專利名稱：喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及新的喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物及其制備方法；涉及抗菌劑和含有它們的食物添加劑。
EP-A-0350733號專利已公開了7-位被雙環(huán)胺基取代的喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的新化合物
式中A代表CH,CF,CCl,C-OCH3,C-CH3或N；X1代表H，鹵素，NH2或CH3；R1代表C1-C3-烷基，F(xiàn)CH2CH2-，環(huán)丙基或可被鹵素單至三取代的苯基，或者A和R1一起代表具有C-O-CH2-CH(CH3)-結(jié)構(gòu)的一個橋；R2代表H，可被羥基、鹵素或氨基取代的C1-C3-烷基，或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基B代表下式的基團
式中Y代表O或CH2；R3代表C2-C5-氧代烷基，C2-CO-C6H5,CH2CH2CO2R＇,
-CH=CH-CO2R＇或CH2CH2-CN，其中R＇代表氫或C1-C3-烷基；R4代表H,C1-C3-烷基，C2-C5-氧代烷基，CH2-CO-C6H5,CH2CH2CO2R＇,
,-CH=CH-CO2R或CH2CH2-CN；或代表5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基，其中R＇代表氫或C1-C3-烷基；本發(fā)明還涉及上述化合物的可藥用水合物和酸加成鹽，以及所述羧酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽。這些化合物具有很高的抗菌活性。本發(fā)明化合物的特別明顯之處是它們對休眠的和有抗性的微生物具有高活性。
式(Ⅰ)的優(yōu)選化合物是下述化合物，即其中A代表CH,CF,CCl,C-OCH3,C-CH3或N；X1代表H,F,Cl,Br,NH2或CH3；R1代表C2H5，環(huán)丙基或2,4-二氟苯基，或者A和R1一起代表橋結(jié)構(gòu)C-O-CH2-CH(CH3)-；R2代表H,CH3,C2H5或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基；B代表下式的一個基團
式中Y代表O或CH2，R3代表CH2-CO-CH3,CH2-CO-C6H5,CH2CH2-CO-CH3,CH2CH2CO2R＇,
-CH=CH-CO2R＇或CH2CH2-CN，其中R＇代表C1-C2-烷基；R4代表H,C1-C3-烷基，5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基，CH2-CO-CH3,CH2-CO-C6H5,CH2CH2-CO-CH3,CH2CH2CO2R＇,
-CH=CH-CO2R＇或CH2CH2-CN，其中R1代表C1-C2-烷基。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下述化合物，即其中A代表CH,CF,CCl,C-OCH3,C-CH3或N；X1代表H,F,Cl,Br,NH2或CH3；R1代表C2H5，環(huán)丙基或2,4-二氟苯基，或者A和R1一起代表橋結(jié)構(gòu)C-O-CH2-CH(CH3)-；R2代表H,CH3或C2H5；B代表下式的一個基團
式中Y代表O或CH2,R4代表H,C1-C3-烷基，5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基，CH2-CO-CH3,CH2-CO-C6H5,CH2CH2-CO-CH3,CH2CH2CO2R＇,
-CH=CH-CO2R＇或CH2CH2-CN，其中R1代表C1-C2-烷基。
必要時在酸結(jié)合劑存在下，將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應，可制得式(Ⅰ)化合物，其中A1、R1、R2的定義同前，B代表下式基團
式中R3和Y的定義同，式(Ⅱ)為
式中A、Y、X1、R1和R2的定義同前，式(Ⅲ)為R3-X3(Ⅲ)式中R3代表C2-C5-氧代烷基，CH2-CO-C6H5,CH2CH2-CD2R＇或CH2CH2-CN，其中R＇代表氫或C1-C3烷基；X3代表鹵素，特別是氯、溴或碘。[方法A]。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物，其中A、X1、R1和R2的定義同前，B代表下式的基團
式中Y的定義同前，R3代表CH2CH2-CO-CH3,CH2CH2-CO2R＇,R＇O2C-CH=C-CO2R＇,-CH=CH-CO2R＇或C2CH2-CN，其中R＇代表氫或C1-C3-烷基，可按下法制得將式(Ⅱ)化合物
與邁克爾接受體，例如丁炔二酸二烷基酯、丙炔酸烷基酯或式(Ⅳ)化合物反應，式(Ⅳ)為CH2=CH-R5(Ⅳ)式中R5代表COCH3,CO2R＇或CN。[方法B]。
為了制備式(Ⅰ)的純對映體化合物，必要時在酸清除劑存在下，將式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)的純對映體化合物反應，式(Ⅴ)為
式中A、R1、R2和X1的定義同前，X2代表鹵素，特別是氟或氯，式(Ⅵ)為
式中Y代表D或CH2,R4代表氫或C1-C3-烷基；然后，反應產(chǎn)物可進一步與式(Ⅲa)化合物或與邁克爾接受體，例如丁炔二酸二烷基酯、丙炔酸烷基酯或式(Ⅳ)化合物反應，式(Ⅲa)為R4-x3(Ⅲa)式中X3的定義同前，R4代表C2-C5-氧代烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R＇或CH2CH2-CN，其中R＇代表氫或C1-C3-烷基，式(Ⅳ)為CH2=CH-R5(Ⅳ)式中R5代表COCH3,CO2R＇或CN[方法C]。例如，如果用8-氯-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸和[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷作起始化合物，反應過程用反應式表示如下
例如,如果用6,8-二氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氫-7-([1S,6R]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸和丁炔二酸二乙酯作為原料，反應過程用反應式表示如下
用作原料的式(Ⅱ)的外消旋化合物多數(shù)是已知的。式(Ⅱ)的純對映體化合物是新化合物，可以各種方法制得。
1、將式(Ⅱ)的外消旋中間體與純的對映體輔助試劑反應，分離得到的非對映體(如通過色譜法分離)，然后從期望的非對映體中除去手性輔助基團。下述反應是一個實例
2、作為純的對映體化合物，雙環(huán)胺(Ⅵ)是新化合物，它們可由下述方法制備2.1將下式(a)的雙環(huán)胺
(式中R4代表氫或C1-C3-烷基)與純的對映體酸反應，所述純的對映體酸的例子包括羧酸或磺酸，例如，N-乙?；?L-谷氨酸，N-苯甲?；?L-丙氨酸，3-溴樟腦-9-磺酸，樟腦-3-甲酸，順式-樟腦酸，樟腦-10-磺酸，O,O-二苯甲酰基-酒石酸，D-或L-酒石酸，扁桃酸，α-甲氧基苯乙酸，1-苯基乙磺酸或α-苯基丁二酸。上述反應得到非對映體鹽的混合物，通過分級結(jié)晶可將其分離，得純的對映體鹽(參見P.Newman,Optical Resolu-tion Procedures for Chemical Compounds,Volume 1)。胺和純對映體酸的摩爾比率的變化范圍相當寬。用堿金屬或堿土金屬氫氧化物處理這些鹽，可游離出純的對映體胺。
2.2如2.1中所述，在相似方法中，用上述的純的對映體酸可拆分制備外消旋雙環(huán)胺中產(chǎn)生的堿性中間體。這類堿性中間體的實例是
在下述反應式中，作為拆分實例，給出了8-芐基-順式-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷通過酒石酸鹽分離成對映體，然后將其轉(zhuǎn)變成純的對映體順式-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷
2.3通過色譜法，必要時?；笸ㄟ^手性載體物，可分離外消旋胺(a)及堿性中間體(b)至(e)[參見例如，G.Blaschke,Angew.Chem.92,14(1980)]。
2.4通過與手性?；瘜W連接，均可將外消旋胺(a)和堿性中間體(b)、(c)、(e)轉(zhuǎn)變成非對映體混合物，然后通過蒸餾、結(jié)晶或色譜法將所述混合物分離成對映體純的?；苌?，將其水解，可分離到對映體純的胺。連接手性?；脑噭嵗铅?甲氧基-α-三氟甲基苯乙酰氯，異氰酸基酯，異氰酸D-或L-α苯基乙基酯，氯甲酸基酯或樟腦-10-磺酰氯。
2.5在雙環(huán)胺(a)的合成過程中，也可引入手性保護基代替非手性保護基。此方法中得非對映體，然后將其分離。例如，在合成順式-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷中，可用R-或S-α-苯基乙基代替芐基
2.6對映體純的胺(Ⅵ)也可由對映體純的前體合成，例如，[R,R]-或[S,S]-3,4-二羥基吡咯烷，其氮原子上應由保護基保護。
下述反應式給出用對映體純的1-芐基-3,4-二羥基吡咯烷為原料，合成對映體純的胺的一個實例
R=例如，(CH3)3C-O,a:H2,Pd/A-炭b?；痗:NaH,BrCH2COOC2H5，或C:CH2=CH-CH2Br,NaHd:LiBH4d:O3,NaBH4e甲苯磺酰氯，NEt3f芐胺，二甲苯，回流g水解h:H2,Pd/A-炭可提及的式(Ⅵ)化合物實例是順式-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，順式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷,反式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，S,S-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，IR,6S-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，1S,6R-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，IR,6R-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，1S,6S-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。
化合物(Ⅴ)與化合物(Ⅵ)的反應最好在一稀釋劑中進行，反應中也可采用化合物(Ⅵ)的鹽形式(如鹽酸鹽)。所述稀釋劑的實例是例如二甲基亞砜，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰胺，環(huán)丁砜，乙腈，水，醇(如甲醇，乙醇，正丙醇或異丙醇)，甘醇單甲醚或吡啶。也可用這些稀釋劑的混合物。能夠用的酸結(jié)合劑是所有慣用的無機和有機酸結(jié)合劑。優(yōu)選的包括堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，有機胺和脒。可具體提及的特別適合的酸結(jié)合劑是三乙胺,1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO),1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或過量的胺(Ⅵ)。
反應溫度的變化范圍很寬，通常在20℃-200℃實施反應，優(yōu)選80℃-180℃。
反應可在常壓，也可在加壓下進行。通常在約1至100巴壓力下進行，優(yōu)選1至10巴。
實施此方法時，每摩爾化合物(Ⅴ)使用1至15摩爾，優(yōu)選1至6摩爾化合物(Ⅵ)。
可提及的作為外消旋體混合物和對映體純的或非對映體純的化合物應用的式(Ⅱ)化合物實例是
R1R2X1Y A環(huán)丙基 C2H5H CH2C-HF-CH2CH2H H CH2C-F環(huán)內(nèi)基 C2H5H CH2C-Cl環(huán)內(nèi)基 H H CH2C-OCH3環(huán)丙基 H H CH2C-CH3環(huán)丙基 C2H5H CH2N環(huán)丙基 H BrCH2C-F環(huán)丙基 H ClCH2C-F環(huán)內(nèi)基 H CH3CH2C-F環(huán)丙基 C2H5NH2CH2C-F環(huán)內(nèi)基 H H O C-H環(huán)丙基 C2H5H O C-FC2H5H H O C-ClCH3H H O C-OCH3環(huán)內(nèi)基 H H O C-CH3環(huán)丙基 H H O N環(huán)內(nèi)基 H BrO C-F環(huán)丙基 H ClO C-F環(huán)丙基 H CH3O C-F環(huán)丙基 H NH2O C-F
R1R2X1Y A環(huán)丙基 CH3H CH2C-H環(huán)丙基 CH2CH2OH H CH2C-F環(huán)內(nèi)基 CH2CH2OH H CH2C-Cl環(huán)內(nèi)基 HH CH2C-OCH3環(huán)丙基 HH CH2C-CH3環(huán)丙基 HH CH2N環(huán)內(nèi)基 HBrCH2C-F環(huán)丙基 HF CH2C-F環(huán)丙基 HCH3CH2C-F環(huán)內(nèi)基 HNH2CH2C-F環(huán)內(nèi)基 HH O C-H環(huán)丙基 CH3H O C-FC2H5HH O C-Cl環(huán)丙基 HH O C-OCH3環(huán)丙基 HH O C-CH3環(huán)丙基 HH O N環(huán)內(nèi)基 HBrO C-F環(huán)丙基 HClO C-F環(huán)丙基 HCH3O C-FC2H5HNH2O C-F
R1R2X1YA環(huán)丙基HFH CH2C-H環(huán)內(nèi)基HH CH2C-F環(huán)內(nèi)基HH CH2C-Cl環(huán)丙基HH CH2C-OCH3環(huán)丙基HH CH2C-CH3環(huán)丙基HH CH2N環(huán)丙基HBr CH2C-F環(huán)丙基HF CH2C-F環(huán)內(nèi)基HCH3CH2C-F環(huán)內(nèi)基HNH2CH2C-F環(huán)丙基HH O C-H環(huán)丙基HH O C-F環(huán)丙基HH O C-Cl環(huán)內(nèi)基HH O C-OCH3環(huán)丙基HH O C-CH3環(huán)丙基HH O N環(huán)內(nèi)基HBr O C-F環(huán)丙基HF O C-F環(huán)丙基HCH3O C-F環(huán)丙基HNH2O C-F
R1R2X1YA環(huán)內(nèi)基 HH CH2C-H環(huán)丙基 HH CH2C-F環(huán)內(nèi)基 HH CH2C-Cl環(huán)丙基 HH CH2C-OCH3環(huán)丙基 HH CH2C-CH3環(huán)丙基 HH CH2N環(huán)內(nèi)基 HBrCH2C-F環(huán)丙基 HF CH2C-F環(huán)丙基 HCH3CH2C-F環(huán)內(nèi)基 HNH2CH2C-F環(huán)丙基 HH O C-H環(huán)丙基 HH O C-F環(huán)內(nèi)基 HH O C-Cl環(huán)丙基 HH O C-OCH3環(huán)丙基 HH O C-CH3環(huán)內(nèi)基 HH O N環(huán)丙基 HBrO C-F環(huán)丙基 HF O C-F環(huán)丙基 HCH3O C-F環(huán)內(nèi)基 HNH2O C-F
R1R2X1YA2,4-二氟苯基 H Cl CH2C-F2,4-二氟苯基 H CH3CH2C-F2,4-二氟苯基 H H CH2C-CH32,4-二氟苯基 H H O C-F2,4-二氟苯基 H H O C-Cl4-氟苯基 H H O CH2,4二氟苯基 H H O N2,4-二氟苯基 H H O C-OCH32,4-二氟苯基 H H O C-CH32,4-二氟苯基 H H CH2C-F2,4-二氟苯基 H F CH2C-F2,4-二氟苯基 H H CH2C-Cl2,4-二氟苯基 H H O C-C12,4-二氟苯基 H H CH2N2,4-二氟苯基 H H O N2,4-二氟苯基 H H O C-H2,4-二氟苯基 C2H5H O C-F
結(jié)構(gòu)(Ⅲ)和(Ⅳ)的起始化合物是已知的，可提及的實例是氯代丙酮，4-氯-2-丁酮，5-氯-2-戊酮，1-溴-2-丁酮，苯甲酰甲基氯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯腈，甲基乙烯酮，丁炔二酸二甲酯，丁炔二酸二乙酯，丙炔酸甲酯和丙炔酸乙酯。
化合物(Ⅱ)與(Ⅲ)的反應最好在酸結(jié)合劑存在下于稀釋劑中進行，所述稀釋劑的實例是(例如二甲基亞砜，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰胺，環(huán)丁砜，乙腈，水，醇(如甲醇，乙醇，正丙醇或異丙醇)，甘醇單甲醚或吡啶。也可用這些稀釋劑的混合物。
可用的酸結(jié)合劑是所有慣用的無機和有機酸結(jié)合劑。優(yōu)選的包括堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，有機胺和脒?？删唧w提及的特別適合的酸結(jié)合劑是三乙胺，1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO),1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十-碳-7-烯(DBU)或過量的胺(Ⅵ)。
反應溫度的變化范圍很寬，通常在20℃-200℃實施反應，優(yōu)選60℃-130℃。
反應可在常壓，也可在加壓下進行。通常在約1至100巴壓力下進行，優(yōu)選1至10巴。
實施此方法時，每摩爾化合物(Ⅱ)使用1至15摩爾，優(yōu)選1至6摩爾化合物(Ⅲ)。
按方法B，化合物(Ⅱ)與邁克爾接受體(Ⅳ)的反應最好在稀釋劑中進行。所述稀釋劑實例是例如，乙腈，二甲基亞砜，N,N-二甲基甲酰胺，醇類(如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇，或甘醇單甲醚)。
反應溫度的變化范圍相當寬。通常反應在約20℃-150℃進行，優(yōu)選40℃-100℃。
該反應可在常壓下，也可在加壓下進行。一般，反應在1-100巴，優(yōu)選1-10巴下實施。
實施本發(fā)明方法時，每摩爾化合物(Ⅱ)使用1-5摩爾，優(yōu)選1-2摩爾的化合物(Ⅳ)。
按常規(guī)方法制備本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如，將內(nèi)銨鹽溶于酸水溶液中，然后用水混溶的有機溶劑(例如，甲醇，乙醇，丙醇或乙腈)沉淀該鹽。也可以于水或醇(如甘醇單甲醚)中加熱等當量的內(nèi)銨鹽和酸，然后蒸發(fā)至干，或抽濾出沉淀的鹽。
可藥用的鹽的含義可理解為例如，與鹽酸、硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的鹽。
本發(fā)明羧酸的堿金屬或堿土金屬鹽可按下法制得例如，將本發(fā)明內(nèi)銨鹽溶于過量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物的溶液中，濾去不溶的內(nèi)銨鹽，濾液蒸發(fā)至干。藥學上適宜的鹽是鈉、鉀或鈣鹽。將堿金屬或堿土金屬鹽與適宜的銀鹽(例如硝酸銀)反應，可得到相應的銀鹽。
除了實施例中敘述的活性物質(zhì)外，例如，列于下表中的化合物(可以是順式或反式結(jié)構(gòu))也可通過上述的方法制得
R3X1AC2H5O2C-CH2-CH2-H C-FCH2O2C-CH=CH- H C-FNC-CH2-CH2- H C-F5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基- H C-FCH3-CO-CH2- H C-Cl5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基- H C-C1CH3-CO-CH2-CH2-H C-HCH3-CO-CH2- H C-HC2H5O2C-CH2-CH2H C-H
H C-HCH3O2C-CH=CH- H C-HC2H5O2C-CH=CH- F C-FCH3-CO-CH2CH2- NH2C-FC2H5O2C-CH2CH2- NH2C-F
NH2C-F
NH2C-F
R3X1AC2H5O2C-CH=CH- NH2C-FCH3-CO-CH2CH2- H NC2H5O2C-CH2-CH2- H NNC-CH2CH2-H N
H NCH3O2C-CH=CH- H NCH3-CO-CH2CH2- CH3C-HCH3-CO-CH2- CH3C-HC2H5O2C-CH2CH2- CH3C-H
CH3C-H
CH3C-HC2H5O2C-CH=CH- CH3C-HCH3O2C-CH=CH- CH3C-F
CH3N
R3X1ACH3-CO-CH2CH2- HC-FCH3-CO-CH2- HC-FC2H5O2C-CH2CH2- HC-FNC-CH2CH2- HC-FCH3O2C-CH=CH- HC-F
HC-F
HC-F5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基- HC-FCH3-CO-CH2CH2- HC-ClCH3-CO-CH2- HC-ClC2H5O2C-CH2CH2- HC-ClNC-CH2CH2- HC-ClCH3O2C-CH=CH- HC-Cl
HC-Cl
HC-Cl5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基-HC-Cl
R3X1A
H C-HC2H5O2C-CH=CH- H C-HCH3O2C-CH=CH- F C-FC2H5O2C-CH2-CH2- F C-FC2H5O2C-CH=CH- NH2C-F
NH2C-FCH3-CO-CH2CH2- CH3C-HC2H5O2C-CH=CH- CH3C-H
CH3C-H
CH3NCH3-CO-CH2CH2- H C-OCH3C2H5O2C-CH=CH- H C-OCH3C2H5O2C-CH=CH H NNC-CH2CH2H NCH3-CO-CH2CH2H N
本發(fā)明化合物具有高效的抗菌活性，在具有低的毒性的同時對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物，特別是對腸細菌呈現(xiàn)出寬的抗菌譜；本發(fā)明化合物尤其能有效對抗那些對各種抗菌素(例如青霉素類、頭孢菌素類、氨基甙類、磺胺類和四環(huán)素類)有抗藥性的微生物。
這些有用的性質(zhì)使得它們可用作藥物中的化學治療活性物質(zhì)和用作保存無機和有機物(特別是各種有機物，例如聚合物、潤滑劑、染料、纖維、羽毛、紙和木材)及食品和水的防腐劑。
本發(fā)明化合物對非常廣譜的微生物具有活性。在它們的幫助下可控制革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌及細菌樣微生物，并可預防、改善和/或治愈由這些病原體引起的疾病。
本發(fā)明化合物的不同之處是能增加對休眠的和有抗藥性的微生物的活性。在休眠細菌(即檢測不到生長的細菌)的情況中，本發(fā)明化合物能以遠遠低于至今為止已知的各種化合物的濃度發(fā)揮作用。這不僅與所用的量有關(guān)，而且也與毀滅的速率有關(guān)。這類型結(jié)果顯見于革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌，特別是金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、腸糞球菌(Enterococcus faecalis)和大腸桿菌觀察到。
本發(fā)明化合物對那些分類為對參照物不敏感的細菌呈現(xiàn)出驚人的活性增加，對抗藥性的金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌和腸糞球菌尤其如此。
本發(fā)明化合物對細菌和細菌樣微生物特別具有活性。因此，它們特別適用于由這些病原體引起的人和動物的局部和全身感染的預防和化學治療。
本發(fā)明化合物也適合于控制原生動物和蠕蟲。
本發(fā)明化合物可用于各種藥物制劑?？商峒暗膬?yōu)選藥物制劑是片劑、包衣劑、膠囊、丸劑、粒劑、栓劑、溶液、混懸液和乳化液、糊劑、油膏、膠體、軟膏、洗劑、粉劑和噴霧劑。
在金黃色葡萄球菌感染的小鼠模型中，與環(huán)丙氟哌酸比較，下表證明了本發(fā)明化合物的意想不到的優(yōu)點。
表抗小鼠金黃色葡萄球菌感染的活性(mg/kg)物質(zhì) 口服肌注環(huán)丙氟氧素 80 80實施例2710 2.5實施例29A 5 5實施例31110 10實施例3310 5實施例352.5 2.5本發(fā)明化合物與已知的結(jié)構(gòu)相似化合物比較，具有改良的抗菌作用，特別是對厭氧性微生物。
本發(fā)明實施例2B化合物 AEP-A-0,350,733號公開的化合物B
環(huán)丙氟哌酸 。
前體的制備實施例A[S，S]-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0］壬烷
1)[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷方法Ⅰa)非對映體鹽的分離將3.0g(20mmol)D-(-)-酒石酸通過加熱至80℃溶于10ml二甲基甲酰胺中，用順式-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷(2.16g,10mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液處理該溶液，于0℃攪拌混合物1小時，抽濾出產(chǎn)物，用二甲基甲酰胺和甲氧基乙醇洗。產(chǎn)量1.93g,m.p.:146-151℃[α]D23=-19.3°(c=1,H2O).
于甲氧基乙醇中重結(jié)晶一次，得到非對映體純的[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷D-酒石酸鹽。[α]D23=-22.7°(c=1,H2O).m.p.148-154℃.。
b)堿的游離將40g[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷D-酒石酸鹽溶于250ml水中，用32g 45％濃度的氫氧化鈉溶液處理，沉淀的油溶于150ml叔丁基甲基醚中，水相再用150ml叔丁基甲基醚提取，合并有機相，用硫酸鈉干燥后濃縮，殘余物真空蒸餾。產(chǎn)物18.5g[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，b.p.:107-109℃/0.1毫巴[α]D24=17.3°(未稀釋)方法Ⅱ
將75.0g(0.5mol)L-(+)-酒石酸于80℃溶于250ml二甲基甲酰胺中，滴入順式-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷(54.1g,0.25mol)的二甲基甲酰胺(75ml)溶液?；旌衔锫鋮s至20℃，含結(jié)晶的混懸液攪拌1小時，抽濾出結(jié)晶[R,R]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷L-酒石酸鹽。濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，殘余物溶于500ml水中，按方法Ⅰ中所述用63g 45％濃度氫氧化鈉溶液處理，得25.2g[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。該產(chǎn)物含3.6％R,R-對映體(用氯甲酸基酯衍生后由氣相色譜測定)。
按方法Ⅰ將該化合物與D-(-)-酒石酸反應，得非對映體純的[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷D-酒石酸酯。此種情況不必重結(jié)晶。方法Ⅲ在80-90℃，將順式-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷(73.6g,0.34mol)的二甲基甲酰胺(111ml)溶液滴入L-(+)-酒石酸(102.9g,0.685mol)的二甲基甲酰胺(343ml)溶液中，加入[R,R]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷L-酒石酸鹽晶種，慢慢冷卻至內(nèi)溫18℃，抽濾出結(jié)晶，向濾液中加入[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷D-酒石酸鹽，攪拌至結(jié)晶完全為止(按方法Ⅰ中所述，在濃縮和堿游離之后，通過用D-酒石酸純化，從母液中可得到[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷D-酒石酸鹽)。然后抽濾出產(chǎn)物，用二甲基甲酰胺和異丙醇洗，空氣干燥。結(jié)晶于88％乙醇中重結(jié)晶，得52g[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷D-酒石酸鹽。m.p.201-204℃；[α]D23=+5.2°(c=1,H2O).
按方法Ⅰ中所述，可加工上述的鹽(堿游離出)，得到對映體純的[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。方法Ⅳa)分離對映體順式-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，得[1S,6R]-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。
此方法類似于實施例B(方法Ⅱ/a)，用D-(-)-酒石酸作為手性助劑；或者該方法如下所述將來自[1R,6S]-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷L-酒石酸鹽(實施例B，方法Ⅱ/a)的母液和洗液一起濃縮，殘余物溶于水中，用甲苯提取三次，棄去甲苯相，水相用飽和碳酸氫鈉溶液處理至pH 7-8后，用二氯甲烷提取4次，合并二氯甲烷相，用硫酸鎂干燥，濃縮。產(chǎn)量14.4g(理論量的60％，按所用的外消旋體順式-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷計算)。[α]D23=-4.5°(c=5，乙醇)。
按類似于實施例B(方法Ⅱ/a)的方法，用8.6g(57mmol)D-(-)-酒石酸，將14.4g(59mmol)上述產(chǎn)物于120ml乙醇中結(jié)晶。得8.9g(理論量的77％)[1S,6R]-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷D-酒石酸鹽。[α]D23=-46.2°(c=0.5,1N HCl)于乙醇/甘醇單甲醚混合物中重結(jié)晶后進行進一步純化。[α]D23=-59.3°(c=0.5,1N HCl).
按實施例B方法Ⅱ/a中所述方法，將上法得到的5.0g(12.7mmol)非對映體純的酒石酸鹽轉(zhuǎn)變成游離胺，得3.0g(理論量的96％)[1S,6R]-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，m.p.60-61℃,[α]D23=-22.2°(c=5，乙醇)。
用氯甲酸基酯衍生后通過氣相色譜測得對映體超過96.6％ee。
b)[1S,6R]-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷還原成[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。
該方法類似于實施例B(方法Ⅱ,b),但用[1S,6R]-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷作原料。
處理后得到的粗產(chǎn)物用氯甲酸基酯衍生后證明是[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。在還原期間觀察到外消旋化。
2)[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷將28.4g(0.131mol)[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷于190ml甲醇中在90℃和90巴壓力下用5.8g鈀/活性炭(5％)氫化5小時，然后抽濾去催化劑，用甲醇洗，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，殘余物不用分餾，直接蒸餾，得到15.0g(理論量的90.5％)[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。b.p.44-59℃/0.18毫巴，[α]22D=-2.29°(未稀釋)，ee＞99％(用Mosher氏試劑衍生后由氣相氣譜測定)。方法Ⅴ在80℃將3.75g(25mmol)L-(+)-酒石酸先溶入50ml二甲基甲酰胺中形成溶液，然后滴入順式-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷(10.82g,50mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液。向混合物中種入[R,R]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷L-酒石酸鹽晶種，在72℃攪拌1小時，使種植的結(jié)晶完全形成。然后慢慢冷卻至15℃，抽濾出結(jié)晶，用二甲基甲酰胺洗2次，每次13ml。合并濾液，加熱至80℃，并再用3.75g(25mmol)L-(+)-酒石酸處理。將混合物加熱至119℃得清澈溶液，再慢慢冷卻至室溫，同時加入[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷L-酒石酸鹽晶種。抽濾出結(jié)晶，相繼用二甲基甲酰胺、2-甲氧基乙醇和乙醇洗，空氣中干燥。產(chǎn)物9.59g,m.p.188-192℃。
該結(jié)晶于95ml 80％乙醇中重結(jié)晶，得8.00g[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷L-酒石酸鹽三水合物(理論量的76％)，它在112-118℃熔化，同時起泡，然后再固化，在199-201℃再次熔化。[α]23D=4.5°(C=1，水)ee:98.0％(用氯甲酸基酯衍生后由氣相色譜測定)。實施例B[R,R]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷
1)[R,R]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷方法Ⅰ
將按實施例A，方法Ⅱ得到的[R,R]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷結(jié)晶(49.2g)用二甲基甲酰胺和甲氧基乙醇洗，并于30ml甲氧基乙醇中重結(jié)晶。得到45.6g對映體純的[R,R]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷L-酒石酸鹽(對映體純度在用氯甲酸酯衍生后由氣相色譜測定)。m.p.121-124℃,[α]D23=+22.3°(C=1,H2O).
按實施例A方法Ⅰb所述的方法，將該鹽(44.5g)轉(zhuǎn)變成游離堿，得20.2g[R,R]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。b.p.107-111℃/0.04毫巴；[α]24D=-17.5°(未稀釋)。方法Ⅱa)分離順式-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷對映體，得[1R,6S]-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷在一三頸燒瓶中，攪拌下，將24.1g(98.8mmol)順式-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷于410ml乙醇和25ml乙腈混合物中加熱回流，一次加入14.8g(98.8mmol)L-(+)-酒石酸。所有的酒石酸完全溶解后，先停止加熱，但燒瓶仍留在油浴中。當體系冷卻至溶液不再沸騰時停止攪拌。在50℃加入晶種進行結(jié)晶。放置過夜并冷卻至室溫后，抽濾出沉淀的結(jié)晶，用少量乙醇/石油醚(1:1)洗，于80℃干燥2小時，得9.8g(理論量的50％)[1R,6S]-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷L-酒石酸鹽，[α]23D=+47.7°(C=0.5,1N HCl)。
于乙醇和甘醇單甲醚混合物中重結(jié)晶可進一步純化該化合物。[α]D23=+58.6°(C=0.5,1N HCl).1H-NMR(DMSO):7.22-7.35(2m,2H,aryl-H)；4.55(s,2H,芐基-CH2)；4.28(s,2H，酒石酸-CH)；3.91(d,1H,1-CH)；2.97(dd,1H,6-CH)；2.53-2.66(m,2H,3-CH2)；1.78 and 1.68(2m,2H,5-CH2)；1.42和1.28ppm(2m,2H,4-CH2).C18H22N2O3(394)計算值C 54.4H 5.6N 7.1O 32.5測定值C 54.7H 5.8N 7.1O 32.4通過X-射線結(jié)構(gòu)分析進行絕對構(gòu)型的測定
將上法得到的3.6g(9.1mmol)非對映體純的酒石酸鹽溶于水中游離出堿，并用飽和的碳酸氫鈉液處理至pH7-8，用二氯甲烷提取水溶液4次，每次用20ml。合并二氯甲烷相，用硫酸鎂干燥，濃縮。得2.2g(理論量的99％)[1R,6S]-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，m.p.60-61℃,[α]23D=+21.8(C=5，乙醇)。
用氯甲酸酯衍生后經(jīng)氣相色譜測定對映體大于93.8％ee。
b)[1R,6S]-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷還原成[R,R]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷在一加過熱的燒瓶中，在N2保護下，將0.34g(9mmol)氫化鋁鋰加入18ml無水四氫呋喃中，滴入[1R,6S]-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷(0.73g,3mmol)的無水四氫呋喃(3ml)溶液。然后混合物沸騰回流16小時。依次滴加0.34ml水和10ml四氫呋喃的混合物、0.34ml 10％氫氧化鈉溶液和1.02ml水進行處理。抽濾出沉淀，用四氫呋喃洗，濾液濃縮后得0.7g[R,R]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷粗品(GC測得純度為99％)。
用氯甲酸酯在氣相色譜測定對映體純度期間不可能測定任何外消旋化。
2)[R,R]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷按實施例A.2的方法氫化19.4g(0.09mol)[R,R]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。得到9.61g(85％)[R,R]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷,b.p.45-58℃/0.08毫巴。[α]D23=+2.30°(未稀釋)。實施例C[S,S]-2-甲基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷
1)[S,S]-8-芐基-2-甲基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷用20ml37％甲醛溶液、40ml水和24g乙酸處理43.2g(0.2mol)[S,S]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，并在20℃和20巴壓力下將混合物用2g鈀/活性炭(5％)氫化10小時，然后抽濾去催化劑，濾液用碳酸鉀調(diào)至堿性，用叔丁基甲基醚提取產(chǎn)物，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮，殘余物真空蒸餾，得14.8g產(chǎn)物，b.p.114-124℃/0.14毫巴。
2)[S,S]-2-甲基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷在90℃和90巴壓力下,將12.9g(56mmol)[S,S]-8-芐基-2-甲基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷于90ml乙醇中用1.1g鈀/活性炭(5％)氫化，然后過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，殘余物真空蒸餾。得5.5g對映體純的[S,S]-2-甲基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷(用Mosher試劑衍生后測定)，b.p.78-81℃/14毫巴。實施例D[R,R]-2-甲基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷
此化合物按實施例C的方法以43.2g(0.2mol)[R,R]-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷為原料而制得。產(chǎn)物是4.9g[R,R]-2-甲基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，b.p.30-33℃/0.12毫巴。實施例E順式-7,9-二氧代-8-([1S]-1-苯基乙基)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷
1)N-([1S]-1-苯基乙基)吡啶-2,3-二甲酰胺先將74.5g(0.5mol)吡啶-2,3-二甲酸酐于20℃溶于500ml二噁烷中，滴入60.5g(0.5mol)S-(-)-1-苯基乙胺，此時溫度升至33℃。再攪拌混合物1小時，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，在40℃/0.1毫巴條件下除去殘余的溶劑。殘余物溶入245g(2.4mol)乙酐中，用4.9g(0.06mol)無水乙酸鈉處理溶液，并于100℃攪拌1小時，冷卻，充分攪拌下倒入1L冰水中，抽濾出沉淀，用冷水和己烷洗，空氣中干燥。粗產(chǎn)物(114g,m.p.112-114℃)于285ml甲醇中重結(jié)晶。產(chǎn)量96.3g(76％),m.p.115-117℃,[α]22D=-46.9°(C=2,乙醇)。
2)順式-7,9-二氧代-8-([1S]-1-苯基乙基)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷在90℃/100巴條件下將79.7g(0.316mol)N-([1S]-1-苯基乙基)-吡啶-2,3-二甲酰胺于600ml四氫呋喃中用10g鈀/活性炭(5％濃度)氫化。氫吸收完全后濾除催化劑，濾液完全濃縮，得83.7g粘稠的殘余物，純度95％1H-NMR(CDCl3,200MHz):1.4-1.7(m,3H)；1.82 and1.83(2d,3H)；1.9-2.05(m,1H)；2.28(brs,1H)；2.54-2.86(m,3H)；3.77(d,1H)；5.39(q.1H)；7.24-7.48ppm(m,5H).實施例F順式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷
1)反式-1-苯甲?；?3-溴-4-(2-羥基乙氧基)吡咯烷將95g(0.55mol)1-苯甲酰基-3-吡咯啉溶于380g乙二醇中，加入101g(0.57mol)N-溴琥珀酰亞胺，每次加5g,2小時內(nèi)加完。混合物在室溫攪拌過夜，倒入水中，用二氯甲烷提取，用硫酸鎂干燥，濃縮，殘余物(188g)經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯洗脫，得136.5g產(chǎn)物(理論量的78％)，GC測得純度為99％。
2)反式-1-苯甲?；?3-溴-4-(2-甲苯磺酰氧基乙氧基)吡咯烷將92g(0.239mol)反式-1-苯甲?；?3-溴-4-(2-羥基乙氧基)吡咯烷，32g(0.316mol)三乙胺和1g4-二甲氨基吡啶溶于750ml甲苯中，滴入甲苯磺酰氯(60g,0.31mol)的甲苯450ml)溶液。室溫下攪拌混合物2天，加入水，分出水相，用甲苯提取，用10％鹽酸洗甲苯溶液，用硫酸鎂干燥，濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯中，溶液過濾通過硅膠，濃縮濾液，得125g(理論量的91％)產(chǎn)物。薄板層析表明為勻相化合物。
3)順式-8-苯甲?；?5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷將124g(0.265mol)反式-1-苯甲酰基-3-溴-4-(2-甲苯磺酰氧基乙氧基)吡咯烷與芐胺(86g,0.8mol)的二甲苯(1.5L)溶液一起加熱回流過夜，抽濾出芐胺鹽，濾液濃縮，得粗產(chǎn)物91.2g 。
4)順式-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷將91g(0.265mol)順式-8-苯甲?；?5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷與200ml鹽酸和140ml水一起加熱回流過夜，冷卻，抽濾去苯甲酸，濾液濃縮至一半體積，用碳酸鉀調(diào)溶液至堿性，用氯仿提取，提取液用碳酸鉀干燥，濃縮，殘余物蒸餾，得30.7g產(chǎn)物(理論量為48.8％),b.p.134-142℃/0.6毫巴，GC測得純度為92％。
5)順式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷二鹽酸鹽在100℃和100巴條件下，將26g(0.11mol,92％純度)順式-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷于180ml乙醇和19ml濃鹽酸中用3g鈀/活性炭(10％鈀)氫化，抽濾去催化劑，濾液濃縮，分離出的結(jié)晶于放有五氧化二磷的干燥器中干燥，得17.1g(理論量為77％),m.p.244-250℃。實施例G順式-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷對映體的分離在60-65℃，將150.1g(1mol)D-(-)-酒石酸加入700ml甲醇中，滴入順式-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷(218.3g,1mol)的甲醇(300ml)溶液。然后將混合物慢慢冷卻至約49℃，溶液變得渾濁，用在前一實驗中得到的[1R,6S]-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷D-酒石酸鹽晶體接種，在此溫度下攪拌30分鐘，使接種的結(jié)晶形成，然后慢慢冷卻至0-3℃。抽濾，固體用冷至0℃的200ml乙醇和100ml甲醇的混合物洗，并用乙醇洗3次，每次100ml，產(chǎn)物在空氣中干燥，得160.3g[1R,6S]-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷酒石酸鹽(理論量的87％),m.p.174.5-176.5℃,ee＞97％(用異氰酸1-苯基乙酯衍生后用HPLC分析)，[α]D23=+24.0°(C=1，甲醇)。
將第一次結(jié)晶的156.9g產(chǎn)物于1500ml甲醇中重結(jié)晶，得140.0g產(chǎn)物(回收率89％)，m.p.176-177℃,[α]D23=+25.2°(C=1，乙醇)。
第一次結(jié)晶的甲醇母液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，將糖漿狀殘余物(236g)溶于500ml水中，用250ml 6N NaOH調(diào)pH至12-13，用甲苯提取3次，每次350ml，用碳酸鈉干燥提取液，真空濃縮，得113.1g棕色油狀殘余物，氣相色譜測定含97％順式-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，不純化，直接用于制備[1S,6R]-對映體。
將113.1g(0.518mol)濃縮的[1S,6R]-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷粗品溶于155ml甲醇中，將其滴入沸騰的L-(+)-酒石酸(77.8g,0.518mol)的甲醇(363ml)溶液中。在滴加期間，逐漸形成結(jié)晶，將混合物在60℃攪拌1小時，然后在2小時內(nèi)慢慢冷卻至0℃。抽濾出結(jié)晶，用冷卻至0℃的乙醇和甲醇混合物(2∶1)洗，然后用乙醇洗3次，產(chǎn)物在空氣中干燥。得145.5g[1S,6R]-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷L-酒石酸鹽(理論量的79％)，m.p.174.5-176.5℃,ee＞97％(用1-苯基乙基異氰酸酯衍生后用HPLC測定)，[α]D23=-24.0°(C=1甲醇)。
對映體純的堿的游離將144g(0.39mol)[1S,6R]-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷酒石酸鹽溶于250ml水中，加入175ml(1.05mol)6N NaOH，沉積的油溶入500ml甲苯中，分出有機相，水相用甲苯提取3次，每次250ml，合并有機相，用碳酸鈉干燥，過濾，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，殘余物在真空下通過20cm Vigreux柱蒸餾，得81.6g(理論量的96％)[1S,6R]-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，b.p.120-139℃/0.04-0.07毫巴；純度100％(經(jīng)氣相色譜測定)；比重δ=1.113g/ml；[α]D23=-60.9°(未稀釋)。蒸餾殘余物0.12g同法，由139.2g(0.376mol)[1R,6S]-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷酒石酸鹽得到76.0g(93％收率)[1R,6S]-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。[α]D23=+61.2°(未稀釋)。
類似于反式-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，也可以分離上述順式-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷對映體，得到[R,R]和[S,S]-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。實施例H1)(3S,4S)-4-烯丙氧基-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯先將16.5g(0.55mol)80％濃度的NaH加入500ml無水二噁烷中，于60℃滴入溶于熱無水二噁烷的(S,S)-3,4-二羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(107.5g,0.53mol；DE-A-3,403,194)的溶液，于60℃攪拌1小時，然后滴加64g(0.53mol)烯丙基溴，在60℃攪拌3小時，濃縮，殘余物溶于200ml水和600ml甲醇中，溶液用戊烷提取3次，每次200ml。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除甲醇，用200ml水稀釋殘余物，用二氯甲烷提取，用MgSO4干燥提取液，濃縮，殘余物溶于叔丁基甲基醚(200ml)中，過夜，結(jié)晶出9克原料(44mmol)。醚溶液濃縮并蒸餾。得產(chǎn)物83g(相對于回收的原料和二烯丙基醚，理論量的80％)；b.p.149℃/0.7毫巴至159℃/0.9毫巴。
蒸餾物中含5％的原料和4％二烯丙基醚。
戊烷提取液中得到17g含15％期望產(chǎn)物和84％二烯丙基醚的混合物。[α]23D=-10.5°(C=1，甲醇)。
2)(3S,4S)-3-羥基-4-(2-羥基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯將64g(0.24mol,91％含量)(3S,4S)-4-烯丙氧基-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶于250ml甲醇中，冷卻至0℃，通入臭氧，直至串聯(lián)的含有碘化鉀溶液的洗瓶表明有臭氧出現(xiàn)為止，于是反應完成。通過氮氣流除去臭氧殘余物。在0℃用18g硼氫化鈉(每次加1g)還原得到的臭氧化物，室溫下攪拌過夜，濃縮，用水稀釋殘余物，用20g碳酸鉀處理，用二氯甲烷取5次(每次100ml)，有機溶液用硫酸鎂干燥并濃縮，得65.8g產(chǎn)物(收率100％)。氣相色譜測得產(chǎn)物含量為91％；[α]20D=-15.2°(C=0.97，甲醇)。
3)(3S,4S)-1-叔丁氧基羰基-3-甲苯磺酰氧基-4-(2-甲苯磺酰氧基乙氧基)吡咯烷將2.7g(10mmol,91％含量)(3S,4S)-3-羥基-4-(2-羥基乙氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯先加入30ml二氯甲烷中，加入6ml 45％NaOH溶液和0.1g芐基三乙基氯化銨，然后冷卻下滴入甲苯磺酰氯(2.86g,20mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，室溫下再攪拌1小時，倒入20ml水中，分出有機相，用二氯甲烷提取水相。有機相用硫酸鎂干燥，濃縮，得5g產(chǎn)物(理論量的90％)，薄板層析表明產(chǎn)物是勻相的。
4)(1S,6R)-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-甲酸叔丁酯將87g(156mmol)(3S,4S)-1-叔丁氧基羰基-3-甲苯磺酰氧基-4-(2-甲苯磺酰氧基乙氧基)-吡咯烷與芐胺(58g,0.54mol)的二甲苯(1L)溶液一起加熱回流過夜，冷卻，抽濾出沉淀的芐胺鹽，殘余物濃縮，得43g產(chǎn)物(理論量的58％)，氣相色譜測定產(chǎn)物含量為67％。
5)(1S,6R)-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷將43g(90mmol)(1S,6R)-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-甲酸叔丁酯于35ml濃鹽酸和35ml水中加熱回流至二氧化碳逸出完全為止，用碳酸鉀將混合物調(diào)至堿性，用氯仿提取，有機溶液用MgSO4干燥，濃縮，殘余物通過20cmVigreux柱蒸餾兩次，得11.1g(收率55％)，b.p.108-115℃/0.07毫巴；[α]D26=-58.3°(未稀釋)。實施例Ⅰ1)(3R,4R)-4-烯丙氧基-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用(R,R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按類似于實施例H1的方法進行反應。b.p.145℃/0.1毫巴；[α]D23=+9.5°(c=1.0，甲醇)。
氣相色譜測定產(chǎn)物含量為95％。
2)(3R,4R)-3-羥基-4-(2-羥基乙氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用(3R,4R)-4-烯丙氧基-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按類似于實施例H2的方法進行反應。產(chǎn)量理論量的99％(0.175摩爾批量)。D20=+16.5°(c=0.94，甲醇)。
3)(3R,4R)-1-叔丁氧基羰基-3-甲苯磺酰氧基-4-(2-甲苯磺酰氧基乙氧基)吡咯烷按類似于實施例H3的方法，用(3R,4R)-3-羥基-4-(2-羥基乙氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯進行反應。產(chǎn)物定量(0.11摩爾批量)。
4)(1R,6S)-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-甲酸叔丁酯按類似于實施例H4的方法，用(3R,4R)-1-叔丁氧基羰基-3-甲苯磺酰氧基-4-(2-甲苯磺酰氧基乙氧基)吡咯烷進行反應。產(chǎn)物理論量的40％(0.11摩爾批量)。
5)(1R,6S)-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷用(1R,6S)-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-甲酸叔丁酯按類似于實施例H5的方法進行反應。產(chǎn)物理論量的63％(40毫摩爾批量)，氣相色譜測定產(chǎn)物含量為95％。[α]D23=+58.5°(未稀釋)。實施例J1)(1S,6R)-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷二鹽酸鹽在100℃和100巴壓力下，將7.5g(34.4mmol)(1S,6R)-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷于200ml乙醇中用1g鈀/活性炭(10％Pd)氫化，同時加入7ml濃鹽酸，抽濾去催化劑，并用水洗幾次，含水濾液濃縮，此時殘余物結(jié)晶，用乙醇充分飽和結(jié)晶，抽濾出結(jié)晶，空氣中干燥。產(chǎn)物4.6g(收率66.5％)，m.p.233-235℃。
2)(1S,6R)-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷在120和120巴壓力下，將5g(0.27mol)(1S,6R)-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷于500ml乙醇中用59鈀/活性炭(10％Pd)氫化。抽濾去催化劑，濾液濃縮，殘余物蒸餾。產(chǎn)物32.9g(收率95％)，b,p.65℃/0.03毫巴[α]D28=+8.2°(未稀釋)。ee值≥99.5％(用Mosher試劑衍生測定)。實施例K1)(1R,6S)-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷二鹽酸鹽用(1R,6S)-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷按類似于實施例J1的方法進行反應。收率77％(23.8毫摩爾批量)。m.p.:230-232℃。
2)(1R,6S)-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷用(1R,6S)-5-芐基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，按類似于實施例J2的方法進行反應。收率93.3％(1.58摩爾批量)，b.p.63-65℃/0.03毫巴，[α]D23=-8.4°(未稀釋)，ee值≥99.5％(用Mosher試劑衍生后測定)。
類似地也可制得(1R,6R)-或(1S,6S)-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷實施例L(1R,6S)-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷二氫溴酸鹽1)(1R,6S)-5-(1R-苯基乙基)-8-甲苯磺酰基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷將101.8g(0.196mol)反式-3-溴-1-甲基磺酰基-4-(2-甲苯磺酰氧基乙氧基)吡咯烷和72g(0.584mol)R-(+)-1-苯基乙胺于900ml二甲苯中加熱回流過夜，冷卻的溶液用2N氫氧化鈉溶液洗，用碳酸鉀干燥，濾除干燥劑，濃縮溶劑，殘余物冷卻時沉淀出結(jié)晶，抽濾出結(jié)晶，于750ml石油醚和200ml正丁醇混合物中重結(jié)晶。產(chǎn)量15g(光學純物質(zhì)理論量的39.6％)，m.p.:188℃,[α]D28=+103.7°(C=1,CHCl3).
2)(1R,6S)-8-甲苯磺?；?2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷在100℃和100巴壓力下，將13g(33.6mmol)(1R,6S)-5-(1R-苯基乙基)-8-甲苯磺?；?2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷于200ml乙醇中用2.5g鈀/活性炭(10％Pd)氫化，抽濾去催化劑，濃縮濾液，殘余物于30ml甲苯中重結(jié)晶，得7.5g產(chǎn)物(收率79％)，m.p.160-161℃,[α]D23=+17.5°(c=1.21,CHCl3).
3)(1R,6S)-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷二氫溴酸鹽將7g(24.8mmol)(1R,6S)-8-甲苯磺?；?2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷溶于25ml由氫溴酸的冰醋酸溶液(33％濃度)中，室溫下攪拌過夜，用二異丙基醚稀釋，抽濾出結(jié)晶的鹽，空氣中干燥，得產(chǎn)物5.5g。
用Mosher試劑衍生后氣相色譜僅檢測到一個對映體(ee≥99.5％)。實施例M5-溴-1-環(huán)丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
1)2-溴-3,4,5,6-四氟苯甲酰氯將365g(1.33mol)2-溴-3,4,5,6-四氟苯甲酸[Tetra-hedron 23,4719(1967)]加入2L亞硫酰氯中，加熱回流11小時直至無氣體逸出為止。真空除去過量的亞硫酰氯，殘余物蒸餾，得3309產(chǎn)物(收率85％)，b.p.81-85℃/3-5毫巴。
2)(2-溴-3,4,5,6-四氟苯甲?；?丙二酸二乙酯將15.9g(0.167mol)氯化鎂加入150ml無水乙腈(沸石干燥)中,冷卻下滴入26.9g(0.167mol)丙二酸二乙酯。將混合物冷卻至0℃，滴入46ml(33.7％=0.33mol)三乙胺，攪拌30分鐘，然后滴入48.9g(0.168mol)2-溴-3,4,5,6-四氟苯甲酰氯，于0℃再攪拌1小時，室溫下過夜，用100ml 5N鹽酸處理，用二氯甲烷提取3次，提取液用Na2SO4干燥，真空濃縮，得62.7g粗產(chǎn)物。
3)(2-溴-3,4,5,6-四氟苯甲?；?乙酸乙酯將60g(2-溴-3,4,5,6-四氟苯甲酰基)丙二酸二乙酯粗品加入150ml水中，用0.6g 4-甲基苯磺酸處理?；旌衔锛訜峄亓?小時，用二氯甲烷提取，提取液用水洗，用Na2SO4干燥，濃縮，得46g粗產(chǎn)物，b.p.(樣品在球管中蒸餾)150-160℃(爐溫)/3毫巴；質(zhì)譜m/e342(M+),297(M+-OC2H5),263(M+-Br),257,255(M+-CH2CO2C2H5),235(263-28)。
4)2-(2-溴-3,4,5,6-四氟苯甲酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯將45g(2-溴-3,4,5,6-四氟苯甲?；?-乙酸乙酯粗品加入32.2g(0.31mol)乙酐和28.4g(0.19mol)原甲酸三乙酯中，加熱回流2小時，真空除去過量的試劑，然后高真空蒸餾(浴溫升至120-130℃)，得50.7g粗產(chǎn)物，用于下步反應。
5)2-(2-溴-3,4,5,6-四氟苯甲?；?-3-環(huán)丙氨基丙烯酸乙酯在冰冷卻下將環(huán)丙胺(8.6g,0.15mol)的乙醇(90ml)溶液滴入50.7g步驟4)的產(chǎn)物中進行處理，室溫下攪拌并靜置過夜，再充分冷卻，抽濾出結(jié)晶，用冷乙醇洗，干燥，得29g產(chǎn)物(4步反應總收率42％)，m.p.103-105℃(乙醇中結(jié)晶)。
6)5-溴-1-環(huán)丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯將28g(68mmol)2-(2-溴-3,4,5,6-四氟苯甲?；?-3-環(huán)丙基氨基丙烯酸乙酯與氟化鈉(6.9g,164mmol)和DMF(88ml)一起加熱回流6小時，冷卻后將混合物倒入水中，抽濾出沉淀物(紅色)，用大量水洗，于再循環(huán)空氣烘箱中在80℃干燥，得粗產(chǎn)物27.3g,m.p.150-175℃，于甘醇單甲醚中重結(jié)晶后m.p.187-191℃。
7)5-溴-1-環(huán)丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將26.7(68mmol)5-溴-1-環(huán)丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酰粗品加入165ml乙酸、110ml水和18ml濃硫酸的混合物中，并加熱回流2小時，冷卻，將反應混合物倒入冰水中，抽濾出析出的沉淀，用大量水洗，于再循環(huán)空氣烘箱中在80℃干燥，得19.7g產(chǎn)物(收率80％)，m.p.208-210℃(同時分解)。在甘醇單甲醚中重結(jié)晶后，m.p.212-214℃(同時分解)，NMR1H(DMSO):8.73s(1H at C-2),4,16m(1H，環(huán)丙基),1,2m(4H，環(huán)丙基)[ppm].
質(zhì)譜m/e361(M+-H2O),317(M-CO2),41(100％,C3H5)。最終化合物的制備實施例1
A．1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸在55g(0.5mol)1,4-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]辛烷存在下，將141.5g(0.5mol)1-環(huán)丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與69.25g(0.55mol)(+)-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷(ee 99.5％,GC 99.8％含量)于1500ml乙腈和750ml二甲基甲酰胺中加熱回流1小時，冷卻，抽濾出沉淀，用水洗，然后再與1L水(pH7)攪拌，抽濾出產(chǎn)物，在60℃再循環(huán)空氣烘箱中干燥，得163.4g產(chǎn)物(收率84％)，m.p.249-251℃(分解)。
B．(-)-1-環(huán)丙基-7-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽將6.0g(15.4mmol)1-環(huán)丙基-7-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸于60℃溶于40ml稀釋一倍的濃鹽酸中，過濾該鹽酸溶液，濾液濃縮一半體積，于冰浴中冷卻，用40ml乙醇處理，抽濾出黃色結(jié)晶，用乙醇洗，于60℃高真空中干燥，顏色變亮，得5.51g(收率84％)鹽酸鹽。非常純凈。
為了進一步純化，將其在加熱下溶于50ml水中，用5ml稀釋一倍的濃鹽酸處理該黃色溶液，用冰冷卻，抽濾出析出的結(jié)晶，用乙醇充分洗，先在室溫下干燥，然后在100℃高真空下干燥，得4.64g(70.8收率)產(chǎn)物。m.p.324-325℃(分解)；TLC(硅膠，二氯甲烷/甲醇/17％氨水=30∶8∶1)勻質(zhì)；Rf值0.3，[α]D25:-256°(c=0.5,H2O)，純度(HPLC):99.4％C20H21F2N3O3.HCl(425.5)計算值C 56.4H 5.2N 9.9Cl 8.3測定值C 56.3H 5.4N 9.8Cl 8.3實施例2
A．8-氯-1-環(huán)丙基-7-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸下述量的2批反應平行進行，并一起后處理在99g(0.88mol)1,4-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]辛烷(DABCO)存在下，將180g(0.6mol)8-氯-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與84g(0.67mol)(+)-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷于1.8 L乙腈和900ml二甲基甲酰胺的混合物中加熱回流1小時(內(nèi)溫90.5℃)，冷卻，用晶種處理(由5ml樣品濃縮，殘余物與乙腈一起攪拌而得)，在約3℃攪拌混合物2小時，迅速抽濾出兩批析出的沉淀，用乙腈洗后加入1.5L冰/水中，最初稀而易攪拌的混懸液10分鐘后變成難于攪拌的固體狀物，再用150ml水稀釋，抽濾出沉淀，用水洗，于80℃在循環(huán)空氣干燥箱中干燥，得402g(收率82.7％)淡黃色產(chǎn)物；m.p.193-196℃(分解)；Rf值(硅膠，二氯甲烷/甲醇/17％氨水=30∶8∶1):0.4。
B．8-氯-1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽將13.1g(32mmol)8-氯-1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸混懸于50ml水中，加入50ml稀釋一倍的濃鹽酸形成溶液，混合物經(jīng)玻璃質(zhì)濾器過濾，濾液真空濃縮，殘余物與約300ml無水乙醇一起攪拌，冰浴冷卻，抽濾出沉淀，用乙醇洗，先在室溫，后在100℃真空中干燥，得13.4g(收率93.8％)產(chǎn)物；m.p.328-330℃(分解)；Rf值(硅膠，二氯甲烷/甲醇/17％氨水=30∶8∶1):0.4；純度(HPLC):99％；[α]D24:-164.4°(C=0.45,H2O),C20H21ClFN3O3.HCl(442.3)計算值C 54.3H 5.0N 9.5Cl 16.0測定值C 54.3H 5.0N 9.5Cl 16.0C．類似地，也可制備下述的鹽，例如8-氯-1-環(huán)丙基-7-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸甲磺酸鹽，8-氯-1-環(huán)丙基-7-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸甲苯磺酸鹽；
8-氯-1-環(huán)丙基-7-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸硫酸鹽；8-氯-1-環(huán)丙基-7-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸醋酸鹽；8-氯-1-環(huán)丙基-7-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乳酸鹽；8-氯-1-環(huán)丙基-7-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸檸檬酸鹽；8-氯-1-環(huán)丙基-7-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸雙羥萘酸鹽。實施例3
按類似于實施例1的方法,用1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸制得了下述化合物A．1-環(huán)丙基-7-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.256-258℃(分解)。
B．1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，m.p.＞320℃(分解)；[α]D26:-90.6。(C=0.48,H2O)。實施例4
A．在2.2g(20mmol)1,4-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]辛烷存在下，將6g(20mmol)1-環(huán)丙基-5,6,7,8-四氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與2.7g(21.4mmol)(+)-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷于40ml乙腈和20ml N-甲基吡咯烷酮中加熱回流1小時，得到的混懸液冷卻，抽濾出沉淀，用乙腈洗，在100℃/12毫巴下干燥，得6.7g(82.3％收率)1-環(huán)丙基-7-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-5,6,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.257-259℃(分解)；于甘醇單甲醚中重結(jié)晶后.m.p.260-265℃(分解)。
B.將1.5g(3.7mmol)步驟A的產(chǎn)物溶于6ml 1N鹽酸中，過一會有鹽酸鹽沉淀，抽濾出，用乙醇(每次5ml)洗2次，在100℃和12毫巴壓力下干燥，得1.4g(85.7％收率)1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-5,6,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，m.p.＞310℃(分解)；[α]D26:-272°(C=0.5,H2O)。實施例5
在高壓釜中將5.2g(13mmol)實施例4A產(chǎn)物用15ml液氨和80ml吡啶混合物處理，并于130℃加熱12小時，冷卻，打開高壓釜，將混合物濃縮，殘余物于超聲浴中用乙腈處理，抽濾出不溶的沉淀，在加熱條件下將該殘余物溶于約150ml水中，過濾該溶液，用10ml稀釋-倍的鹽酸處理，沉淀出鹽酸鹽，抽濾，于100℃的再循環(huán)空氣干燥的烘箱中干燥。得到的產(chǎn)物混懸于110-115℃的100ml甘醇單甲醚中，加入38ml稀釋一倍的鹽酸使其成溶液，趁熱通過玻璃質(zhì)濾器過濾，冷卻，抽濾出冷卻的黃色結(jié)晶，用乙醇洗，在120℃/12毫巴干燥，得2.5g(收率44％)5-氨基-1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，m.p.:＞335℃(分解)，在低于335℃已變成黑色；[α]D28:-280.8°(c=0.53,H2O)。實施例6
將1.4g(5mmol)7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-1,8-二氮雜萘-3-甲酸與1.3g(10.3mmol)(+)-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷于15ml乙腈中在室溫攪拌1小時，同時除去水份，靜置過夜后抽濾出沉淀，用乙腈洗，經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇/17％氨水=30∶8∶1；Rf值0.4)。將得到的1-環(huán)丙基-7-([S,S]-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-1,8-二氮雜萘-3-甲酸溶于15ml稀釋一倍的濃鹽酸中，蒸發(fā)該溶液，殘余物用乙醇攪拌，抽濾出沉淀，用乙醇洗，在120℃/12毫巴下干燥。得960mg(收率47％)1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2.8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-1,8-二氮雜萘-3-甲酸鹽酸鹽，m.p.:345-346℃(分解)，[α]D30:+5.4°(C=0.5,H2O)。實施例7
按類似于實施例1的方法，用(-)-[R,R]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，制得了下述化合物A．1-環(huán)丙基-7-([R,R]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.247-249℃(分解)。
B．1-環(huán)丙基-7-([R,R]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，m.p.322-326(分解)；純度(HPLC):99.4％；ee:98.6％；[α]D24:+250°(C=0.5,H2O)。實施例8
按類似于實施例2的方法，用(-)-[R,R]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷制得了下述化合物A.8-氯-1-環(huán)丙基-7-([R,R]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.P..192-195℃(分解)。
B．8-氯-1-環(huán)丙基-7-([R,R]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，m.p.:323-324℃(分解)純度(HPLC):99.9％；[α]D24:+164.5°(C=0.53,H2O)。C20H21ClFN3O3.HCl(442.3)計算值C 54.3H 5.0N 9.5Cl 16.0測定值C 54.2H 5.0N 9.5Cl 16.1實施例9
按類似于實施例1的方法，由1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸和(-)-[R,R]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷制得下列化合物A．1-環(huán)丙基-7-([R,R]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:254-258℃(分解)。
B．1-環(huán)丙基-7-([R,R]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，m.p.:＞320℃(分解)；[α]D24:+92.5°(c=0.53,H2O).實施例10
A．1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-(順式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸在0.67g(6mmol)1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷存在下，將1.43g(5mmol)1-環(huán)丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與0.74g(5.4mmol,93％濃度)順式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷于15ml乙腈/75ml二甲基甲酰胺混合物中加熱回流1小時，濃縮該混懸液，用水攪拌殘余物，抽濾出沉淀，于80℃真空干燥.得1.67g(收率85.4％)產(chǎn)物，m.p.:210-212℃(分解)B．1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-(順式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽將步驟A產(chǎn)物1.6g(4mmol)溶于120ml 60℃的稀釋一倍的濃鹽酸中，濃縮，殘余物用乙醇攪拌，抽濾出沉淀，在90℃真空干燥，得1.57g產(chǎn)物，m.p.:300-303℃(分解)；純度(HPLC):97％。
C．按類似于實施例10A的方法，用(1R,6S)-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷制得1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-([1R,6S]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:204-206℃(分解)。
D．按類似于實施例10B的方法，用實施例10C的內(nèi)銨鹽制得1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-([1R,6S]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，m.p.:324-325℃(分解)，[α]D24:-241°(C=0.59,H2O)。
E．按類似于實施例10A的方法，用[1S,6R]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，制得了1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-([1S,6R]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:204-206℃(分解)，[α]D25:+248°(C=0.57,DMF)。
F．按類似于實施例10B的方法，用實施例10E的內(nèi)銨鹽，制得了1-環(huán)丙基-6,8二氟-1,4-二氫-7-([1S,6R]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，m.p.:323℃(分解)，[α]D25:+238°(C=0.5,H2O)。實施例11
按類似于實施例10的方法，用8-氯-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸制得下列化合物A．8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-7-(順式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:180-185℃(分解)。
B．8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-7-(順式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-)基-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，m.p.:227-232℃(分解)。
C．8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-7-([1R,6S]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:186-188℃(分解)；[α]D26:-269°(C=0.5,DMF).
D．8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-7-([1R,6S]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，m.p.:278-280℃(分解)；[α]D24:-208°(C=0.5,H2O)。
E．8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-7-([1S,6R]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:188-190℃(分解)；[α]D25:+270°(C=0.5,DMF)。
F．8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-7-([1S,6R]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，m.p.:292-294℃(分解)；[α]D27:+193°(C=0.5,H2O)。實施例12
按類似于實施例10A的方法，用1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸制得了下列化合物A．1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-7-(順式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:246-249℃(分解)(從甘醇單甲醚中結(jié)晶)。
B．1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-7-([1R,6S]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:243-245℃(分解)。
C．1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-7-([1R,6S]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，m.p.:300℃(分解)；[α ]D23:-99°(C=0.5,H2O).實施例13
按類似于實施例10A的方法，用1-環(huán)丙基-5,6,7,8-四氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸制備了下列化合物A．1-環(huán)丙基-5,6,8-三氟-1,4-二氫-7-(順式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:210-216℃(分解)。
B．1-環(huán)丙基-5,6,8-三氟-1,4-二氫-7-([1R,6S]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸,m.p.:234-237℃((分解)；[α]D24:-287°(C=0.5,DMF).
C．1-環(huán)丙基-5,6,8-三氟-1,4-二氫-7-([1S,6R]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:236-237℃(分解)；[α]D24:+282°(C=0.5,DMF).實施例14
A．在高壓釜中，將4.1g(10mmol)實施例13A的產(chǎn)物用液氨(5ml)的吡啶(40ml)溶液處理，并于130加熱10小時，冷卻后抽濾出沉淀，用水洗，在100℃再循環(huán)空氣干燥箱內(nèi)干燥，粗產(chǎn)物(2g)于甘醇單甲醚中重結(jié)晶純化，得黃色結(jié)晶1.3g(收率31％)，5-氨基-1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-(順式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:233-240℃(分解)。
B．類似地，用實施例13C的產(chǎn)物，制得了5-氨基-1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-([1R,6S]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:213-214℃(分解)；[α]D25:-260°(c=0.5,DMF).
C．類似地，用實施例13C的產(chǎn)物，制得了5-氨基-1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-([1S,6R]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:213-215℃(分解)；[α]D26:+261°(C=0.5,DMF).
質(zhì)譜m/e406(M+,95％),346,249,98,41,28(100％).實施例15
A．7-(2-叔丁氧羰基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將7.8g(20mmol)1-環(huán)丙基-7-(2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸溶于60ml二噁烷/水(2∶1)和20ml1N氫氧化鈉溶液的混合物中，該混合物用冰冷卻，并與5.24g(24mmol)焦碳酸二叔丁酯一起攪拌。室溫下攪拌一小時后放置過夜，抽濾出析出的沉淀，用250ml水洗，50℃再循環(huán)空氣干燥箱中干燥過夜，得9.34g(95.5％收率)產(chǎn)物，m.p.:216-219℃(分解)。
B．7-(2-叔丁氧羰基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸2S-甲基-1-丁酯將2.15g(4.4mmol)步驟A產(chǎn)物于室溫下混懸于60ml四氫呋喃/水(1∶1)中，加入1.65g(5mmol)碳酸銫，在超聲浴中于40℃反應20分鐘，在40℃/12毫巴下蒸出約40ml溶劑，剩下的溶液凍干，得到微溶的銫鹽粗品。將3.3.g粗品鹽溶于40ml甲基甲酰胺中，用1.4gS-(+)-1-溴-2-甲基丁烷處理，并在40-50℃超聲浴中反應過夜，濃縮得到的混懸液，殘余物用水處理，用二氯甲烷提取，用硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)色譜純化(硅膠，洗脫液∶二氯甲烷/甲醇95∶5)，得950mg(收率38％)產(chǎn)物，m.p.:72-83℃(分解)。
C．1-環(huán)丙基-7-(2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸2S-甲基-1-丁酯三氟乙酸鹽室溫下將570mg(1mmol)步驟B產(chǎn)物溶于3ml三氟乙酸中，該溶液在60℃/12毫巴下濃縮，得到的粘稠油與5ml乙醚一起攪拌，得固體產(chǎn)物，抽濾出該產(chǎn)物，用乙醚洗，在80℃高真空中干燥，得450mg(收率78％)產(chǎn)物，m.p.:214-216(分解)；[α]D25:+2.8°(C=0.5,DMF).實施例16
在室溫下和超聲浴中，將390mg(1mmol)1-環(huán)丙基-7-(2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸酯溶于氫氧化鈉(40mg)的水(3ml)溶液中，在冰冷卻下用R-(+)-α-甲基-芐基異氰酸酯(160mg,1,1mmol)的溶液處理，抽濾出析出的沉淀，用二噁烷洗，在100℃高真空中干燥，得530mg(99％收率)1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(2-[1R-苯乙基氨基羰基]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-3-喹啉甲酸酯，m.p.:208-210℃(分解)；[α]D25:-23.2°(C=0.5,DMF).
通過色譜法可將反應產(chǎn)物分離成非對映異構(gòu)體，并且通過酸水解可除去氨甲酰基，得實施例1和7的化合物。實施例17
將1.52g(5mmol)1-環(huán)丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯與550mg(5mmol)1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和760mg(6mmol)(+)-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷于30ml乙腈中在50℃反應2小時，然后在60℃反應2小時，冷卻后，抽濾混懸液，沉淀用水洗，在90℃真空干燥，得0.99g(收率47.5％)1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯，m.p.:194-195℃(乙腈中結(jié)晶)；[α]D23:-188.9°(c=0.51,CHCl3).實施例18
按實施例1的類似方法，將1.4g(5mmol)9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-甲酸在15ml乙腈/7.5ml二甲基甲酰胺中與0.85g(7.7mmol)1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和0.7g(5.6mmol)(+)-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷反應，得1.24g(收率64％)10-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-甲酸，m.p.:265-268℃(分解)；[α]D:-232,2°(C=0.58,CHCl3).
類似地也制得3S-10-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-甲酸。實施例19
將1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸按類似于實施例1的方法反應，反應產(chǎn)物經(jīng)色譜法純化(硅膠，洗脫液∶二氯甲烷/甲醇/17％氨水=30∶8∶1)，得到1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:203-208℃(分解)；[α]D23:-193°(c=0.4,CHCl3).實施例20
用1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，按類似于實施例1A的方法進行反應，于甘醇單甲醚中重結(jié)晶，得到1-乙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:236-239℃(分解)；[α]D23:-186.3°(C=0.3,CHCl3).實施例21
A．7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-1,8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯在560mg(5mmol)1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷存在下，將1.9g(5mmol)7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-1,8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯與680mg(5.4mmol)[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷于20ml乙腈中在10℃攪拌3小時，抽濾，用水洗，干燥，得0.35g產(chǎn)物。濃縮母液，殘余物用水一起攪拌，分離出不溶的產(chǎn)物，經(jīng)色譜純化(硅膠；洗脫液二氯甲烷/甲醇/17％氨水)，再分離到0.7g產(chǎn)物。共計1.05g(收率44％)；m.p.:184-185℃(分解)；[α]D23:+6.8°(C=0.46,CHCl3).
B．7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-1,8-二氮雜萘-3-甲酸鹽酸鹽將0.8g(1.7mmol)步驟A產(chǎn)物于10ml乙酸和8ml稀釋一倍的濃鹽酸的混合物中加熱回流4小時，濃縮，殘余物用少量水攪拌，抽濾出沉淀，用冰冷卻的乙醇洗，干燥，得0.67g產(chǎn)物(收率83％)，m.p.:324-326℃(分解)；[α]D25:+10.8°(C=0.37,DMF).實施例22
將0.56g(2mmol)1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸酯與0.38g(3mmol)[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷和0.45g(4mmol)1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷于3.5ml二甲基亞砜在120℃攪拌2小時，冷卻后高真空除去溶劑，殘余物轉(zhuǎn)移入乙腈中，分離出固體，用乙腈洗，于60-80℃干燥，得0.5g(收率65％)1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸酯；m.p.:217-219℃(分解)；[α]D:-119°(C=0.5,DMF).實施例23
A．將837mg(3mmol)1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸與1.1.g(10mmol)1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和665mg(3.3mmol)[1R,6S]-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷二鹽酸鹽于10ml乙腈和5ml二甲基甲酰胺的混合物中加熱回流2小時，蒸發(fā)混合物，殘余物用30ml水攪拌，抽濾出沉淀，于80℃真空干燥，得400mg(收率34％)1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-5-甲基-7-([1R,6S]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:213-214℃(分解)。
B．將0.4g步驟A的內(nèi)銨鹽室溫下溶于5ml稀釋一倍的濃鹽酸中，濃縮，殘余物與約3m1乙醇一起攪拌，抽濾出沉淀，在80℃/12毫巴下干燥，得290mg(收率66％)1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-5-甲基-7-([1R,6S]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，m.p.:305-308℃(分解)；[α]D23:-79°(C=0.52,H2O)實施例24
將362mg(1mmol)5-溴-1-環(huán)丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與220mg(2mmol)1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和220mg(1.1mmol)[1S,6R]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷二鹽酸鹽于3ml乙腈和1.5ml二甲基甲酰胺的混合物中加熱回流1.5小時，冷卻，抽濾出沉淀，用30ml水一起攪拌，于90℃高真空中干燥，得320mg(收率68％)5-溴-1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-([1S,6R]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:263-264℃((分解)；[α]D30:+251°(c=0.3,CH2Cl2].實施例25
按類似于實施例1的方法，用[S,S]-2-甲基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷制備了下列化合物A．1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-([S,S]-2-甲基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:230-233℃(分解)(從甘醇單甲醚中重結(jié)晶)。
B．1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-([S,S]-2-甲基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，m.p.:258-260℃(分解)；[α]D25:-216.3°(C=1,H2O).實施例26
按類似于實施例1的方法，用[R,R]-2-甲基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷制備了下列化合物
A．1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-([R,R]-2-甲基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:228-230℃(分解)(從甘醇單甲醚中重結(jié)晶)。
B．1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-([R,R]-2-甲基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，m.p.:258-260℃(分解)；[α]D25:+213.8°(C=1,H2O).實施例27
將1.95g(5mmol)實施例1A產(chǎn)物與2.1g(30mmol)甲基乙烯酮于50ml乙醇中加熱回流4小時，濃縮，殘余物與水一起攪拌，抽濾出沉淀，用乙醇洗，在100℃/12毫巴下干燥，得2.1g(收率91.5％)1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-7-([S,S]-2-[3-氧代-1-丁基]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-3-喹啉甲酸，m.p.:181-183℃(分解)(從甘醇單甲醚中結(jié)晶)；[α]D24:-120.7°(C=0.57,CH2C12)實施例28
將1.95g(5mmol)實施例1A產(chǎn)物與1.0g(10.8mmol)氯代丙酮和1.3g(13mmol)三乙胺在30ml二甲基甲酰胺中于50-80℃加熱3小時，濃縮，殘余物與水(pH6)一起攪拌，抽濾出不溶的沉淀，用水洗，于100再循環(huán)空氣干燥箱中干燥，得粗產(chǎn)物1.3g。于甘醇單甲醚中重結(jié)晶，得1.12g(收率50％)1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-7-([S,S]-2-[2-氧代丙基]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-3-喹啉甲酸，m.p.:181-184℃(分解)；[α]D23:-72°(C=0.55,CHCl3).實施例29
A.按類似于實施例27的方法，反應實施例2A的產(chǎn)物，制得8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-([S.S]-2-[3-氧代-1-丁基]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-3-喹啉甲酸，m.p.:107-109℃；[α]D23:-53°(C=0.67,CHCl3)，純度99.2％(HPLC)。
B.類似地，用8-氯-1-環(huán)丙基-7-(順式-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸制得了外消旋的8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(順式-2-[3-氧代-1-丁基]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-3-喹啉甲酸，m.p.:124-125℃。實施例30
在30ml二甲基甲酰胺中，用0.82g(8.8mmol)氯代丙酮和1.05g(10.4mmol)三乙胺處理1.56g(4mmol)實施例10A產(chǎn)物，該混合物于50-80℃加熱3小時，得到的黃色溶液在80℃/15毫巴下濃縮，用水處理油狀殘余物，直至固化，抽濾出固體產(chǎn)物，用水洗，于甘醇單甲醚中重結(jié)晶,得830mg(收率47％)1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(順式-5-[2-氧代丙基]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-3-喹啉甲酸，m.p.:192-193℃(分解)。實施例31
在50ml乙醇中，將1.56g(4mmol)實施例10A產(chǎn)物與1.8g(25.6mmol)甲基乙烯酮-起加熱回流3小時，在70℃/12毫巴下濃縮，殘余物與水-起攪拌，于甘醇單甲醚中重結(jié)晶，得1.33g(72％收率)1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(順式-5-[3-氧代-1-丁基]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-3-喹啉甲酸，m.p.:188-189℃(分解)。實施例32
將1.95g(4.8mmol)實施例2A產(chǎn)物與3g(30mmol)丙烯酸乙酯在30ml甘醇單甲醚中加熱回流2小時，蒸發(fā)該混合物，殘余物與水一起攪拌，抽濾出沉淀，干燥(粗產(chǎn)物1.9g)，并在甘醇單甲醚中重結(jié)晶，得1.45g(60％收率)8-氯-1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2-[2-乙氧基羰基乙基]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:117-118℃(分解)；[α]D28:-103.5°(C=0.49,DMF)，純度:99.6％(HPLC)。實施例33
將1.95g(4.8mmol)實施例2A產(chǎn)物與0.8g(15mmol)丙烯腈在30ml乙醇中加熱回流5小時，蒸發(fā)，殘余物用水一起攪拌，干燥(粗產(chǎn)物1.9g),于甘醇單甲醚中重結(jié)晶，得1.6g(收率73％)8-氯-7-([S,S]-2-[2-氰基乙基]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:153-155℃(分解)；[α]D27:-98.6°(C=0.53,DMF)，純度96％(HPLC)；質(zhì)譜m/e458(M+),250,149(100％,C9H13N2),110,49.實施例34
將1.95g(5mmol)實施例1A產(chǎn)物與1.2g(8mmol)丁炔二酸二甲酯在60ml乙醇中加熱回流2小時，濃縮，殘余物與水一起攪拌，抽濾出沉淀，干燥，粗產(chǎn)物(2.3g)于甘醇單甲醚/二甲基甲酰胺中重結(jié)晶，得2g(收率74％)1-環(huán)丙基-7-[2-(1,2-二甲氧羰基乙烯基)-[1S,6R]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:262-264℃(分解)；[α]D24:+28.8°(C=0.24,CH2Cl2).實施例35
按實施例34的方法，將實施例2A的產(chǎn)物與丁炔二酸二甲酯反應，得到8-氯-1-環(huán)丙基-7-[2-(1,2-二甲氧羰基乙烯基)-[1S,6R]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸(收率87％)，m.p.:210-212℃(分解)；[α]D24:+16.6°(C=0.5,DMF).實施例36
將780mg(2mmol)1-環(huán)丙基-7-(順式-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與500mg(5mmol)丙炔酸乙酯在15ml乙醇中加熱回流1小時，冷卻，抽濾出沉淀，用25ml乙醇洗，在80℃高真空干燥，得880mg(90％收率)1-環(huán)丙基-7-[2-(反式-2-乙氧羰基乙烯基)-順式-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:244-246℃。
按類似于實施例36的方法，由相應的原料制得下列化合物
*)未重結(jié)晶按類似于實施例10的方法，由相應的中間體產(chǎn)物制得了下列化合物
<
實施例48
按類似于實施例36的方法，將8-氯-1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與丙炔酸甲酯在乙醇或甲醇中反應，得到8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-7-[2-(反式-2-甲氧羰基乙烯基)-[S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:220-222℃(分解)；[α]D24:+8.2°(c=0.5,CHCl3).實施例49
將407.5g(1mmol)8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-7-([1S,6R]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸(實施例11E產(chǎn)物)與210mg(2.5mmol)丙炔酸甲酯在10ml甲醇中加熱回流1小時，濃縮，分離出的粗產(chǎn)物(450mg)于4ml乙腈中重結(jié)晶，得到8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-7-[5-(反式-2-甲氧羰基乙烯基)-[1S,6R]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:153-156℃(分解)；[α]D28:+36°(c=0.5,CHCl3).實施例50
按實施例49的類似方法，用實施例13A的化合物反應，制得1-環(huán)丙基-5,6,8-三氟-1,4-二氫-7-[5-(反式-2-甲氧羰基乙烯基)-順式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:169-170℃(分解)(甘醇單甲醚中結(jié)晶)。實施例51
按類似于實施例49的方法，用實施例10E的化合物反應，制得1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-[5-(反式-2-甲氧羰基乙烯基)-[1S,6R]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸(由甘醇單甲醚中結(jié)晶)，m.p.230-234℃(分解)；[α]D28:-27°(c=0.5,CHCl3).實施例52
按類似于實施例49的方法，用實施例24的化合物進行反應，制得5-溴-1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-[5-(反式-2-甲氧羰基乙烯基)-[1S,6R]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸(異丙醇中結(jié)晶),m.p.:158-160℃(分解)；[α]D28:+8°(c=0.27,CHCl3).實施例53
按類似于實施例36的方法，用實施例17的化合物進行反應，得到1-環(huán)丙基-7-[2-(反式-2-乙氧羰基乙烯基)-[1S,6R]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸甲酯，m.p.:168-169℃。實施例54
將818mg(2mmol)1-環(huán)丙基-5,6,8-三氟-1,4-二氫-7-([1R,6S]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸(實施例13B產(chǎn)物)于15ml乙醇中用680mg(4mmol)丁炔二酸二乙酯處理，該混合物在超聲浴中于30℃處理1小時，抽濾，用乙醇洗沉淀，在70℃高真空干燥，得890mg(收率77％)1-環(huán)丙基-7-[5-(1,2,-二(乙氧羰基)乙烯基)-[1R,6S]-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-5,6,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:220-222℃(分解)(從甘醇單甲醚中結(jié)晶)；[α]D25:-57°(c=0.5,CHCl3).實施例55
按實施例36類似的方法，用1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-(反式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸進行反應，制得1-環(huán)丙基-7-[5-(反式-2-乙氧羰基乙烯基)-反式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:266-268℃(分解)(從甘醇單甲醚中結(jié)晶)。實施例56
按類似于實施例36的方法，將1-環(huán)丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-(反式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸與丙炔酸甲酯反應，制得1-環(huán)丙基-7-[5-(反式-2-甲氧羰基乙烯基)-反式-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，m.p.:275-277℃(分解)。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)的喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物的可藥用的水合物和所述羧酸的銀鹽，式(Ⅰ)為
式中A代表CH,CF,CCl,C-OCH3,C-CH3或N；X1代表H，鹵素，NH2或CH3；R1代表C1-C3-烷基，F(xiàn)CH2CH2-，環(huán)丙基或任選被鹵素單取代至三取代的苯基，或者A和R1一起代表具有C-O-CH2-CH(CH3)-結(jié)構(gòu)的橋；R2代表H，任選被羥基、鹵素或氨基取代的C1-C3-烷基或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基；B代表具有(1S,6S)構(gòu)型的下式基團
式中Y代表CH2,R4代表H,C1-C3-烷基，5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基，C2-C5-氧代烷基，CH2-CO-C6H5,CH2CH2CO2R’,R’O2C-CH=C-CO2R’,100296.7-CH=CH-CO2R’或CH2CH2-CN，其中R’代表氫或C1-C3-烷基。
2．式(Ⅰ)的喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物的可藥用的水合物和所述羧酸的銀鹽，式(Ⅰ)為
式中A代表CH,CF,CCl,C-OCH3,C-CH3或N；X1代表H，鹵素，NH2或CH3；R1代表C1-C3-烷基，F(xiàn)CH2CH2-，環(huán)丙基或任選被鹵素單取代至三取代的苯基，或者A和R1一起代表具有C-O-CH2-CH(CH3)-結(jié)構(gòu)的橋；R2代表H，任選被羥基、鹵素或氨基取代的C1-C3-烷基，或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基；B代表具有(1R,6S)或(1S,6S)構(gòu)型的下式基團
式中Y代表O，R4代表H,C1-C3-烷基，5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基，C2-C5-氧代烷基，CH2-CO-C6H5,CH2CH2CO2R’,R’O2C-CH=C-CO2R’,-CH=CH-CO2R’或CH2CH2-CN，其中R’代表氫或C1-C3-烷基。
3．式(Ⅰ)的喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物的可藥用的水合物和所述羧酸的銀鹽，式(Ⅰ)為
式中A代表CH,CF,CCl,C-OCH3,C-CH3或N；X1代表H，鹵素，NH2或CH3；R1代表C1-C3-烷基，F(xiàn)CH2CH2-，環(huán)丙基或任選被鹵素單取代至三取代的苯基，或者A和R1一起代表具有C-O-CH2-CH(CH3)-結(jié)構(gòu)的橋；R2代表H，任選被羥基、鹵素或氨基取代的C1-C3-烷基，或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基；B代表下式的基團
式中Y代表O或CH2，R3代表C2-C5-氧代烷基，CH2-CO-C6H5,CH2CH2CO2R’,
-CH=CH-CO2R’或CH2CH2-CN,其中R’代表氫或C1-C3-烷基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(Ⅰ)的喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物的可藥用水合物和所述羧酸的銀鹽，其中A代表CH,CF,CCl,C-OCH3或N；X1代表H,F,Cl,Br,NH1或CH3；R1代表C2H5，環(huán)丙基或2,4-二氟苯基，或者A和R1一起代表橋結(jié)構(gòu)C-O-CH2-CH(CH3)-；R2代表H,CH3,C2H5或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基；R4代表H,C1-C3-烷基，5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基，CH2-CO-CH3,CH2-CO-C6H5,CH2CH2-CO-CH3,CH2CH2CO2R’,
-CH=CH-CO2R’或CH=CH2-CN，其中R’代表C1-C2-烷基。
5．根據(jù)權(quán)利要求3的式(Ⅰ)的喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物的可藥用水合物和所述羧酸的銀鹽，其中A代表CH,CF,CCl,C-OCH3或N；X1代表H,F,Cl,Br,NH2或CH3；R1代表C2H5,環(huán)丙基或2,4-二氟苯基，或者A和R1一起代表橋結(jié)構(gòu)C-O-CH2-CH(CH3)-；R2代表H,CH3,C2H5或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基；R3代表CH2-CO-CH3,CH2-CO-C6H5,CH2CH2-CO-CH3,CH2CH2CO2R’,
-CH=CH-CO2R’或CH2CH2-CN,其中R’代表C1-C2烷基。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它們是8-氯-1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.O]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸的可藥用的水合物和銀鹽。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它們是1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸的可藥用的水合物和銀鹽。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它們是下述化合物可藥用的水合物和銀鹽1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，和1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-5,6,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸。
9．制備權(quán)利要求3或5的式(Ⅰ)的喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物的方法，其中A代表CH,CF,CCl,C-OCH3,C-CH3或N；X1代表H，鹵素，NH2或CH3；R1代表C1-C3-烷基，F(xiàn)CH2CH2-，環(huán)丙基或任選被鹵素單取代至三取代的苯基，或者A和R1一起代表具有C-O-CH2-CH(CH3)-結(jié)構(gòu)的橋；R2代表H，任選被羥基、鹵素或氨基取代的C1-C3-烷基或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基；B代表下式的基團
式中Y代表O或CH2，R3代表C2-C5-氧代烷基，CH2-CO-C6H5,CH2CH2CO2R’或CH2CH2-CN，其中R’代表氫或C1-C3-烷基；所述方法的特征在于必要時在酸結(jié)合劑存在下，將式(Ⅱ)化合物式(Ⅲ)化合物反應；式(Ⅱ)是
式中A、Y、X1、R1和R2的定義同前；式(Ⅲ)是R3-X3(Ⅲ)式中R3的定義同上，X3代表鹵素。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中在式(Ⅲ)中X3代表氯、溴或碘。
11．制備權(quán)利要求3或5的式(Ⅰ)喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物的方法，其中A代表CH,CF,CCl,C-OCH3或N；X1代表H，鹵素，NH2或CH3；R1代表C1-C3-烷基，F(xiàn)CH2CH2-，環(huán)丙基或任選被鹵素單取代至三取代的苯基；或者A和R1一起代表具有C-O-C2-CH(CH3)-結(jié)構(gòu)的橋；R2代表H，任選被羥基、鹵素或氨基取代的C1-C3-烷基，或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基；和B代表下式的基團
式中Y代表O或CH2,R3代表CH2CH2-CO-CH3,CH2CH2-CO2R’,R’O2C-CH=C-CO2R’,-CH=CH-CO2R’或CH2CH2-CN，其中R’代表氫或C1-C3-烷基；所述方法的特征在于將式(Ⅱ)化合物與邁克爾受體反應
式中A、Y、X1、R1和R2的定義同前。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述的邁克爾受體是乙炔二酸二烷基酯、丙炔酸烷基酯或與下面的式(Ⅳ)化合物，CH2=CH-R5(Ⅳ)式中R5代表COCH3、CO2R’或CN。
13．制備權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物的方法，其中A代表CH,CF,CCl,C-OCH3,C-CH3或N；X1代表H，鹵素，NH2或CH3；R1代表C1-C3-烷基，F(xiàn)CH2CH2-，環(huán)丙基或任選被鹵素單取代至三取代的苯基，或者A和R1一起代表具有C-O-CH2-CH(CH3)-結(jié)構(gòu)的橋；R2代表H，任選被羥基、鹵素或氨基取代的C1-C3-烷基，或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基；和B代表下式的基團
式中Y代表CH2,R4代表H,C1-C3-烷基，C2-C5-氧代烷基，CH2-CO-C6H5,CH2CH2CO2R’,R’O2C-CH=C-CO2R’,-CH=CH-CO2R’或CH2CH2-CN，或代表5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基，其中R’代表氫或C1-C3-烷基；所述方法的特征在于必要時在酸清除劑存在下，將式(Ⅴ)化合物
式中A、R1、R2和X1的定義同前，X2代表鹵素，與式(Ⅵ)的對映異構(gòu)純的化合物反應，
式中Y代表CH2，和R4代表H或C1-C3-烷基；然后任選將反應產(chǎn)物進一步與式(Ⅲa)化合物或者與邁克爾受體反應，式(Ⅲa)是R4-X3(Ⅲa)式中X3的定義同前，R4代表C2-C5-氧代烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R’或CH2CH2CN，其中R’代表氫或C1-C3-烷基。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中在式(Ⅴ)中X2代表氟或氯；而所述的邁克爾受體是乙炔二酸二烷基酯，丙炔酸烷基酯或式(Ⅳ)化合物式(Ⅳ)為CH2=CH-R5(Ⅳ)式中R5代表COCH3、CO2R’或CN。
15．制備權(quán)利要求2的式(Ⅰ)的喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物的方法，其中A代表CH,CF,CCl,C-OCH3,C-CH3或N；X1代表H，鹵素，NH2或CH3；R1代表C1-C3-烷基，F(xiàn)CH2CH2-，環(huán)丙基或任選被鹵素單取代至三取代的苯基，或者A和R1一起代表具有C-O-CH2-CH(CH3)-結(jié)構(gòu)的橋；R2代表H，任選被羥基、鹵素或氨基取代的C1-C3-烷基或5-甲基-2-氧代-1,3-氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基；和B代表下式的基團
式中Y代表O,R4代表H,C1-C3-烷基，C2-C5-氧代烷基，CH2-CO-C6H5,CH2CH2CO2R’,R’O2C-CH=C-CO2R’,-CH=CH-CO2R’或CH2CH2-CN,或代表5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基，其中，R’代表氫或C1-C3-烷基；所述方法的特征在于必要時在酸清除劑存在下，將式(Ⅴ)化合物
式中A、R1、R2和X1的定義同前，X2代表鹵素，與式(Ⅵ)的對映異構(gòu)純的化合物反應
式中Y代表O，和R4代表H或C1-C3-烷基然后任選將反應產(chǎn)物進一步與式(Ⅲa)化合物或者與邁克爾受體反應，式(Ⅲa)是R4-X3(Ⅲa)式中X3的定義同前，R4代表C2-C5-氧代烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R’或CH2CH2CN，其中R’代表氫或C1-C3-烷基。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中在式(Ⅴ)中X2代表氟或氯；而所述的邁克爾受體是乙炔二酸二烷基酯，丙炔酸烷基酯或式(Ⅳ)化合物CH2=CH-R5(Ⅳ)式中R5代表COCH3、CO2R’或CN。
17．權(quán)利要求1至8的喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物的可藥用水合物或銀鹽在生產(chǎn)防治感染性疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物及其制備方法;涉及含有它們的抗菌劑和食物添加劑。
文檔編號C07D215/00GK1212256SQ9810950
公開日1999年3月31日 申請日期1998年5月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月10日
發(fā)明者U·彼得森, T·菲利普斯, A·克雷斯, K·格羅, T·申克, K·-D·布雷姆, R·恩達曼, K·-G·梅茨格, I·霍勒 申請人:拜爾公司