專利名稱：用二硫代肼基甲酸甲酯制備2－(甲硫基)－5－(三氟甲基)－1,3,4－噻二唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的所屬領(lǐng)域是噻二唑的合成，更具體地說，本發(fā)明涉及用三氟乙酸和二硫代肼基甲酸甲酯(methyldithiocarbazinate)制備2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的改進方法。
制備2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的已知方法受到實驗室方法在商業(yè)規(guī)模應(yīng)用時價格過高的限制。許多已有的報告都是以實驗室研究為基礎(chǔ)的，僅有很少的資料是關(guān)于反應(yīng)溫度以及特定的反應(yīng)物對產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度有什么影響。此外，在實驗室中所研究的這些方法和反應(yīng)不能直接用于商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)，因為這些實驗室方法一般都涉及到使用昂貴的反應(yīng)物和/或昂貴的技術(shù)(例如分離和純化方法)。
USP 3,562,284公開了制某些2-(烷基硫基)-5-(鹵代烷基)-1,3,4-噻二唑，如2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法，該方法是使二硫代肼基甲酸甲酯與羧酸酐(如三氟乙酸酐)或羧酸(如三氟乙酸)在溶劑(如甲苯)中進行反應(yīng)。該反應(yīng)可在三氯化磷和吡啶存在下，同加入的硫酸進行反應(yīng)(DE-A-3,422,861)，或與碳酰氯(如三氟乙酰氯)和二乙二醇二甲醚反應(yīng)，以及與吡啶和硫酸反應(yīng)(DE-A-3,722,320)。所提到的第一種方法不適用于商業(yè)性的，大規(guī)模的生產(chǎn)，因為反應(yīng)物(酸酐)價格貴，并且需要使用過量。此外，使用酸酐時可反應(yīng)部分僅利用了一半。使用羧酸、三氯化磷、吡啶、硫酸和碳酰氯時需要有很長的分離與回收吡啶的后處理過程。還有，使用三氯化磷僅能夠形成溶解度有限的反應(yīng)產(chǎn)物，這使得混合困難。最后，由此方法獲得的產(chǎn)率低得使人無法接受。
制備2-(取代)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的其它方法包括使羧酸(如三氟乙酸)和二硫代肼基甲酸酯在磷酰氯或多磷酸反應(yīng)(參見USP 5,162,539，以及Gyoefi和Csavassy,Acta Chimica AcademiaeScientiarum Hungaricae Tomus,82(1)91-97,1974)。使用這些磷化合物可導(dǎo)致生成廢料，其中含有人們不能接受的高含量的磷酸鹽，從而給環(huán)境造成危害。另外，此方法需要使用干燥的二硫代肼基甲酸甲酯(是毒性驚厥劑)。在干燥狀態(tài)下此物質(zhì)會造成嚴(yán)重的工業(yè)衛(wèi)生問題。
因此，在此領(lǐng)域內(nèi)需要一種有效、高產(chǎn)率、實用和安全的方法以便能夠進行2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的商業(yè)性大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明提供了制備2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法，該方法包括以下步驟使二硫代肼基甲酸甲酯與三氟乙酸反應(yīng)生成2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑和2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑的混合物，然后，通過酸化混合物，接著除去過量的三氟乙酸以選擇性地除去2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑[雙-副產(chǎn)物(bis by-product)。
混合物用濃無機酸，例如鹽酸、硫酸或硝酸酸化，優(yōu)選使用硫酸。硫酸的濃度為大約55％至大約95％，優(yōu)選大約70％。當(dāng)使用70％的硫酸時，在反應(yīng)混合物中加入的硫酸的量是每摩爾的2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑加大約2摩爾至大約10摩爾硫酸，優(yōu)選每摩爾2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑加大約4摩爾至大約7摩爾硫酸。
酸化通常在大約10℃至大約60℃的溫度下進行，優(yōu)選在大約20℃至大約40℃，更優(yōu)選在大約25℃至大約30℃。
二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸的反應(yīng)可在存在溶劑的條件下進行，所述溶劑可以是三氟乙酸本身，或者是芳族溶劑例如甲苯、二甲苯、枯烯或米，優(yōu)選甲苯。
可使用適當(dāng)比例的二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸。每一種反應(yīng)物均可以摩爾過量。二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸的摩爾比可在大約4∶1至大約1∶5的范圍內(nèi)。當(dāng)二硫代肼基甲酸甲酯摩爾過量時，優(yōu)選二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸的摩爾比為大約2∶1至大約1.5∶1。當(dāng)三氟乙酸過量時，優(yōu)選二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸的摩爾比為大約1∶1.25至約1∶2。Ⅰ．本發(fā)明本發(fā)明提供了制備2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(TDA)的新方法，該化合物可用做制備除草劑的中間體。本發(fā)明的新方法是以二硫代肼基甲酸甲酯(MDTC)與三氟乙酸(TFA)作為初始反應(yīng)物。該方法的TDA產(chǎn)率高，能以有效的手段回收副產(chǎn)物，并且能使關(guān)鍵的試劑循環(huán)使用。Ⅱ．使用過量三氟乙酸的方法一方面，本發(fā)明制備2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法包括使二硫代肼基甲酸甲酯和過量的三氟乙酸在溶劑中進行反應(yīng)，以及除去水和過量三氟乙酸的步驟。
用任何方法制備的MDTC均可用于本發(fā)明的方法。制備MDTC的特別優(yōu)選的方法公開在1996年11月7日遞交的美國專利申請序列號08,743,763、08,743,764和08,743,775。所有這些專利公開的內(nèi)容都引用作為本發(fā)明的參考。TFA是可以買到的。
使MDTC與摩爾過量的TFA進行反應(yīng)。這里所用的詞語“摩爾過量”是指反應(yīng)中TFA的摩爾數(shù)超過了MDTC的摩爾數(shù)。優(yōu)選相對于MDTC而言TFA過量10至500摩爾百分?jǐn)?shù)。也就是說，TFA與MDTC的摩爾比(TFA:MDTC)是大約1.1∶1至大約5∶1；更優(yōu)選，TFA∶MDTC的摩爾比是大約1.25∶1至大約2.5∶1，更加優(yōu)選的是大約1.25∶1至約2∶1。正如下文實施例所述，隨著TFA相對于MDTC的摩爾過剩量不斷提高，TDA的產(chǎn)率可大大地和顯著地提高。
優(yōu)選反應(yīng)在大約30℃至大約150℃，更優(yōu)選在大約30℃至大約140℃進行。當(dāng)反應(yīng)溫度是大約80℃至大約130℃時，反應(yīng)時間為大約1至大約5小時。
本發(fā)明方法所使用的MDTC可以含有水。相對于只能使用干燥MDTC的已知方法而言，能夠使用“溫”的MDTC的能力是一個顯著的優(yōu)點。MDTC已知是有毒的物質(zhì)，在干燥狀態(tài)下使用可能會導(dǎo)致加工廠的空氣被MDTC粉塵污染。在使用濕MDTC時這種環(huán)境污染可大大減少。在本發(fā)明的方法中使用的MDTC可以含有最高達大約10％重量百分?jǐn)?shù)的水。另外，與已知的方法不同的是，水可以另外的反應(yīng)物的形式加入。在反應(yīng)混合物中水的總量優(yōu)選是每0.5摩爾MDTC的水量小于大約30g。正如下文實施例中所述，每0.5摩爾MDTC存在小于大約30g的水對產(chǎn)物的形成沒有不良影響。水量增加到40g或更多時會導(dǎo)致產(chǎn)物(TDA)產(chǎn)率的降低。
TFA和MDTC的反應(yīng)在溶劑存在下進行。在一個實施方案中，三氟乙酸本身作為溶劑。但是，優(yōu)選使用質(zhì)子惰性的芳族共溶劑。這些共溶劑是本領(lǐng)域已知的，可列舉的和優(yōu)選的共溶劑是甲苯、二甲苯、枯烯或米，特別優(yōu)選甲苯。
所用共溶劑的量可在本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定的很寬的范圍內(nèi)變化。當(dāng)使用共溶劑時，相對于每摩爾MDTC而言可以有大約0.5摩爾至大約3.5摩爾甲苯，優(yōu)選每摩爾MDTC有大約1.5摩爾至大約3.0摩爾甲苯，更優(yōu)選每摩爾MDTC有大約2.5摩爾至大約3.0摩爾甲苯。
反應(yīng)可通過使全部所需量的MDTC和TFA混合來進行。所有其它加料方式也都適用。
MDTC和TFA的反應(yīng)混合物中還可選擇性地含有催化劑?？梢粤信e的和優(yōu)選的催化劑是對甲苯磺酸。當(dāng)使用對甲苯磺酸時，其使用量可以是每摩爾MDTC用大約2.0g。
水是TFA和MDTC進行反應(yīng)時所形成的反應(yīng)產(chǎn)物。對于于循環(huán)物流，還可有附加的水。通過共沸蒸餾可除去反應(yīng)混合物中的水。在溶劑存在時很容易通過共沸除去水，特別是在使用甲苯作為共溶劑時更是如此。完成反應(yīng)所需的溫度足以共沸除去水和過量的三氟乙酸。因此，不需要另外的處理過程。Ⅲ．除去雙-噻二唑(bis-thiadiazole)另一方面，本發(fā)明還提供了制備TDA的方法，該方法包括以下步驟使MDTA與TFA反應(yīng)生成TDA和2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(雙-副產(chǎn)物)的混合物，然后，通過酸化混合物后進行相分離，選擇性地除去雙-副產(chǎn)物。MDTA與TFA的反應(yīng)溫度與前述相同。
MDTC與TFA可以任何適當(dāng)?shù)谋壤褂?。其中的任一反?yīng)劑都可以摩爾過量。MDTC與TFA的摩爾比可在大約4∶1至大約1∶5的范圍之內(nèi)。當(dāng)MDTC摩爾過量時，優(yōu)選MDTC與TFA的摩爾比為大約2∶1至大約1.5∶1；當(dāng)TFA摩爾過量時，優(yōu)選MDTC與TFA的摩爾比為大約1∶1.25至大約1∶2.0。MDTC與TFA反應(yīng)生成的雙-副產(chǎn)物隨著MDTC與TFA的比例減少而減少。
正如前文所述，MDTC和TFA的反應(yīng)優(yōu)選在共溶劑存在下進行。優(yōu)選的共溶劑如前文所述，甲苯是特別優(yōu)選的。
混合物用濃無機酸，例如鹽酸(HCl)、硫酸(H2SO4)或硝酸(HNO3)酸化，優(yōu)選酸pKa值為大約1至大約4，優(yōu)選使用硫酸。硫酸的濃度為大約55％至大約95％，優(yōu)選大約70％。當(dāng)使用70％的硫酸時，在反應(yīng)混合物中加入的硫酸的量是每摩爾雙副產(chǎn)物加大約2摩爾至大約10摩爾硫酸，優(yōu)選每摩爾的雙副產(chǎn)物加大約4摩爾至大約7摩爾硫酸。酸化通常在大約10℃至大約60℃的溫度下進行，優(yōu)選在大約20℃至大約40℃，更優(yōu)選在大約25℃至大約30℃進行。
下面的實施例說明了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但是不以任何方式限制本發(fā)明的權(quán)利要求書和說明書。
實施例實施例1用MDTC和過量的TFA制備2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(TDA)A．一般方法--將甲苯(125g)放入燒瓶，在燒瓶中加入67.9g(0.5mol)二硫代肼基甲酸甲酯(MTDC)(90％A.I.，含5％水和5％不純物)以形成混合物，在混合物中加入三氟乙酸(TFA)(114g,1.0mol)，同時在不冷卻的情況下攪拌10至15分鐘。隨著加入TFA，混合物的溫度提高到大約38℃。
將混合物加熱至70℃，并使此溫度保持大約3小時。然后將混合物加熱回流(大約115-116℃)以除去水和可蒸出的TFA。使此溫度保持大約10分鐘直到從濃縮液中不再能分離出水相。TDA的產(chǎn)率為大約90％-93％。
B．TFA過量的影響--按照上文(A)所述的條件進行MDTC和TFA的反應(yīng)，只是TFA的用量相對于MDTC變化，在各種TFA濃度時測定TDA的產(chǎn)率。其結(jié)果綜合列于表1。
表1TFA過量對TDA產(chǎn)率的影響(2.7mol甲苯/1mol MDTC)
由表1的數(shù)據(jù)可以看出增加TFA過量的摩爾數(shù)可提高TDA的產(chǎn)率。當(dāng)TFA摩爾過量由10％增加到大約100％時，TDA產(chǎn)率的提高達到最大值。當(dāng)TFA摩爾過量由大約100％增加到大約200％時，TDA的產(chǎn)率只有很小的提高。
C．以甲苯為溶劑時的影響--按照上文(A)所述制備TDA，只是甲苯的用量相對于MDTC有變化。為進行此研究，使2摩爾的TFA與1摩爾的MDTC進行反應(yīng)。其數(shù)據(jù)綜合列于下表2。
表2甲苯對TDA產(chǎn)率的影響(2.0mol TFA/1mol MDTC
由表2的數(shù)據(jù)看出，TDA的產(chǎn)率隨甲苯用量的增加而提高。而當(dāng)相對于每摩爾MDTC甲苯的用量超過大約2.7摩爾時，TDA的產(chǎn)率不會有大的改善。
D．水量的影響-在上述基本反應(yīng)中，水可來自兩個主要來源。第一，在反應(yīng)中使用的MDTC中可含有最多達大約10％重量百分?jǐn)?shù)的水；第二，可加水，以提高TFA的回收。所以，需要研究水對TDA回收的影響。為了進行此研究，使2.0摩爾的TFA與1摩爾的MDTC進行反應(yīng)，每摩爾MDTC使用2.1摩爾甲苯。研究的結(jié)果列于下表3。
表3水對TDA產(chǎn)率的影響<
p><p>由表3的數(shù)據(jù)看出，在反應(yīng)介質(zhì)中含有相對于每摩爾MDTC高達60g的水時對TDA的凈產(chǎn)率都沒有不利的影響。但是，當(dāng)1.5摩爾的TFA與1摩爾MDTC反應(yīng)時，可以看出當(dāng)相對于每摩爾MDTC水量為30-40g時TDA的凈產(chǎn)率有明顯降低(見表4)。
表4水對TDA產(chǎn)率的影響
實施例2減少雙-副產(chǎn)物的量MDTC與TFA反應(yīng)生成的主要副產(chǎn)物是2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(雙-副產(chǎn)物)。此雙-副產(chǎn)物可通過酸化和接著進行相分離除去。酸化對除去雙-副產(chǎn)物和TDA產(chǎn)率的影響可如下述測定。在TFA和MDTC反應(yīng)之后，將反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃-30℃的溫度，并與鹽酸或硫酸混合，測定雙-副產(chǎn)物的量。
上文表1的數(shù)據(jù)指出雙-副產(chǎn)物的生成與開始反應(yīng)時所用TFA摩爾過量的水平有關(guān)。當(dāng)相對于MDTC,TFA摩爾過量提高時雙-副產(chǎn)物的生成量下降。在后續(xù)的研究中，TFA與MDTC的摩爾比為1.5∶1。
下文兩表(表5和6)的數(shù)據(jù)表明，溫度和攪拌對除去雙-副產(chǎn)物以及TDA回收率的影響。
研究指出，在25℃至30℃，每摩爾雙-副產(chǎn)物可以使用高達10mol70％的硫酸以選擇性地除去雙-副產(chǎn)物。對于含約40％TDA和60％甲苯的溶液，每摩爾雙-副產(chǎn)物可以使用5mol 70％的硫酸以把雙-副產(chǎn)物的含量減少到大約0.1％(以無溶劑為基礎(chǔ)計算)。對于含60％TDA和40％甲苯的溶液，每摩爾雙-副產(chǎn)物可以使用4mol 70％的硫酸以把雙-副產(chǎn)物的含量減少到大約0.1％(以無溶劑為基礎(chǔ)計算)。
在兩種情況下，為了把雙副產(chǎn)物減少到不能檢出的程度，多加2至3摩爾70％的硫酸似乎是必要的。但是，這種嘗試的結(jié)果是TDA的損失為2-3％。而在60℃至70℃，即使每摩爾雙-副產(chǎn)物使用8-10mol70％的硫酸，要把雙-副產(chǎn)物減少到大約0.1％以下也是困難的，在此條件下TDA的損失為5-8％。
表5第1組[PPP 6-25-0128]
第2組[PPP 6-25-0130]
表6由TDA中除去的“bis”/甲苯(每摩爾可除去的“bis”用6摩爾硫酸)
RPM=每分鐘的轉(zhuǎn)數(shù)“bis”=雙-副產(chǎn)物mts=分鐘因此，實用的方法是在約25℃至30℃，每摩爾雙-副產(chǎn)物使用大約4-5摩爾70％的硫酸，從而把雙-副產(chǎn)物的含量減少到大約0.1％(以無溶劑為基礎(chǔ)計算)。
雖然在前文中詳細地描述了本發(fā)明以說明本發(fā)明，但應(yīng)理解這些詳述僅僅是為了說明本發(fā)明，除了權(quán)利要求書所限定的之外，在不違背本發(fā)明的精神和在本發(fā)明的范圍之內(nèi)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以進行各種改進。
權(quán)利要求
1．制備2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法，該方法包括以下步驟(a)使二硫代肼基甲酸甲酯與三氟乙酸反應(yīng)生成2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑和2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑的混合物；以及(b)酸化反應(yīng)混合物，接著進行相分離以選擇性地除去2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中混合物用濃無機酸酸化。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中的濃無機酸是鹽酸、硫酸或硝酸。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中的無機酸是硫酸，濃度為大約55％至大約95％。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中在反應(yīng)混合物中硫酸的加入量是相對于每摩爾2,5-二-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑加入大約2至大約10摩爾。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中酸化在大約20℃至大約60℃的溫度下進行。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在溶劑存在下進行。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中的溶劑是三氟乙酸。
9．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中使用一種質(zhì)子惰性的芳族共溶劑。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中二硫代肼基甲酸甲酯與三氟乙酸的摩爾比為大約4∶1至大約1∶5。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備2－(甲硫基)－5－(三氟甲基)－1,3,4－噻二唑的方法,該方法包括以下步驟:使二硫代肼基甲酸甲酯與三氟乙酸反應(yīng)生成2－(甲硫基)－5－(三氟甲基)－1,3,4－噻二唑和2,5－二－(甲硫基)－1,3,4－噻二唑的混合物,以及通過酸化該混合物選擇性地除去2,5－二－(甲硫基)－1,3,4－噻二唑。
文檔編號C07D285/125GK1221740SQ9812530
公開日1999年7月7日 申請日期1998年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月12日
發(fā)明者V·A·普拉薩德, T·施米德特, P·E·紐沃利斯 申請人:美國拜爾公司, 拜爾公司