專利名稱：：2-羥基-1,3-二氨基丙烷衍生物的制作方法2-羥基-l，3-二氨基丙烷衍生物本發(fā)明涉及新的環(huán)狀化合物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途以及含有它們的藥物。更具體而言，本發(fā)明涉及游離堿形式或酸加成鹽形式的下式化合物R,為氫、(C"烷基、(C^)環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中(C3-8)環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代鹵素、(d_8)烷基、卣素-取代的(Cb8)烷基、(d.s)烷氧基、(CLs)烷氧基(d.s)烷基、(C3.8)環(huán)烷基和芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選被l-4個獨立選自下列基團的取代基取代鹵素、(CL8)烷基、鹵素-取代的(d.s)烷基、羥基、(d.s)烷氧基、(C^8)烷氧基(d.8)烷基和(C3.8)環(huán)烷基、下式基團其中X為O或S，式Ia基團任選被1或2個獨立選自卣素和(d.s)烷基的取代基取代，或下式基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R2為氫、鹵素、(C!-8)烷基、(d—8)烷氧基、(Ci-8)烷氧基(C^)烷基、(d_8)烷硫基或(C3-8)環(huán)烷基、(C3-8)環(huán)烷基(d-8)烷基或(C3-8)環(huán)烷基(d-8)烷氧基，其中:其中(C3-8)環(huán)烷基、(C3-8)環(huán)烷基(CL8)烷基或(Ci8)環(huán)烷基(d-8)烷氧基中，所述(C3-8)環(huán)烷基部分任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代鹵素和(C^)烷基；并且或者R3為氬，R4為氫、(C,-8)烷基、鹵素-取代的(d.s)烷基、(C^)烷^J^(d-8)烷基、(d-8)烷硫基(d-8)烷基、(Ci8)烷基氨基(d-8)烷基、(C3-8)環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中(C3—8)環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被l-4個獨立選自下列基團的取代基取代鹵素、(CL8)烷基、鹵素-取代的(Cw)烷基、(Q-8)烷氧基、(d.8)烷氧基(c^)烷基、(<:3.8)環(huán)烷基和芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選被l-4個獨立選自下列基團的取代基取代鹵素、(d.s)烷基、鹵素-取代的(d.s)烷基、羥基、(d-8)烷氧基、(d.8)烷氧基(d.8)烷基和(C3.8)環(huán)烷基或(C3.8)環(huán)烷基，在該(C3-8)環(huán)垸基中，一個-CHr基團被-O-代替，該(C3-8)環(huán)烷基任選被1或2個獨立選自下列基團的取代基取代囟素和(d.s)烷基，或者基團-]\(113)-<:(=0)-114為下式基團該基團任選被1或2個獨立選自下列基團的取代基取代囟素和(C烷基，或為下式基團它任選被1或2個獨立選自下列基團的取代基取代離素和(C^)烷基;或者Rs為氫、(d一8)烷基、(d-8)烷氧基(d-8)烷基或鹵素-取代的(C，.8)烷基，R6為氫或(d-8)烷基，或者并且R5和R6與它們所連接的碳原子一起為(C3，8)環(huán)烷基，該(C3-s)環(huán)烷基是未取代的或者被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代卣素和(C^)烷基；R7為(Cf8)烷基、(C3-s)環(huán)烷基(d-8)烷基或鹵素-取代的(C^)烷基；T!為CRs、N、O、S或鍵；R8為氫、鹵素、(d-8)烷基、(CL8)烷氧基或鹵素-取代的(d—8)烷基；T2為CR9、N、O、S或鍵;R9為氫、鹵素、(Cw)烷基、(d-8)烷氧基或鹵素-取代的(d-8)烷基；T3為CR^、N、O、S或鍵；Rj0為氫、鹵素、(CL8)烷基、(d-8)烷氧基或鹵素-取代的(d，8)烷基；T4為CRn、N、O或S;Rn為氫、鹵素、(Cls)坑基、(d-8)烷氧基或鹵素-取代的(CL8)烷基；在包含1\的環(huán)中所含有的環(huán)原子的數(shù)目為5或6;在包含L的環(huán)中所含有的雜環(huán)原子的數(shù)目為0、1、2或3;如果在包含T,的環(huán)中所含有的環(huán)原子的數(shù)目為5，則在包含T,的環(huán)中所任選含有的雜環(huán)原子可以選擇，從而通過至少一個非環(huán)氧原子的環(huán)原子使得任何環(huán)氧原子(任選存在的)與任何其它環(huán)氧原子(任選存在的)分隔開；并且如果在包含1\的環(huán)中所含有的環(huán)原子的數(shù)目為6，則在包含1的環(huán)中所任選含有的雜環(huán)原子可以選擇，從而通過至少一個環(huán)碳原子使得任何環(huán)氧原子(任選存在的)與任何其它環(huán)雜原子(任選存在的)分隔開。由于在式I化合物中存在不對稱碳原子，所以該化合物可以以純光學活性形式存在或者以光學異構體的混合物形式存在，例如外消旋混合物的形式。所有的純光學異構體及其所有的混合物包括外消旋混合物均為本發(fā)明的一部分。鹵素代表氟、溴、氯或碘。芳基為萘基，或者優(yōu)選苯基。它也可以與環(huán)烷基或雜芳族環(huán)稠合(例如形成奮啉基或吲咪基)。雜芳基為芳族5-或6-元環(huán)，其中1、2或3個環(huán)原子為獨立選自O、N和s的雜原子，例如噻唑基、噁唑基，或者優(yōu)選為吡咬基或嘧咬基。它也可以與環(huán)烷基或芳族或雜芳族環(huán)稠合(例如形成奮啉基或吲咮基)。任何包含多于1個碳原子的含有非環(huán)碳的基團或部分為直鏈或支鏈。除非另外定義，含碳基團、部分或分子含有1-8個碳原子，優(yōu)選l-6個碳原子，更優(yōu)選l-4個碳原子，最優(yōu)選1或2個碳原子。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物，其中(1)R2為(d-8)烷基、(d-8)烷氧基，或者優(yōu)選為氫；(2)R3為氫；(3)R4為鹵素-取代的(Cw)烷基、(d-8)烷氧基(d—8)烷基，或者優(yōu)選為(d.s)烷基；(4)Rs和R6與它們所連接的碳原子一起為(C3-8)環(huán)烷基，該((:3-8)環(huán)烷基為未取代的；(5)R7為(d-s)烷基；(6)1\、T2、T3和T4每一個為CH;(7)1\、T2和T4每一個為CH,T3為N。(1)-(7)的優(yōu)選的實施方案優(yōu)選為獨立的、共同的或者為任何組合或亞組合。在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及下文實施例中所述的一或多個游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物。另一方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物及其鹽的制備方法，該方法包括下列步驟a)使得下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中RpR2、R3和R4如式I所定義，與下式化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R5、R6、R7、T\、b)使得下式化合物其中R，如式I所定義，與下式化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>T2、T3和T4如式I所定義，或者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>L為離去基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>者其中R2、R3、Rt、R5、R6、R7、T\、T2、13和14如式1所定義，或c)對于其中R3為氫的式I化合物的制備使得下式化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R4如式I所定義，L為離去基團，與下式化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中RpR2、R5、R^、R7、T\、T2、13和14如式1所定義，或者d)對于其中基團-1\(113)-(:(=0)-114為2-氧代吡咯烷-l-基的式I化合物的制備，可以使得下式化合物進行分子內環(huán)化反應其中RpR2、R5、R6、R7、TVT2、13和14如式1所定義，或者在任何情況下，可以任選隨后對獲得的化合物進行還原、氧化或其它官能團化，和/或對任選存在的任何保護基團進行裂解，回收如此可獲得的游離堿形式或^口成鹽形式的式I化合物。反應可以根據(jù)常規(guī)方法進行，例如在實施例中所述的方法。反應混合物的處理以及如此可獲得的化合物的純化可以根據(jù)已知的方法進行。酸加成鹽可以根據(jù)已知的方法自游離堿制備，反之亦然。式I化合物也可以根據(jù)其它常規(guī)方法制備，這些方法為本發(fā)明的另一方面，例如實施例中所述方法。式II、III、IV、V、VI、VII和VIII的原料為已知的，或者可以根據(jù)常規(guī)方法采用已知的化合物作為原料制備，例如根據(jù)實施例中所述方法制備。體外實驗和動物實驗證明，式I化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽(在下文中稱為"本發(fā)明成分，，)具有有價值的藥理學性能，因此可以用作藥物。本發(fā)明成分為天冬氨酸蛋白酶抑制劑，可以用于治療與此類酶進程有關的疾病。它們特別能夠抑制P-分泌酶，因此能夠抑制P-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生以及隨后積聚為低聚物和原纖維。實驗l:人類BACE的抑制重組BACE(細胞外域，在桿狀病毒中表達并采用標準方法純化)以0.1-10nM的濃度與各種濃度的實驗化合物一起于室溫下在10-lOOmM乙酸鹽緩沖液(pH4.5，含有0.1。/。CHAPS)中溫育1小時。加入合成的熒光淬滅的肽底物(衍生自APP序列，含有適當?shù)臒晒鈭F淬滅對)，其最終濃度為1-5]LiM，在孩傲熒光分光光度計中于適當?shù)募ぐl(fā)/發(fā)射波長以l分鐘的間隔記錄熒光的增加5-30分鐘。以BACE-活性抑制百分比作為實驗化合物濃度的函數(shù)，計算ICso值。實驗2:人類BACE-2的抑制重組BACE-2(細胞外域，在桿狀病毒中表達并采用標準方法純化)以O.l-lOnM的濃度與各種濃度的實驗化合物一起于室溫下在10-100mM乙酸鹽緩沖液(pH4.5，含有0.1。/。CHAPS)中溫育1小時。加入合成的熒光淬滅的肽底物(衍生自APP序列，含有適當?shù)臒晒鈭F淬滅對)，其最終濃度為1-5pM,在樹淑熒光分光光度計中于適當?shù)募ぐl(fā)/發(fā)射波長以1分鐘的間隔記錄熒光的增加5-30分鐘。以BACE-2-活性抑制百分比作為實驗化合物濃度的函數(shù)，計算ICs。值。實驗3:人類組織蛋白酶D的抑制重組組織蛋白酶D(在桿狀病毒中表達為原組織蛋白酶D，采用標準方法純化，在pH3.7的甲酸鈉緩沖液中溫育以激活)與各種濃度實驗化合物一起于室溫下在適當pH(pH范圍為3.0-5.0)的甲酸鈉或乙酸鈉緩沖液中溫育1小時。加入合成的肽底物Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe畫Phe國Arg畫Leu國Lys(DNP)-D-Arg國NH2，其最終濃度為l-5pM，在賴淑熒光分光光度計中于激發(fā)波長325nm和發(fā)射波長400nm處以1分4中的間隔記錄熒光的增加5-30分鐘。以組織蛋白酶D-活性抑制百分比作為實驗化合物濃度的函數(shù)，計算ICs。值。實驗4:淀粉樣肽1-40細胞釋放的抑制中國倉鼠卵巢細胞采用淀粉樣前體蛋白基因轉染。將細胞以8000個細胞/孔的密度涂布于96孔微板，在含有10%FCS的DMEM細胞培養(yǎng)介質中培養(yǎng)24小時。將各種濃度的實驗化合物加至上述細胞中，將細胞在實驗化合物存在下培養(yǎng)24小時。收集上清液，采用三明治(sandwich)ELISA測定淀粉樣肽1-40的濃度。以淀粉樣肽釋放抑制百分比作為實驗化合物濃度的函數(shù)，計算化合物的效能。在至少一種上述實驗中，本發(fā)明成分在低于50pM的濃度顯示活性。特別是，實施例2中所述的本發(fā)明成分在實驗1中顯示的ICs。值為23pM。因此，本發(fā)明成分可以用于治療和/或預防與P-淀粉樣物質產(chǎn)生和/或積聚相關的神經(jīng)性和血管性疾病，例如神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默病、唐氏綜合征、記憶和i人知障礙、癡呆、淀粉樣神經(jīng)病、腦炎、神經(jīng)和腦損傷、血管性淀粉樣變性或伴有淀粉樣變性的腦出血。某些本發(fā)明成分也能夠抑制BACE2(P-位APP-裂解酶2)或組織蛋白酶D(胃蛋白酶型天冬氨酰蛋白酶類以及(3-分泌酶的密切同源物)。由于BACE2表達和CathD表達與腫瘤細胞的多種致癌性和轉移性有關，因此，此類抑制劑可以用于抑制與胂瘤細胞相關的轉移過程。對于上述適應癥而言，適當?shù)膭┝慨斎蝗Q于例如采用的化合物、宿主、給藥的才莫式以及待治療疾病的性質和嚴重程度。然而，一般來講，日劑量為約0.1至約IOO(優(yōu)選約1至約50)mg/kg動物體重可以在動物中獲得滿意的效果。在較大型哺乳動物(例如人類)中，建i義日劑量范圍為約IO至約2000(優(yōu)選約10至約200)mg的本發(fā)明成分，可以方^f更地以例如每日至多四次的分劑量給予，或者以緩釋形式給予。本發(fā)明成分可以通過任何常規(guī)途徑給藥，特別是通過腸道給藥，優(yōu)選口服給藥，例如以片劑或膠嚢形式給藥，或者通過腸胃外給藥，例如以可注射溶液或混懸液的形式給藥。綜上所述，本發(fā)明也提供了用作藥物的本發(fā)明成分，例如用于治療與P-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和/或積聚相關的神經(jīng)性或血管性疾病。本發(fā)明還提供了藥用組合物，該組合物含有本發(fā)明成分以及至少一種可藥用栽體或稀釋劑。此類組合物可以根據(jù)常規(guī)方法生產(chǎn)。單位劑型含有例如約1至約1000(優(yōu)選約1至約500)mg的本發(fā)明成分。本發(fā)明成分可以單獨給藥，或者與其它可以有效治療上述疾病的藥用成分組合給藥。藥用組合產(chǎn)品可以為單位劑型，其中每一個單位劑量可以含有預定量的兩種成分以及適當?shù)目伤幱幂d體或稀釋劑。或者，該組合產(chǎn)品可以為整套包裝的形式，該包裝分別含有兩種成分，例如適用于兩種活性成分共同給藥或分別給藥的包裝或配藥裝置，其中這些成分可以分別放置。另外，本發(fā)明提供了本發(fā)明成分在生產(chǎn)用于治療任何與P-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和/或積聚相關的神經(jīng)性或血管性疾病的藥物中的用途。另一方面，本發(fā)明提供了在需要此類治療的患者中治療任何與P-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和/或積聚相關的神經(jīng)性或血管性疾病的方法，該方法包括給予此類患者治療有效量的本發(fā)明成分。下列實施例用于非限定性地闡明本發(fā)明。實施例縮寫ACN乙腈AcOH乙酸Ac20乙酸酐Boc叔-丁氧基羰基BOP陽Cl雙(2-氧代-3-，噪唑烷基)膦酰氯CDI羰基二咪唑DCE1，2-二氯乙烷DCM二氯曱烷DIPEA二異丙基-乙基-胺DMAP4-(N，N-二甲基^J+吡啶DMF二曱基甲酰胺DMSO二甲基亞砜ESIMS電噴霧離子化質譜EtMgBr乙基溴化鎂EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Et20乙醚h小時HPLC高壓液相色傳iPrOH異丙醇KOTMS三曱M醇鉀LDA二異丙基氨化鋰MeOH甲醇min分鐘MPLC中壓液相色諳賺3三乙胺匪R核磁共振色譜Pd2(dba)3三(二亞節(jié)基-丙酮)二鈀P3P丙基膦酸酐RT室溫TBME叔-丁基甲醚tBu叔-丁基tBuOH叔-丁醇TFA三氟乙酸TFAA三氟乙酸酐THF四氫吹喃IXC薄層層析TMS三甲基甲硅烷基HPLC條件(％=體積百分比)方法A(Rt^保留時間A)柱型SunFireC^，3.5拜柱尺寸3.0x20mm流動相A)ACNB)水+0.1%TFA梯度洗脫5-95%A2.20分鐘+0.50分鐘95%A流速2.00ml/min方法B(RtB=保留時間B)柱型XTerraMSC18，2.5柱尺寸50x2.1mm流動相A)ACN+0.02%TFAB)水+0.02%TFA梯度洗脫10-95%A5.50分鐘+2.10分鐘卯。/oA流速0.350ml/min方法C(Rtc==保留時間C)柱型Nucleosil5C18，3jum柱尺寸50x5mm流動相A)水+0.1%TFAB)ACN+0.1%TFA梯度洗脫10-100%B3分鐘+1分鐘100%B流速4ml/min方法D(RtD=保留時間D)柱型MNNucleodurC18Pyramid,110Angstroem,柱尺寸125x4mm流動相A)水+0.1°/。TFAB)ACN+0.1%TFA梯度洗脫5-100%B20分鐘流速1ml/min方法E(RtE-保留時間E)柱型XTerraC18，2.5jam柱尺寸3x30mm流動相A)水/5%ACN/0.2%HCOOHB)ACN/0.2%HCOOH梯度洗脫10-95%B2.5分鐘+2.2分鐘卯。/。A流速0.7ml/min方法F(RtF=保留時間F)柱型AcquityBEHShieldRP18，1.7pm柱尺寸2.1x50mm流動相A)水/3mM乙酸銨/0.05%HCOOHB)ACN/0.05%HCOOH梯度洗脫2-98%B5.5分鐘+0.5分鐘98%A流速0.6ml/min實施例1:N4(lS,2R)-3-l-(4-叔-丁基-吡咬-2-基)-環(huán)丙基氨基l-2-羥基-1-[4-(6-苯基-嘧咬-4-基#^)-節(jié)基-丙基}-乙酰胺a)(S)-2-叔-丁氧基皿氨基-3-(4-硝基-苯基)-丙酸甲酯將(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-苯基)-丙酸(15.0g，48.4mmol)溶于MeOH(150ml)和曱苯(750ml)，將溶液冷卻至0'C。5分鐘內緩慢加入TMS重氮甲烷(36ml，2M的Et20溶液，73mmo1)。然后將反應混合物溫熱至室溫。攪拌lh后，除去溶劑，獲得為無色固體的(S)-2-叔-丁liJ^J^氨基一3畫(4-硝基誦苯基)國丙酸曱酯[ESIMS[M-Boc+H+=225;HPLCRtA=1.6min。b)[(S)-3-氯代-l-(4-硝基-芐基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯于-78。C、N2環(huán)境下，將氯代碘甲烷(6.92ml,92mmol)加至攪拌的(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-苯基)-丙酸甲酯(7.5g，23.1mmol)的THF(225ml)溶液中。滴加LDA(73.6ml，1.57M的庚烷/THF/乙基苯溶液)，同時將反應混合物的溫度保持在低于-73。C。將混合物攪拌0.5h，然后采用AcOH(34.8ml)小心淬滅，同時將溫度保持在低于-65。C。于-78。C攪拌15分鐘后，將混合物溫熱至0'C，加入半飽和的氯化鈉水溶液(100ml)。將混合物采用TBME(2x200ml)萃取，合并有機層，用1M硫酸鈉溶液和水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)獲得為褐色固體的目標化合物(直接用于下一步反應)[ESIMS[M畫Boc+H十=243，245;HPLCRtA=1.7min。c)[(1S,2S)-3-氯代-2-羥基-l-(4-硝基-千基)-丙基-氨基曱酸叔-丁基酯將2當量的NaBH4懸浮于EtOH(150ml),將懸浮液冷卻至-78'C。滴加[(S)-3-氯代-l-(4-硝基-千基)-2-氧代-丙基-氨基曱酸叔-丁基酯(17.73g，純度44.7%，23.1mmol)的EtOH(350ml)溶液，同時保持溫度低于-75。C。將反應混合物于-78。C攪拌l小時，然后通過滴加1NHC1淬滅，將其溫熱至室溫。除去EtOH，殘余的水溶液用EtOAc萃取(2x200ml)。合并的有機層用半飽和的NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘留物自甲醇重結晶，獲得為無色固體的目標化合物[ESIMS[M-H1+=343，345;HPLCRtA=1.5min。d)[(1S，2S)-l-(4-絲-芐基)-3-氯代-2-羥基-丙基-氨基甲酸叔-丁基酯將[(lS，2S)-3-氯代-2-羥基-l-(4-硝基-千基)-丙基-氨基曱酸叔-丁基酯(3.79g，11.0mmol)和鈀炭(10。/0，1.20g)在MeOH(100ml)中于25。C、氬氣環(huán)境中攪拌3h。通過硅藻土過濾除去鈀，真空除去溶劑。獲得的固體經(jīng)MPLC純化，采用DCM/MeOH和l。/。NEt3作為流動相，獲得為黃色固體的目標化合物[ESIMS[M+Na+=337，339;HPLCRtA=0.8min。e)(2S，3S)-3-氨基-l-氯代-4-[4-(6-苯基-嘧咬-4-基絲)-苯基]-丁-2-醇將(lS，2S)-l-(4-氨基-千基)-3-氯代-2-羥基-丙基]-氨基曱酸叔-丁基酯(2.44g，7.75mmol)、INHC1水溶液(13ml，13mmol)和4-氯代-6-苯基-嘧咬(3.68g,19.3mmol)在iPrOH(22ml)中的混合物在攪拌下于150。C微波照射10分鐘。除去溶劑，殘留物用7JC研磨。過濾獲得的黃色沉淀物，經(jīng)MPLC純化，采用DCM/MeOH和l。/。NEt3作為流動相，獲得為黃色固體的目標化合物[ESIMS[M+H+=369，371;HPLCRtA=0.9min]。f)N-((lS，2S)-3-氯代-2-羥基-l-[4-(6-苯基-嘧咬-4-基氨基)-千基-丙基卜乙酰胺將Ac2O(1.02ml，10.7mmol)加至(2S，3S)-3誦氨基-l-氯代-4-[4國(6國苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基-丁-2-醇(3.29g，8.92mmol)的吡啶(40ml)溶液中，將反應混合物于25。C攪拌0.5h。除去溶劑，將殘留物溶于DCM/MeOH(9:l)。將混合物用1NHC1和鹽水洗滌。濃縮有機層獲得為黃色固體的目標化合物[ESIMS[M+H+=411,413;HPLCRtA=0.9min。g)N-((S)-l-(S)-環(huán)氧乙烷基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基-乙基}-乙酰胺將1MKOH(6.7ml，6.7mmol)加至]\-{(18，28)畫3畫氯代-2-羥基國1陽[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-爺基-丙基}-乙酰胺(1.38g，3.36mmol)的MeOH(5.5ml)和THF(5.5ml)溶液中。將混合物于0。C攪拌3h，然后用鹽水(20ml)淬滅。過濾獲得的沉淀物，獲得為無色固體的目標化合物[ESIMS[M+H廣=375;HPLCRtA=0.9min。h)l-(4-叔-丁基-吡咬-2-基)-環(huán)丙基胺才艮據(jù)P.Bertus等，/Org.CAe附.2003,6S,7133或A.deMeijere等，Org./>汰2003,5，753的方法，采用4-叔-丁基-吡咬-2-甲腈制備目標化合物[TLC(CH2Cl2/MeOH/NH390:9:l)Rf=0.30;ESIMS[M+H+=191;^-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.26(d，IH)，7.77(d，IH)，7.08(dd，1H)，1.29(s，9H)，1.21-1.16(m，2H)，0.95-0.91(m，2H)。i)N-((lS,2R)-3-[l-(4-叔-丁基-吡啶-2-基)-環(huán)丙基氨基-2-羥基-l-[4-(6誦苯基-嘧咬-4-基#^)-千基-丙基}-乙酰胺向1-(4-叔-丁基-吡咬-2-基)-環(huán)丙基胺(0.814g，4.26mmol)中加入N-((S)-l-(S)-環(huán)氧乙烷基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基-乙基}-乙酰胺(300mg，0.8mmo1)，將混合物與數(shù)滴DMF—起于80°C、氮氣環(huán)境下攪拌30h。然后濃縮反應混合物，殘留物經(jīng)制備HPLC純化(ACN/水)。合并含有目標產(chǎn)物的組分，除去ACN。水相用lNNaOH中和，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，將剩余的產(chǎn)物溶于tBuOH，將混合物冷凍干燥獲得為無色固體的目標化合物[ESIMS[M+H+=565;RtA=1.1min;力陽醒R(DMSO-d6)9.55(s，1H)，8.66(s，1H)，8.29(d，1H)，8.00(d，2H)，7.70(m，2H)，7.6-7.5(m，5H)，7.2畫7.1(m，4H),4.90(d，1H)，3，86(m，1H)，3.45(m，1H),2.94(dd，1H)，2.7-2.5(m，3H)，1.70(s，3H)，1.30(s，9H)，1.22(m，4H)。實施例2:N"(lS，2R)-2-羥基-3-[1-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氨基_1-4-(6-苯基-嘧咬-4-基#^)-千基-丙基}-乙酰胺a)l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基胺在氬氣環(huán)境中將3-異丙基-爺腈(42g，286mmol)溶于Et2O(670ml)。加入異丙醇鈦(IV)(90.4g，315mmol)。將混合物冷卻至-70。C，1小時內加入EtMgBr(3M的Et20溶液，210ml，630mmo1)。將混合物溫熱至10°C，加入BF3xEt20(48%,169g,573mmol)。lh后，反應混合物采用400mlINHC1淬滅，采用2NNaOH將其堿化至pH10，經(jīng)HyfloSuperGel過濾。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)柱色i普純化，采用DCM/MeOH(19:1)作為流動相，獲得目標化合物卩H-NMR(400MHz,CDC13)7.32-7.28(t，IH)，7.23(s，IH)，7.19畫7.10(m，2H),3.0-2.9(m，1H)，l'96(s，2H)，1.33(d，6H)，1.12-1.09(m，2H)，1.09-1.02(m，2H)。b)^{(18，211)-2-羥基-3-[1-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基絲-1-[4-(6-苯基-嘧咬-4-基M)-爺基l-丙基卜乙酰胺將4MLiOH(0.05ml，0.20mmol)的iPrOH(0.140ml)混合物、N-((S)-l-(S)-環(huán)氧乙烷基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基卜乙基}-乙酰胺(50mg，0.13mmol)和l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基胺鹽酸鹽(42.4mg，0.20mmo1)在振搖下加熱至80。C4小時。將反應混合物冷卻至25。C，倒入1NHC1，用EtOAc萃取。有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(ACN/水)獲得目標化合物，為淺黃色固體[ESIMS[M+H十=550;HPLCRtA=1.1min;力畫NMR(DMSO-d6)9.7(s，1H)，8.9(s，2H),8.6(s，1H)，8.0(d，2H)，7.8(d，1H)，7.6-7.5(m，5H)，7.4-7.2(m，4H)，7.1(s，1H)，7.0(d，2H)，5.7(s，1H),3.7(m，1H)，3.5(m，1H),3.0-2.7(m，4H),1.60(s，3H)，1.3(m，2H)，1.2(m，8H)]。實施例3:N"(lS,2R)-3-l-(3-叔-丁基-苯基V環(huán)丙基氨基l-2-羥基-1-[4-(6-苯基-嘧咬-4-基氨基)-節(jié)基]-丙基}-乙酰胺a)l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基胺根據(jù)實施例2a)所勤目似方法，采用3-叔-丁基-千腈制備目標化合物[TLC(環(huán)己烷/EtOAc50:50)Rf=0.20;ESIMS[M+H+=l卯；^-NMR(400MHz,DMSO-d6)7.40-7.37(m，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.16曙7.12(m，1H)，1.35(s，9H)，1.10-1.06(m，2H)，1.02畫0.98(m，2H)。b)N-((lS，2R)-3-[l-(3畫叔畫丁基-苯基)-環(huán)丙基^J^-2畫羥基-l-[4-(6-苯基國嘧咬-4-基^)-千基-丙基}-乙,將iPrOH(0.56ml)、N-((S)-l-(S)-環(huán)氧乙烷基-2-4-(6-苯基-嘧咬-4-基氨基)-苯基]-乙基卜乙酰胺(200mg，0.53mmol)和l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基胺(217mg，0.20mmol)的混合物在振搖下加熱至80°C3h。將混合物冷卻至25'C，經(jīng)制備性HPLC純化(ACN/7JC)獲得目標化合物，為無色固體[ESIMS[M+H+=564;HPLCRtA=1.2min;力誦匪R(DMSO-d6)9.6(s,1H)，8'7(s，1H),8.0(d，2H)，7.7(d，1H)，7.6國7.5(m，5H)，7.4(s，1H)，7.2陽7.1(m，4H)，7.0(d，1H)，4.8(d，1H),3.9(m，1H)，3.5(m，1H)，2.9(d，1H),2.6誦2.5(m，3H)，1.70(s，3H)，1.3(s，9H)，1.2(m，4H)。實施例4:N-((lS，2R)-l-(446-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基l-芐基V2-羥基-3-[1-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氨基-丙基}-乙酰胺a)[(1S，2R)-2畫羥基國3畫[l-(3-異丙基畫苯基)-環(huán)丙基氨基國l-(4畫硝基-芐基)畫丙基-氨基曱酸叔-丁基酯將1-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基胺鹽酸鹽(1.00g，3.243mmol)懸浮于iPrOH(5ml)。滴加LiOH(lml的4M水溶液，3.9mmo1)，將澄清的混合物攪拌15分鐘。一次性加入[(S)-2-(4-硝基-苯基)-l-(S)-環(huán)氧乙烷基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(l.OOg，3.24mmo1),將混合物于90。C攪拌2h。真空除去揮發(fā)物，將殘留物溶于EtOAc和lNHCl。分離各層，將有機部分干燥并濃縮，獲得的產(chǎn)物無需另外純化可以直接使用[HPLCRtB=4.06min;ESIMS[M-H]+=484;!H-NMR(360MHz,CDCl3)8.18(d，2H)，7.46(d，2H)，7.30-7.10(m，4H)，4.54(d，1H)，3.75(m，1H),3.40(m，1H)，3.20(d，1H)，3.00-2.65(m，4H),1.38-1.20(m,15H)，1.18陽0.96(m，4H)]。b)[(S)-l-((R)-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-喁唑烷-5-基}-2-(4-硝基-苯基)-乙基-氨基甲酸叔-丁基酯將(lS,2R)-2-羥基-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氨基-1-(4-硝基-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(1.8g，3.72mmol)溶于DCE(43ml)。加入DIPEA(1.2ml,7.44mmol)、CDI(1.51g，93mmol)和DMAP(45mg，0.37mmo1)，將混合物于室溫下攪拌。反應混合物通過加入1M檸檬酸淬滅。分離各層，有機相經(jīng)水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘留物經(jīng)快速色鐠純化，獲得目標化合物[HPLCRtB=4.88min;ESIMS[M-tBu-H+=454;)H-NMR(360MHz,CDCl3)8.16(d，2H)，7，36(d，2H)，7.25-7.10(m，4H)，4.54(m，1H)，3.卯(m，1H),3-70(t，1H)，3.48-3.45(m，1H)，3.05誦2.80(m，4H)，1.45(s，9H)，1.38-1.20(m，9H)。c)N-[(S)-l-{(R)-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-、懲唑烷-5-基}-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-乙酰胺將[(S)-l-((R)-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-(4-硝基畫苯基)畫乙基-^J^甲酸叔-丁基酯(241.8mg，0.5mmol)溶于DCM(lml)。將溶液冷卻至0。C。加入TFA(0.2ml)后，將混合物于O'C攪拌30分鐘，然后再加入另外的TFA(0.4ml)，于室溫下攪拌3h。加入甲苯(2ml)，真空除去所有的揮發(fā)物。將粗品混合物溶于吡啶(2ml)，加入Ac20(53nl，0.55mmol)，將混合物攪拌5分鐘。粗品產(chǎn)物獲得的產(chǎn)物無需另外純化可以直接使用[HPLCRtB=4.49min;ESIMS[M-H+=422]。d)N-[(S)-2-(4-氨基-苯基)-l-((R)-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代-悉唑烷-5-基}-乙基-乙酰胺將N-[(S)-l-{(R)-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代-喁唑烷-5-基)-2-(4畫硝基畫苯基)曙乙基]-乙酰胺(850mg，1.88mmol)溶于MeOH(20ml)。冷卻至0。C后，一次性加入NiChx6H20(447mg，1.88mmol)，隨后加入NaBH4(284mg，7.53mmol)。反應混合物通過加入7jC淬滅，真空除去揮發(fā)物。將殘留物溶于EtOAc，混合物通過硅膠墊過濾。濾液用飽和的碳酸氬鈉溶液和鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。獲得的產(chǎn)物無需另外純化可以直接使用[HPLCRtB=3.82min;ESIMS[M-H+=422。e)N-[(S)-2-{4-6-(4-氟-苯基)-嘧咬-4-基絲]-苯基H-((R)-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基-乙酰胺向N-[(S)-2-(4-絲-苯基)-l-((R)-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代^惡唑烷-5-基卜乙基-乙酰胺(100mg，0.237mmol)中加入4-氯代-6-(4-氟-苯基)畫嘧啶(54mg，0.26mmol)和iPrOH(2ml)。向該懸浮液中加入INHC1(0.71ml，0.711mmo1)，將反應混合物于150。C在微波中攪拌0.5h。將混合物真空濃縮，經(jīng)制備性HPLC純化(SunFirecolumn150x19mm，5-卯。/。ACN的水溶液+0.1%TFA梯度洗脫)。需要的組分采用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，真空除去有機溶劑。7jc相用EtOAc萃取，合并的有;M目經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得目標產(chǎn)物[HPLCRtB=4.12min;ESIMS[M-H+=594]。f)N-{(lS，2R)-l-{4-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基-節(jié)基}-2-羥基-3-[1-(3-異丙基-苯基)畫環(huán)丙基絲]誦丙基}-乙酰胺將N-[(S)-2-(4-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基-苯基卜H(R)-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-嗜、唑烷-5-基卜乙基-乙酰胺(55mg，0.096mmol)溶于無水THF(lml)。一次性加入KOTMS(37mg，0.288mmo1)，將混合物于15(TC在微波中攪拌10分鐘。然后將混合物用INHC1淬滅并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化(SunFirecolumn150x19mm，5-90%ACN的水溶液+0.1%TFA梯度洗脫)。需要的組分采用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，真空除去有機溶劑。水相用EtOAc萃取，合并的有;W目經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得目標產(chǎn)物[HPLCRtB=3.71min;ESIMS[M-H+=568。^^L^N-((lS，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)己基氨基-l-(4-6-(4曙氟-苯基)-嘧咬-4-基氨基-千基}-2-羥基-丙基}-乙酰胺鹽酸鹽a)[(1S，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)己基氨基]-2-羥基-l-(4-硝基-節(jié)基)-丙基]-M甲酸叔-丁基酯將[(S)-2-(4-硝基-苯基)-l-(S)-環(huán)氧乙烷基-乙基-氨基甲酸叔-丁基酯(0.80g，2.54mmo1)、LiCl(0.145g，3.31mmol)和l-(3-叔曙丁基陽苯基)畫環(huán)己基胺(0.90g，3.81mmol)在iPrOH(20ml)中的混懸液加熱至50-60。C24h。然后將混合物用EtOAc(50ml)稀釋，用冷卻的0.5NHC1萃取3次。有;M目采用飽和的碳酸氫鈉溶液堿化，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速色鐠純化(己烷/EtOAc4:1-1:2)，獲得為黃色油狀物的產(chǎn)物[TLC(CH2Cl2/MeOH19:l)Rf=0.35;HPLCRtc=2.17min;ESIMS[M+H]+=540;力-NMR(400MHz,CDCl3)8.02(d，2H)，7.4(1H，s)，7.21(d，2H)，7.2-7.1(m，3H)，4'60(d，1H)，3.74(m,IH)，3.19(m，1H),2.95(dd，IH)，2.68(dd,IH)，2.74(dd，1H)，2.4(bs,IH)，2.24(m，2H)，1.9-l'4(m，IOH)，1.25(s，18H)。b)((1S，2R)-l-(4-絲-芐基)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)己基絲-2-羥基-丙基}-氨基曱酸叔-丁基酯向[(1S，2R)畫3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)己基氨基畫2畫羥基-l-(4-硝基畫節(jié)基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.33g，0.616mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入NiCl2x6H2O(0.107g，0.616mmol)。于0-5'C向該綠色混合物中在10-15分鐘中分次加入NaBH4(0.097g，2.46mmol)。于25。C攪拌lh后，反應通過緩慢加入1120(lml)中止。蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于EtOAc(30ml)，混合物經(jīng)硅藻土過濾。濾液采用飽和的碳酸氬鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速色譜純化(CH2Cl2/MeOH10:1-1:10)，獲得為淺黃色泡沫狀物的目標化合物[TLC(CH2Cl2/MeOH10:l)Rf=0.50;HPLCRtc=1.71min;ESIMS[M+H+=510;^-NMR(400MHz,CDC13)7.40(1H，s)，7.25-7.10(m，3H)，6'86(d，2H),6.54(d，2H)，4.62(d，1H)，3.64(m，IH)，3.48(bs,2H)，3.18(m，IH)，2.63(m，IH)，2'26(m，IH)，2.17(m，IH)，1.9-1.2(m，28H)。c)(2R，3S)-3-氨基-l-[l畫(3陽叔陽丁基曙苯基)-環(huán)己基氨基畫4-{4-[6-(4-氟畫苯基)-嘧咬-4-基絲-苯基}-丁-2-醇鹽酸鹽向((1S，2R)-l-(4-氨基-千基)-3-l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)己基氨基-2-羥基-丙基}畫#^曱酸叔曙丁基酯(0.20g，0.385mmol)的iPrOH(3ml)溶液中加入4畫氯代-6-(4-氟-苯基)-嘧啶(0.101g，0.462mmol)和5NHC1的iPrOH(0.23ml)溶液。將混合物在微波中于130。C加熱0.5h。除去溶劑，干燥的淺黃色殘留物無需另外純化可以直接用于下一步驟TLC(CH2Cl2/MeOH/AcOH/H20180:20:2:l)Rf=0.09;HPLCRtc=1.62min;ESIMS[M+H+=582。d)N-((lS，2R)誦3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)己基^J^]畫l畫(4畫[6畫(4-氟-苯基)誦嘧咬-4-基氨基-爺基}-2-羥基-丙基}-乙酰胺鹽酸鹽于0-5°C，向(2R，3S)-3-氨基-l-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)己基氨基_4-{4-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基卜苯基}-丁-2-醇鹽酸鹽(0.13g，0.183mmol)的DCM(2ml)溶液中加入NEt3(0.105ml，0.75mmol)。15分鐘內向該混合物中加入0.1MAc20溶液(1.9ml，0.19mmol)。于0-5。C攪拌20分鐘后，將混合物用CHCl3稀釋，用5%K2C03水溶液和水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)采用去活硅膠的快速色鐠純化(CH2Cl2/MeOH95:5-90:10，含有0.5%的2MNH3的EtOH溶液)，獲得為淺黃色固體的目標化合物[TLC(CH2Cl2/MeOH19:1+0.5%的2MNH3的EtOH溶液)Rf=0.07;HPLCRtc=1.72min;ESIMS[M+H]+=624;丄H國NMR(400MHz，CD3OD)8.8(s，1H)，7.9-7.2(m，13H),3.89(m，1H)，3.62(m，1H)，3.48(m，1H),3.21(m，1H)，2.8-2.6(m，2H)，2.57(m，1H)，2.1曙1.2(m，19H)。實施例6:N-KlS，2R)-3-(3誦叔-丁基-芐基絲)-l垂(4醫(yī)f6-(4醫(yī)氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基-千基}-2-羥基-丙基}-乙酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例5中所述的相似方法，采用[(S)-2-(4-硝基-苯基)-l-(S)-環(huán)氧乙烷基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯和3-叔-丁基-節(jié)基胺作為原料，制備目標化合物[TLC(CH2Cl2/MeOH10:1+0.5%of2MNH3inEtOH)Rf=0.23;HPLCRtc=1.53min;ESIMS[M+H+=556;力-匪R(600MHz，DMSO-d6)8.67(s,1H)，8.07(m，2H)，7'73(d，IH)，7.56(d，2H)，7.4-7.1(m，9H),3.86(m,1H)，3'71(s，1H)，3.49(m，1H)，2.92(dd，IH)，2.63(dd，IH)，2.53(m，2H)，1.70(s，3H)，1.24(s，9H)]。實施例7:N-KlS，2R)-l-4-(聯(lián)苯-3-基氨基)-芐基l-3-l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-2-羥基-丙基}-乙酰胺a)[(1S，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-2-羥基-l-(4-硝基-節(jié)基)-丙基-氨基曱酸叔-丁基酯將[(S)-2-(4-硝基-苯基)-l-(S)-環(huán)氧乙烷基-乙基卜氨基曱酸叔-丁基酯(0.492g，1.58mmol)和l陽(3-叔醫(yī)丁基誦苯基)-環(huán)丙基胺(0.45g，2.37mmol)在iPrOH(lml)中的懸浮液加熱至50-60。C16h，然后加熱至75。C2h?；旌衔镉肊tOAc(50ml)稀釋，用冷的0.5NHC1萃取3次。有W目采用飽和的碳酸氫鈉溶液堿化，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速色譜純化(己烷/EtOAc2:1-l:2)，獲得為黃色固體的目標化合物TLC(己烷/EtOAcl:l)Rf=0.15;HPLCRtc=2.02min;ESIMS[M+H]+=498;iH畫NMR(400MHz,CDCl3)8.14(d，2H)，7.3國7.1(m,4H)，7.16(d，2H)，4.54(d，1H)，3.78(m，1H)，3.36(m，1H)，3.14(dd，1H),2.83(dd，1H)，2.74(dd，1H)，2.63(dd，1H)，2.4(bs，1H)，1.35(s，9H)，1.27(s，9H)，0.96(m，4H)]。b)[(S)-l-{(R)-3-l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基卜2-氧代-5悉唑烷-5-基}-2-(4-硝基誦苯基)-乙基]-lL&曱酸叔畫丁基酯向[(1S，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基I-2-羥基-l-(4-硝基-節(jié)基)-丙基-氨基甲酸叔-丁基酯(0.7g，1.39mmol)的DCE(20ml)溶液中加入羰基-二咪唑(0.69g，4.18mmol)、DIPEA(0.29ml，5.57mmol)和DMAP(0.009g，0.07mmol)。將混合物加熱至回流lh，然后冷卻至室溫，用DCM稀釋，用5%K2C03水溶液、水、冷的0.5NHC1和水洗滌。有機層經(jīng)石危酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)獲得為無色泡沫狀物的目標化合物，可以直接用于下一步反應[TLC(己烷/EtOAc3:l)Rf=0.47;HPLCRtc=2.46min;ESIMS[M+H+NH3+=541;!H畫NMR(400MHz，CDCl3)8.06(d，2H)，7.3-7.0(m，6H)，4.39(d，1H)，4.32(m，1H)，3.83(m,1H)，3.58(dd，1H)，3.34(dd，1H)，2.91(dd，1H)，2.75(dd，1H)，1.35-1.20(m，22H)]。c)[(S)-2-(4-氨基-苯基)-l-((R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代-、懲唑烷-5-基}-乙基-氨基曱酸叔-丁基酯向[(S)-l-{(R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-喁唑烷-5-基}_2-(4-硝基-苯基)-乙基-#^曱酸叔-丁基酯(0.65g，1.23mmol)的MeOH(20ml)溶液中加入MC12x6H20(0.212g，1.23mmol)。于0-5。C，10-15分鐘內向該綠色混合物中分次加入NaBH4(0.195g，4.9mmol)。于0-5。C攪拌20分鐘后，反應通過緩慢加入H20(2ml)中止。蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于EtOAc(60ml)。通過硅藻土過濾。濾液用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，石克酸4美干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)MPLC純化(己烷/EtOAc10:l-EtOAc)，獲得為淺黃色油狀物的目標化合物[TLC(己烷/EtOAcl:l)Rf=0.24;HPLCRtc=1.87min;ESIMS[M+H+NH3+二511;力-匪R(400MHz，CDC13)7.35-7.10(m，4H)，6.96(d，2H)，6.61(d，2H)，4.42(d,1H)，4.32(m，1H)，3.84(m，1H)，3.6(bs，2H)，3.56(dd，1H)，3.40(dd，1H)，2.76(m，2H)，1.45-l.lO(m，22H)]。d)[(S)-2-[4-(聯(lián)苯-3-基氨基)-苯基-l-((R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基-氨基甲酸叔-丁基酯在氬氣環(huán)境下，向[(8)-2-(4-氨基-苯基)-1-{(11)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-i^^2-^^^^^-5-^4^^fe基曱酸叔-丁基酯(0.2g，(Mmmol)的無7jC二氧六環(huán)(10ml)溶液中加入3-溴聯(lián)苯(0.145g，0.6mmo1)、叔-丁醇鈉(0.06g,0.6mmol)、Pd2(dba)3(0.019g，0.02mmol)和2-二環(huán)己基膦基誦2,，6'-二甲氧基-聯(lián)苯(0.022g，0.05mmo1)。將混合物加熱至回流2h，然后冷卻至室溫，用EtOAc稀釋。有機相用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)MPLC純化(己烷/EtOAc10:l-EtOAc)，獲得為淺黃色油狀物的目標化合物[TLC(己烷/EtOAcl:l)Rf=0.49;HPLCRtc=2.83min;ESIMSM+H+NH3]+=663;力-NMR(400MHz，CDCl3)7.56(d，2H)，7.43(t，2H)，7.4誦7.0(m，9H),5.8(s，1H)，4.46(d,1H)，4.35(m,1H),3.88(m，1H)，3.59(dd，1H)，3.42(dd，1H)，2.81(m，2H)，1.45國1.20(m，22H)。e)(2R,3S)-3-絲-4-[4國(聯(lián)苯-3-基絲)-苯基-l-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基]-丁-2-醇鹽酸鹽在氬氣環(huán)境中，向[(S)-2-[4-(聯(lián)苯-3-基^J0-苯基l-l-KR)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基卜2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.095g，0.146mmol)的無水THF(6ml)溶液中加入KOTMS(0.062g，0.438mmo1)。將混合物加熱至回流8h,冷卻至室溫后，用1NHCl的Et20溶液中和，蒸發(fā)至干。將殘留物溶于CHCl3,蒸發(fā)混合物，殘留物再次溶于CHC13，將混合物蒸發(fā)并干燥，獲得粗品目標化合物，它可以直接用于下一步反應[TLC(CH2CI2/MeOH/AcOH/H20180:20:2:l)Rf=0.16;HPLCRtc=1.98min;ESIMS[M+HJ+=520〗。f)N-((lS，2R)-l-[4-(聯(lián)苯-3-基氨基)-節(jié)基]-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基卜2-羥基-丙基}-乙酰胺于0-5°C，向(2R，3S)-3-氨基-4-[4-(聯(lián)苯-3-基氨基)-苯基-l-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基卜丁-2-醇鹽酸鹽(0.056mg，0.108mmol)的DCM(6ml)溶液中加入NEt3(0.06ml，0.43mmol)。2-3分鐘內向該混合物中加入0.1M的Ac20溶液(1.2ml，0.12mmol)。將混合物于0-5。C攪拌15分鐘，用CHC13稀釋，用5%K2C03水溶液和水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)珪膠快速色語純化(CH2CyMeOH/Et2095:5:50-90:10:0)，獲得為淺黃色固體的目標化合物[TLC(CH2Cl2/MeOH10:l)Rf=0.38;HPLCRtc=2.19min;ESIMSM+H+=562;1H-NMR(400MHz,CDCl3)7.56(d，2H)，7.42(t，2H)，7.36-7.00(m，13H)，5'76(s，IH)，5.6(d,IH)，4.09(m，IH)，3.42(m，IH)，3.3(bs，IH)，2.86(dd，1H)，2.82(dd，IH)，2.65(d，2H)，2.2(bs，IH)，1.83(s，3H),1.33(s，9H)，1.40-1.15(m，4H)]。實施例8:N-((lS，2R)-l-〖4-(聯(lián)苯-3-基絲V芐基l-2-羥基-3-l"3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氛基l-丙基}-乙酰胺根據(jù)實施例4中所述相似方法制備該目標化合物[HPLCRtB=4.25min;ESIMS[M誦H十=548]。實施例9:N-{(lS,2R)-2-羥基-3-[1-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氨基]_1_[4-(4-苯基-吡咬-2-基氨基)-千基-丙基}-乙酰胺a)N-{(S)-l-{(R)-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-，嗯唑烷-5-基)-2-[4-(4-苯基-吡咬-2-基^J^)-苯基]-乙基}-乙酰胺將N-[(S)-2-(4-絲-苯基)-l-((R)-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-噶、唑烷-5-基}-乙基卜乙酰胺(10011^，0.237mmo1)、2-氯代-4-苯基-吡咬(63mg，0.33mmol)、Pd2(dba)3(llmg，0.012mmo1)、2-二環(huán)己基膦基畫2，畫(N，N-二曱基^J0-聯(lián)苯(9.3mg，0.24mmol)和叔-丁醇鈉(35mg，0.36mmol)溶于無水二氧六環(huán)(2.0ml)。將反應混合物加熱至100。C3h,然后冷卻至室溫，經(jīng)珪藻土墊過濾。濾餅用EtOAc洗滌，合并的濾液用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)珪膠色i普純化，獲得目標化合物HPLCRtB=4.08min;ESIMS[M畫H]十=575。b)N-KlS，2R)-2-羥基-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氨基-1-[4-(4-苯基-吡啶-2-基#^)-千基]-丙基}-乙酰胺根據(jù)實施例4f中所^目似方法，制備目標化合物[HPLCRtB=3.72min;ESIMS[M-H]+=549]。實施例10:]\-{(18,210-3-『1-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基絲1-1-{4-[5-"-氟-苯基)-異噁唑-3-基#^]-芐基}-2-羥基-丙基}-乙酰胺鹽酸鹽a)[(S)-l-{(R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代-喁唑烷-5-基}_2-{4-[3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙?；被鵌-苯基卜乙基-氨基甲酸叔-丁基酯將[(S)-2-(4-氨基-苯基)-l-((R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.卯g,1.79mmol)和3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酸曱酯(0.37g，1.72mmol)在甲苯/DMF3:l(20ml)中的溶^口熱至130°C4h。將反應混合物倒入冷卻的NaH2P04溶液中?；旌衔镉肊tOAc萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速-硅膠色譜純化(甲苯/EtOAc2:1)，獲得為黃色固體的目標化合物[TLC(甲苯/EtOAcl:l)Rf二0.40;HPLCRtc=2.42min;ESIMS[M+H+NH3+=675;^-NMR(400MHz，CDCl3)9.16(s，1H)，8.08(m，2H)，7.50(d，2H)，7.4-7.1(m,8H)，4.42(m，1H)，4.33(m，1H)，4.06(s，1H)，3.87(m，1H)，3.65(m,1H)，3.57(m，1H)，3.41(m，1H)，2.82(m，2H)，1.36(s，9H),1.31(s，9H),1.14(d，4H)。b)[(S)-l-{(R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-鳴唑烷-5-基}-2-{4--苯基}-乙基-氨基甲酸叔-丁基酯(1.05g，1.59mmol)和Lawesson試劑(0.72g，1.75mmol)在DCE(30ml)中于25。C攪拌36h，然后用NaH2P04水溶液稀釋。將混合物用EtOAc萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速-硅膠色譜純化(甲苯/EtOAc2:1)，獲得為黃色樹脂狀的目標化合物[TLC(甲苯/EtOAcl:l)Rf=0.58;ESIMS[M+H]+=674。c)[(S)-l-{(R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-噁唑烷畫5國基}-2-{4--2-氧代-喁唑烷-5-|}-2-{4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-1-巰基-3-氧代-丙烯基氨基]-苯基}-乙基-氨基甲酸叔-丁基酯(0.70g，1.03mmol)的無水THF(10ml)溶液中分次加入60。/。NaH的油狀液(0.040g，1.03mmo1)。攪拌10分鐘后，加入曱1^(0.15g，1.03mmo1)，將混合物于25'C攪拌lh，然后倒入冷卻的NH4C1溶液中。將混合物用EtOAc萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠MPLC純化(己烷/EtOAc10:1-5:95)，獲得為黃色固體的目標化合物[TLC(己烷/EtOAcl:l)Rf=0.44;HPLCRtc=2.71min;ESIMS[M+H+=688;^-NMR(400MHz,CDCl3)13.4(s，IH)，7'92(m，2H)，7.4-7.1(m，10H),5.81(s，IH)，4.44(m，IH)，4.38(m,1H)，3.92(m，IH)，3.62(dd，1H)，3.42(dd,IH)，2.92(m,IH)，2.81(m，1H),2.42(s,3H)，1.37(s，9H)，1.3-l.l(s，13H)]。d)[(S)-l畫((R)畫3誦[l-(3-叔畫丁基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-惡唑烷畫5畫基}_2-{4-[5-(4-氟-苯基)-異噁唑-3-基絲-苯基}-乙基-絲甲酸叔-丁基酯將[(S)-l-{(R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-、懲唑烷-5-基}-2-{4--氨基甲酸叔-丁基酯(0.266g，0.387mmo1)、羥胺鹽酸鹽(0.055g，0.774mmol)和Na2C03(0.092g，0.85mmol)在EtOH(5ml)中的混合物加熱至7(TC2h。將混合物冷卻至室溫，用NaH2P04水溶液稀釋。將混合物用EtOAc萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)珪膠MPLC純化(己烷/EtOAc10:1-5:95)，獲得為黃色固體的目標化合物[TLC(甲苯/EtOAcl:l)Rf=0.35;HPLCRtc=2.62min;ESIMS[M+H+=655]。e)(2R，3S)-3-氨基-l-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-4-{4-[5-(4-氟誦苯基)-異噁唑-3-基絲-苯基}-丁-2-醇將[(S)-l-{(R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-噍唑烷-5-基}-2-{4-[5-(4-氟-苯基)-異喁唑-3-基氨基-苯基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.24g，0.367mmol)和KOTMS(0.246g，1.725mmol)在THF(3ml)中的溶液加熱至回流3h。冷卻的反應混合物用NaH2P04水溶液稀釋，用EtOAc萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，獲得為米色固體的目標化合物，它可以直接用于下一步反應[HPLCRtc=1.85min;ESIMS[M+H]+=529。f)N-KlS，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-l-(4-[5-(4-氟-苯基)-異喁唑-3-基氨基]-節(jié)基}-2-羥基-丙基}-乙酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例7f中所勤目似方法，制備游離堿形式的目標化合物，然后采用INHC1的Et20溶液將其轉化為鹽酸鹽[TLC(EtOAc)Rf=0.11;HPLCRtc=2.00min;ESIMS[M+H+=571;iH畫NMR(400MHz,CD3OD)7.83(m，2H)，7.65(s,IH)，7.5-7.1(m，9H)，6.40(s,IH)，3.84(m，IH)，3.73(m，IH)，3.11(dd，IH)，3.02(dd，IH)，2.94(dd,1H),2.54(dd，IH)，1.80(s，3H),1.5—1.1(m，13H)]。實施例11:]\4(18,210-3-1-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基1-1-"-5-"-氟-苯基)-1-曱基-111-吡唑-3-基絲-節(jié)基}-2-羥基-丙基}-乙酰胺鹽酸鹽a)[(S)-l-{(R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基1-2-氧代-，懲唑烷-5-基}_2-{4-[5-(4-氟-苯基)-l-甲基-111-吡唑-3-基氨基-苯基}-乙基-氨基甲酸叔-丁基酯根據(jù)實施例10d中所述相似方法，采用[(S)-l-((R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-嗜、唑烷-5-基}-2-{4--氨基甲酸叔-丁基酯和曱基-肼作為原料，制備目標化合物[TLC(己烷/EtOAcl:l)Rf=0.25;HPLCRtc=2.46min;ESIMS[M+H+=667;^-NMR(400MHz,CDCl3)7.73(m，2H)，7'72(d，2H)，7.4-7.0(m，8H),6.26(s，1H)，5.26(s，1H)，4.42(m，1H)，4.35(m,1H)，3.87(m，1H)，3.74(s，3H)，3.59(dd，1H)，3.42(dd，1H)，2.9-2.7(m，2H)，1.37(s，9H)，1.3-l.l(s，13H)。b)(2R，3S)-3-氨基-l-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基]-4-(4-[5-(4-氟-苯基)小甲基-;lH-吡唑-3-基絲-苯基)-丁-2-醇根據(jù)實施例10e中所述相似方法，制備該目標化合物[HPLCRtc=1.74min;ESIMS[M+H十=542。c)N-((lS，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基]-1-{4-[5-(4-氟-苯基)小甲基-lH-吡唑-3-基氨基]-爺基)-2-羥基-丙基r乙酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例7f中所ii^目似方法，制備游離堿形式的目標化合物，然后采用INHC1的Et20溶液將其轉化為鹽酸鹽[TLC(EtOAc/MeOH9:l)Rf=0.40;HPLCRtc=1.87min;ESIMS[M+H+=584]。實施例12:2,2,2-三氟-N-KlS，2R)-2-羥基-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氛基]_1_[4_(6-苯基-嘧咬-4-基#^)-芐基]-丙基}-乙酰胺a)(11)-5-{(8)-1-氨基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基-乙基}-3-[1-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基-噁唑烷-2-酮將(S)-2-(4-氨基-苯基)-l-((R)-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基)-乙基卜氨基曱酸叔-丁基酯(335.7mg，0.70mmol)和4-氯代-6-苯基誦嘧咬(140.1mg，0.73mmol)溶于iPrOH(3.0ml)。向該混合物中加入INHC1(2.1ml,2.1mmol)。將反應混合物在孩i波中加熱至150。C10分鐘。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘留物在EtOAc和飽和的NaHC03水溶液之間分配。7jc相用EtOAc萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)珪膠純化獲得目標化合物[HPLCRtB二3.77min;ESIMS[M-H+=534。b)(2R，3S)-3-氨基-l-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氨基]-4-[4-(&苯基畫嘧梵-4-基氨基)-苯基j-丁-2-醇鹽酸鹽將(11)-5-{(8)-1-氨基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基-乙基}-3-[1-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基-嗜、唑烷-2-酮(43mg，0.08mmol)溶于THF(1.0ml)。一次性加入KOTMS，將混合物于150。C在孩i波中攪拌10分鐘。反應混合物通過加入6NHC1的Et20溶液淬滅并濃縮。粗品產(chǎn)物無需另外純化可以直接進一步反應[HPLCRtB=3.49min;ESIMS[MH+=508。c)2,2,2-三氟-N-{(lS，2R)-2-羥基-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氨基]-1-[4-(6-苯基-嘧咬-4-基氨基)-千基-丙基}-乙酰胺將(2R，3S)-3-氨基-l-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氨基-4-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基^J0-苯基卜丁-2-醇(41mg，0.08mmol)溶于無水DCM(2ml)。將混合物采用水浴冷卻，加入NEt3，隨后加入TFAA。攪拌10分鐘后，反應混合物經(jīng)堿性處理(basicwork-up),硅膠色語純化后獲得純的目標化合物HPLCRtB=3.80min;ESIMS[M-H]+=604。實施例13:N-{(lS,2R)-2-羥基-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氨基-1-[4-(6-苯基-嘧咬-4-基氨基)-芐基-丙基}-2-曱氧基-乙酰胺a)N-{(S)-l-{(R)-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-嚅唑烷-5-基}_2-[4-(6-苯基-嘧咬-4-基絲)-苯基]-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺將(R)-5-KS)-l-氨基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基-乙基卜3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基-，懲唑烷-2-酮(81mg，0.15mmol)和甲氧基乙酸(24pl，0.30mmol)溶于DCM。加入NEt3(63pl，0.45mmol)和P3P(148nl，0.60mmo1)，將混合物于室溫下攪拌。反應混合物通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液淬滅并處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠色鐠純化，獲得純的目標化合物[HPLCRtB=4.19min;ESIMS[M-H+=606。b)N-((lS,2R)-2-羥基-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氨基-l-[4-(6-苯基-嘧咬-4-基絲)-芐基-丙基}-2-曱氧基-乙酰胺根據(jù)實施例12b中所述相似方法制備目標化合物[HPLCRtB=3.77min;ESIMS[M-H十=580。實施例14-16:根據(jù)實施例12中所一目似方法可以制備表1中所列出的化合物。表l實施例RaRbHPLCESIMS1415NHONHNHRtR=3.77min[M國H]=606RtB=4.01min[M誦H=56816^FRtB=4.21min[M畫H]=586實施例17:l-{(lS,2R)-2-羥基-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氨基小[4-(6-苯基-嘧咬-4-基^)-爺基卜丙基p比咯烷-2-酮三氟乙酸鹽a)4-{(18，2議)-2-羥基-3-[1-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氨基-1-[4-(6-苯基-嘧咬-4-基絲)-芐基-丙基絲}-丁酸將(議)-6-{(8)-1-氨基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基卜乙基}-4-[1-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基]-嗎啉-3-酮(240mg，0.5mmol)溶于MeOH(2.5ml)。加入4-氧代丁酸甲酯(88mg，0.7mmo1)，隨后加入聚合物負栽的硼氫化物(3mmol/g，500mg，1.5mmo1),攪拌懸浮液。濾除聚合物，濃縮濾液獲得產(chǎn)物，它無需另外純化可以在下一步驟中直接參與反應。將如此獲得的酯溶于無水THF(lml)，加入KOTMS(19mg，0.13mmo1)，將懸浮液于150。C在微波中攪拌10分鐘。反應混合物采用INHC1的Et20溶液酸化并真空濃縮。殘留物溶于CHCl3，將混合物蒸發(fā)。將該過程重復一次。粗品產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化(Sunfirecolumn19x150mm;5pm;梯度洗脫5-^%H20的ACN溶液+0.1%TFA)。需要的組分采用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，真空除去有機溶劑。水性殘留物用EtOAc萃取，合并的有機組分經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得目標化合物HPLCRtB=3.60min;ESIMS[M-H]+=595。b)1-{(18，211)-2-羥基-3-[1-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氨基1-1-[4-(6-苯基-嘧咬-4-基M)-節(jié)基]誦丙基}-吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽將4-((lS，2R)-2-羥基-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氨基-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-節(jié)基-丙基氨基}-丁酸(190mg，0.3mmo1)溶于無水DMF(lml)。加入BOP-C1(90mg，0.4mmo1)，隨后加入NaHC03(538mg，6.4mmo1)。將懸浮液于室溫下攪拌。水溶液處理后，粗品產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化(Sunfirecolumn19x150mm;5nm;梯度洗脫5-90%H2O的ACN溶液+0.1%TFA)，獲得目標化合物[HPLCRtB=3.60min;ESIMS[M-H+=576。實施例18:N-KlS，2R)-2-羥基-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基氨基]-1-[4-(6-甲氧基-嘧咬-4-基#^)-節(jié)基-丙基}-乙酰胺根據(jù)實施例5中所述相似方法，可以制備該目標化合物[HPLCRtB=3.70min;ESIMS[M-H+=504j。實施例19:N-((lS，2R)-l-[4-(2，6-二曱氧基-嘧咬-4-基氨基)-芐基]-2-羥基-3-[l-(3-異丙基-苯基)-環(huán)丙基#^-丙基}-乙酰胺根據(jù)實施例5中所述相似方法，可以制備該目標化合物[HPLCRtB=3.82min;ESIMSM-H+=534。實施例20:N-((lS，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-2-羥基-l-[4-(2-異丙基-6-甲基-嘧咬-4-基氨基)-千基]-丙基}-乙酰胺根據(jù)實施例5中所述相似方法，可以制備該目標化合物[HPLCRtc=1.55min;ESIMS[M畫H十=544。實施例21:N-((lS，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-2-羥基-l-(4-[2-(2-羥基-苯基)畫6醫(yī)曱基畫嘧咬畫4國基絲畫芐基}-丙基)國乙酰胺根據(jù)實施例5中所述相似方法，可以制備該目標化合物[HPLCRtc=1.64min;ESIMS[M-H]+=594。實施例22:N-((lS,2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基]-l-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基#^)-芐基-2-羥基-丙基}-乙酰胺根據(jù)實施例5中所述相似方法，可以制備該目標化合物[HPLCRtD=1.52min;ESIMS[M-H+=516。實施例23:N-((lS，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-1-[4-(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-節(jié)基1-2-羥基-丙基}-乙酰胺根據(jù)實施例5中所一目似方法，可以制備該目標化合物[HPLCRtD=2.22min;ESIMS[M-H+=536，538。實施例24:N-((lS，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-l-[4-(2-氯代-嘧啶-4-基氨基)-千基-2-羥基-丙基}-乙酰胺根據(jù)實施例5中所述相似方法，可以制備該目標化合物[HPLCRtD=2.15min;ESIMS[M畫H十=522，524。實施例25:N-((lS，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-1-[4-(2-氯代-6-乙基-嘧啶-4-基氨基)-芐基卜2-羥基-丙基}-乙酰胺根據(jù)實施例5中所述相似方法，可以制備該目標化合物[HPLCRtB=3.96min;ESIMS[M陽H十=550，552]。實施例26-40:根據(jù)實施例9中所述相似方法，可以制備表2中所列出的化合物。表2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>基畫3-[1-(3-叔-丁基-苯基)畫環(huán)丙基氨基畫丙基}-乙酰胺a)((S)-2-(3-溴-4-氨基-苯基)-l-((R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基曱酸叔-丁基酯于-10。C，向((S)-2-(4-氨基-苯基)-l-KR)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代-喁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.05g，2.12mmol)的無水DCM(25ml)溶液中滴加1-丁基-3-甲基咪唑錯三溴化物(852mg，2.25mmo1)，上述三溴化物制備自1-丁基-3-曱基咪唑錄溴化物(lg，4.56mmol)和溴(730mg，4.56mmo1)。10分鐘后，將溶液轉移到含有Et20的分液漏斗中，用硫代硫酸鹽溶液、飽和的NaHC03溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)MPLC純化(己烷-EtOAc85:15),獲得為白色泡沫狀物的產(chǎn)物[TLC(己烷-EtOAcl:l)Rf=0.48;ESIMS[M+H+NH3+=592，590。b)((S)-2-(3-溴-4-三氟乙酰氨基-苯基)-l-KR)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-絲甲酸叔-丁基酯于室溫下，向((S)-2-(3-溴-4-氨基-苯基)-l-KR)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)曙環(huán)丙基]-2-氧代-喁唑烷-5-基}-乙基)-氨基曱酸叔-丁基酯(200mg，0.35mmo1)的無水DCE(10ml)和吡咬(2ml)溶液中緩慢加入TFAA(56|al，0.4mmol)。lh后，再加入TFAA(100^1，0.7mmol)。溶液采用乙酸乙酯稀釋，16h后，用5。/。NaHS04溶液、飽和的NaHC03溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)MPLC純化(己烷-EtOAc2:1)，獲得產(chǎn)物TLC(己烷-EtOAc3:l)Rf=0.17;ESIMS[M+H+NH3]+=685/687。c)((S)-2-(3-戊炔基-4-三氟乙酰氨基-苯基)-l-KR)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代-喁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯在氬氣環(huán)境中，向((S)-2-(3-溴-4-三氟乙酰氨基-苯基)-l-((R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(189mg,0.28mmol)和三丁基-l-戊炔基錫烷(132mg，0.37mmol)的無水甲苯(3ml)脫氣溶液中加入四-三苯基膦基把(40mg，0.03mmo1)。將溶液通過硅膠過濾(己烷-EtOAc2:1)，經(jīng)MPLC純化(己烷-EtOAc4:1)獲得產(chǎn)物TLC(己烷國EtOAc2:l)Rf=0.51;ESIMS[M+H+NH3+=673。d)((S)畫2畫(3-戊基醫(yī)4畫三氟乙酰^J^國苯基)-l-((R)隱3-[l-(3-叔-丁基-苯基)隱環(huán)丙基-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-絲曱酸叔-丁基酯將((S)畫2曙(3-戊炔基-4-三氟乙酰氨基-苯基)-l-((R)陽3誦[l-(3-叔-丁基國苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-噁唑烷-5-基卜乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(165mg，0.25mmol)的EtOAc(150ml)溶液于室溫和1mbar下經(jīng)5%Pd/C氬化。15分鐘后，濾除催化劑，蒸發(fā)溶液獲得產(chǎn)物TLC(己烷-EtOAc2:l)Rf-0.41;ESIMS[M+H+NH3+=677。e)((S)-2-(3-戊基-4-tJ^苯基)-l-((R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基曱酸叔-丁基酯將含有35%NaOH(0.5mI)的((S)-2-(3-戊基-4-三氟乙酰氨基-苯基)-l-((R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(146mg，0.22mmol)的二氧六環(huán)(3ml)和水(1ml)的溶液在微波爐中于100。C處理3h。溶液用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。獲得的產(chǎn)物無需另外純化可以直接用于下一步驟TLC(己烷-EtOAc2:l)Rf=0.30;ESIMS[M+H+NH3+=581。f)(11)-5-{(8)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-3-戊基-苯基]-乙基}-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基]-噁唑烷-2-酮將((8)-2-(3-戊基-4-氨基-苯基)-1-{(11)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-喁唑烷-5-基L乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(56mg，O.lOmmol)、叔-丁醇鈉(12.5mg，0.13mmo1)、2-二環(huán)己基膦基-2，-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(5mg，0.012mmol)和Pd2(dba)3(6mg，0.005mmol)的二氧六環(huán)(3ml)溶液采用氬氣脫氣5分鐘。加入2-氯代-6-甲基吡啶，將溶液在氬氣環(huán)境中于100。C加熱3h。溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHC03溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將化合物經(jīng)PLC板純化(Merck)20x20cm，珪膠60F254，1mm(己烷-EtOAc2:1)，采用EtOAc洗脫TLC(己烷-EtOAc2:l)Rf=0.33;ESIMS[M+H+=655。g)(2R，3S)-3-氨基-l-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-4-[4-(6-甲基-吡咬-2-基氨基)-3-戊基-苯基-丁-2-醇將(R)-5-KS)-l-叔-丁氧基羰基氨基-2-[4-(6-曱基-吡啶-2-基氨基)-3-戊基-苯基-乙基}-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-噴、唑烷-2-酮(54mg，0.08mmol)溶于THF(3.0ml)。一次性加入KOTMS(53mg,0.4mmo1)，將反應混合物于130。C在微波中加熱10分鐘。反應混合物通過加入0.4NHC1的二氧六環(huán)溶液(lml，0.4mmol)淬滅，濃縮。粗品產(chǎn)物無需純化可以進一步使用ESIMS[M-H+=529。h)N畫KlS,2R)國2-羥基-3誦[l畫(3-叔誦丁基畫苯基)誦環(huán)丙基氨基-l曙[4-(6-甲基-吡咬-2-基#^)-3-戊基-節(jié)基-丙基}-乙酰胺向(2R，3S)-3-氨基-l-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-4-[4-(6-曱基-吡啶-2-基氨基)-3-戊基-苯基-丁-2-醇(42mg，0.08mmo1)的溶液中加入NEt3(50pl)。于0。C滴加O.INAc20的DCM溶液(400pl，0.5當量)。45分鐘后蒸發(fā)反應混合物，采用PLC板純化(Merck)20x20cm,珪膠60F254，1mm(EtOAc:MeOH10:1)，采用EtOAc:MeOH10:1洗脫TLC(EtOAc:MeOHlO:l)Rf=0.49;HPLCRtD=13.43min;ESIMS[M+H]+=571。實施例42—45:根據(jù)實施例7中所述相似方法，可以制備表3中列出的化合物。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實施例Ra<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>實施例46:N-((lS,2R)-3-『l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基l-2-羥基-1-[4-(6-苯基-嘧咬-4-基氨基)-爺基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺a)(11)-5-{(8)誦1畫氨基隱2-[4-(6-苯基-嘧咬-4-基氨基)-苯基1-乙基}畫3畫[1-(3畫叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-噁唑烷-2-酮根據(jù)實施例12a中所勤目似方法，采用(R)-5-[(S)-l-tJ^2-(4-氨基-苯基)-乙基-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-噁唑烷-2-酮和4-氯代-6-苯基-嘧咬作為原料，可以制備該目標化合物HPLCRtE=1.42min;ESIMS[M+H]十=548.b)(2R,3S)-3-氨基-l-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-4-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-丁-2-醇根據(jù)實施例12b中所述相似方法，可以制備該目標化合物HPLCRtB=3.52min;ESIMS[M+H十=522。c)N畫((lS，2R)-3誦[l醫(yī)(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基#^1-2-羥基-1-[4-(6-苯基畫嘧咬-4-基#^)-節(jié)基卜丙基}-2-曱氧基-乙酰胺將(2R，3S)-3-氨基-l-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基l-4-[4-(6-苯基-嘧咬-4-基氨基)-苯基-丁-2-醇(147mg，0.28mmol)和DIPEA(221^1，1.27mmo1)溶于THF。將溶液攪拌15分鐘。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(60.6mg，0.310mmol)和甲氧基乙酸(22.34nl，0.28mmo1)，將混合物于室溫下攪拌3h。反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠色鐠純化，采用DCM/MeOH(98:2)為流動相，獲得純的目標化合物HPLCRtB=3.65min;ESIMS[M-H]+=594。實施例47-49:根據(jù)實施例46中所勤目似方法，可以制備表4中列出的化合物。表4實施例RaRbHPLCESIMS47OCH3RtB=3.70min[M-H]+=612RtB=3.63min[M-H+=582RtB=3.70min[M隱H]十=600實施例50:N-KlS,2R)-3-l-(3-叔-丁基-苯基V環(huán)丙基氨基卜2-羥基_1—[4-(6-甲基-4-苯基-吡啶-2-基^J+節(jié)基卜丙基}-2-甲氧基-乙酰胺a)((S)畫l畫KR)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)畫環(huán)丙基-2-氧代-鳴唑烷畫5-基}_2_[4-(6-曱基-4-苯基-吡咬-2-基#^)-苯基卜乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯根據(jù)實施例9a中所述相似方法，采用((S)-2-(4-氨基-苯基)-l-((R)-3-l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基1-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基曱酸叔-丁基酯和2-氯代-6-甲基-4-苯基-吡咬作為原料，制備該目標化合物HPLCRtB=4.47min;ESIMS[MH+=661。b)(R)-5-KS)-l-氨基-2-[4-(6-曱基-4-苯基-吡啶-2-基氨基)-苯基-乙基}-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-噁唑烷-2-酮將{(S)-l-{(R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基-2-氧代-喁唑烷-5-基}-2-[4-(6-甲基-4-苯基-吡啶-2-基氨基)-苯基-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(3538mg，0.53mmol)溶于DCM(1.67ml)。將溶液冷卻至0°C。加入TFA(1.67ml)后，將混合物于0。C攪拌10分鐘，然后于室溫下攪拌3h。反應混合物采用2M碳酸鈉溶液淬滅，用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。獲得的粗品產(chǎn)物無需另外純化可以直接使用[HPLCRtB=3.82min;ESIMS[M-H+=562]。c)(2R，3S)-3-氨基-l-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-4-[4-(6-甲基誦4-苯基-吡咬-2-基^J^)-苯基卜丁-2-醇根據(jù)實施例12b所述相似方法，制備該目標化合物[HPLCRtB=3.60min;ESIMS[M-H]十=535]。d)N-KlS，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基]-2-羥基-l-[4-(6-甲基-4-苯基-吡咬-2-基氨基)-節(jié)基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺根據(jù)實施例46c所述相似方法，制備該目標化合物[HPLCRtB=3.70min;ESIMS[M-Hf=607。實施例51:N-((lS,2R)-3-l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基l-2-羥基畫1-[4-(6畫甲基-4-苯基-吡咬-2-基絲)-節(jié)基陽丙基}-2-氟-乙酰胺根據(jù)實施例50所述相似方法，制備該目標化合物[HPLCRtB=3.70min;ESIMS[M-H+=595。實施例52:N-f(lS,2RV3-『l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基l-2-羥基-1-[4-(2-異丙基-6-甲基-嘧咬-4-基#^)-3-戊基-節(jié)基-丙基}-乙酰胺根據(jù)實施例41所述相似方法，制備該目標化合物TLC(EtOAc:MeOH10:l)Rf=0.43;HPLCRtD=12.71min;ESIMS[M+H+=614。實施例53:N-((lS,2R)-3-l-(3-叔-丁基-苯基V環(huán)丙基氨基卜2-羥基-1-[4-(2-異丙基-6-甲基-嘧咬-4-基絲)-3-丙氧基-千基卜丙基}-乙酰胺a)(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-曱醇將4-硝基-3-丙氧基-苯甲酸(4.15g，18.4mmol)溶于THF(50ml)。緩慢加入NaBH4(1.09g，27.6mmo1)，將溶液攪拌5分鐘。將三氟化硼二乙基醚合物(1.48ml，11.97mmol)的THF(25ml)溶液加至反應混合物中。將獲得的溶液加熱至回流2h。將反應混合物冷卻至0'C，用水淬滅，用乙醚和2NNaOH稀釋。醚層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。粗品產(chǎn)物無需另外純化可以直接使用[HPLCRtB=3.99min;ESIMS[M-H+=212。b)4-溴甲基-l-硝基-2-丙M-苯將(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-曱醇(3.90g,18.4611111101)和三苯膦(5.33§，20.31mmol)溶于ACN(90ml)。將溶液于室溫下攪拌10分鐘。加入CBr4(6.75g，20.31mmol)，將獲得的混合物攪拌20h。除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠色鐠純化，采用己烷/DCM(4:1)洗脫，獲得目標化合物力-NMR(360MHz，CDCl3)7.80(d，1H)，7.10(s，1H)，7.90-7.00(d，1H),4.45(s，2H)，4.15(t，2H)，1.85(m，2H),1.05(t，3H)。c)(2R，5S)-2-異丙基-3，6-二曱氧基-5-(4-硝基-3-丙氧基-芐基)-2，5-二氫-吡溱將(R)-2-異丙基-3，6-二甲氧基-2，5-二氫-吡嗪(1.97ml，llmmol)溶于THF(20ml)，將其冷卻至-75。C。緩慢加入n-BuLi(6.9ml1.6M的己烷溶液)，將獲得的溶液攪拌10分鐘。于-20。C，將溶液加至CuCN(492mg，5.5mmo1)和LiCl(238mg，5.5mmol)的THF(25ml)漿狀液中，然后冷卻至-75。C。將4畫溴甲基-1-硝基-2-丙氧基-苯(1.37g,5mmol)的THF(5ml)溶液加至反應混合物中，將其于-75'C攪拌lh，于-20。C攪拌2h。反應物用飽和的NH4C1溶液(25ml)淬滅，攪拌30分鐘。溶液用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，石危酸鎂干燥。殘留物經(jīng)珪膠色i普純化，采用DCM/己烷(7:3)洗脫，獲得目標化合物[HPLCRtB=3.73min;ESIMS[M-H+=378]。d)問-2-氨基-3-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丙酸曱酯將(2R，5S)國2-異丙基-3，6-二曱氧基-5-(4畫硝基-3誦丙氧基-節(jié)基)國2，5-二氫畫p比，秦(1.8g,4.77mmol)在0.25NHC1溶液(38ml)中于室溫下攪拌8h。加入THF(40ml)，將澄清的溶液攪拌2.5h。蒸發(fā)THF，水相用乙醚萃取。有機層用0.25NHC1溶液洗滌。水相采用飽和的NaHC03溶液處理4吏得pH為9，EtOAc萃取，硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色鐠純化，采用DCM/MeOH(99:1)洗脫，獲得目標化合物。力-NMR(360MHz，CDCl3)7.70(d，1H)，6.90(s,1H)，6.80(d，1H)，4.05(t，1H),3.75(m，1H)，3.70(s，3H)，3.15(dd，1H),2.85(dd，1H)，l.卯(m，2H),1.50(s，lH),1.05(t，3H);ESIMS[M-H+=283。e)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丙酸甲酯將NaHC03(655mg，7.7mmol)加至(S)-2-氨基-3-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丙酸甲酯(l.lg，3.89mmol)的THF(15ml)和水(20ml)的溶液中。將獲得的混合物攪拌2分鐘，加入BOC20(1.02g，4.67mmol)的THF(5ml)溶液。將合并的溶液于室溫下攪拌3.5h。蒸發(fā)除去THF，剩余的7jC相用EtOAc萃取。有機層用飽和的NaHC03溶液、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后獲得的殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，采用DCM/MeOH(99:1)洗脫，獲得目標化合物。力-醒R(360MHz,CDCl3)7.70(d，1H),6"0(s，1H)，6.80(d，1H)，5.05(m,1H)，4.65(m，1H)，4.05(t,2H)，3.75(s，3H)，2.95-3.15(dd，2H)，1.90(m，2H)，1.45(s，9H)，1.05(t，3H)。f)(S)-2-叔-丁氧基絲絲-3-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丙酸將NaOH(45ml，11^)加至(8)-2-叔-丁|^|^氣基-3-(4-硝基-3-丙絲-苯基)-丙酸曱酯(11.4g，45mmol)的MeOH(70ml)溶液中。將溶液于室溫下攪拌3h。加入1NHC1(75ml)和水(150ml)。產(chǎn)物在溶液中沉淀出來并過濾。自MeOH/水重結晶后獲得目標化合物。力-NMR(360MHz,CDCl3)7.70(d，1H)，6.90(s，1H),6.80(d，1H)，5.00(m，1H)，4.65(m，1H)，4.05(m,2H)，3.00-3.25(m，2H)，1.85(m，2H)，1.45(s，9H)，1.05(t，3H);ESIMS[M-H-=367。g)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丙酸4-硝基-苯基酯將(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丙酸(3.3g，8.95mmol)和4-硝基苯酚(1.25g，8.95mmol)溶于THF(16ml)，冷卻至0。C。加入N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺(1.87g，8.95mmol)的THF(4ml)溶液，將混合物于0。C攪拌3h，于室溫下攪拌16h。過濾懸浮液，濾液用乙酸乙酯稀釋。溶液采用飽和的K2C03溶液、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后獲得的殘留物經(jīng)硅膠色i普純化，采用DCM/MeOH(99:1)洗脫，獲得目標化合物'H-醒R(360MHz,CDCI3)8.30(d，2H)，7.70(d，1H)，7.15(d，2H)，6.90(s，1H)，6.80(d，1H),5.05(m，1H)，4.80(m，1H)，4.65(m，1H)，4.00(m，2H)，3.20國3.35(m，2H)，1.85(m，2H)，1.40(s，9H)，1.05(t，3H)。h)(S)-2-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-l-(S)-環(huán)氧乙烷基-乙基-氨基甲酸Tk-丁基酯將1M叔丁醇鉀的THF溶液(5.6ml)加至三甲基碘化亞砜(1.7g，7.52mmol)的THF(6ml)溶液中。將懸浮液于70。C攪拌2h，冷卻至0。C。將(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丙酸4-硝基-苯基酯(940mg，1.92mmol)溶于THF(4ml),加至上述懸浮液中。將獲得的混合物于室溫下攪拌lh，然后用飽和的NaHC03溶液淬滅?；旌衔锊捎肊tOAc萃取。有機層用飽和的NaHC03、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。將獲得的亞砜衍生物(506mg，1.14mmol)溶于THF(8ml),冷卻至0。C。加入LiBr(100mg，1.14mmol)，將獲得的懸浮液攪拌10分鐘。加入甲磺酸(74.1pl，1.14mmol)，將混合物再攪拌10分鐘，然后于65。C加熱2h。然后反應混合物用飽和的NaHC03溶液淬滅?；旌衔镉肊tOAc稀釋。有機層用飽和的NaHC03、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。粗品產(chǎn)物無需純化可以直接使用。將NaBH4(79.6mg，2.0311111101)加至冷卻(0。€;)的(8)-3-溴-1-(4-硝基-3-丙氧基-節(jié)基)-2-氧代-丙基-絲甲酸叔-丁基酯(973mg，2.03mmol)的THF(5ml)和EtOH(10ml)溶液中。將混合物于(TC攪拌30分鐘，于室溫下攪拌20h。蒸發(fā)溶劑，殘留物采用飽和的NaHC03溶液和EtOAc處理。有機層采用飽和的NaHC03、鹽水洗滌，石克酸鎂干燥并濃縮。蒸發(fā)后獲得的殘留物經(jīng)珪膠色語純化，采用己烷/EtOAc(7:3)洗脫獲得目標化合物。H-NMR(360MHz，CDCl3)8.2(d，1H)，7.70(d，1H)，6.90(s，1H)，6.80(d，1H)，4.00(m，2H)，3.70(m，1H)，2.70曙3.10(m,5H)，1.85(m，2H),1.45(s，9H)，1.05(t，3H);ESIMS[M-H=365。i)[(1S，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-2-羥基-l-(4-硝基-3-丙氧基-千基)-丙基-氨基曱酸叔-丁基酯根據(jù)實施例7a所述相似方法，采用[(S)-2-(4-硝基-3-丙氧基畫苯基)小(S)-環(huán)氧乙烷基-乙基-氨基甲酸叔-丁基酯和l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基胺作為原料，制備該目標化合物。HPLCRtF=2.82min;ESIMS[M-H+=556。j)(2R，3S)-3-氨基-l-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-4-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丁-2-醇將[(lS，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基]-2-羥基-l-(4-硝基-3-丙氧基-芐基)-丙基-氨基甲酸叔-丁基酯(725mg，1.30mmol)溶于EtOAc(15ml)。將3NHC1的EtOAc溶液(20ml)加至該冷卻的溶液(0。C)，將混合物于室溫下攪拌3h。蒸發(fā)溶劑，殘留物用EtOAc稀釋。有機層用飽和的NaHC03、鹽水洗滌，石克酸鎂干燥并濃縮。粗品產(chǎn)物無需另外純化可以直接使用。ESIMS[M-H]+=456。k)N-[(lS，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基I-2-羥基-l-(4-硝基-3-丙氧基-芐基)-丙基-乙酰胺根據(jù)實施例7f所述相似方法，制備該目標化合物。HPLCRtB=4.08min;ESIMS[M曙H]十=498。1)N國((lS，2R)-l-(4-氨基-3-丙氧基畫節(jié)基)-3-[l-(3-叔-丁基誦苯基)漏環(huán)畫丙基-氨基]-2-羥基-丙基}-乙酰胺根據(jù)實施例4d所述相似方法，制備該目標化合物。HPLCRtB=3.47min;ESIMS[M畫H十=468。m)N-((lS，2R)-3-[l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基-2-羥基-l-[4-(2-異丙基-6-甲基-嘧啶-4-基^J0-3-丙氧基-節(jié)基卜丙基}-乙酰胺根據(jù)實施例4e所述相似方法，制備該目標化合物。HPLCRtF=2.17min;ESIMS[M-H+=602。實施例54:]^-((18,211)-3-『1-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基氨基1-1-{4-[6-(;4-氟-苯基)-嘧咬-4-基^-3-丙|^-節(jié)基}-2-羥基-丙基)-乙酰胺才艮據(jù)實施例53所述相似方法，制備該目標化合物。HPLCRtF=2.91min;ESIMS[M-H+=640。實施例55:N4aS,2R)-3-l-(3-叔-丁基-苯基)-環(huán)丙基^^l-l-[4-(;6-氯代-2-異丙基-嘧咬-4-基絲)-3-丙氧基-千基]-2-羥基-丙基}-乙酰胺根據(jù)實施例53所述相似方法，制備該目標化合物。HPLCRtB=3.09min;ESIMS[M-H+=622。權利要求1.游離堿形式或酸加成鹽形式的下式化合物其中R1為氫、(C1-8)烷基、(C3-8)環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中(C3-8)環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-取代的(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C3-8)環(huán)烷基和芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-取代的(C1-8)烷基、羥基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基和(C3-8)環(huán)烷基、下式基團其中X為O或S，式Ia基團任選被1或2個獨立選自下列基團的取代基取代鹵素和(C1-8)烷基，或下式基團R2為氫、鹵素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基或(C3-8)環(huán)烷基、(C3-8)環(huán)烷基(C1-8)烷基或(C3-8)環(huán)烷基(C1-8)烷氧基，其中(C3-8)環(huán)烷基、(C3-8)環(huán)烷基(C1-8)烷基或(C3-8)環(huán)烷基(C1-8)烷氧基，所述(C3-8)環(huán)烷基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代鹵素和(C1-8)烷基；并且或者R3為氫，R4為氫、(C1-8)烷基、鹵素-取代的(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、(C3-8)環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中(C3-8)環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-取代的(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C3-8)環(huán)烷基和芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-取代的(C1-8)烷基、羥基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基和(C3-8)環(huán)烷基或(C3-8)環(huán)烷基，在(C3-8)環(huán)烷基中一個-CH2-基團被-O-代替，該(C3-8)環(huán)烷基任選被1或2個獨立選自下列基團的取代基取代鹵素和(C1-8)烷基，或者基團-N(R3)-C(＝O)-R4為下式基團該基團任選被1或2個獨立選自下列基團的取代基取代鹵素和(C1-8)烷基，或為下式基團該基團任選被1或2個獨立選自下列基團的取代基取代鹵素和(C1-8)烷基；并且或者R5為氫、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基或鹵素-取代的(C1-8)烷基，并且R6為氫或(C1-8)烷基，或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起為(C3-8)環(huán)烷基，該(C3-8)環(huán)烷基為未取代的或者被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代鹵素和(C1-8)烷基；R7為(C1-8)烷基、(C3-8)環(huán)烷基(C1-8)烷基或鹵素-取代的(C1-8)烷基；T1為CR8、N、O、S或鍵；R8為氫、鹵素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基或鹵素-取代的(C1-8)烷基；T2為CR9、N、O、S或鍵；R9為氫、鹵素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基或鹵素-取代的(C1-8)烷基；T3為CR10、N、O、S或鍵；R10為氫、鹵素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基或鹵素-取代的(C1-8)烷基；T4為CR11、N、O或S；R11為氫、鹵素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基或鹵素-取代的(C1-8)烷基；在包含T1的環(huán)中所含有的環(huán)原子的數(shù)目為5或6；在包含T1的環(huán)中所含有的雜環(huán)原子的數(shù)目為0、1、2或3；如果在包含T1的環(huán)中所含有的環(huán)原子的數(shù)目為5，則在包含T1的環(huán)中所任選含有的雜環(huán)原子可以選擇，從而通過至少一個非環(huán)氧原子的環(huán)原子使得任何任選存在的環(huán)氧原子與任何其它任選存在的環(huán)氧原子分隔開；并且如果在包含T1的環(huán)中所含有的環(huán)原子的數(shù)目為6，則在包含T1的環(huán)中所任選含有的雜環(huán)原子可以選擇，從而通過至少一個環(huán)碳原子使得任何任選存在的環(huán)氧原子與任何任選存在的其它環(huán)雜原子分隔開。2.權利要求1所定義的游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物的制備方法，該方法包括下列步驟a)使得下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中RpR2、R3和R4如式I所定義,與下式化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Rs、R6、R7、T,、T2、T3和T4如式I所定義，或者b)使得下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R如式I所定義并且L為離去基團，與下式化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、TVT2、13和14如式1所定義，或者c)對于其中R3為氫的式I化合物的制備使得下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R4如式I所定義并且L為離去基團，與下式化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R!、R2、R5、R6、R7、T2、13和14如式1所定義，或者d)對其中基團-N(R3)-C(=0)-JL^2-氧代吡咯烷-l-基的式I化合物的制備使得下式化合物進行分子內環(huán)化(vm),OH其中R"R2、R5、R6、R7、T，、T2、13和14如式1所定義，或者在任何情況下，任選隨后對獲得的化合物進行還原、氧化或其它官能團化，和/或對任選存在的任何保護基團進行裂解，回收如此可獲得的游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物。3.用作藥物的權利要求1的游離堿形式或藥學上可接受的酸加成鹽形式的化合物。4.用于治療與(3-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和/或積聚有關的神經(jīng)性或血管性疾病的權利要求1的游離堿形式或藥學上可接受的酸加成鹽形式的化合物。5.藥用組合物，該藥用組合物含有作為活性成分的權利要求l所要求保護的游離堿形式或藥學上可接受的酸加成鹽形式的化合物以及可藥用載體或稀釋劑。6.權利要求1所要求保護的游離堿形式或藥學上可接受的酸加成鹽形式的化合物用作藥物的用途，所述藥物用于治療與P-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和/或積聚有關的神經(jīng)性或血管性疾病。7.權利要求1所要求保護的游離堿形式或藥學上可接受的^ia成鹽形式的化合物在生產(chǎn)用于治療與P-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和/或積聚有關的神經(jīng)性或血管性疾病的藥物中的用途。8.在需要此類治療的患者中治療與P-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和/或積聚有關的神經(jīng)性或血管性疾病的方法，該方法包括給予此類患者治療有效量的權利要求1所要求保護的游離堿形式或藥學上可接受的酸加成鹽形式的化合物。9.組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品含有治療有效量的權利要求l所要求保護的游離堿形式或藥學上可接受的酸加成鹽形式的化合物和第二種藥物，該組合產(chǎn)品用于同時或順序給藥。全文摘要本發(fā)明涉及新的游離堿形式或酸加成鹽形式的式(I)環(huán)狀化合物，涉及它們的制備方法、它們作為藥物的用途以及含有它們的藥物。文檔編號C07C233/40GK101528670SQ200780040090公開日2009年9月9日申請日期2007年11月22日優(yōu)先權日2006年11月23日發(fā)明者B·L·羅伊,C·麥卡蒂,H·莫彼茨,H·魯伊格爾,J-M·龍多,M·弗雷德里克森,R·M·龍德申請人:諾瓦提斯公司