專利名稱：異噁唑啉－3基酰基苯的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種制備異噁唑啉-3-基?；降墓に?、新型的中間體以及制備這類中間體的新型工藝。
異噁唑啉-3-基?；绞怯杏玫幕衔铮捎糜谵r(nóng)作物保護(hù)領(lǐng)域。比如WO98/31681就描述了可用作除草活性化合物的2-烷基-3-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)?；?。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備3-雜環(huán)基-取代苯甲酰衍生物的改進(jìn)工藝。WO 98/31681所述制備2-烷基-3-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)?；交蚱淠阁w(2-烷基-3-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)溴苯衍生物)的工藝不太適合這類化合物的工業(yè)化制備，因?yàn)楹铣煞磻?yīng)包含許多步驟而且所需的最終產(chǎn)物其產(chǎn)率相當(dāng)?shù)停诤铣煞磻?yīng)第一步所用的起始物。
與結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物結(jié)構(gòu)類似的化合物或中間體其制備方法可見于文獻(xiàn)中WO 96/26206公開了一種制備4-[3-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)苯甲?；鵠-5-羥基吡唑的工藝，其中在最后一步中，5-羥基吡唑與3-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)苯甲酸衍生物發(fā)生反應(yīng)。此工藝所需的3-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)苯甲酸衍生物很難得到，得經(jīng)過許多步驟。因此，此工藝成本過高而且在經(jīng)濟(jì)上并不理想。
DE 197 09 118描述了一種從3-溴-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)苯，Grignard試劑和二氧化碳開始制備3-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)苯甲酸的工藝。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，同WO 98/31681所述的工藝相比，如果經(jīng)由所選的中間體進(jìn)行合成就能減少3-雜環(huán)基取代苯甲酰衍生物制備過程中工藝步驟的數(shù)目。而且，本發(fā)明工藝的優(yōu)點(diǎn)是結(jié)構(gòu)式Ⅰ最終產(chǎn)物以及中間體Ⅹ的總產(chǎn)率，基于所用的起始物，比WO 98/31681所述工藝的產(chǎn)率更高。并且，各個(gè)工藝步驟的相應(yīng)中間體都能以高產(chǎn)率進(jìn)行制備。而且，某些單獨(dú)的工藝步驟很適合中間體的工業(yè)化制備，因?yàn)樗鼈兡軓牡统杀竞徒?jīng)濟(jì)的角度出發(fā)制備后者。而且有利的是，所用的起始物都是基本的化學(xué)物，容易制備并且可從許多不同的供應(yīng)商那里獲得原料，甚至是大批量的。總而言之，本發(fā)明工藝提供了一種制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ除草活性化合物的成本更低、更經(jīng)濟(jì)并且更安全的工業(yè)化工藝。
已發(fā)現(xiàn)可通過一種制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的工藝來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的 其中取代基定義如下R1是氫、C1-C6-烷基，R2是C1-C6-烷基，R3、R4、R5是氫、C1-C6-烷基，或者R4和R5合并成一個(gè)R6是雜環(huán)，n 是0、1或2；其包含制備結(jié)構(gòu)式Ⅵ中間體 其中R1和R3-R5定義如上。
在后續(xù)的反應(yīng)步驟中，結(jié)構(gòu)式Ⅵ化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的3-溴-取代化合物(溴代苯衍生物)，并且苯環(huán)上的氨基轉(zhuǎn)化成磺?；?，得到結(jié)構(gòu)式Ⅹ化合物 結(jié)構(gòu)式Ⅹ化合物(3-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)溴苯)是于結(jié)構(gòu)式Ⅰ活性化合物制備有用的中間體。本發(fā)明工藝尤其是在最后的反應(yīng)步驟中能得到高產(chǎn)率的化合物Ⅰ。化合物Ⅰ適合，比如用作農(nóng)作物保護(hù)劑，特別是可作為除草劑，如WO 96/26206和WO 97/35850所述。
根據(jù)本發(fā)明，通過組合如下工藝步驟a)-g)的一個(gè)或多個(gè)，就能適宜地制備出結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物及所需的中間體，特別是結(jié)構(gòu)式Ⅵ和Ⅹ化合物a)結(jié)構(gòu)式Ⅱ硝基-鄰甲基苯化合物 其中基團(tuán)R1定義如上，與有機(jī)亞硝酸酯R-ONO在堿存在下的反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式Ⅲ肟 其中基團(tuán)R1定義如上；b)結(jié)構(gòu)式Ⅲ肟與結(jié)構(gòu)式Ⅳ烯 其中R3～R5定義同權(quán)利要求1，在堿存在下的環(huán)化反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式Ⅴ的異噁唑 其中R1和R3～R5定義同權(quán)利要求1；c)硝基在催化劑存在下的還原反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式Ⅵ苯胺 其中R1和R3～R5定義同權(quán)利要求1；d)結(jié)構(gòu)式Ⅵ苯胺與結(jié)構(gòu)式Ⅶ二烷基二硫R2-S-S-R2Ⅶ在有機(jī)亞硝酸酯R-ONO并且如果適當(dāng)?shù)脑挘环N催化劑存在下的反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式Ⅷ硫醚 其中R1～R5定義同權(quán)利要求1；e)結(jié)構(gòu)式Ⅷ硫醚與溴化劑的溴化反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式Ⅸ溴代硫醚 其中R1～R5定義同權(quán)利要求1；f)結(jié)構(gòu)式Ⅸ溴代硫醚與氧化劑的氧化反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式Ⅹ異噁唑 其中n是1或2的整數(shù)，g)如果適當(dāng)?shù)脑?，結(jié)構(gòu)式Ⅹ異噁唑啉[原文如此]與結(jié)構(gòu)式R6-OH(Ⅺ)化合物在一氧化碳、催化劑和堿的存在下發(fā)生反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物。
本發(fā)明制備化合物Ⅹ的工藝基本上包含一個(gè)或多個(gè)工藝步驟a)-f)，或者就化合物Ⅰ而言，一個(gè)或多個(gè)工藝步驟a)-g)。優(yōu)選包含工藝步驟a)或d)之一或者步驟a)和d)兼有的反應(yīng)路徑。
C1-C6-烷基和C1-C4-烷基分別是1-6個(gè)碳原子和1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，比如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基或正己基皆可。對C1-C6-烷氧基也是如此。
R1優(yōu)選烷基，特別是甲基、乙基、異丙基、正丙基或正丁基[原文如此]。
R3、R4和R5優(yōu)選氫。R4和R5合在一起也可能構(gòu)成一個(gè)鍵，形成相應(yīng)的異噁唑衍生物。此時(shí)R3優(yōu)選氫。
在R6的定義中，“雜環(huán)”指的是帶有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氧、硫或氮原子的飽和、不飽和或半飽和雜環(huán)。優(yōu)選帶有兩個(gè)氮原子的雜環(huán)。R6尤其是吡唑基團(tuán)，詳細(xì)參見WO 98/31681。優(yōu)選在4-位鍵合并且未經(jīng)或經(jīng)過在所選反應(yīng)條件下化學(xué)惰性的其它基團(tuán)取代的吡唑。適宜的這類吡唑取代基比如是以下基團(tuán)羥基、氧代、磺酰氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，特別是1-位上的C1-C4-烷基。R6特別優(yōu)選1-烷基-5-羥基吡唑-4-基，尤其是1-甲基-5-羥基吡唑-4-基；1-乙基-5-羥基吡唑-4-基。
本發(fā)明的工藝特別適合制備以下的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物1-甲基-4-(3-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-2-甲基-4-甲基磺?；郊柞；?-5-羥基吡唑、1-乙基-4-(3-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-2-甲基-4-甲基磺?；郊柞；?-5-羥基吡唑、1-甲基-4-(3-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-2-乙基-4-甲基磺?；郊柞；?-5-羥基吡唑、1-甲基-4-(3-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-2-丙基-4-甲基磺?；郊柞；?-5-羥基吡唑、1-甲基-4-(3-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-2-丁基-4-甲基磺?；郊柞；?-5-羥基吡唑。
結(jié)構(gòu)式Ⅵ優(yōu)選的中間體是以下化合物2-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)苯胺、2-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺、2-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-3-乙基苯胺、2-(異噁唑-3-基)-苯胺、2-(異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺、2-(異噁唑-3-基)-3-乙基苯胺。
結(jié)構(gòu)式Ⅹ優(yōu)選的中間體是以下化合物3-(3-溴-2-甲基-6-甲基磺?；交?-4,5-二氫化異噁唑、3-(3-氯-2-甲基-6-甲基磺酰基苯基)-4,5-二氫化異噁唑、3-(3-溴-6-甲基磺?；交?-4,5-二氫化異噁唑、3-(3-溴-2-乙基-6-甲基磺?；交?-4,5-二氫化異噁唑、3-(3-溴-2-異丙基-6-甲基磺?；交?-4,5-二氫化異噁唑、3-(3-溴-2-甲基-6-乙基磺?；交?-4,5-二氫化異噁唑、3-(3-溴-2-甲基-6-丙基磺?；交?-4,5-二氫化異噁唑、3-(3-溴-2-甲基-6-丁基磺?；交?-4,5-二氫化異噁唑、3-(3-溴-2-甲基-6-戊基磺?；交?-4,5-二氫化異噁唑、3-(3-溴-2-甲基-6-己基磺?；交?-4,5-二氫化異噁唑。
下圖中匯總了制備到化合物Ⅹ為止的可能的反應(yīng)路徑流程

圖1
以下詳細(xì)說明各個(gè)反應(yīng)步驟。1．步驟a) 反應(yīng)比如在如下的條件下進(jìn)行所用的溶劑是偶極非質(zhì)子性溶劑如N,N-二烷基乙酰胺、N,N-二烷基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)，優(yōu)選二甲基甲酰胺(DMF)或NMP。溫度為-60℃～室溫；優(yōu)選-50～-20℃。為使溶劑系統(tǒng)的熔點(diǎn)足夠低，也可采用溶劑混合物，比如與THF混合。作為有機(jī)亞硝酸酯R-ONO使用亞硝酸烷酯(R=烷基)，優(yōu)選亞硝酸正丁酯或亞硝酸(異)戊酯。適宜的堿是MO烷基、MOH、RMgX(M=堿金屬)；優(yōu)選甲醇鉀(KOMe)、甲醇鈉(NaOMe)或叔丁醇鉀(叔丁基OK)。采用鈉堿時(shí)，可添加1-10mol.％的戊醇?；瘜W(xué)計(jì)量比如下1-4當(dāng)量堿、1-2當(dāng)量R-ONO；優(yōu)選1.5-2.5當(dāng)量堿和1-1.3當(dāng)量R-ONO。
比如可按如下流程進(jìn)行添加a)先加入硝基-鄰二甲苯和亞硝酸酯，然后計(jì)量添加堿。b)為避免添加固態(tài)堿，可先將堿加入到DMF中并同時(shí)添加硝基-鄰二甲苯/亞硝酸丁酯。堿的添加速度很慢，以便對冷卻的需求最小。按如下方法之一完成反應(yīng)a)通過攪拌到水中使產(chǎn)物沉淀。b)向反應(yīng)混合物中添加足量水使產(chǎn)物沉淀。通過與甲苯于0-110℃攪拌而純化產(chǎn)物，優(yōu)選在室溫。2．步驟b) 比如通過如下的理論中間體進(jìn)行反應(yīng)肟Ⅲ經(jīng)氯化劑氯化而轉(zhuǎn)化成活性異羥肟酸衍生物，比如異羥肟酰氯，而活性異羥肟酸衍生物則轉(zhuǎn)化成氧化腈，比如異羥肟酰氯在堿的存在下轉(zhuǎn)化成氧化腈，接著是烯Ⅳ與氧化腈的環(huán)加成反應(yīng)。
此反應(yīng)是一種制備結(jié)構(gòu)式Ⅴ異噁唑衍生物的新型工藝。令人驚奇的是，此工藝給出的異噁唑啉其產(chǎn)率非常高。而且只生成少量的副產(chǎn)物，并且還能很容易除去。因此從工業(yè)化角度而言，很容易分離和純化最終的產(chǎn)物，從而就能以高純度和低成本制備出異噁唑啉。采用目前已知的工藝來制備異噁唑啉有其缺點(diǎn)，因?yàn)閺谋郊兹╇康姆磻?yīng)開始只能得到產(chǎn)率不高的異噁唑啉。而且，現(xiàn)有技術(shù)已知的工藝經(jīng)常采用含堿金屬次鹵化物的溶液，會生成溶解性差且對環(huán)境不利的副產(chǎn)物。本發(fā)明工藝的特征在于不采用含堿金屬次鹵化物的溶液，因此本工藝完全不含堿金屬次鹵化物。
異噁唑啉比如可通過如下方法進(jìn)行制備先生成異羥肟酰氯，然后在第二步中在計(jì)量添加堿的情況下并且如果適當(dāng)?shù)脑?，在高于常壓下與烯發(fā)生環(huán)化反應(yīng)。這些單個(gè)的步驟也最好組合成一個(gè)“單步式”反應(yīng)?；诖?，反應(yīng)可在適于兩個(gè)分步的溶劑中進(jìn)行，比如羧酸酯如醋酸乙酯、氯苯或乙腈。
在DMF中以N-氯代琥珀酰亞胺制備異羥肟酰氯從文獻(xiàn)(Liu et a1.,J.Org.Chem.1980；45:3916-3918)可知。但是也要注意到，對硝基苯甲醛肟只能以低產(chǎn)率經(jīng)氯化反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成異羥肟酰氯(Chiang,J.Org.Chem.1971,36:2146-2155)?？赡艿母狈磻?yīng)是生成二氯甲基苯。令人驚奇的是，上述工藝中找到了能以優(yōu)異的產(chǎn)率制備所需的異羥肟酰氯的條件。特別適宜的是采用了低廉的氯。
反應(yīng)比如在如下的條件下進(jìn)行溶劑氯代烷如1,2-二氯乙烷或二氯甲烷；芳香族化合物如苯、甲苯、氯代苯、硝基苯或二甲苯；極性非質(zhì)子性溶劑如N,N-二烷基甲酰胺、-乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞丙基脲；四甲基脲、乙腈、丙腈；醇如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；羧酸如乙酸或丙酸；羧酸酯如醋酸乙酯。優(yōu)選采用如下的溶劑乙酸、甲醇、乙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯代苯或醋酸乙酯。反應(yīng)在-40～100℃，優(yōu)選-10～40℃或0～30℃進(jìn)行。適合用作鹵化劑的是N-氯代琥珀酰亞胺、單質(zhì)氯，優(yōu)選氯?；瘜W(xué)計(jì)量比比如是1-3當(dāng)量鹵化劑，優(yōu)選1-1.5當(dāng)量。如果是氯，以通氯氣的形式進(jìn)行計(jì)量添加，并計(jì)量添加固體形式的N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)或者如果適當(dāng)?shù)脑?，在適當(dāng)?shù)娜軇┲小?br> 比如可按如下流程進(jìn)行處理a)不純化。溶液直接用在下一步中；b)經(jīng)蒸餾除去溶劑而交換溶劑；c)添加水并以適當(dāng)?shù)娜軇┹腿‘惲u肟酰氯。
通過添加堿，異羥肟酰氯轉(zhuǎn)化成氧化腈。因?yàn)楹笠换衔锊环€(wěn)定，需要解決的問題是找到能令氧化腈穩(wěn)定并轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物的條件。令人驚奇的是，通過選擇如下的反應(yīng)條件就能解決此問題所用的溶劑是鹵代烷如1,2-二氯乙烷或二氯甲烷；芳香族化合物如苯、甲苯、氯代苯、硝基苯或二甲苯；極性非質(zhì)子性溶劑如N,N-二烷基甲酰胺、-乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞丙基脲；四甲基脲、乙腈、丙腈、羧酸酯如醋酸乙酯。優(yōu)選采用1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯或氯代苯。
反應(yīng)溫度為0℃～100℃，優(yōu)選0-50℃或0-30℃。
所用的堿是叔胺如三乙胺，環(huán)胺如N-甲基哌啶或N,N’-二甲基哌嗪、吡啶，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀，堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈣，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀。優(yōu)選采用三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鈉。
化學(xué)計(jì)量比比如是1-3當(dāng)量堿，優(yōu)選1-1.5當(dāng)量；1-5當(dāng)量烯，優(yōu)選1-2當(dāng)量。計(jì)量添加優(yōu)選在烯的壓力高于常壓的條件下進(jìn)行，堿要慢加。反應(yīng)在常壓～10atm下進(jìn)行，優(yōu)選1-6atm。3．步驟c) 此反應(yīng)是一種到目前為止還不太清楚的硝基在異噁唑啉存在下的新型化學(xué)選擇性氫化反應(yīng)。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在所選的反應(yīng)條件下，異噁唑啉環(huán)的N-O鍵并不斷裂。芳香族硝基化合物經(jīng)催化氫化反應(yīng)制備苯胺在很早以前就已知(參見Houben-Weyl,Vol.Ⅳ/1c,p.506ff)。另一方面，也已知可通過催化氫化反應(yīng)使異噁唑啉的N-O鍵斷裂，比如以Raney鎳(Curran et al.,Synthesis,43,312-315,1986)或鈀(Auricchio et al.,Tetrahedron,43,3983-3986,1987)作為催化劑。
反應(yīng)比如在如下條件下進(jìn)行適宜的溶劑是芳香族化合物如苯、甲苯、二甲苯；極性非質(zhì)子性溶劑如N,N-二烷基甲酰胺、-乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞丙基脲；四甲基脲，羧酸酯如醋酸乙酯，醚如乙醚或甲基叔丁基醚，環(huán)醚如四氫呋喃或二噁烷；醇如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，羧酸如乙酸或丙酸。優(yōu)選采用如下溶劑醋酸乙酯、甲苯、二甲苯、甲醇。反應(yīng)在溫度-20～100℃、優(yōu)選0～50℃、特別優(yōu)選0～30℃進(jìn)行。所用的催化劑是承載于活性炭上的鉑或鈀催化劑，基于活性炭載體其含量為0.1～15wt.％。如果采用鈀催化劑，可經(jīng)硫或硒攙雜以獲得更高的選擇性。優(yōu)選采用Pt-或Pd-含量為0.5-10wt.％的鉑/活性炭或鈀/活性炭。
反應(yīng)的化學(xué)計(jì)量比比如是0.001～1wt.％的鉑或鈀，基于硝基化合物；優(yōu)選0.01～1wt.％的鉑。連續(xù)或批量，優(yōu)選批量添加常壓～50atm、優(yōu)選常壓～10atm的氫。
反應(yīng)混合物最后通過過濾除去催化劑來處理。如果適當(dāng)?shù)脑?，催化劑也能再用。蒸掉溶劑。產(chǎn)物可不經(jīng)進(jìn)一步純化就直接用在下一工藝步驟的后續(xù)反應(yīng)當(dāng)中。如果需要的話，產(chǎn)物也可進(jìn)一步純化。比如按如下流程來純化產(chǎn)物如果需要的話，苯胺可通過溶解在稀無機(jī)酸如鹽酸水溶液或稀硫酸中并以適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)萃取劑萃取，比如氯代烷如1,2-二氯乙烷或二氯甲烷，芳香族化合物如苯、甲苯、氯代苯或二甲苯，醚如乙醚或甲基叔丁基醚，或者是羧酸酯如醋酸乙酯純化，并以堿再釋放出來。4．步驟d) 反應(yīng)在如下條件下進(jìn)行所用的溶劑比如是鹵代烷如1,2-二氯乙烷或二氯甲烷，芳香族化合物如苯、甲苯、氯代苯、硝基苯，或者以過量的二甲基二硫作為溶劑。優(yōu)選以過量的二甲基二硫用作溶劑。反應(yīng)溫度為40～150℃，優(yōu)選50～100℃，特別優(yōu)選60～90℃。所用的試劑是有機(jī)亞硝酸酯(R-ONO)比如亞硝酸烷基酯，優(yōu)選亞硝酸正丁酯、亞硝酸(異)戊酯或亞硝酸叔丁酯。這里，R是不對實(shí)際反應(yīng)產(chǎn)生任何影響的化學(xué)惰性的任何有機(jī)基團(tuán)。R比如是C1-C6-烷基或C2-C6-烯基。
在化合物的反應(yīng)當(dāng)中，化學(xué)計(jì)量比比如是1-3當(dāng)量亞硝酸烷基酯，優(yōu)選1-1.5當(dāng)量亞硝酸烷基酯?？刹捎萌缦碌拇呋瘎┿~粉、各種形態(tài)的單質(zhì)銅如鏇坯、絲、塊粒、顆粒、棒條；銅(Ⅰ)鹽如氯化銅(Ⅰ)、溴化銅(Ⅰ)或碘化銅(Ⅰ)，銅(Ⅱ)鹽或單質(zhì)碘，特別優(yōu)選銅粉。如果在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，采用1-3當(dāng)量二烷基二硫，優(yōu)選1-2當(dāng)量。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，過量的二烷基二硫用作溶劑并隨后經(jīng)蒸餾回收之。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就能用在下一步反應(yīng)當(dāng)中。如果適當(dāng)?shù)脑挘部赏ㄟ^蒸餾或采用適當(dāng)溶劑如二異丙基醚結(jié)晶的方法事先純化產(chǎn)物。5．步驟e) 與WO 98/31676所述類似進(jìn)行溴化反應(yīng)。適宜的溶劑是醋酸。6．步驟f)
與WO 98/31676(參見第8頁第32行～第11頁第25行)所述類似進(jìn)行氧化反應(yīng)。7．步驟g)通過添加R6-OH(Ⅺ)，在一氧化碳、適宜的催化劑和堿的存在下將結(jié)構(gòu)式Ⅹ化合物必要時(shí)隨后轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物。如果R6是未經(jīng)取代或取代的吡唑或吡唑酮環(huán)，優(yōu)選采用含鈀催化劑進(jìn)行反應(yīng)，比如Pd(0)催化劑或雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)。步驟g)中所述的工藝是一種新型且適合制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的工藝，是從鹵代苯衍生物Ⅹ開始經(jīng)過與結(jié)構(gòu)式R6-OH(Ⅺ)羥基取代雜環(huán)的?；螋然磻?yīng)而制得的。
EP-A 344 775公開了一種經(jīng)一步法制備4-苯甲?；?5-羥基吡唑的工藝，其中合成反應(yīng)是在一氧化碳、堿和催化劑的存在下從溴苯和5-羥基吡唑開始進(jìn)行的。目標(biāo)分子的苯甲?；稍?-位上帶有如下的取代基烷氧羰基、烷氧基、烷氧基甲基。這些取代基可視為化學(xué)很穩(wěn)定或者是惰性的并能經(jīng)受得住操作實(shí)施例劇烈的反應(yīng)條件。相反地，鑒于劇烈的反應(yīng)條件，EP 344 775沒有給出制備在3-位上帶有不太穩(wěn)定的取代基，(比如對異噁唑或異噁唑啉基團(tuán)的情況)的苯甲酰基-5-羥基吡唑的方法。特別地，由于其氧化還原特性，異噁唑或異噁唑啉基團(tuán)被視為相當(dāng)敏感的基團(tuán)。EP-A 344 775工藝一個(gè)進(jìn)一步的缺點(diǎn)是所用的5-羥基吡唑總是過量太多。
如下以R6=吡唑(Ⅺ.a)雜環(huán)為例對本工藝進(jìn)行詳細(xì)的說明。但一般也可采用先前定義的其它雜環(huán)化合物。
本工藝優(yōu)選通過結(jié)構(gòu)式Ⅺ.a羥基吡唑 其中R7是C1-C6-烷基而M是氫或堿金屬原子，優(yōu)選鈉或鉀，與結(jié)構(gòu)式Ⅹ溴苯 其中R1～R5定義如上，在一氧化碳、鈀催化劑、如果適當(dāng)?shù)脑挘辽僖荒柈?dāng)量鉀鹽和如果適當(dāng)?shù)脑捴辽僖荒柈?dāng)量結(jié)構(gòu)式ⅩⅢ叔胺，N(Ra)3ⅩⅢ其中Ra基團(tuán)中的一個(gè)可以是苯基或萘基而其它Ra基團(tuán)則是C1-C6烷基，的存在下于溫度100～140℃和壓力1～40kg/cm2下的反應(yīng)而得以實(shí)施。
在本工藝一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，按摩爾比1～2采用5-羥基吡唑Ⅺ.a和溴苯衍生物Ⅹ。
優(yōu)選采用以R7為C1-C6-烷基，特別是甲基或乙基，的化合物作為5-羥基吡唑Ⅺ.a。
用作起始物的結(jié)構(gòu)式Ⅺ.a 5-羥基吡唑(或吡唑啉酮)是已知的并且可通過本身已知的工藝進(jìn)行制備(參見EP-A 240 001、WO96/26206和J.Prakt.Chem.315(1973),382)。
基于溴苯衍生物Ⅹ，一般按等摩爾或過量采用5-羥基吡唑Ⅺ.a。出于經(jīng)濟(jì)的考慮，盡量避免5-羥基吡唑大大過量的情況。在本發(fā)明的反應(yīng)條件下，化學(xué)計(jì)量反應(yīng)得到的產(chǎn)率與采用過量5-羥基吡唑時(shí)所得到的相同。這是令人驚奇的，因?yàn)樵贓P-A 344 775所描述的工藝中所有的實(shí)施例都采用了大大過量的5-羥基吡唑。在本發(fā)明的工藝中，5-羥基吡唑?qū)︿灞降哪柋葍?yōu)選調(diào)整到1-2并特別優(yōu)選1.0-1.2。
超過140℃就會分解而低于100℃反應(yīng)則停止。反應(yīng)因此一般在100～140℃，優(yōu)選110～130℃的溫度下進(jìn)行。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)在正常情況下所需的最高可達(dá)150kg/cm2的高壓(詳細(xì)參見EP 344 775)可降低至最高40kg/cm2的大小，優(yōu)選最高20kg/cm2或最高10kg/cm2，而不對反應(yīng)條件比如反應(yīng)溫度或反應(yīng)時(shí)間產(chǎn)生不利影響或造成產(chǎn)率的下降。反應(yīng)壓力優(yōu)選至少3kg/cm2，特別是至少5kg/cm2。適宜的壓力范圍比如是1-40kg/cm2、5-20kg/cm2或10-20kg/cm2，特別是3-10并特別優(yōu)選5-8kg/cm2。如果制備工藝要按工業(yè)規(guī)模實(shí)施，降低壓力就尤其重要，因?yàn)閺乃玫膲毫θ萜鞒霭l(fā)而必需考慮的安全問題就不那么重要了。因此，大可不必采用昂貴的高壓容器。g)中所述的制備工藝因而更安全并更經(jīng)濟(jì)。
而且令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在所選反應(yīng)條件下得到的用作催化劑的鈀化合物主要是單質(zhì)鈀，并且可通過過濾而從反應(yīng)混合物中輕易地分離出來。因此就完全省去了含鈀反應(yīng)溶液針對后續(xù)處理所作的濃縮，不但復(fù)雜而且昂貴，以及對殘?jiān)鞯娜魏戊褵幚?。這降低了回收費(fèi)用。沉淀鈀的孔徑為1-10μm，特別是1-4μm?？蓪V得的鈀進(jìn)行低成本處理進(jìn)而得到相應(yīng)的鈀化合物如氯化鈀，因?yàn)榛厥粘杀救Q于鈀的濃度。
工藝步驟g)中對反應(yīng)適宜的溶劑是腈如芐腈和乙腈，酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四-C1-C4-烷基脲或N-甲基吡咯烷酮并優(yōu)選醚如四氫呋喃和甲基叔丁基醚。特別優(yōu)選的溶劑是醚如1,4-二噁烷和二甲氧基乙烷。
適宜的催化劑是鈀氧化態(tài)為0的鈀配體配合物，金屬鈀，如果適當(dāng)?shù)脑挸休d在載體上，并優(yōu)選鈀(Ⅱ)鹽。與鈀(Ⅱ)鹽和金屬鈀的反應(yīng)優(yōu)選在配合物配體的存在下進(jìn)行。
適宜的鈀(O)配體配合物比如是四(三苯基膦)鈀。
金屬鈀優(yōu)選吸附在惰性載體上，比如活性炭、二氧化硅、鋁土、硫酸鋇或碳酸鈣。反應(yīng)優(yōu)選在配體配合物如三苯基膦的存在下進(jìn)行。
適宜的鈀(Ⅱ)鹽比如是醋酸鈀和氯化鈀。反應(yīng)優(yōu)選在配體配合物如三苯基膦的存在下進(jìn)行。
于鈀配體配合物適合的配合物配體，或者與金屬鈀或鈀(Ⅱ)鹽的反應(yīng)優(yōu)選在其存在下進(jìn)行的配合物配體，是其結(jié)構(gòu)由以下結(jié)構(gòu)式表示的叔膦 其中n是1～4的整數(shù)而基團(tuán)R8～R14是C1-C6-烷基、芳基-C1-C2-烷基或優(yōu)選芳基。芳基比如是萘基以及未經(jīng)取代或取代的苯基如2-甲苯基，并特別是未經(jīng)取代的苯基。
鈀鹽配合物可從市售的鈀鹽如氯化鈀或醋酸鈀以及相應(yīng)的膦如三苯基膦或1,2-雙(二苯基膦基)乙烷開始通過本身已知的方法制得。許多鈀鹽配合物也有售。優(yōu)選的鈀鹽是[(R)(+)2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1’-二萘基]氯化鈀(Ⅱ)、雙(三苯基膦)醋酸鈀(Ⅱ)并特別是雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)。
鈀催化劑所用的濃度一般是0.05～5mol.％，優(yōu)選1～3mol.％。
適合本工藝的結(jié)構(gòu)式ⅩⅢ胺N(Ra)3是叔胺，比如N-甲基哌啶、乙基二異丙基胺、1,8-雙二甲基氨基萘或者特別是三乙胺。
適宜的鉀鹽比如是磷酸鉀、氰化鉀并特別是碳酸鉀。鉀鹽的水含量最好很低。因此在使用碳酸鉀之前，一般于至少150℃干燥之。
鉀鹽的用量最好是至少1摩爾當(dāng)量。否則會降低反應(yīng)速率，或者是中間Fries重排反應(yīng)進(jìn)行得不夠徹底，而且會生成O-?；倪吝蜓苌铩?yōu)選在每種情況下采用2-4摩爾當(dāng)量并特別優(yōu)選2摩爾當(dāng)量的鉀鹽，基于溴苯Ⅲ。
除了鉀鹽以外，反應(yīng)混合物也優(yōu)選與結(jié)構(gòu)式Ⅲ胺N(Ra)3混合，其中Ra基團(tuán)中的一個(gè)可以是苯基或萘基而其它的Ra基團(tuán)則是C1-C6烷基。優(yōu)選采用1～4摩爾當(dāng)量、特別優(yōu)選2摩爾當(dāng)量的胺ⅩⅢ，基于溴苯Ⅹ。
加工處理時(shí)，一般將反應(yīng)溶液加到水中。如果在與水混溶的溶劑如1,4-二噁烷中進(jìn)行反應(yīng)，最好事先從反應(yīng)混合物中除去一部分或所有溶劑，如果適當(dāng)?shù)脑捲诘蛪合?。然后從堿性的反應(yīng)水混物中除去任何的固體成份，并經(jīng)無機(jī)酸如鹽酸的酸化而調(diào)整pH值到2.5～4.5，優(yōu)選3.5，使有用產(chǎn)物得以完全沉淀。異噁唑啉基團(tuán)尤其對水解敏感。在制備含此類基團(tuán)的苯甲?；吝虻墓に嚠?dāng)中，應(yīng)優(yōu)選避免pH值低于2的情況。
工藝步驟g)中的酰化反應(yīng)優(yōu)選在如下的工藝條件下進(jìn)行溶劑為二噁烷或二噁烷與乙腈的混合物。溫度為110-130℃。壓力為5-8，優(yōu)選約6kg/cm2。催化劑為氯化鈀(Ⅱ)。雜環(huán)羥基化合物(如5-羥基吡唑)對溴苯衍生物的摩爾比為1～2并特別優(yōu)選1.0～1.2。
除了流程圖1的合成路徑以外，結(jié)構(gòu)式Ⅹ化合物也可按如下的流程圖2和3進(jìn)行制備。
流程圖2表示結(jié)構(gòu)式Ⅹ型溴苯衍生物的一種可能的合成路徑，以3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺?；?苯基]-4,5-二氫化異噁唑的合成為例。各工藝步驟均可按常規(guī)方法進(jìn)行。流程圖2
流程圖3表示結(jié)構(gòu)式Ⅹ型溴苯衍生物的一個(gè)可能的其它合成路徑。
流程圖3
結(jié)構(gòu)式Ⅵ化合物的溴化與苯胺的直接溴化類似。如果所用的試劑是四丁基三溴化銨，有時(shí)會在氨基的對位實(shí)現(xiàn)有選擇的一溴化(Berthelot et al.,Synth.Commun.1986,16:1641)。但是，這類溴化反應(yīng)當(dāng)中存在的一般問題是生成多溴化產(chǎn)物(Bull.Chem,Soc.Jpn.1988,61:597-599)。因此，如果Ⅵ與四丁基三溴化銨以碳酸鈣為堿而在甲醇/水混合物中發(fā)生反應(yīng)時(shí)，得到的是含約25％二溴化副產(chǎn)物的產(chǎn)物混合物。產(chǎn)物混合物的分離是至關(guān)重要的，特別是在其取代基包括異噁唑或異噁唑啉基團(tuán)時(shí)，鑒于其氧化還原特性，在所選反應(yīng)條件下被視為不穩(wěn)定。
現(xiàn)在已找到了能以高產(chǎn)率制備所需產(chǎn)物ⅩⅣ而不再生成多溴化副產(chǎn)物的條件。按照本發(fā)明的反應(yīng)條件，優(yōu)選的試劑是四丁基三溴化銨。所用的溶劑是鹵代烷如1,2-二氯乙烷或二氯甲烷，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或脂肪族腈如乙腈，優(yōu)選乙腈。優(yōu)選的堿是碳酸鉀。溴化中間體ⅩⅣ能接著按各種方法轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的異噁唑-3-基溴苯Ⅹ。從ⅩⅣ制備化合物Ⅸ或從Ⅸ制備化合物Ⅹ的中間體可按上述工藝進(jìn)行制備。
但是，另外也可先將苯胺轉(zhuǎn)化成磺酰氯X.c(參見Houben-Weyl,Vol.Ⅸ,pp.575-580)?；酋Ｂ瓤赏ㄟ^比如以亞硫酸鈉還原、經(jīng)過亞磺酸步驟(參見Houben-Weyl,Vol.Ⅸ,pp.306-307)并隨后烷基化(參見Houben-Weyl,Vol.Ⅸ,pp.231-233)而轉(zhuǎn)化成烷基砜。兩個(gè)步驟最好組合成一個(gè)“單釜式反應(yīng)”。此合成方法的優(yōu)點(diǎn)是，在引入烷基磺?；鶗r(shí)采用了恰當(dāng)?shù)钠鹗嘉铩?br> 本發(fā)明工藝的工藝步驟a)中所用到的取代甲苯的肟化反應(yīng)，是一種新型并適合甲苯衍生物轉(zhuǎn)化成苯甲醛肟的方法。此方法一般適合制備結(jié)構(gòu)式ⅩⅤ的苯甲醛肟 其中基團(tuán)定義如下x 是NO2、S(O)nRy；Rx是任何惰性基團(tuán)；Ry是任何惰性基團(tuán)；m 是0、1、2、3或4；n 是0、1或2。
Rx和Ry是相同或不同且在所選條件下化學(xué)惰性的任何有機(jī)基團(tuán)。Rx比如可以是鹵素如氯、溴或碘；羧基；羧酰胺；N-烷基羧酰胺和N,N-二烷基羧酰胺；苯基；C1-C6-烷基如甲基、乙基；C1-C6-烷氧基；C1-C6-烷基硫代或其它基團(tuán)。如果m＞1，那么Rx在任何時(shí)候都可能相同或不同。Rx優(yōu)選與R1同義并位于肟基團(tuán)-CH=NOH的鄰位。m尤其是整數(shù)2，一個(gè)取代基Rx與R1同義而另一個(gè)取代基Rx則是鹵素原子，優(yōu)選位于肟基團(tuán)的間位。Ry優(yōu)選C1-C6-烷基如甲基、乙基、丙基。優(yōu)選的化合物ⅩⅤ其Ⅹ是SO2-Ry基且m是整數(shù)2。此時(shí)，一個(gè)基團(tuán)Rx優(yōu)選鹵素(如溴或氯)并位于肟基團(tuán)的間位。而另一個(gè)基團(tuán)Rx則優(yōu)選C1-C6-烷基(如甲基、乙基)并位于肟基團(tuán)的鄰位。
按照本發(fā)明，結(jié)構(gòu)式ⅩⅥ化合物(鄰硝基甲苯或?qū)ν榛酋；妆? 其中取代基定義如上，與如上所定義的結(jié)構(gòu)式R-O-NO有機(jī)亞硝酸酯在堿的存在下發(fā)生反應(yīng)。
鄰硝基甲苯的亞硝化反應(yīng)在文獻(xiàn)中(Lapworth,J.Chem.Soc.79(1901),1265)有述。但即使是在早期的研究工作中，也提到了二聚副產(chǎn)物。其后的工作只對類似反應(yīng)條件下二聚產(chǎn)物的制備進(jìn)行了描述(Das et al.,J.Med.Chem.13(1970),979)。對采用了鄰硝基甲苯的文獻(xiàn)所述實(shí)驗(yàn)進(jìn)行重復(fù)的結(jié)果表明，實(shí)際上只生成很少量的2-硝基苯甲醛肟。
當(dāng)所述條件用在3-硝基-鄰二甲苯上時(shí)，只生成二聚體ⅩⅧ。 對于在類似條件下進(jìn)行的Michael加成反應(yīng)，文獻(xiàn)同樣指出沒有到達(dá)3-硝基-鄰二甲苯(Li,Thottathil,Murphy,Tetrahedron Lett.36(1994),6591)。綜上所述，希望從6-取代的2-硝基甲苯以優(yōu)異的產(chǎn)率制備苯甲醛肟因此是不現(xiàn)實(shí)的。而且令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，烷基磺酸酯(X=SO2Ry)也能在類似條件下使鄰位的甲基發(fā)生肟化。本發(fā)明工藝所制備的化合物在農(nóng)作物保護(hù)劑用活性化合物的制造(WO98/31681)中是重要的中間體。
反應(yīng)優(yōu)選按以下條件進(jìn)行所用的溶劑是偶極非質(zhì)子性溶劑如N,N-二烷基甲酰胺、N,N-二烷基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，優(yōu)選DMF、NMP。溫度是-60℃～室溫；優(yōu)選-50～-20℃。優(yōu)選的亞硝酸酯或亞硝酸烷基酯是亞硝酸正丁酯和亞硝酸(異)戊酯。適宜的堿是(M=堿金屬)MO烷基、MOH、RMgX；優(yōu)選KOMe、NaOMe、KO叔丁醇。采用鈉堿時(shí)，優(yōu)選添加1-10mol.％的戊醇?；瘜W(xué)計(jì)量如下1-4當(dāng)量的堿，1-2當(dāng)量的RONO；優(yōu)選1.5～2.5當(dāng)量的堿、1～1.3當(dāng)量的RONO(即有機(jī)亞硝酸酯)。添加順序是a)先加入硝基-鄰二甲苯和亞硝酸酯并計(jì)量添加堿。b)為避免計(jì)量添加固態(tài)堿，可先將堿加在DMF中并同時(shí)添加硝基-鄰二甲苯/亞硝酸丁酯。最好在相對較長的時(shí)間內(nèi)添加堿，以減少對冷卻的需求。
比如按如下方式處理a)混合物攪拌到水/酸中而沉淀之。b)添加足量的水/酸而沉淀之。適宜的酸是無機(jī)酸如硫酸、鹽酸或磷酸，或者是羧酸如醋酸。產(chǎn)物的純化是與甲苯在0～110℃，優(yōu)選在室溫?cái)嚢琛?br> 如果反應(yīng)在相對較高的溫度(-10～0℃)下進(jìn)行，接著于室溫再行攪拌，那么處理后就能直接給出芐腈。而且，可在酸性催化劑及脂肪族醛如甲醛水溶液的存在下從結(jié)構(gòu)式ⅩⅤ苯甲醛肟中釋放出醛官能團(tuán)。適宜的溶劑是鹵代烷如1,2-二氯乙烷或二氯甲烷，芳香族化合物如苯、甲苯、氯代苯、硝基苯或二甲苯，極性非質(zhì)子性溶劑如N,N-二烷基甲酰胺、-乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞丙基脲；四甲基脲、四氫呋喃、乙腈、丙腈或丙酮，如果適當(dāng)?shù)脑捒商砑铀?。特別適宜的是丙酮/水(1～20％的水)、二噁烷/水混合物和四氫呋喃/水混合物。反應(yīng)在室溫～溶劑的回流溫度下進(jìn)行，優(yōu)選30～70℃。適宜的酸是無機(jī)酸如鹽酸、硫酸或磷酸水溶液，以及酸性離子交換樹脂如Amberlyst 15或Dowex 50W×8。
對于結(jié)構(gòu)式ⅩⅤ化合物，肟基團(tuán)-CH=NOH可隨后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛(-CHO)或相應(yīng)的腈(-CN)。這些化合物是制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ活性化合物時(shí)重要的合成骨架(參見WO 98/31681)。
本發(fā)明工藝的工藝步驟d)中所用的硫代烷基化步驟是一種新型且適合苯胺衍生物轉(zhuǎn)化成硫醚衍生物(苯胺衍生物的硫代烷基化)的方法。總體而言，此方法一般適合制備結(jié)構(gòu)式ⅩⅨ硫醚 其中Rx是任何惰性基團(tuán)，m是0～5的整數(shù)而R2是C1-C6-烷基，其包含結(jié)構(gòu)式ⅩⅩ苯胺 與結(jié)構(gòu)式Ⅶ二烷基二硫R2-S-S-R2Ⅶ在一種催化劑存在下的反應(yīng)。優(yōu)選的催化劑是銅粉，特別是粒徑小于70μm的銅粉，或者是其它形態(tài)的單質(zhì)銅比如鏇坯、絲、塊粒、顆?；虬魲l。
在結(jié)構(gòu)式ⅩⅨ和ⅩⅩ的化合物中，Rx是在與結(jié)構(gòu)式Ⅶ化合物的反應(yīng)過程中于所選反應(yīng)條件下化學(xué)惰性的任何基團(tuán)。此時(shí)，適宜的Rx基團(tuán)比如是氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫代或者是先前定義R6時(shí)所述的雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)尤其是未經(jīng)取代或烷基取代的5元雜環(huán)，選自異噁唑啉、異噁唑、噻唑啉、噻唑、噁唑和吡唑的飽和、半飽和或芳香環(huán)。結(jié)構(gòu)式ⅩⅨ和ⅩⅩ化合物可帶有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基Rx。
Rx優(yōu)選C1-C6-烷基如甲基、乙基或丙基。m優(yōu)選1或2的整數(shù)。如果m是整數(shù)1,Rx優(yōu)選處于基團(tuán)-S-R2(化合物ⅩⅨ)或氨基(化合物ⅩⅩ)的鄰或間位。如果m是整數(shù)2，另一個(gè)基團(tuán)Rx則優(yōu)選處于基團(tuán)-S-R2或氨基的鄰和間位。
結(jié)構(gòu)式ⅩⅨ硫醚是化學(xué)工業(yè)上制備活性化合物時(shí)有用的中間體，比如制備農(nóng)作物保護(hù)劑(比如WO 96/11906；WO 98/31676)或者是制備藥劑。常用來引入烷基硫代官能團(tuán)的一個(gè)工藝是鹵素交換反應(yīng)(EP 0 711 754)。但文獻(xiàn)所述工藝的缺點(diǎn)是僅限于為強(qiáng)吸電子基團(tuán)所取代的芳香族化合物。而且制備時(shí)一般需要高溫。在這類反應(yīng)條件下，其它的敏感官能團(tuán)會在化學(xué)性質(zhì)上發(fā)生變化，形成復(fù)雜的反應(yīng)混合物，純化很難且昂貴，或在某些情況下，根本無法除去雜質(zhì)。除此之外，適宜的母體化合物不是總能買得到的。
從苯胺制備芳基烷基硫的方法是已知的，但這些方法都有嚴(yán)重的缺陷。比如Sandmeyer反應(yīng)，需要用到等摩爾的烷基硫醇銅(Baleja,Synth.Commun.14(1984),215-218)。得到的產(chǎn)率典型地只有20～60％。
另外一個(gè)已知的方法是芳香胺與亞硝酸烷基酯在過量二烷基二硫存在下的反應(yīng)(Giam et al.,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1980,756-757)。但它的一個(gè)問題是有副反應(yīng)發(fā)生，有時(shí)甚至很嚴(yán)重，使得產(chǎn)率很低并提高產(chǎn)物純化的費(fèi)用。而且注意到，如果在惰性稀釋劑中進(jìn)行反應(yīng)，誘導(dǎo)期過后反應(yīng)非常劇烈，很難控制，因此無法按工業(yè)化規(guī)模取得應(yīng)用。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備硫醚的改進(jìn)工藝。采用本發(fā)明的制備工藝，有可能從苯胺適宜地制備出芳香族烷基硫醚。采用本工藝，就有可能簡單、低成本且有效，并從對環(huán)境和經(jīng)濟(jì)有利的角度出發(fā)進(jìn)行制備。
根據(jù)本發(fā)明，苯胺與二烷基二硫及有機(jī)亞硝酸酯R-ONO在一種催化劑，優(yōu)選單質(zhì)銅的存在下按上示的反應(yīng)流程圖進(jìn)行反應(yīng)。對比實(shí)驗(yàn)表明，同不采用催化劑的情況相比，本發(fā)明條件下得到的產(chǎn)率更高而生成的副產(chǎn)物更少。而且，反應(yīng)易于控制并適于按工業(yè)化規(guī)模應(yīng)用。
反應(yīng)在如下具體指定的反應(yīng)條件下進(jìn)行適宜的溶劑是鹵代烷如1,2-二氯乙烷或二氯甲烷，或芳香族化合物如苯、甲苯、氯代苯或硝基苯。另外，過量的二烷基二硫其本身也可用作溶劑。此變動是特別有益的。反應(yīng)溫度是40～150℃，優(yōu)選60～100℃并且特別是70～90℃。在反應(yīng)過程中，最好添加一種亞硝酸C1-C6-烷基酯。于此適合的比如是亞硝酸正丁酯、亞硝酸(異)戊酯和亞硝酸叔丁酯。此時(shí)，化學(xué)計(jì)量比如是1-3當(dāng)量亞硝酸烷基酯，優(yōu)選1-1.5當(dāng)量亞硝酸烷基酯。適宜的催化劑是銅粉或其它形態(tài)的單質(zhì)銅，銅(Ⅰ)鹽如氯化銅(Ⅰ)、溴化銅(Ⅰ)或碘化銅(Ⅰ)，銅(Ⅱ)鹽或單質(zhì)碘，優(yōu)選銅粉或其它形態(tài)的單質(zhì)銅。比如可按如下的化學(xué)計(jì)量比進(jìn)行反應(yīng)如果反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，則1-3當(dāng)量二烷基二硫，優(yōu)選1-2當(dāng)量。如果進(jìn)行反應(yīng)時(shí)沒有其它溶劑，即以二烷基二硫作為溶劑，則采用過量的二烷基二硫或二烷基二硫混合物，隨后可予以蒸餾回收。產(chǎn)物比如通過蒸餾或結(jié)晶(比如經(jīng)二異丙基醚)進(jìn)行純化。
通過采用取代甲苯ⅩⅥ的上述肟化工藝(參見工藝步驟a))和/或苯胺衍生物ⅩⅩ的上述硫代烷基化工藝(參見工藝步驟d))，本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備化合物Ⅹ的工藝。在如下的反應(yīng)流程圖4中，以化合物Ⅹ為例描述了一種適宜的制備工藝，其中R1=CH3、R2=CH3、R3=R4=R5=H?？傮w而言，本工藝也適合制備基團(tuán)R1-R5如上定義的化合物Ⅹ。
本發(fā)明就如下的操作實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步的說明。實(shí)施例1-9涉及步驟a)-g)。實(shí)施例10-26涉及起始物或中間體的制備，或者是相應(yīng)的比較例。實(shí)施例27涉及化合物Ⅹ制備的反應(yīng)路徑，如流程圖4所示。
實(shí)施例12-甲基-6-硝基苯甲醛肟的制備(工藝步驟a)-變化例A)274g(2.6mol)亞硝酸正丁酯(97％)與300g(2.0mol)3-硝基-鄰二甲苯(97％)的750ml二甲基甲酰胺溶液冷卻到-55～-60℃，并于此溫度下在2.5h內(nèi)向其中滴加522g(4.56mol)叔丁醇鉀的750ml二甲基甲酰胺溶液。在添加過程中，溶液的顏色從黃色變至深紅色并且溶液變粘。以HPLC監(jiān)測反應(yīng)。處理時(shí)，先添加300ml水并隨后是約300ml冰醋酸，直至pH值為5-6。在添加過程中，溫度升至-10℃并形成黃色的懸浮體。接著將反應(yīng)混合物傾倒在6kg冰水中并經(jīng)吸濾濾掉形成的殘?jiān)?l水洗滌并在干燥箱中于30℃干燥過夜。
得到339g淡米黃色粗產(chǎn)品，在約3l甲苯中于80-90℃懸浮2h就能除去雜質(zhì)。冷卻后，吸濾產(chǎn)物并干燥。得到276g 2-硝基-6-甲基-苯甲醛肟。
產(chǎn)率77％,m.p.:190-192℃，純度(HPLC):98％。
實(shí)施例22-甲基-6-硝基苯甲醛肟的制備(工藝步驟a)-變化例B)1200ml無水DMF先加入4l反應(yīng)燒瓶中并冷卻到-40℃。在此溫度下，在攪拌下添加336.5g(4.56mol)甲醇鉀(95％)并懸浮其中。然后于-40℃在7h內(nèi)滴加300g(1.92mol)3-硝基-鄰二甲苯(97％)和274g(2.52mol)亞硝酸正丁酯(95％)的混合物(如果混合物因此而降溫，可適當(dāng)縮短添加時(shí)間的長短；更長的添加時(shí)間尚未經(jīng)測試；可承受-35～-45℃的溫度變化)。以HPLC監(jiān)測起始物的轉(zhuǎn)化是否完全。然后在攪拌下于-5～0℃向300ml水和300ml冰醋酸的混合物中添加出料的反應(yīng)產(chǎn)物。接著將反應(yīng)混合物傾倒在6kg冰水中，經(jīng)過濾(不存在任何問題，濾紙阻力未經(jīng)測試)分離出固體并以水洗滌兩次，每次500ml(注意粗產(chǎn)物的味道很刺激)。通過濕固體在800ml甲苯中懸浮1.5h的方法純化粗產(chǎn)物(HPLC占96％的面積)。過濾固體(不存在任何問題，濾紙阻力未經(jīng)測試)并在真空干燥箱中于50℃干燥。
產(chǎn)率306g(HPLC占產(chǎn)物面積的99.4％；E/Z混合物)，相當(dāng)于理論的85％。
實(shí)施例33-(2-甲基-6-硝基苯)-4,5-二氫化異噁唑的制備(工藝步驟b))a)于60℃，向5g(28mmol)2-甲基-6-硝基苯甲醛肟的50ml乙腈溶液中添加少許3.71g(28mmol)N-氯代琥珀酰亞胺的30ml乙腈溶液。反應(yīng)一旦開始后，于40-50℃緩慢滴加溶液的剩余部分。
混合物再攪拌20min，直到經(jīng)HPLC測定轉(zhuǎn)化完全。得到桔黃色的溶液，慢慢濃縮。殘?jiān)?0ml甲苯中懸浮約1.5h并且溶液與琥珀酰亞胺分離。濾液仍呈桔紅色。將此溶液加入小型高壓釜中，并施加30bar的乙烯壓力。然后在5h內(nèi)計(jì)量添加4.7g碳酸氫鈉的50ml水溶液，并且混合物在30bar的乙烯壓力下再攪拌5h。
處理時(shí)，分離各相并以2×NaHCO3溶液和1×水洗滌甲苯相，干燥并濃縮。略棕色晶體的產(chǎn)率4.9g(86％)，m.p.:100-105℃。
1H-NHR(CDCl3):δ=8.00(d,1H)；7.57(d,1H)；7.49(t,1H)；4.60(t,2H)；3.32(t,2H)；2.41(s,3H)。b)100g 2-甲基-6-硝基苯甲醛肟溶解在750ml冰醋酸中，然后通氯2h。以氮?dú)庀刺岬暨^量的氯。接著蒸除冰醋酸并將殘?jiān)鼞腋≡?000ml甲苯中。反應(yīng)混合物加入高壓釜中，并施加6bar的乙烯壓力。在1h內(nèi)計(jì)量添加55.6g三乙胺(1當(dāng)量)的300ml甲苯溶液，并且混合物于室溫和6bar乙烯下攪拌10h。以飽和NaHCO3水溶液和水洗滌混合物各一次。有機(jī)相以硫酸鈉干燥，過濾并借助旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。產(chǎn)率96.3g(理論的87％)。
實(shí)施例42-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺的制備(工藝步驟c))a)向氫化高壓釜中添加117g(0.57mol)3-(2-甲基-6-硝基苯)-4,5-二氫化異噁唑的1.2l醋酸乙酯溶液以及11.7g碳上含5wt.％鉑的催化劑。然后以氮汽沖洗高壓釜兩次。在氫壓力20bar的條件下，混合物隨后于25-30℃氫化48h，攪拌要劇烈。出料的反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)硅膠吸濾并在低壓下氣提除溶劑。得到94g棕色固體，將其溶解在甲基叔丁基醚和水中并以1M鹽酸萃取。水相的pH值調(diào)整為10-11并以二氯甲烷萃取。二氯甲烷相以硫酸鎂干燥并汽提除溶劑。
桔黃色固體的產(chǎn)率87g(87％),m.p.:86-88℃,HPLC純度為97％。
通過與甲基叔丁基醚在回流溫度下攪拌，可進(jìn)一步純化產(chǎn)物m.p.:90-91℃,HPLC純度為100％。b)向氫化高壓釜中添加1000g(4.85mol)3-(2-甲基-6-硝基苯)-4,5-二氫化異噁唑的5.5l甲醇溶液以及4.6g碳上含10wt.％鈀的催化劑。然后以氮?dú)鉀_洗高壓釜兩次。在氫化壓力2.5bar的條件下，混合物接著在25-30℃氫化17h，攪拌要劇烈。出料的反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)硅膠吸濾并在低壓下汽提除溶劑。
得到781.7g淡棕色固體。
產(chǎn)率781.7g(85％)(HPLC含量為93％)。
實(shí)施例53-(2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4,5-二氫化異噁唑的制備(工藝步驟d))先向30ml二甲基二硫中添加19.5g(170mmol)亞硝酸叔丁酯和20g銅粉，并于50-55℃滴加20g(114mmol)2-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺的100ml二甲基二硫溶液。接著于60℃攪拌混合物1.5h。處理吸濾固體，以二氯甲烷稀釋溶液并以稀鹽酸萃取之。有機(jī)相以飽和NaHCO3水溶液洗滌，以硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。在油泵真空下除去過量的二甲基二硫。
得到23.4g(99％)很快就固化的暗色油。(HPLC含量為100％)。通過與甲基叔丁基醚攪拌，可進(jìn)一步純化產(chǎn)物。m.p.:66-67℃。
實(shí)施例63-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4,5-二氫化異噁唑的制備(工藝步驟e))于0℃向120ml濃硫酸中分多次添加10g(48mmol)3-(2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4,5-二氫化異噁唑，并攪拌混合物約30min。然后滴加3.7g(23mmol)溴，混合物在0℃攪拌2.5h。接著在約45min內(nèi)使混合物升至室溫。形成均勻的溶液。處理時(shí)，反應(yīng)混合物傾倒在冰水中并以二氯甲烷萃取三次。有機(jī)相以碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鎂干燥并濃縮。得到11.4g粗產(chǎn)物，不經(jīng)進(jìn)一步純化就可用在下一步反應(yīng)中。
實(shí)施例73-(3-溴-2-甲基-6-甲基磺?；交?-4,5-二氫化異噁唑的制備(工藝步驟f))在最高45℃，向11.4g(40mmol)3-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4,5-二氫化異噁唑和400mg水合鎢酸鈉的100ml冰醋酸溶液中滴加11.3g(100mmol)30％過氧化氫。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。處理時(shí)，混合物傾倒在冰水中并以二氯甲烷萃取，并且有機(jī)相以亞硫酸鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥并濃縮。產(chǎn)率9.6g。為了純化，產(chǎn)物可經(jīng)65ml異丙醇重結(jié)晶。
產(chǎn)率7.7g(兩步過后為50％),m.p.:137-139℃。
實(shí)施例81-甲基-4-(3-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-2-甲基-4-甲基磺?；郊柞；?-5-羥基吡唑的制備(工藝步驟g)-變化例A)向3.5l高壓釜中添加2.2l的1,4-二噁烷、100g(0.315mol)3-(3-溴-2-甲基-6-甲基磺?；交?-4,5-二氫化異噁唑、30.82g(0.315mol)1-甲基-5-羥基吡唑、87g(0.63mol)碳酸鉀、63.5g(0.63mol)三乙胺和11.2g(0.016mol)雙(三苯基膦)二氯化鈀。然后以氮?dú)鉀_洗高壓釜兩次，施加10kg/cm2的一氧化碳壓力并且混合物在攪拌下加熱至130℃。一氧化碳壓力提高到20kg/cm2并且混合物于130℃攪拌24h?；旌衔锝又诘蛪合聺饪s并且將殘?jiān)芙庠谒小H值11的水相以二氯甲烷萃取。除去有機(jī)相。以18％鹽酸將水相調(diào)至pH值為4。過濾沉淀物，以水洗滌三次并于40℃在低壓下干燥。得到85g產(chǎn)物。濾液以二氯甲烷萃取。有機(jī)相以硫酸鈉干燥，并隨后在低壓下除去溶劑，又得到12.7g產(chǎn)物。產(chǎn)率97.7g(85.6％),m.p.:215-219℃,1H-NMR(CDCl3):δ=2.38(s)；3.23(s)；3.41(bs)；3.74(s)；4.61(t)；7.37(s)；7.64(d)；8.16(d).
實(shí)施例91-甲基-4-(3-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-2-甲基-4-甲基磺?；郊柞；?-5-羥基吡唑的制備(工藝步驟g)-變化例B)向3.5l高壓釜中添加2l的1,4-二噁烷、250g(0.77mol)3-(3-溴-2-甲基-6-甲基磺?；交?-4,5-二氫化異噁唑、77g(0.77mol)1-甲基-5-羥基吡唑、269g(1.93mol)碳酸鉀、197g(1.93mol)三乙胺、1.39g(0.0077mol)氯化鈀(Ⅱ)和4.12g(0.0154mol)三苯基膦。然后以氮?dú)鉀_洗高壓釜兩次，混合物在攪拌下加熱到130℃并施加6kg/cm2的一氧化碳壓力。連續(xù)添加一氧化碳，使一氧化碳壓力穩(wěn)定在6kg/cm2并且混合物于130℃攪拌36h。接著混合物與1l去離子水混合，以藍(lán)帶濾紙(孔徑2～3μ)濾出沉淀的鈀并以水洗滌。隨后在一步(150mbar或常壓)內(nèi)蒸掉二噁烷、三乙胺和一部分水。以20％硫酸將水相調(diào)至pH值為2.5并于5℃攪拌12h，其間不斷要調(diào)整pH值。過濾沉淀，以水洗滌三次并于70℃在低壓下干燥。得到227g產(chǎn)物(計(jì)算100％)。產(chǎn)率227g(81％),m.p.:215-219℃,1H-NMR(CDCl3):δ=2.38(s)；3.23(s)；3.41(bs)；3.74(s)；4.61(t)；7.37(s)；7.64(d)；8.16(d).濾紙上鈀的回收率85-98％濾出鈀的元素分析(干燥)Pd 48％,O 22％,C 11％,H 1.3％,P 0.2％,S 0.2％,Br ＜0.5％,Cl＜0.5％,N＜0.5％.
實(shí)施例104-溴-2-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺的制備30g(170mmol)2-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺溶解在400ml乙腈中，并添加94g(0.68mol)碳酸鉀。然后在劇烈攪拌下于溫度＜30℃分多次添加84g(174mmol)三溴四丁基銨。處理時(shí)，吸濾固體，以二氯甲烷稀釋溶液并以水萃取。汽提除溶劑，然后將殘?jiān)偃芙庠诩谆宥』阎胁⒁运礈靸纱?。干燥有機(jī)相并濃縮。
棕色固體的產(chǎn)率20.4g(47％),m.p.:126-130℃,HPLC純度為97％。
實(shí)施例114-溴-2-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-3-甲基苯磺酰氯的制備于15℃，向15ml濃鹽酸中添加9g(35mmol)4-溴-2-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺的50ml冰醋酸溶液。然后于5-10℃滴加2.44g(35mmol)亞硫酸鈉的10ml水溶液，并且混合物在5℃攪拌1h。溶液接著在室溫下添加到47g(0.74mol)二氧化硫的100ml冰醋酸溶液與2.23g(13mmol)氯化銅(Ⅱ)的5ml水溶液的混合物中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?h，隨后傾倒在300ml冰水中并以二氯甲烷萃取。有機(jī)相以水洗滌、以硫酸鎂干燥并濃縮。
產(chǎn)率11.8g(99％),HPLC純度為96％。
在如下的操作實(shí)施例中，詳細(xì)描述了結(jié)構(gòu)式ⅩⅤ苯甲醛肟(工藝步驟a)的制備。
實(shí)施例122-甲基-6-硝基苯甲醛肟的制備(變化例A)274g(2.6mol)亞硝酸正丁酯(97％)和300g(2.0mol)3-硝基-鄰二甲苯(97％)的750ml二甲基甲酰胺溶液冷卻到-55～-60℃,并于此溫度在2.5h內(nèi)向其中滴加522g(4.56mol)叔丁醇鉀的750ml二甲基甲酰胺溶液。在添加過程中，溶液顏色從黃色變至深紅色并且溶液變粘。以HPLC監(jiān)測反應(yīng)。處理時(shí)，先添加300ml水并隨后是約300ml冰醋酸，直到pH值為5-6。在添加過程中，溫度升至-10℃，并形成黃色的懸浮體。然后將反應(yīng)混合物傾倒在6kg冰水中并且以吸濾濾除生成的殘?jiān)?，?l水洗滌并于30℃在干燥箱中干燥過夜。得到339g淡米黃色粗產(chǎn)品，在約3l甲苯中于80-90℃懸浮2h就能除去雜質(zhì)。冷卻后，吸濾產(chǎn)物并干燥。得到276g2-硝基-6-甲基-苯甲醛肟。
產(chǎn)率77％,m.p.:190-192℃，純度(HPLC):98％。
實(shí)施例132-甲基-6-硝基苯甲醛肟的制備1200ml無水DMF先加入4l反應(yīng)燒瓶中并冷卻到-40℃。在此溫度下，在攪拌下添加336.5g(4.56mol)甲醇鉀(95％)并懸浮。然后于-40℃在7h內(nèi)滴加300g(1.92mol)3-硝基-鄰二甲苯(97％)與274g(2.52mol)亞硝酸正丁酯(95％)的混合物(如果混合物因此而降溫，可適當(dāng)縮短添加時(shí)間的長短)。以HPLC監(jiān)測起始物是否轉(zhuǎn)化完全。然后將出料的反應(yīng)產(chǎn)物在攪拌下于-5～0℃添加到300ml水與300ml冰醋酸的混合物中。反應(yīng)混合物接著傾倒在6kg冰水中，經(jīng)過濾分離出固體并以水洗滌兩次，每次500ml。濕固體在800ml甲苯中懸浮1.5h就可純化粗產(chǎn)物(HPLC占面積的96％)。過濾固體并于50℃在真空干燥箱中干燥。
產(chǎn)率306g(HPLC占產(chǎn)物面積的99.4％；E/Z混合物)，相當(dāng)于理論的85％。
實(shí)施例142-氯-6-硝基苯甲醛肟的制備4.1g(40mmol)亞硝酸正丁酯(97％)和5g(29mmol)2-氯-6-硝基甲苯的50ml二甲基甲酰胺溶液冷卻到-55～-60℃，并于此溫度在20min內(nèi)滴加3.3g(29.5mmol)叔丁醇鉀的30ml二甲基甲酰胺溶液。以HPLC監(jiān)測反應(yīng)。處理時(shí)，先添加水并隨后以冰醋酸將溶液調(diào)至pH值為5-6。經(jīng)醋酸乙酯萃取而分離產(chǎn)物。得到5.7g2-氯-6-硝基苯甲醛肟。1H-NMR(CDCl3):δ=8.00(d,1H)；7.84(s,1H)；7.76(d,lH)；7.52(t,1H)。
實(shí)施例153-氯-2-甲基-6-甲基磺?；郊兹╇康闹苽?br> 12.7g(119mmol)亞硝酸正丁酯(97％)和20g(92mmol)2,3-二甲基-4-甲基磺酰氯苯的100ml二甲基甲酰胺溶液冷卻到-55～-60℃，并于此溫度在30min內(nèi)滴加16.8g(147mmol)叔丁醇鉀的70ml二甲基甲酰胺溶液。以HPLC監(jiān)測反應(yīng)。處理時(shí)，先添加50ml水并接著以約30ml冰醋酸將混合物調(diào)至pH值為5-6。混合物隨后傾倒在0.7kg冰水中并以二氯甲烷萃取水相。有機(jī)相以碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥并濃縮。得到18.4g淡米黃色粗產(chǎn)物，可經(jīng)約30ml甲苯重結(jié)晶而純化。
白色晶體的產(chǎn)率6.15g(27％),m.p.:164-168℃，純度(HPLC):100％。
實(shí)施例163-溴-2-甲基-6-甲基磺?；郊兹╇康闹苽?.1g(20mmol)亞硝酸正丁酯(97％)和4g(15mmol)2,3-二甲基-4-甲基磺酰基溴苯的50ml二甲基甲酰胺溶液冷卻到-55～-60℃，并于此溫度在20min內(nèi)滴加2.8g(25mmol)叔丁醇鉀的35ml二甲基甲酰胺溶液。以HPLC監(jiān)測反應(yīng)。處理時(shí)，先添加10ml水并接著以約9ml冰醋酸將混合物調(diào)至pH值為5-6?；旌衔锶缓髢A倒在100ml冰水中和并以二氯甲烷萃取水相。有機(jī)相以碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥并濃縮。得到3.6g油狀粗產(chǎn)物(HPLC測得90％)，經(jīng)甲苯重結(jié)晶而純化。
產(chǎn)率1.22g(27％),m.p.:192-194℃，純度(HPLC):99％。
實(shí)施例17N,N-二苯基-3-羥基亞氨基-2-甲基-4-甲基磺?；郊柞０返闹苽鋋)母體的制備
5g(3mmol)2,3-二甲基苯硫基甲烷和7.6g(33mmol)二苯基甲胺酰氯溶解在50ml1,2-二氯乙烷中并于室溫與4.8g(36mmol)無水氯化鋁混合。反應(yīng)混合物在回流溫度下沸騰3h并隨后傾倒在冰和濃鹽酸的混合物中，而且水相以二氯甲烷萃取兩次。有機(jī)相以碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥并濃縮。得到10.8g粗產(chǎn)物，可經(jīng)以甲苯/醋酸乙酯為流動相的硅膠色譜純化。產(chǎn)率7.8gN,N-二苯基-2,3-二甲基-4-甲基硫代苯甲酰胺。
在最高45℃，向7g(20mmol)N,N-二苯基-2,3-二甲基-4-甲基硫代苯甲酰胺和200mg水合鎢酸鈉的50ml冰醋酸溶液中滴加5.7g(50mmol)30％過氧化氫。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。處理時(shí)，混合物傾倒在冰水中并以二氯甲烷萃取，有機(jī)相以亞硫酸鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥并濃縮。
產(chǎn)率7.4gN,N-二苯基-2,3-二甲基-4-甲基磺酰基苯甲酰胺，m.p.:155-165℃。b)N,N-二苯基-3-羥基亞胺基-2-甲基-4-甲基磺酰基-苯甲酰胺的制備0.7g(6.9mmol)亞硝酸正丁酯(97％)和2g(5.3mmol)N,N-二苯基-2,3-二甲基-4-甲基磺?；郊柞０返?0ml二甲基甲酰胺溶液冷卻到-55～-60℃，并于此溫度在20min內(nèi)滴加1.4g(12mmol)叔丁醇鉀的10ml二甲基甲酰胺溶液。以HPLC監(jiān)測反應(yīng)。處理時(shí)，先添加10ml水并接著以冰醋酸將混合物調(diào)至pH值為5-6。混合物隨后傾倒在100ml冰水中并以醋酸乙酯萃取水相。以碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂干燥并濃縮。得到3.0g半結(jié)晶的粗產(chǎn)物，可經(jīng)以甲苯/丙酮為流動相的硅膠色譜純化之。
產(chǎn)率1.0g(46％),m.p.:208-211℃。
實(shí)施例183-溴-2-甲基-6-甲基磺?；郊兹┑闹苽?.1g的3-溴-2-甲基-6-甲基磺酰基苯甲醛肟(23mmol)于65℃在17g濃度5％的鹽酸、2g濃度37％的甲醛溶液、15ml水和30ml四氫呋喃的混合物中攪拌32h。其間按每次0.5g再添加3.5g濃度37％的甲醛溶液?；旌衔锶缓罄鋮s到室溫并吸濾產(chǎn)物。
得到5.1g(79％)產(chǎn)物，純度94％(GC)。
實(shí)施例192-甲基-6-硝基苯甲醛的制備于65℃,14g的2-甲基-6-硝基苯甲醛肟(80mmol)在55ml濃度5％的鹽酸、37g濃度37％的甲醛溶液、50ml水和100ml四氫呋喃的混合物中攪拌24h。然后分離各相并以二氯甲烷/水萃取顏色較暗的一相。有機(jī)相以硫酸鈉干燥和濃縮。得到10.1g粗產(chǎn)物，可通過以甲苯為流動相的硅膠柱經(jīng)由過濾而純化之。
產(chǎn)率7.2g(54％)。
實(shí)施例202-甲基-6-硝基芐腈的制備16g(150mmol)亞硝酸正丁酯(97％)和7.7g(50mmol)3-硝基鄰二甲苯(97％)的50ml二甲基甲酰胺溶液冷卻到-5～-10℃，并于此溫度在1.5h內(nèi)添加11g(100mmol)叔丁醇鉀的50ml二甲基甲酰胺溶液。反應(yīng)混合物于室溫再攪拌6天。處理時(shí)，混合物傾倒在冰水上并以鹽酸調(diào)整pH值到1，而且以醋酸乙酯萃取水相。有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鎂干燥并濃縮。得到8.2g產(chǎn)物。2-甲基-6-硝基芐腈可經(jīng)由以甲苯為流動相的硅膠色譜進(jìn)行純化。m.p.:101-103℃。
在如下的操作實(shí)施例中，更詳細(xì)描述了結(jié)構(gòu)式Ⅷa硫醚的制備(工藝步驟d)實(shí)施例21a)比較例2,3-二甲基苯胺與二甲基二硫及亞硝酸叔丁酯在二氯甲烷溶劑中的反應(yīng)只得到少量的所需產(chǎn)物C。據(jù)GC分析，主要產(chǎn)物是二聚產(chǎn)物A和B。如果反應(yīng)在二甲基二硫過量的情況下進(jìn)行也會形成二聚體A。 b)本發(fā)明的工藝溶劑用二氯甲烷，同a)法進(jìn)行2,3-二甲基苯胺與二甲基二硫及亞硝酸叔丁酯的反應(yīng)，只是另外添加起催化劑作用的Cu粉。反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，得到所需的二甲基苯硫基甲烷C。經(jīng)GC分析未檢測到二聚產(chǎn)物A和B。
實(shí)施例22a)比較例在2-(4,5-二氫化異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺與二甲基二硫及亞硝酸叔丁酯的反應(yīng)中，沒有催化劑就生成副產(chǎn)物。得到HPLC百分面積比為2∶1的A和B混合物。 b)本發(fā)明的工藝按a)法進(jìn)行反應(yīng)，只是在Cu粉的存在下。此時(shí)，檢測不到副產(chǎn)物A。
實(shí)施例232,3-二甲基苯硫基甲烷的制備a)355g(3.44mol)亞硝酸叔丁酯和250g銅粉(3.9mol)先加入1250ml二甲基二硫中，并于50-52℃向其中滴加250g(2.07mol)2,3-二甲基苯胺的1000ml二甲基二硫溶液。混合物隨后在75-80℃攪拌1.5h。處理時(shí)，冷卻混合物，經(jīng)硅藻土吸濾并以飽和NaHCO3水溶液洗滌濾液。為了純化產(chǎn)物，經(jīng)蒸餾分離出有機(jī)相。先在常壓下除去過量的二甲基二硫?；厥盏玫?446g的二甲基二硫(GC純度＞97％)。接著在低壓下(0.1mbar)分級蒸餾殘?jiān)?br> 產(chǎn)率261.3g(83％),GC純度97.5％。b)14.2g(124mmol)亞硝酸叔丁酯和2.5g(40mmol)銅粉先加入50ml二甲基二硫中，并于50-52℃向其中滴加10g(81mmol)2,3-二甲基苯胺的50ml二甲基二硫溶液?；旌衔镫S后在75-80℃攪拌1.5h。據(jù)GC分析，苯胺已100％轉(zhuǎn)化成所需的2,3-二甲基苯硫基甲烷。
實(shí)施例242-甲基-6-硝基苯硫基甲烷的制備226g(1.97mol)亞硝酸叔丁酯和100g銅粉先加入300ml二甲基二硫中，并于50-55℃向其中滴加200g(1.32mol)2-甲基-6-硝基苯胺的700ml二甲基二硫溶液?；旌衔镫S后在75℃攪拌8h。處理時(shí)，吸濾固體，以二氯甲烷稀釋溶液并以稀鹽酸萃取之。有機(jī)相以飽和NaHCO3水溶液洗滌，以硫酸鈉干燥，過濾并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。在油泵真空下除去過量的二甲基二硫。得到271g(99％)暗紅色油質(zhì)，HPLC純度為87％。
實(shí)施例252-甲基-3,4-二甲基硫代溴苯的制備
14.8g(129mmol)亞硝酸叔丁酯和20g銅粉先加入50ml二甲基二硫中，并于50-55℃向其中滴加20g(86mmol)4-溴-3-甲基-2-甲基硫代苯胺的100ml二甲基二硫溶液。混合物隨后在50℃攪拌4h。處理時(shí)，吸濾固體，以二氯甲烷稀釋并以稀鹽酸萃取之。有機(jī)相以飽和NaHCO3水溶液洗滌，以硫酸鈉干燥，過濾并采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀進(jìn)行濃縮。在油泵真空下除去過量的二甲基二硫。
得到19.7g暗色的油質(zhì)。產(chǎn)物可在甲基叔丁基醚中經(jīng)攪拌而純化。
產(chǎn)率9.32g(41％),m.p.:70-73℃。
實(shí)施例262,3-二甲基-4-甲基硫代溴苯的制備603g(5.85mol)亞硝酸叔丁酯和375g銅粉(5.9mol)先加入3000ml二甲基二硫中，并于50-58℃向其中滴加761g(3.75mol)4-溴-2,3-二甲基苯胺?；旌衔镫S后在75-80℃攪拌9h。處理時(shí)，冷卻混合物，過濾殘?jiān)⒁燥柡蚇aHCO3水溶液洗滌濾液。為了純化產(chǎn)物，經(jīng)蒸餾分離出有機(jī)相。先在常壓下除去過量的二甲基二硫。回收得到1870g二甲基二硫(GC純度＞97％)。然后在低壓下(0.1mbar)分級蒸餾殘?jiān)?br> 產(chǎn)率523g(60％),GC純度99％。
實(shí)施例27(流程圖4的反應(yīng)路徑)a)2,3-二甲基苯硫基甲烷的制備355g(3.44mol)亞硝酸叔丁酯和250g銅粉(3.9mol)先加入1250ml二甲基二硫中，并于50-52℃向其中滴加250g(2.07mol)2,3-二甲基苯胺的1000ml二甲基二硫溶液?；旌衔镫S后在75-80℃攪拌1.5h。處理時(shí)，冷卻混合物，以硅藻土吸濾殘?jiān)⒁燥柡蚇aHCO3水溶液洗滌濾液。為了純化產(chǎn)物，經(jīng)蒸餾分離出有機(jī)相。先在常壓下除去過量的二甲基二硫。回收得到1446g二甲基二硫(GC純度＞97％)。然后在低壓下(0.1mbar)分級蒸餾殘?jiān)?br> 產(chǎn)率261.3g(83％),(GC)純度97.5％。b)2,3-二甲基-4-甲基硫代溴苯的制備510g(3.33mol)2,3-二甲基苯硫基甲烷先加入3l冰醋酸中，并于室溫在3h內(nèi)向其中滴加592g(7.4mol)溴的1l冰醋酸溶液。反應(yīng)輕微放熱。反應(yīng)混合物在室溫再攪拌3.5h。然后吸濾沉淀，濾液與270g醋酸鈉混合并濃縮。殘?jiān)芙庠?l二氯甲烷中并以2l碳酸氫鈉溶液洗滌兩次以及氯化鈉溶液兩次。以硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮。
產(chǎn)率615g(79％),(GC)純度99.2％。c)2,3-二甲基-4-甲基磺酰基溴苯的制備在最高100℃(稍回流)，向182g(0.78mol)2,3-二甲基-4-甲基硫代溴苯和5.24g水合鎢酸鈉的1l冰醋酸溶液中在45min內(nèi)滴加266g(2.35mol)濃度30％的過氧化氫。反應(yīng)混合物在室溫再攪拌2h。處理時(shí)，混合物傾倒在7.8l冰水中而且再攪拌30min。然后吸濾白色殘?jiān)⒁运礈烊?。晶體于70℃在低壓下干燥過夜。
產(chǎn)率195g(94％)，純度(GC)100％。d)3-溴-2-甲基-6-甲基磺?；郊兹╇康闹苽?72.6g乙醇鈉(3.8mol)溶解在0.4l的DMF中，并于-20℃～-15℃向其中添加400g 2,3-二甲基-4-甲基磺?；灞?1.52mol)和214.6g(1.977mol)亞硝酸正丁酯的0.8l DMF溶液。接著再添加100g乙醇鈉。反應(yīng)混合物于-20℃～-15℃共計(jì)攪拌5.5h。
混合物傾倒在4l冰水和0.4l冰醋酸中并以總共4l的MtBE萃取之。以1l碳酸氫鈉溶液洗滌MtBE相以及水洗兩次?；旌纤?。以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮MtBE相并干燥。濃縮溶液并借油泵干燥殘?jiān)?br> 黃棕色晶體的產(chǎn)率331g(75％)，純度(HPLC)96.6％。e)3-(3-溴-2-甲基-6-甲基磺酰基苯基)-4,5-二氫化異噁唑的制備在60℃，向50g(171mmol)3-溴-2-甲基-6-甲基磺酰基苯甲醛肟的200ml二甲基甲酰胺溶液中添加少許N-氯代琥珀酰亞胺。反應(yīng)一旦開始后，于40-50℃計(jì)量添加總量23.3g(171mmol)的N-氯代琥珀酰亞胺?；旌衔镌贁嚢?0min，直到HPLC測得其轉(zhuǎn)化完全。反應(yīng)混合物然后傾倒在冰水中，吸濾固體并以水洗滌三次以及正戊烷兩次。濕態(tài)的異羥肟酰氯不經(jīng)進(jìn)一步純化就可用于下步反應(yīng)中。固體溶解在250ml二氯甲烷中并向溶液中通入乙烯。在乙烯連續(xù)通入的同時(shí)，滴加20.3g(20mmol)三乙胺。反應(yīng)混合物在不斷通入大量乙烯氣體的情況下于室溫?cái)嚢杓s72h。
處理時(shí)，反應(yīng)混合物以水洗滌三次并汽提除溶劑。得到49g略棕色晶體，HPLC測定含90.6％的產(chǎn)物。經(jīng)200ml異丙醇重結(jié)晶就可純化產(chǎn)物。
白色晶體的產(chǎn)率31g(57％),m.p.:133-136℃，純度(HPLC)99.5％。
權(quán)利要求
1．一種制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ異噁唑的工藝 其中取代基定義如下R1是氫、C1-C6-烷基，R2是C1-C6-烷基，R3、R4、R5是氫、C1-C6-烷基，或者R4和R5合并成一個(gè)鍵，R6是雜環(huán)，N是0、1或2；其包含制備結(jié)構(gòu)式Ⅳ中間體 其中R1、R3、R4和R5定義如上，接著是鹵化、硫甲基化、氧化和?；磻?yīng)，生成結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物。
2．權(quán)利要求1的工藝，包含一個(gè)或多個(gè)如下的工藝步驟a)結(jié)構(gòu)式Ⅱ硝基-鄰甲基苯化合物 其中基團(tuán)R1定義如上，與有機(jī)亞硝酸酯R-ONO在堿存在下的反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式Ⅲ肟 其中基團(tuán)R1定義如上；b)結(jié)構(gòu)式Ⅲ肟與結(jié)構(gòu)式Ⅳ烯 其中R3～R5定義同權(quán)利要求1，在堿存在下的環(huán)化反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式Ⅴ的4,5-二氫化異噁唑 其中R1和R3～R5定義同權(quán)利要求1；c)硝基在催化劑存在下的還原反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式Ⅵ苯胺 其中R1和R3～R5定義同權(quán)利要求1；d)結(jié)構(gòu)式Ⅵ苯胺與結(jié)構(gòu)式Ⅶ二烷基二硫 在有機(jī)亞硝酸酯并且如果適當(dāng)?shù)脑?，一種催化劑存在下的反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式Ⅷ硫醚 其中R1～R5定義同權(quán)利要求1；e)結(jié)構(gòu)式Ⅷ硫醚與溴化劑的溴化反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式Ⅸ溴代硫醚 其中R1～R5定義同權(quán)利要求1；f)結(jié)構(gòu)式Ⅸ溴代硫醚與氧化劑的氧化反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式Ⅹ異噁唑 其中n是1或2的整數(shù)，g)結(jié)構(gòu)式Ⅹ異噁唑在R6-OH(Ⅺ)化合物、一氧化碳和催化劑存在下的羧化反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物。
3．權(quán)利要求2的工藝，其中工藝步驟g)中的羧化反應(yīng)在一氧化碳、鈀催化劑，如果適當(dāng)?shù)脑?，至少一摩爾?dāng)量的鉀鹽以及如果適當(dāng)?shù)脑捴辽僖荒柈?dāng)量的結(jié)構(gòu)式ⅩⅢ叔胺N(Ra)3ⅩⅢ其中Ra基團(tuán)中的一個(gè)可以是苯基或萘基而其它Ra基團(tuán)則是C1-C6烷基，的存在下進(jìn)行，彼此于100-400℃和壓力1-40kg/cm2下發(fā)生反應(yīng)。
4．權(quán)利要求3的工藝，其中在壓力5-8kg/cm2下進(jìn)行反應(yīng)。
5．權(quán)利要求3或4的工藝，其中反應(yīng)在110～130℃進(jìn)行。
6．權(quán)利要求3～5任意一項(xiàng)的工藝，其中所用的催化劑是鈀(Ⅱ)鹽。
7．權(quán)利要求6的工藝，其中所用的催化劑是雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)。
8．權(quán)利要求3～5任意一項(xiàng)的工藝，其中所用的催化劑是四(三苯基膦)鈀(0)。
9．權(quán)利要求3～8任意一項(xiàng)的工藝，其中所用的鉀鹽是碳酸鉀，并再采用結(jié)構(gòu)式ⅩⅢ的胺(N(Ra)3)。
10．權(quán)利要求2～9任意一項(xiàng)的工藝，其中以摩爾比1～2采用化合物Ⅺ和化合物Ⅹ。
11．權(quán)利要求2～10任意一項(xiàng)的工藝，其中在工藝步驟g)中，所用的雜環(huán)化合物Ⅺ是結(jié)構(gòu)式Ⅺ.a吡唑衍生物 和R7是C1-C4烷基而M是氫或堿金屬原子。
12．權(quán)利要求1～11任意一項(xiàng)的工藝，其中取代基定義如下R1是C1-C4-烷基；R2是C1-C4-烷基；R3、R4、R5是氫或C1-C4-烷基；R6是經(jīng)烷基和/或羥基取代的吡唑-4-基。
13．結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化合物 其中R1是C1-C6-烷基。
14．結(jié)構(gòu)式Ⅻ的化合物 其中基團(tuán)定義如下A是硝基、氨基或S-R2基團(tuán)；R1是氫、C1-C6-烷基；R2是C1-C6-烷基；R3、R4、R5是氫、C1-C6-烷基，或者R4和R5合并成一個(gè)鏈。
15．結(jié)構(gòu)式Ⅹ的化合物 其中基團(tuán)定義如下；R1是氫、C1-C6-烷基；R2是C1-C6-烷基；R3、R4、R5是氫、C1-C6-烷基，或者R4和R5合并成一個(gè)鍵；N是0、1或2的整數(shù)。
16．一種權(quán)利要求15化合物的制備工藝，包含權(quán)利要求2給出的一個(gè)或多個(gè)工藝步驟a)-f)。
17．權(quán)利要求13、14或15任意一項(xiàng)化合物的用途，用于制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物。
18．一種制備結(jié)構(gòu)式ⅩⅤ化合物的工藝 其中基團(tuán)定義如下Ⅹ是NO2、S(O)nRy；Rx、Ry每種情況下都是任何的惰性基團(tuán)；M 是0、1、2、3或4；N 是2；其包含結(jié)構(gòu)式ⅩⅥ化合物 其中取代基定義如上，與結(jié)構(gòu)式R-ONO有機(jī)亞硝酸酯，其中R是脂肪族或芳香族基團(tuán)，在堿存在下的反應(yīng)，接著如果適當(dāng)?shù)脑?，結(jié)構(gòu)式ⅩⅤ中的肟基團(tuán)-CH=NOH轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛-CHO、腈(-CN)或氧化腈(-CNO)。
19．權(quán)利要求18的工藝，其中反應(yīng)在低于-20℃的溫度下在溶劑DMF的存在下進(jìn)行。
20．一種制備結(jié)構(gòu)式ⅩⅨ硫醚的工藝 其中取代基定義如下Rx是惰性基團(tuán)，m 是0～5的整數(shù)，R2是C1-C6-烷基，其包含結(jié)構(gòu)式ⅩⅩ苯胺 與結(jié)構(gòu)式Ⅶ二烷基二硫R2-S-S-R2Ⅶ在催化劑存在下的反應(yīng)。
21．權(quán)利要求20的工藝，其中所用的催化劑是銅粉或單質(zhì)銅。
22．結(jié)構(gòu)式ⅩⅤ的化合物 其中基團(tuán)定義如下Ⅹ是S(O)nRy，R1是氫、C1-C6-烷基、鹵素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫代，Rx是惰性基團(tuán)，Ry選自氫、氯和溴的任何基團(tuán)并在苯環(huán)上處于與基團(tuán)Ⅹ相對的位置，M是1，N是0、1或2。
23．一種利用權(quán)利要求18和20的一項(xiàng)工藝制備化合物Ⅸ或Ⅹ的工藝。
全文摘要
描述了一種制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ異噁唑的工藝,其中取代基定義如下:R
文檔編號C07DGK1300284SQ99806037
公開日2001年6月20日 申請日期1999年5月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月11日
發(fā)明者J·赫瑞恩賀密爾, W·溫德恩, J·葛布哈德, M·拉克, R·勞啻曼, N·勾茨, M·凱爾, M·威茨徹爾, H·哈根, U·密斯里茲, E·保曼 申請人:巴斯福股份公司