ⅸ)噻吩基或呋喃基，或者它們可以被一個(gè)或二個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代羥基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、氰基、芳基和氫原子，(ⅹ)苯并呋喃基和(ⅹⅰ)苯并噻吩基。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R是噁唑基，苯并噁唑基或噻唑基，或者它們可以被一個(gè)或二個(gè)取代基取代，所述取代基選自(ⅰ)可以被一個(gè)或二個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自羥基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、氰基、鹵原子和四唑基，(ⅱ)烷基，(ⅲ)羥烷基，(ⅳ)烷氧基羰基烷基，(ⅴ)被一個(gè)或二個(gè)芳基基團(tuán)取代的烷基，(ⅵ)被一個(gè)或二個(gè)芳基基團(tuán)取代的鏈烯基，(ⅶ)環(huán)烷基，(ⅷ)部分飽和的萘基，(ⅸ)噻吩基或呋喃基，或者它們可以被一個(gè)或二個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、氰基、芳基和氫原子，(ⅹ)苯并呋喃基和(ⅹⅰ)苯并噻吩基，X是氧原子，m是0至6的整數(shù)，n是1，環(huán)基團(tuán)
是吡咯基，咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或苯并咪唑基，或者它們可以被一個(gè)或二個(gè)取代基取代，所述取代基選自(ⅰ)烷基，(ⅱ)芳基，(ⅲ)羥烷基，(ⅳ)羧基，(ⅴ)烷氧基羰基和(ⅵ)氨基甲?；?br> 9．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R是被芳基鏈烯基或芳基烷氧基芳基所取代的噁唑基，X是氧原子，m是3或4，n是1，環(huán)基團(tuán)
是咪唑基或三唑基，環(huán)A是1,3-亞苯基或1,4-亞苯基。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R是被噻吩基所取代的噁唑基或噻唑基，X是氧原子，m是3或4，n是1，環(huán)基團(tuán)
是咪唑基或三唑基。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R是噻吩基取代的苯并噁唑基，X是氧原子，m是3或4，n是1，環(huán)基團(tuán)
是咪唑基或三唑基，環(huán)A是1,3-亞苯基或1,4-亞苯基。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，是1-[4-[4-[2-[(E)-2-苯基乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基-1,2,4-三唑或其鹽，4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑或基鹽，4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑或其鹽，4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑或其鹽，2-(4-芐氧基苯基)-4-[4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑或其鹽，4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑或其鹽，4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑或其鹽，2-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑或其鹽，4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噻唑或其鹽，或者5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)苯并噁唑或其鹽。
13．一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1的化合物和藥用載體。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其是用于抗腫瘤的組合物。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其是用于預(yù)防或治療乳腺癌或前列腺癌的組合物。
16．一種酪氨酸激酶抑制劑，其包括權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
17．權(quán)利要求1化合物在制備預(yù)防或治療癌癥的藥劑中的應(yīng)用。
18．一種方法，其包括給服有效量的在一種藥用載體中的權(quán)利要求1化合物以提供對(duì)溫血?jiǎng)游锏陌┌Y的預(yù)防或治療作用。
19．一種制備下式化合物或其鹽的方法，
其中R代表任選被取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)，X代表氧原子，任選被氧化的硫原子，-C(=O)-或-CH(OH)，Y代表CH或N，m代表0至10的整數(shù)，n代表1至5的整數(shù)，環(huán)基團(tuán)
代表可以被取代的芳香吡咯基，并且環(huán)A還可以被取代，其包括用下式所代表的化合物或其鹽，
其中W代表離去基團(tuán)，其它符號(hào)定義同上，與下式所代表的化合物或其鹽反應(yīng)，
其中環(huán)基團(tuán)
代表可以被取代的芳香吡咯基。
全文摘要
通式(Ⅰ)所代表的雜環(huán)化合物或其鹽,其中R代表任選被取代的芳香雜環(huán)基團(tuán);X代表氧原子,任選被氧化的硫原子,－C(=O)－或－CH(OH);Y代表CH或N;m代表0至10的整數(shù);n代表1至5的整數(shù);環(huán)基團(tuán)－N
文檔編號(hào)C07D521/00GK1223653SQ9719582
公開日1999年7月21日 申請(qǐng)日期1997年7月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月19日
發(fā)明者百瀨佑, 松谷悅哉 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社