專利名稱：帕羅西汀或其可藥用鹽的制法的制作方法
本申請是本申請人于1994年3月8日提供的題為“芳基哌啶甲醇的制法”的9419130.5號申請的分案申請。
本發(fā)明涉及新的制備帕羅西汀或其可藥用鹽的方法。
美國專利4,007,196描述了一些據(jù)說具有抗抑郁活性的化合物。
制備上述化合物的中間體是式(A)化合物
式中R1表示氫、三氟(C1-4)烷基、烷基或炔基，X表示氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、三氟烷基、羥基、鹵素、甲硫基或芳烷氧基。
式(A)化合物被描述為具有可以使它們用作抗抑郁劑的藥理性質(zhì)。
已發(fā)現(xiàn)一種特別的式(A)化合物作為抗抑郁劑是特別有效的。該化合物被稱為帕羅西汀，具有下式結(jié)構(gòu)
美國專利4,902,801描述了通過式(C)化合物的還原制備式(B)化合物。
式中Ar表示芳基或取代的芳基，R表示氫、烷基或芳烷基；
式中Ar和R如對式(B)所定義，Ra是烷基。
這樣一種方法被說成是適于制備帕羅西汀的前體式(B)化合物。
唯一特別公開的用于進(jìn)行美國專利4,902,801中所述方法的還原劑是氫化鋁鋰或氫化鋁。這些還原劑昂貴，難以操作，并伴隨著大量放熱，這在大規(guī)模進(jìn)行反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生過程控制問題。
本發(fā)明通過使用乙硼烷作為還原劑令人驚奇地克服或減輕了上述問題，它也給出了較好的收率且更為經(jīng)濟(jì)。
因此，本發(fā)明提供了通過使用乙硼烷還原式(II)化合物制備式(I)化合物的方法，
式中R3是氫、C1-6烷基或C1-6烷基芳基，
式中R3如對式(I)所定義，R4是C1-6烷基。
優(yōu)選地，R3是甲基。
優(yōu)選地，R4是乙基或甲基或乙基和甲基的混合物。
該反應(yīng)適當(dāng)?shù)卦诙栊匀軇┤缢臍溥秽蚨籽趸彝?DME)中進(jìn)行。
乙硼烷通過在降低的溫度如-10～20℃、優(yōu)選0-5℃的溫度下在式(II)化合物存在下將三氟化硼醚合物加到氫硼化鈉中適當(dāng)?shù)鼐偷禺a(chǎn)生?；蛘撸彩蔷桶踩筒僮骼碛啥暂^優(yōu)選地，通過在降低的溫度如-10～20℃、優(yōu)選0～5℃的溫度下在式(II)化合物存在下將氯化氫氣體(它可適當(dāng)?shù)厝苡诙栊匀軇┤鏒ME中)加到氫硼化鈉中產(chǎn)生。
一旦加完了三氟化硼醚合物或氯化氫氣體，就讓反應(yīng)物適當(dāng)?shù)販責(zé)岬江h(huán)境溫度或升高的溫度如20～60℃、較優(yōu)選地20℃～40℃。
然后可以通過將反應(yīng)混合物加到無機(jī)酸如鹽酸水溶液中或?qū)o機(jī)酸如鹽酸水溶液加到反應(yīng)混合物中終止反應(yīng)或使反應(yīng)物“驟冷”。然后可以濾掉產(chǎn)生的任何固體，可以通過蒸掉反應(yīng)溶劑，用合適的、產(chǎn)物可從中沉出的溶劑如甲苯代替反應(yīng)溶劑，并適當(dāng)?shù)脑捲跐饪s產(chǎn)物溶液之后，通過加入合適的使產(chǎn)物沉淀的溶劑如庚烷使產(chǎn)物沉出，由此分離產(chǎn)物即式(I)化合物。
本發(fā)明還提供了一種制備帕羅西汀或其可藥用的鹽尤其是其鹽酸鹽半水合物的方法，它包括如上所述形成式(I)化合物，然后用常規(guī)技術(shù)，尤其是美國專利4,902,801和4,721,723中所述的技術(shù)，將所述化合物轉(zhuǎn)化成帕羅西汀或其可藥用的鹽。
下述實(shí)施例用來說明本發(fā)明。
實(shí)施例1(±)-反式-4-(4＇-氟苯基)-3-羥甲基-N-甲基哌啶進(jìn)料(±)-反式-3-乙氧基/甲氧基羰基-4-(4＇-氟苯基)-N-甲基哌啶-2，6-二酮*13.5g定量分析(assay)93.7％氫硼化鈉6.3g三氟化硼醚合物18ml四氫呋喃(THF)75ml甲苯200ml3N HCl40ml庚烷70m140％氫氧化鈉溶液25ml方法—進(jìn)行下述方法1)向50ml THF中加入6.3g氫硼化鈉2)將溶液冷卻到0～5℃
3)將15.3g(±)-反式-3-乙氧基/甲氧基羰基-4-(4＇-氟苯基)-N-甲基哌啶-2，6-二酮溶于25ml THF中。在大約15分鐘內(nèi)緩慢地加到保持在0～5℃的氫硼化物溶液中4)保持溫度在0～5℃下，緩慢地將18ml醚合物加到溶液中5)在大約1小時(shí)內(nèi)使溫度升到20℃6)將溶液溫?zé)岬?5～40℃保持2小時(shí)7)將溶液冷卻到0～5℃8)反過來將溶液緩慢地加到40ml 3N HCl中，允許溫度升至20～25℃9)將溶液冷卻至5℃，濾掉硼酸固體10)用20ml水洗滌濾器11)在65℃回流溶液，收集THF12)允許溶液溫度升至100℃13)加入50ml水/75ml甲苯將溶液冷卻至60℃14)分離下面的水層15)向甲苯中，加入另外50ml水，同時(shí)保持在60℃溫度16)分離并收集水性各部分17)向水性部分加入75ml甲苯。將pH值調(diào)至12～12.5，分離各層18)向水性部分加入另外50ml甲苯并分離19)合并甲苯相并蒸發(fā)至大約20g20)加入50ml庚烷，冷卻至5℃，過濾21)用20ml庚烷洗滌濾器22)在真空爐中于40℃下干燥過夜。
分離的重量 9.6g定量分析97％收率85％定量分析是用高效液相色譜法進(jìn)行的。
*按照美國專利4,902,801中概括的步驟制備的。
實(shí)施例2(±)-反式-4-(4＇-氟苯基)-3-羥甲基-N-甲基哌啶的合成進(jìn)料(+，-)-反式-3-乙氧基/甲氧基羰基-4-(4＇-氟苯基)-3-羥甲基-N-甲基哌啶-2，6-二酮*15.3g氫硼化鈉8.0g氯化氫氣體 6.5g二甲氧基乙烷(DME) 150ml甲苯50ml3N鹽酸溶液 60ml庚烷20ml40％氫氧化鈉溶液25ml方法—進(jìn)行下述方法1.將氫硼化鈉(8.0g)加到DME(75ml)中。
2.將溶液冷卻至0～5℃。
3.將(+，1)-反式-3-乙氧基/甲氧基羰基-4-(4＇-氟苯基)-N-甲基哌啶-2，6-二酮(15.3g)溶于DME(25ml)中，加到保持在0～5℃的氫硼化鈉漿狀物中。
4.將氯化氫氣體(6.5g)溶于DME(50ml)。
5.將氯化氫/DME溶液加到保持在0～5℃溫度下的氫硼化物漿狀物中。在此期間，反應(yīng)用氮?dú)獗Ｗo(hù)，放出氫氣。
6.在0～5℃溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。
7.將混合物溫?zé)嶂?5～40℃，攪拌2小時(shí)。
8.將反應(yīng)物冷卻至0～5℃。
9.將溫度保持在20℃以下通過加入3N鹽酸溶液(60ml)驟冷反應(yīng)物。
10.將溫度保持在20℃以下向反應(yīng)混合物中加入水(50ml)。
11.對溶液進(jìn)行蒸餾，溫度最高升至95℃，收集濕的DME溶液(大約150ml)。
12.加入甲苯(50ml)，允許溫度降到80℃。
13.分離各相。
14.將水相冷卻至50～55℃，加入庚烷(20ml)。
15.在保持溫度為50～55℃的同時(shí)，加入氫氧化鈉溶液將溶液pH值調(diào)至11.0～11.5。
16.在至少30分鐘時(shí)間內(nèi)將混合物冷卻至5～10℃。
17.濾出產(chǎn)物。
18.用水(2×20ml)洗滌產(chǎn)物。
19.在大約40℃干燥產(chǎn)物。
通常分離重量9.1g通常的純度 90～95％通常的收率 78～80％*按照美國專利4,902,801中概括的方法制備。
權(quán)利要求
1.制備帕羅西汀或其可藥用鹽的方法，所述方法包括用乙硼烷還原式(II)化合物，得到式(I)化合物，然后將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成帕羅西汀或其可藥用的鹽，
式中R3為氫、C1-6烷基或C1-6烷基芳基，R4為C1-6烷基，
式中R3如對式(II)中所定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述可藥用鹽是鹽酸鹽半水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R3是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R4是乙基或甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中式(II)化合物的還原反應(yīng)在四氫呋喃或二甲氧基乙烷中進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中乙硼烷是在式(II)化合物存在下將三氟化硼醚合物加到氫硼化鈉中產(chǎn)生的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中乙硼烷是在式(II)化合物存在下將氯化氫氣體加到氫硼化鈉中產(chǎn)生的。
全文摘要
通過用乙硼烷還原式(Ⅱ)化合物來制備式(Ⅰ)化合物,然后再轉(zhuǎn)化成帕羅西汀或其可藥用鹽,式(Ⅰ)中R
文檔編號C07D211/22GK1203226SQ9810927
公開日1998年12月30日 申請日期1998年5月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月13日
發(fā)明者S·E·卡蘭德 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司