專利名稱：6,6－二烷氧基－5－羥基－3－氧代－己酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用式Ⅰ表示的6,6-二烷氧基-5-羥基-3-氧代-己酸酯的制備方法 式中R1和R2相同或不同，且為C1-6烷基。
上述的化合物是制備許多HMG-CoA還原酶抑制劑的重要合成結(jié)構(gòu)單元(WO-A 92/10503)。
按照WO-A 92/10503，這些化合物通過乙酸酯與γ-二烷氧基-β-羥基酯的反應(yīng)制得。然而，這種合成方法的缺點(diǎn)是難于獲得后一種原料，因此是昂貴的。
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種上述合成結(jié)構(gòu)單元的更簡單和更經(jīng)濟(jì)的制備方法。
這種目的可由權(quán)利要求1所述的方法來達(dá)到。
本發(fā)明方法包括式Ⅱ的乙酰乙酸烷基酯 式中R1的定義同上，在堿的存在下與式Ⅲ的醛反應(yīng)， 式中R2的定義同上。
下文中，C1-6烷基理解為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，即甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基及其異構(gòu)體、己基及其異構(gòu)體。優(yōu)選的是上述的C1-4烷基。
本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)是式Ⅱ的乙酰乙酸烷基酯是工業(yè)上可得到的。
式Ⅱ的乙酰乙酸酯通過雙烯酮與合適的醇反應(yīng)制得。式Ⅱ的乙酰乙酸酯也可由雙烯酮現(xiàn)場制得。優(yōu)選的式Ⅱ乙酰乙酸酯是甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯和叔丁酯，特別優(yōu)選的是叔丁酯。
式Ⅲ的醛一般是市售的。優(yōu)選的式Ⅲ醛是1,1-二甲基縮乙二醛。
本發(fā)明的方法較好在基本上不含水的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑是醚如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、叔丁基·甲基醚等，芳族化合物如苯或甲苯，或烴如己烷以及上述溶劑的混合物。
反應(yīng)溫度一般選擇在-80℃至130℃，較好為-40℃至20℃。
使用有助于形成式Ⅱ的乙酰乙酸烷基酯雙陰離子的堿。原則上，可直接用強(qiáng)堿(如丁基鋰、甲基鋰、苯基鋰或氨基鈉、二異丙基氨基鋰或六甲基二硅氨烷基鋰(lithium hexamethyldisilazane))形成雙陰離子。
一般使用兩步法，即先用較弱和廉價(jià)的堿使-CH2-基團(tuán)脫質(zhì)子，然后僅在第二步中用上述的強(qiáng)堿形成雙陰離子。合適的較弱堿是金屬氫化物，如堿金屬氫化物或堿土金屬氫化物，較好是氫化鈉，但也可以是與乙酰乙酸酯形成烯胺(陰離子等當(dāng)物)的仲胺(較好是吡咯烷)。在后一種情況下，雙陰離子可理解為相應(yīng)烯胺的陰離子。
所需的6,6-二烷氧基-5-羥基-3-氧代-己酸酯可用本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員熟知的方法制得，如通過中和反應(yīng)混合物，然后用合適的溶劑進(jìn)行萃取。
實(shí)施例實(shí)施例16,6-二甲氧基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯的制備0℃時，先將懸浮在50毫升四氫呋喃中的0.88克(22毫摩爾)氫化鈉(55-60％礦物油懸浮液)加入一個250毫升圓底燒瓶中。然后用注射器將3.16克(20毫摩爾)乙酰乙酸叔丁酯加入到氫化鈉的懸浮液，歷時5-10分鐘(冒出氫氣)。繼續(xù)攪拌5分鐘后，向0℃的反應(yīng)混合物中滴加13.1毫升正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液)，歷時10分鐘左右。繼續(xù)攪拌1小時左右，然后向該反應(yīng)混合物中滴加5.7克(22毫摩爾)1,1-二甲基縮乙二醛溶液，歷時5分鐘。0℃下繼續(xù)攪拌3小時。0℃時，用5毫升濃鹽酸猝滅反應(yīng)(＞pH8)?；旌衔镉?0水毫升稀釋，用乙醚萃取二次，每次50毫升。濃縮有機(jī)相得到的粗產(chǎn)物用色譜柱提純。這樣分離得到所需的化合物，為稍有粘性的淡黃色油狀物(產(chǎn)率為11％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)1.47(s,9H)2.73(dd,1H),2.75(寬單峰，1H),2.82(dd,1H),3.41(s,2H),3.44(s,3H),3.45(s,3H),4.13(m,1H),4.25(d,1H),實(shí)施例26,6-二甲氧基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯的制備0℃下先將懸浮于400毫升四氫呋喃中的6.6克(165毫摩爾)氫化鈉(55-60％礦物油懸浮液)加入一個1000毫升有雙層夾套的燒瓶中。然后用滴液漏斗向該氫化鈉懸浮液中加入23.75克(150毫摩爾)乙酰乙酸叔丁酯，歷時15分鐘(有氫氣冒出)。繼續(xù)攪拌60分鐘，然后在0℃下向該反應(yīng)混合物中滴加100毫升正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液，160毫摩爾)，歷時40分鐘。繼續(xù)攪拌25分鐘左右，然后向該反應(yīng)混合物中滴加34.7克(150毫摩爾)1,1-二甲基縮乙二醛(45％TBME溶液)，歷時30分鐘。0℃下繼續(xù)攪拌20分鐘，20℃下攪拌1小時。0℃時，用37毫升濃鹽酸和250毫升水猝滅反應(yīng)(＞pH8)。用乙醚萃取二次，每次250毫升。濃縮有機(jī)相得到的粗產(chǎn)物用色譜柱提純。這樣分離得到純的所需化合物。
(產(chǎn)率17.3克，44％)實(shí)施例33-N-吡咯烷基-2-丁烯酸叔丁酯的制備將乙酰乙酸叔丁酯(7.91克，50毫摩爾)的甲苯(50毫升)溶液與3.75克吡咯烷(52.5毫摩爾)混合，用水分離器回流1.5小時。這時已分離掉理論量的水。濃縮反應(yīng)混合物后可得到烯胺。產(chǎn)率基本上為定量。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.46(s,9H)1.91(m,4H),2.43(s,3H),3.27(寬單峰，4H),4.41(s,1H)。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ的6,6-二烷氧基-5-羥基-3-氧代-己酸酯的制備方法， 式中R1和R2是相同或不同的，且為C1-6烷基，其特征在于在堿的存在下式Ⅱ的乙酰乙酸烷基酯 式中R1的定義同上，與式Ⅲ的醛反應(yīng)， 式中R2的定義同上。
2．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)在基本上不含水的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
3．如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)在-80℃至130℃進(jìn)行。
4．如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于使用能形成式Ⅱ的乙酰乙酸烷基酯雙陰離子的堿。
5．如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于先用較弱的堿在式Ⅱ的乙酰乙酸烷基酯的-CH2-官能團(tuán)上脫質(zhì)子或通過形成烯胺來形成相應(yīng)的陰離子等當(dāng)物，然后馬上用較強(qiáng)的堿形成雙陰離子。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ的6,6－二烷氧基－5－羥基－3－氧代－己酸酯的制備方法,其中使乙酰乙酸烷基酯雙陰離子與醛反應(yīng)。式Ⅰ的6,6－二烷氧基－5－羥基－3－氧代－己酸酯是制備HMG－CoA－還原酶抑制劑的重要合成結(jié)構(gòu)單元。
文檔編號C07C67/343GK1320112SQ99811353
公開日2001年10月31日 申請日期1999年9月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月25日
發(fā)明者J·施勒爾 申請人:隆薩股份公司