專利名稱：S－n,n′－雙[2－羥基－1－(羥甲基)乙基]－5－[(2－羥基－1－氧代丙基)氨基]－2,4 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種式(Ⅰ)的S-N,N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧代-丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(通常稱作碘帕醇)的制備方法，該化合物是市場(chǎng)上應(yīng)用極廣泛的一種碘化造影劑，所述方法包括合成式(Ⅱ)的中間體S-N,N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的新步驟。 GB 1,472,050首次描述了碘帕醇的合成方法，其中包括以下合成路線所示的步驟合成路線 并且是溶于二甲基乙酰胺(DMAC)中的式(Ⅲ)的S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯與略微過量且亦溶解在二甲基乙酰胺中的2-氨基-1,3-丙二醇(通常稱作絲氨醇)在三丁胺的存在下的反應(yīng)，生成式(Ⅱ)的化合物S-N,N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基-氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。
式(Ⅱ)化合物、絲氨醇和三丁胺之間的比例以當(dāng)量計(jì)為1∶2.5∶2。該反應(yīng)是在50℃下進(jìn)行若干小時(shí)，所需產(chǎn)物的收率為92％。
在所引用專利中，對(duì)反應(yīng)混合物的處理包括蒸發(fā)二甲基乙酰胺，令油性殘余物懸浮在二氯甲烷中，用熱二氯甲烷反復(fù)溶解沉淀。
隨后用NaOH將所得殘余物水解為碘帕醇，此后用陽(yáng)離子和陰離子樹脂對(duì)所得溶液做后繼處理，由鹽中純化得到該化合物，隨后在乙醇中重結(jié)晶。
這種方法存在下列主要問題-從工業(yè)化觀點(diǎn)考慮，反應(yīng)末期時(shí)溶劑的真空蒸餾是一個(gè)相當(dāng)麻煩的操作步驟，因DMAC是高沸點(diǎn)物(165℃)；-DMAC的應(yīng)用產(chǎn)生了N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-N’-二甲基-5-[(2-羥基-氧代-丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(此后稱作雜質(zhì)Ⅰ) 該化合物是《Pharmeuropa》6卷4期，1994年12月，343-345頁(yè)中所述碘帕醇7種雜質(zhì)中的一種，這主要?dú)w因于在反應(yīng)過程中DMAC產(chǎn)生的二甲基胺；-另外，這種高沸點(diǎn)溶劑的應(yīng)用相當(dāng)麻煩和困難，致使在回收的固體產(chǎn)物中殘存痕量上述溶劑，但痕量溶劑不能超過650ppm(碘帕醇的USP限定)。
GB 2,272,218(優(yōu)先權(quán)1992年10月27日)首先試圖替換DMAC。在該專利中，僅僅描述了用不同于DMAC的溶劑，即丙酮或低級(jí)(C1-C4)醇，在堿(優(yōu)選三丁胺)的存在下制備化合物(Ⅱ)。
正如該發(fā)明人自己在其后續(xù)專利申請(qǐng)公開GB 2,311,524(下文將作探討)中所述承認(rèn)的，由中間體(Ⅱ)獲得的碘帕醇盡管具有可接受的純度級(jí)別，但仍然含有不同于雜質(zhì)Ⅰ的其它雜質(zhì)。
臨床醫(yī)師和授予藥物上市許可權(quán)的管理機(jī)構(gòu)要求，藥物含有極低水平的雜質(zhì)，以便減小任何對(duì)于患者的副作用或毒性作用的危險(xiǎn)性。
就碘化造影劑而言，這種要求歸因于該給藥產(chǎn)品的總量，因?yàn)樵摦a(chǎn)品的給藥總量高于其它藥物。譬如，造影劑的注射劑量可以達(dá)到并且甚至超過150g。
事實(shí)上，近年來藥典對(duì)碘帕醇的規(guī)定有所變化(意大利藥典Ⅸ，第3版，1994；US藥典ⅩⅩⅢ，第5版，15/11/1996)，碘帕醇中至多可含有0.25％的雜質(zhì)。
最新公開的英國(guó)專利申請(qǐng)GB 2,311,524(優(yōu)先權(quán)1996年3月29日)公開了另一種獲得具有上述純度特征的碘帕醇的制備途徑。
GB 2,311,524描述了采用N-甲基吡咯烷酮作為反應(yīng)溶劑，在堿的存在下制備化合物(Ⅰ)，所述堿優(yōu)選自絲氨醇、三丁胺、三乙胺或無機(jī)碳酸鹽，該專利聲稱獲得較高純度的化合物(Ⅱ)，這反映在最終的碘帕醇純度中。
其中優(yōu)選的方法包括使化合物(Ⅲ)在N-甲基吡咯烷酮中，在預(yù)純化三乙胺或碳酸鈉的存在下與絲氨醇反應(yīng)。通過一組離子交換樹脂(如GB 2,287024所述，強(qiáng)陽(yáng)離子、弱陽(yáng)離子、強(qiáng)陰離子、弱陰離子)對(duì)所得粗產(chǎn)物進(jìn)行后續(xù)處理，得到最終化合物碘帕醇，其申報(bào)純度符合修訂版藥典的要求。
因此，現(xiàn)有技術(shù)的研究表明目前的緊迫任務(wù)是-避免DMAC的存在，由此改進(jìn)存在于碘帕醇中的雜質(zhì)分布以及工業(yè)化過程的實(shí)現(xiàn)，-易于除去反應(yīng)溶劑N-甲基吡咯烷酮實(shí)際上屬于和DMAC同類的偶極非質(zhì)子溶劑并且具有類似高的沸點(diǎn)，所以難以完全除去。
我們現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，按照本發(fā)明方法制備的碘帕醇可以達(dá)到藥典要求，本發(fā)明方法包括-一種制備化合物(Ⅱ)的新方法；-將所得化合物(Ⅱ)轉(zhuǎn)化為碘帕醇的簡(jiǎn)便轉(zhuǎn)化方法，其中不包括堿性水解或復(fù)雜色譜處理。
所以，本發(fā)明的目的是化合物(Ⅰ)的制備方法，其中包括使化合物(Ⅲ)通過僅僅和絲氨醇在所述溶劑中反應(yīng)來生成化合物(Ⅱ)，所述溶劑選自低級(jí)醇、烷基溶纖劑類的二醇單烷基醚和環(huán)狀、直鏈或支鏈烷基醚。
“低級(jí)醇”是指直鏈或支鏈C2-C5醇，優(yōu)選仲醇。特別優(yōu)選叔丁醇和仲丁醇。
所述二醇優(yōu)選包括C3-C7二醇，特別優(yōu)選乙氧基乙醇和甲氧基乙醇。
環(huán)狀、直鏈或支鏈烷基醚是C4-C10烷基醚，且它們優(yōu)選自二噁烷、二甘醇二甲醚和甲基叔丁基醚。
我們意外地發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)無需加入堿，特別是現(xiàn)有技術(shù)中所述的三丁胺，并且在醇或醚溶劑中即可進(jìn)行，由此有效地克服上述與DMAC存在有關(guān)的問題，同時(shí)提供具有符合或更優(yōu)于目前藥典要求的純度特性的終產(chǎn)物。
如專利申請(qǐng)GB 2,311,524(和WO 9214539)已經(jīng)討論的，現(xiàn)有技術(shù)中業(yè)已了解，該反應(yīng)可以在不采用堿、但采用4當(dāng)量以上的絲氨醇來進(jìn)行，所以絲氨醇的作用是充當(dāng)反應(yīng)中形成的鹽酸的受體。但是，該反應(yīng)是在DMAC中進(jìn)行，由此產(chǎn)生了上述問題。
GB 2,311,524本身也考慮了可以應(yīng)用過量絲氨醇作為堿(參見實(shí)施例1，絲氨醇/化合物(Ⅱ)的摩爾比=4.36∶1)，但溶劑仍然是N-甲基吡咯烷酮，并且在所有公開的實(shí)施例中，反應(yīng)是在氮?dú)夥障逻M(jìn)行，這是一個(gè)工業(yè)上不易于重現(xiàn)的條件，并且后繼的水解得到碘帕醇的方法包括了通過不同離子交換柱的煩瑣步驟。
我們意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)加入的絲氨醇與化合物(Ⅲ)的摩爾比例在6-25，有效地是8-15時(shí)，在將化合物(Ⅱ)后繼水解成為碘帕醇中不再需要加入堿。
反應(yīng)溫度可以是-10℃至100℃，優(yōu)選48℃至85℃，在后一溫度范圍中，反應(yīng)時(shí)間意外地縮短至1-6小時(shí)。
通過HPLC法分析，在絲氨醇和化合物(Ⅲ)的反應(yīng)結(jié)束時(shí)，在40-100℃的溫度內(nèi)，在10-20mbar的壓力下蒸餾溶劑，由此完成該反應(yīng)。此后，通過加入水，優(yōu)選以每1摩爾化合物(Ⅲ)加入2-4kg水的量，水解乙酸酯基團(tuán)，該溶液業(yè)已因過量絲氨醇的存在而呈堿性。
此后將該溶液升溫至50-70℃，優(yōu)選55-65℃，在該溫度下保持4至8小時(shí)，優(yōu)選5至7小時(shí)。最終，加入HCl中和該溶液。
按照本發(fā)明所述方法操作，最終的反應(yīng)混合物除了含有化合物(Ⅰ)以外只含有絲氨醇、絲氨醇鹽酸鹽和絲氨醇乙酸鹽。
這樣，絲氨醇是僅存的陽(yáng)離子，由此改進(jìn)了脫鹽方法和碘帕醇的純化方法。
終溶液中不存在偶極非質(zhì)子溶劑致使化合物(Ⅰ)的純化無需使用昂貴的工業(yè)設(shè)備，例如用于預(yù)脫鹽和除去DMAC的超細(xì)過濾裝置(參見WO 9214539)或用于N-甲基吡咯烷酮的上述層析柱組(參見GB2,311,524)。
本發(fā)明的方法包括在常規(guī)層析柱上的層析純化，所述層析柱包含選自大孔高交聯(lián)苯乙烯樹脂，優(yōu)選Amberlite(R) XAD 1600,1600T和16(Rohm & Haas)或其它制造商出售的等同產(chǎn)品的固體相。
洗脫采用水，水洗至該化合物通過UV分析檢測(cè)消失。
濃縮水相后，脫鹽采用一組(串聯(lián)或混合床)由磺酸型的強(qiáng)陽(yáng)離子樹脂和仲胺型的中等陰離子(mean anionic)樹脂組成的裝置，磺酸型的強(qiáng)陽(yáng)離子樹脂再生為酸形式，仲胺型的中等陰離子樹脂再生為OH-形式。
優(yōu)選的陽(yáng)離子樹脂選自Dowex C 350,Amberjet 1200,Amberlite IR 120。優(yōu)選的陰離子樹脂是Relite MG 1。
根據(jù)文獻(xiàn)(GB 1,472,050,GB 2,708,601,US 5,689,002,WO97/02235,EP 747344)業(yè)已公開的方法，將脫鹽溶液濃縮并且通過在適當(dāng)溶劑中結(jié)晶而純化。
用4％氨溶液由上述陽(yáng)離子樹脂通過置換直接回收得到絲氨醇。真空下濃縮氨水洗脫液以便除去水和氨，此后按照意大利專利申請(qǐng)MI96 A 002546所述方法結(jié)晶。
回收產(chǎn)物具有適用于本發(fā)明所述方法的質(zhì)量(參見實(shí)施例部分)。
通過藥典(參見上文)所述的HPLC法分析，由本發(fā)明方法獲得的碘帕醇的雜質(zhì)含量不高于0.25％，從化合物(Ⅲ)的上述制備步驟中檢測(cè)不到DMAC，(由其它合成步驟)也檢測(cè)不出其它殘余溶劑，痕量處理溶劑的含量不高于ICH(國(guó)際協(xié)調(diào)議會(huì))有關(guān)藥物中存在的殘余溶劑所建立的規(guī)定。
不存在DMAC或其它偶極非質(zhì)子溶劑使結(jié)晶溶劑的含量減少至現(xiàn)有技術(shù)的約三分之一，因?yàn)榕紭O非質(zhì)子不再保留這些溶劑。
此外，除了去除雜質(zhì)Ⅰ以外，用絲氨醇作為堿也降低了生成式(Ⅳ)的S-N,N’-雙[[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的危險(xiǎn) 其中存在游離氨基，因此該化合物屬于有害種類的芳香胺類化合物，并且該化合物一旦形成就難以自化合物(Ⅰ)中除去。本發(fā)明方法中這種副產(chǎn)物的減少似乎歸因于在酰胺和乳酸在5位的補(bǔ)充水解反應(yīng)中絲氨醇的堿性較低。
下列實(shí)施例舉例說明了實(shí)施本發(fā)明方法的最佳試驗(yàn)條件。實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1在化合物(Ⅱ)的生成反應(yīng)中應(yīng)用仲丁醇制備碘帕醇在機(jī)械攪拌下，將127.5g(0.179mol)化合物(Ⅲ)(按照US5672735所述方法制備)懸浮在593g存在于反應(yīng)釜內(nèi)的仲丁醇中。將該混合物加熱至55℃并且加入136g(1.49mol)的絲氨醇，在此溫度下保持3小時(shí)。此后，減壓條件下蒸發(fā)掉溶劑。加入400g水，在55℃下加熱6小時(shí)以便完全皂化。用34％HCl中和后，在XAD 1600(500ml)上用水洗脫該水溶液直至產(chǎn)物消失。將洗脫液濃縮至約1L的體積，隨后將該溶液在陽(yáng)離子樹脂(Dowex C350,1.2L，再生為H+形式)和陰離子樹脂(Relite MG 1,1L，再生為OH-形式)上洗脫。
最后，真空下蒸發(fā)水，將殘余物自仲丁醇重結(jié)晶，得到128g(0.16mol)的預(yù)定產(chǎn)物。收率92％HPLC分析99.88％(面積百分比)HPLC法參見US藥典ⅩⅩⅢ，第5版，15/11/1996殘余溶劑仲丁醇0.009％GC法按照US藥典ⅩⅩⅢ，“有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)”章的方法Ⅳ(頭條)所述方法。
實(shí)施例2在化合物(Ⅱ)的生成反應(yīng)中應(yīng)用叔丁醇制備碘帕醇在機(jī)械攪拌下，將127.5g(0.179mol)化合物(Ⅲ)懸浮在593g存在于反應(yīng)釜內(nèi)的叔丁醇中。將該混合物加熱至20℃并且加入136g(1.49mol)的絲氨醇，在此溫度下保持4小時(shí)。此后，減壓條件下蒸發(fā)掉溶劑。加入400g水，在55℃下加熱6小時(shí)以便完全皂化。用34％HCl中和后，在XAD 1600(500ml)上用水洗脫該水溶液直至產(chǎn)物消失。將洗脫液濃縮至約1L的體積，隨后將該溶液在陽(yáng)離子樹脂(DowexC350,1.2L，再生為H+形式)和陰離子樹脂(Relite MG 1,1L，再生為OH-形式)上洗脫。
最后，真空下蒸發(fā)掉水，將殘余物自仲丁醇中結(jié)晶，得到104g(0.13mol)的預(yù)定產(chǎn)物。收率75％HPLC分析99.75％(面積百分比)殘余溶劑叔丁醇0.01％實(shí)施例3在化合物(Ⅱ)的生成反應(yīng)中應(yīng)用異丙醇制備碘帕醇在機(jī)械攪拌下，將127.5g(0.179mol)化合物(Ⅲ)懸浮在593g存在于反應(yīng)釜內(nèi)的異丙醇中。將該混合物加熱至50℃并且加入136g(1.49mol)的絲氨醇，在此溫度下保持4小時(shí)。此后，減壓條件下蒸除溶劑。加入400g水，在55℃下加熱6小時(shí)以便完全皂化。用34％HCl中和后，在XAD 1600(500ml)上用水洗脫該水溶液直至產(chǎn)物消失。將洗脫液濃縮至約1L的體積，隨后將該溶液在陽(yáng)離子樹脂(Dowex C350,1.2L，再生為H+形式)和陰離子樹脂(Relite MG 1,1L，再生為OH-形式)上洗脫。
最后，真空下蒸發(fā)掉水，將殘余物自仲丁醇中結(jié)晶，得到122.4g(0.157mol)的預(yù)定產(chǎn)物。收率88％HPLC分析99.82％(面積百分比)殘余溶劑異丙醇0.009％實(shí)施例4在化合物(Ⅱ)的生成反應(yīng)中應(yīng)用二噁烷制備碘帕醇在機(jī)械攪拌下，將127.5g(0.179mol)化合物(Ⅲ)懸浮在593g存在于反應(yīng)釜內(nèi)的二噁烷中。將該混合物加熱至30℃并且加入136g(1.49mol)的絲氨醇，在此溫度下保持5小時(shí)。此后，減壓條件下蒸發(fā)掉溶劑。加入400g水，在55℃下加熱6小時(shí)以便完全皂化。用34％HCl中和后，在XAD 1600(500ml)上用水洗脫該水溶液直至產(chǎn)物消失。將洗脫液濃縮至約1L的體積，隨后將該溶液在陽(yáng)離子樹脂(DowexC350,1.2L，再生為H+形式)和陰離子樹脂(Relite MG 1,1L，再生為OH-形式)上洗脫。
最后，真空下蒸發(fā)掉水，將殘余物自仲丁醇中結(jié)晶，得到97.4g(0.125mol)的預(yù)定產(chǎn)物。收率70％HPLC分析99.77％(面積百分比)殘余溶劑二噁烷0.01％實(shí)施例5在化合物(Ⅱ)的生成反應(yīng)中應(yīng)用甲基叔丁基醚制備碘帕醇在機(jī)械攪拌下，將127.5g(0.179mol)化合物(Ⅲ)懸浮在593g存在于反應(yīng)釜內(nèi)的甲基叔丁基醚中。將該混合物加熱至30℃并且加入136g(1.49mol)的絲氨醇，在此溫度下保持5小時(shí)。此后，減壓條件下蒸除溶劑。加入400g水，在55℃下加熱6小時(shí)以便完全皂化。用34％HCl中和后，在XAD 1600(500ml)上用水洗脫該水溶液直至產(chǎn)物消失。將洗脫液濃縮至約1L的體積，隨后將該溶液在陽(yáng)離子樹脂(Dowex C350,1.2L，再生為H+形式)和陰離子樹脂(Relite MG 1,1L，再生為OH-形式)上洗脫。
最后，真空下蒸發(fā)掉水，將殘余物自仲丁醇中結(jié)晶，得到116.8g(0.15mol)的預(yù)定產(chǎn)物。收率84％HPLC分析99.78％(面積百分比)殘余溶劑甲基叔丁基醚0.01％實(shí)施例6在化合物(Ⅱ)的生成反應(yīng)中應(yīng)用2-甲氧基乙醇制備碘帕醇在機(jī)械攪拌下，將38.8g(0.054mol)化合物(Ⅲ)懸浮在180g存在于反應(yīng)釜內(nèi)的2-甲氧基乙醇中。將該混合物加熱至55℃并且加入41.4g(0.45mol)的絲氨醇，在此溫度下保持3小時(shí)。此后，減壓條件下蒸除溶劑。加入120g水，在55℃下加熱6小時(shí)以便完全皂化。用34％HCl中和后，在XAD 1600(150ml)上用水洗脫該水溶液直至產(chǎn)物消失。將洗脫液濃縮至約0.5L的體積，隨后將該溶液在陽(yáng)離子樹脂(Dowex C350,0.4L，再生為H+形式)和陰離子樹脂(Relite MG 1,0.33L，再生為OH-形式)上洗脫。
最后，真空下蒸發(fā)掉水，將殘余物自2-甲氧基乙醇中結(jié)晶，得到37.3g(0.048mol)的預(yù)定產(chǎn)物。收率89％HPLC分析99.8％(面積百分比)殘余溶劑2-甲氧基乙醇0.0045％實(shí)施例7在化合物(Ⅱ)的生成反應(yīng)中應(yīng)用2-乙氧基乙醇制備碘帕醇在機(jī)械攪拌下，將38.8g(0.054mol)化合物(Ⅲ)懸浮在180g存在于反應(yīng)釜內(nèi)的2-乙氧基乙醇中。將該混合物加熱至55℃并且加入41.4g(0.45mol)的絲氨醇，在此溫度下保持3小時(shí)。此后，減壓條件下蒸除溶劑。加入120g水，在55℃下加熱6小時(shí)以便完全皂化。用34％HCl中和后，在XAD 1600(150ml)上用水洗脫該水溶液直至產(chǎn)物消失。將洗脫液濃縮至約0.5L的體積，隨后將該溶液在陽(yáng)離子樹脂(Dowex C350,0.4L，再生為H+形式)和陰離子樹脂(Relite MG 1,0.33L，再生為OH-形式)上洗脫。
最后，真空下蒸發(fā)掉水，將殘余物自2-甲氧基乙醇中結(jié)晶，得到38.2g(0.049mol)的預(yù)定產(chǎn)物。收率91％HPLC分析99.83％(面積百分比)殘余溶劑2-乙氧基乙醇0.009％實(shí)施例8實(shí)施例1中所用絲氨醇的回收在洗脫如實(shí)施例1所得產(chǎn)物的溶液后，在樹脂(Dowex C350,1.2L，再生為H+形式)上，用750g的4％(重量)氨水溶液置換絲氨醇，隨后用去離子水洗至pH中性。在12mm Hg和50-60℃下濃縮所得溶液以除去氨，直至得到含有約5-10％殘余水分的殘余物。裝入250g的無水2-丁醇，在5℃下冷卻3小時(shí)。
隨后，過濾該混合物并且在30℃的氮?dú)饬飨赂稍?，得?5g高質(zhì)量的絲氨醇，該絲氨醇可以在碘帕醇的合成中回用(GC分析99.9％,F.Uggeri等人在《色譜學(xué)雜志》，432,1988中所述方法)。
權(quán)利要求
1．一種制備S-N,N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的方法，該方法包括由S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯和2-氨基-1,3-丙二醇起始在溶劑中生成S-N,N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，其特征在于，所述溶劑選自低級(jí)醇，二醇單烷基醚，和直鏈或支鏈環(huán)狀烷基醚。
2．如權(quán)利要求1所述的方法，其中2-氨基-1,3-丙二醇和S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯的最小摩爾比例是6至25。
3．如權(quán)利要求2所述的方法，其中2-氨基-1,3-丙二醇和S-(-)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯的最小摩爾比例是8至15。
4．如權(quán)利要求1-3所述的方法，其中所述溶劑是直鏈或支鏈C2-C5醇。
5．如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述溶劑選自C2-C5仲醇。
6．如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述溶劑選自異丙醇、仲丁醇和叔丁醇。
7．如權(quán)利要求1-4所述的方法，其中所述溶劑是C3-C7二醇單烷基醚。
8．如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述溶劑選自2-甲氧基乙醇和2-乙氧基乙醇。
9．如權(quán)利要求1-3所述的方法，其中所述溶劑是直鏈或支鏈C4-C10環(huán)烷基醚。
10．如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述溶劑選自二噁烷、二甘醇二甲醚或甲基叔丁基醚。
11．如權(quán)利要求1-10所述的方法，其中用于制備化合物(Ⅱ)的反應(yīng)溫度是48至85℃和反應(yīng)時(shí)間是2至6小時(shí)。
12．如權(quán)利要求1-10所述的方法，其中在絲氨醇和化合物(Ⅲ)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，在減壓下將溶劑蒸餾至干，并且通過加入水將乙酸酯基團(tuán)水解，將該溶液加熱至50-70℃，在該溫度下保持4至8小時(shí)；此后加入HCl中和該溶液，濃縮，在大孔高交聯(lián)苯乙烯樹脂上洗脫純化，隨后在再生為酸形式的磺酸型的強(qiáng)陽(yáng)離子樹脂上洗脫，并且在再生為OH-形式的仲胺型的中等陰離子樹脂上洗脫。
13．如權(quán)利要求12所述的方法，其中乙酸基團(tuán)是在55至65℃下水解5至7小時(shí)。
14．如權(quán)利要求12-13的方法，其中所述苯乙烯樹脂選自Amberlite(R)XAD 1600,1600T和16；所述陽(yáng)離子樹脂選自Dowex C350,Amberjet 1200,Amberlite IR 120；陰離子樹脂是Relite MG 1。
15．按照權(quán)利要求1-7制備的S-N,N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺在制備碘帕醇中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備S—N,N’－雙[2－羥基－1－(羥甲基)乙基]－5－[(2－羥基－1－氧代丙基)氨基]－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰胺的制備方法,該方法包括由S－(－)－5－[[2－(乙酰氧基)－1－氧代丙基]氨基]－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰二氯和2－氨基－1,3－丙二醇起始在溶劑中生成S－N,N’－雙[2－羥基－1－(羥甲基)乙基]－5－[(2－(乙酰氧基)－1－氧代丙基)氨基]－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰胺,其特征在于所述溶劑選自:低級(jí)醇,一烷基醚二醇,和直鏈或支鏈環(huán)狀烷基醚。
文檔編號(hào)C07C237/46GK1302288SQ99805922
公開日2001年7月4日 申請(qǐng)日期1999年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月8日
發(fā)明者N·德桑提斯, S·因坎德拉 申請(qǐng)人:迪布拉股份公司