專利名稱：視黃醇的生產(chǎn)方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于藥物、飼料添加劑和食品添加劑領(lǐng)域的視黃醇的生產(chǎn)方法及其中間體。
背景技術(shù)：
作為視黃醇衍生物的生產(chǎn)方法，迄今已經(jīng)報道的有增加作為關(guān)鍵中間體的C13羰基化合物(β-紫羅酮)的側(cè)鏈上碳原子數(shù)目的方法(如Pure&Appl.Chem.66卷，第1509-1518頁(1994))和將作為關(guān)鍵中間體的C10磺?；衔?環(huán)香葉砜)與C10醛衍生物偶合的方法(如JP-B5-61265)。但由于存在缺點(diǎn)，從工業(yè)的觀點(diǎn)來看，不能認(rèn)為這些方法是優(yōu)秀的。例如前一種方法中作為關(guān)鍵中間體的β-紫羅酮的合成需要一個多步過程，該化合物就成為一種昂貴的原料；后一種方法中C10醛衍生物的合成需要一種難以得到的氧化劑(JP-A7-17555)。在這種情況下，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以下所示通式(2)的二醇化合物能夠通過C10磺酰基化合物與C10烯丙基鹵衍生物的偶合反應(yīng)得到，這兩種物質(zhì)都能夠由便宜的原料獲得。但是，在隨后的分子中含伯羥基和仲羥基的化合物如二醇化合物(2)的鹵化步驟中，為了只鹵化仲羥基通常需要保護(hù)伯羥基，這就需要一個多步過程。
發(fā)明公開鑒于這些缺點(diǎn)，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究以開發(fā)出一種能以簡化的步驟，將易于由相對便宜的原料芳樟醇或香葉醇合成的二醇化合物(2)轉(zhuǎn)化為視黃醇的方法，而不采取經(jīng)C13β-紫羅酮或C10醛衍生物的路線。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)使用特殊鹵化劑，使得在不保護(hù)共存的伯羥基的情況下，只有二醇化合物(2)的仲羥基的選擇性鹵化成為可能，導(dǎo)致本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供了一種通式(1)的鹵代砜衍生物 其中Ar為任選取代的芳基，X為鹵素，該衍生物可以通過通式(2)的二醇化合物 其中Ar同上定義，與IV族過渡金屬鹵化物反應(yīng)得到；以及提供一種通過這種鹵代砜衍生物與堿反應(yīng)消除取代基的視黃醇的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明實(shí)施方式通式(1)的鹵代砜衍生物能夠通過通式(2)的二醇化合物與IV族過渡金屬鹵化物的反應(yīng)得到。該反應(yīng)使得在不保護(hù)伯羥基的情況下，只有仲羥基的選擇性鹵化成為可能。
在本發(fā)明的鹵代砜衍生物(1)和二醇化合物(2)中，取代基Ar指任選取代的芳基，這類芳基可以包括任選以C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵素、硝基或其他基團(tuán)取代的苯基和萘基。具體例子有苯基、萘基、鄰-甲苯基、間-甲苯基、對-甲苯基、鄰-甲氧苯基、間-甲氧苯基、對-甲氧苯基、鄰-氯苯基、間-氯苯基、對-氯苯基、鄰-溴苯基、間-溴苯基、對-溴苯基、鄰-碘苯基、間-碘苯基、對-碘苯基、鄰-氟苯基、間-氟苯基、對-氟苯基、鄰-硝基苯基、間-硝基苯基、對-硝基苯基等。
在鹵代砜衍生物(1)中，取代基X指鹵素，其具體例子有氯、溴和碘。
上述反應(yīng)中使用的IV族過渡金屬鹵化物可以包括四氯化鈦、四溴化鈦、四碘化鈦、二氯二異丙醇鈦、一氯三異丙醇鈦、四氯化鋯、四溴化鋯和四氯化鉿。更優(yōu)選使用鈦的氯化物，特別優(yōu)選四氯化鈦。
相對1摩爾的二醇化合物(2)來說，IV族過渡金屬鹵化物的用量范圍通常為0.1-5摩爾，最好為0.2-3摩爾。
上述反應(yīng)中通常使用有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑可以包括醚溶劑如乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、苯甲醚和1，4-二噁烷；鹵化溶劑如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯和鄰二氯苯；和烴類溶劑如正-己烷、環(huán)己烷、正-戊烷、正-庚烷、甲苯和二甲苯。優(yōu)選使用醚溶劑。這些溶劑也可作為混合溶劑使用。當(dāng)使用除醚溶劑外的有機(jī)溶劑時，優(yōu)選同時使用醚化合物。這類醚化合物可以包括乙醚、四氫呋喃、二噁甲氧基乙烷、苯甲醚和1，4-二噁烷。相對1摩爾的二醇化合物(2)來說，其用量范圍在1-10摩爾已經(jīng)足夠。
反應(yīng)溫度范圍通常在-20℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選20-60℃。反應(yīng)時間隨反應(yīng)中所用金屬鹵化物的種類和反應(yīng)溫度而變化，但通常范圍約1-24小時。
反應(yīng)之后對反應(yīng)混合物進(jìn)行普通后處理，生成一種通式(1)的鹵代砜衍生物。
原料二醇化合物(2)可以是任何E-或Z-型幾何異構(gòu)體、其混合物、或非對映體的混合物、或外消旋物或旋光體。
本發(fā)明的原料化合物二醇化合物(2)，可以容易地用以相對低成本獲得的芳樟醇或香葉醇經(jīng)下述方案1所示路線合成。Chem.Lett.479(1975)中敘述了環(huán)香葉砜(3)的合成方法，EP-900785A2中敘述了二醇化合物(2)的合成方法。方案1 本發(fā)明的鹵代砜衍生物(1)能通過與堿反應(yīng)容易地轉(zhuǎn)化為視黃醇。
該反應(yīng)中所用的堿可以包括堿金屬化合物和堿土金屬化合物，如堿金屬的氫氧化物、堿土金屬的氫氧化物、堿金屬的醇鹽和堿土金屬的醇鹽。具體例子有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、甲醇鈉、甲醇鉀、叔-丁醇鈉、叔-丁醇鉀、甲醇鈣和甲醇鎂。相對1摩爾的鹵代砜衍生物(1)來說，堿的用量范圍通常為約1-40摩爾。
在上述反應(yīng)中通常使用有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑可以包括烴類溶劑如正-已烷、環(huán)己烷、正-戊烷、正-庚烷、甲苯和二甲苯；醚溶劑如乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和苯甲醚；醇溶劑如甲醇、乙醇和異丙醇；和非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺。這些溶劑也可作為混合溶劑使用。
反應(yīng)溫度范圍通常為0℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選15-50℃。反應(yīng)時間隨反應(yīng)中所用堿或溶劑的種類而變化，通常范圍約1-24小時。
反應(yīng)之后對反應(yīng)混合物進(jìn)行普通后處理，生成視黃醇。如有必要，可以用重結(jié)晶、色譜法或任何其他技術(shù)加以提純。
通過為羥基引入保護(hù)性基團(tuán)，例如，按照常規(guī)方法通過其乙?；饔?，可以將視黃醇轉(zhuǎn)化為醋酸視黃基酯。
實(shí)施例下文進(jìn)一步用一些實(shí)施例來說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1在一個干燥的4-頸燒瓶中，在氮?dú)鈼l件下將0.46g(1.0mmol)1，5-二羥基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-9-(4-甲基苯基磺酰基)-壬-2，6-二烯(下文稱化合物(a))溶解在10ml二甲氧基乙烷(DME)中，在室溫下向其中逐滴加入0.095g(0.50mmol)四氯化鈦，將混合物在相同溫度下攪拌12小時后，再在50℃下攪拌4小時。反應(yīng)混合物用1％的氫氧化鈉水溶液猝滅和用醋酸乙酯萃取。生成的有機(jī)層經(jīng)過無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到一種淺褐色油粗制品(包括在氯結(jié)合位置上的1，3-烯丙基異構(gòu)體、在烯鍵上的順反異構(gòu)體和非對映體的8種化合物的混合物(b))，收率為95％。其中主要產(chǎn)物為1-羥基-5-氯-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-9-(4-甲基苯基磺?；?-壬-2，6-二烯(下文稱化合物(c))。
化合物(c)的物理性質(zhì)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.82-2.64(m，27H)，3.03-3.17(m，1H)，3.91(m，1H)，4.13(m，2H)，4.55-4.78(m，1H)，5.39(d，J＝8Hz，1H)，5.53(m，1H)，7.10-7.41(m，2H)，7.65-7.85(m，2H)。
HR-MS計(jì)算值(對于C27H38ClO2S)461.2203實(shí)測值461.2236(M-OH)+實(shí)施例2-6除采用下表1中所示反應(yīng)條件外，以實(shí)施例1中所述相同方法進(jìn)行相同反應(yīng)，得到如表1所示結(jié)果。
表1

反應(yīng)溫度50℃，THF四氫呋喃，DME二甲氧基乙烷1)金屬鹵化物與化合物(a)的摩爾比率，2)1M甲苯溶液，3)加入與化合物(a)的摩爾比率為5的DME。
實(shí)施例7首先，將根據(jù)實(shí)施例1得到的676mg(1.41mmol)粗制品(b)溶解在11ml環(huán)己烷中，向其中加入988 mg(14.1mmol)甲醇鉀，將混合物在40℃下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅和用醋酸乙酯萃取。生成的有機(jī)層再次用飽和氯化銨水溶液洗滌，經(jīng)過無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到一種紅色油粗制品(d)。用NMR分析發(fā)現(xiàn)生成的粗制品為視黃醇。將生成的粗制品(d)溶解在8ml甲苯中，向其中加入112mg(1.41mmol)吡啶和17mg(0.141mmol)二甲氨基吡啶，然后在5℃下慢慢加入158mg(1.55mmol)乙酸酐，將混合物在室溫下攪拌18小時。反應(yīng)混合物用5％的鹽酸猝滅和用甲苯萃取。生成的有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)過無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到一種黃色油粗制品。用液相色譜法對生成的粗制品分析顯示醋酸視黃基酯(e)(從化合物(a))的總收率為74％。
實(shí)施例8首先，將根據(jù)實(shí)施例1得到的676mg(1.41mmol)粗制品(b)和45mg甲醇(1.41mmol)溶解在12ml甲苯中，向其中加入79mg(14.1mmol)氫氧化鉀和23mg(0.071mmol)四丁基溴化銨，將混合物在40℃下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅和用醋酸乙酯萃取。生成的有機(jī)層再次用飽和氯化銨水溶液洗滌，經(jīng)過無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到一種紅色油粗制品(d)。用NMR分析發(fā)現(xiàn)生成的粗制品為視黃醇。將生成的粗制品(d)溶解在8ml甲苯中，向其中加入112mg(1.41mmol)吡啶和17mg(0.141mmol)二甲氨基吡啶，然后在5℃下慢慢加入158mg(1.55mmol)乙酸酐，將混合物在室溫下攪拌18小時。反應(yīng)混合物用5％的鹽酸猝滅和用甲苯萃取。生成的有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)過無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到一種黃色油粗制品。用液相色譜法對生成的粗制品分析顯示醋酸視黃基酯(e)(從化合物(a))的總收率為56％。
參考實(shí)施例1首先，將40g(0.204mol)乙酸香葉酯溶解在100ml正-己烷中，向其中慢慢加入17.1g(0.071mol)三氯異氰脲酸，將混合物在-10℃至0℃下保存6小時。反應(yīng)之后，通過過濾除去過剩的三氯異氰脲酸和副產(chǎn)品異氰脲酸。濾液依次用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，經(jīng)過無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到一種粗制品。將生成的粗制品用硅膠柱色譜法提純，得到一種淡黃色油6-氯-3，7-二甲基-2，7-辛二烯-1-醋酸酯(下文稱化合物(f))，收率為86％。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.71(s，3H)，1.81(s，3H)，1.90-2.22(m，4H)，2.05(s，3H)，4.34(t，J＝7Hz，1H)，4.59(d，J＝7Hz，2H)，4.90(s，1H)，5.01(s，1H)，5.37(t，J＝7Hz，1H)。
參考實(shí)施例2在氮?dú)鈼l件下，將6.8g(0.17mol)細(xì)粉狀氫氧化鈉、2.2g(8.5mmol)三苯基膦、1.4g(5.1mmol)四-正-丁基氯化銨、0.62g(1.7mmol)烯丙基氯化鈀二聚體和100ml THF加入到干燥的4-頸燒瓶中。然后在室溫、攪拌條件下，在1小時內(nèi)向其中逐滴加入40g(0.17mol)化合物(f)的150ml THF溶液。在室溫下攪拌3天后，反應(yīng)混合物用水猝滅和用醚萃取。生成的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)過無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到一種粗制品。將生成的粗制品用硅膠色譜法提純，得到3，7-二甲基-2，5，7-辛三烯-1-醋酸酯(下文稱化合物(g))，收率為65％。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70(s，3H)，1.85(s，3H)，2.08(s，3H)，2.81(d，J＝7Hz，2H)，4.58(d，J＝7Hz，2H)，4.90(s，2H)，5.37(t，J＝7Hz，1H)，5.61(td，J＝16，7Hz，1H)，6.16(d，J＝16Hz，1H)。
參考實(shí)施例3首先，將20.1g(0.1mol)化合物(g)溶解在100ml醋酸中，在室溫下向其中慢慢加入18.3g(0.1mol)N-溴代丁二酰亞胺。在室溫下10-15分鐘后，反應(yīng)溶液變?yōu)榫鶆蛉芤海瑢⑵鋽嚢?小時后用水猝滅和用甲苯萃取。生成的有機(jī)層經(jīng)過無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到一種8-溴-3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1，5-二乙酸酯(下文稱化合物(h)，一種EZ異構(gòu)體的混合物)和8-溴-3，7-二甲基-2，5-辛二烯-1，7-二乙酸酯(下文稱化合物(i)，一種EZ異構(gòu)體的混合物)的約1∶1的混合物，收率為95％。生成的混合物用硅膠色譜法分離和提純，得到均為淡黃色油的化合物(h)和(i)。
化合物(h)的物理性質(zhì)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.77(s，3H)，1.82(s，3H)，1.98(s，3H)，2.02(s，3H)，2.19(m，2H)，3.89(s，2H)，4.55(d，J＝7Hz，2H)，5.37(t，J＝7Hz，1H)，5.48-5.62(m，2H)。
化合物(i)的物理性質(zhì)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.65(s，3H)，1.68(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，2.78(d，J＝6Hz，2H)，3.67(d，J＝11Hz，1H)，3.82(d，J＝11Hz，1H)，4.57(d，J＝7Hz，2H)，5.35(t，J＝7Hz，1H)，5.61-5.77(m，2H)。
參考實(shí)施例4首先，將387mg(1.99mmol)化合物(g)溶解在5ml乙腈中，在室溫下向其中逐滴加入溶解在5ml水和1ml乙腈中的400mg(2.50mmol)溴的溶液，將混合物攪拌8小時。反應(yīng)混合物用水猝滅和用乙醚萃取。生成的有機(jī)層用氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)過無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到一種8-溴-5-羥基-3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醋酸酯(下文稱化合物(j)，一種EZ異構(gòu)體的混合物)和8-溴-7-羥基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯-1-醋酸酯(下文稱化合物(k)，一種EZ異構(gòu)體的混合物)的約3∶7的混合物，收率為98％。生成的混合物用硅膠色譜法分離和提純，得到均為淡黃色油的化合物(j)和(k)。
化合物(j)的物理性質(zhì)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.76(s，3H)，1.82(s，3H)，2.06(s，3H)，2.20-2.30(m，1H)，2.67(br，1H)，3.95(s，2H)，4.41-4.53(m，1H)，4.59(d，J＝7Hz，2H)，5.42(t，J＝7Hz，1H)，5.58(d，J＝9Hz，1H)。
化合物(k)的物理性質(zhì)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.43(s，3H)，1.70(s，3H)，2.06(s，3H)，2.34(br，1H)，2.78(d，J＝7Hz，2H)，3.47(s，2H)，4.59(d，J＝7Hz，2H)，5.38(t，J＝7Hz，1H)，5.57(d，J＝7Hz，1H)，5.71-5.80(m，1H)。
參考實(shí)施例5首先，將41mg(0.14mmol)化合物(j)和(k)為3∶7的混合物溶解在0.5ml甲苯中，在0℃、攪拌條件下向其中加入1mg(0.007mmol)濃硫酸和15mg(0.14mmol)乙酸酐的混合物，將混合物在25℃下攪拌10小時。反應(yīng)混合物用水猝滅和用正-已烷萃取。生成的有機(jī)層依次用5％的碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)過無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到一種淡黃色油化合物(h)(一種EZ異構(gòu)體的混合物)，收率為93％。
參考實(shí)施例6首先，將0.30g(1.0mmol)β-環(huán)香葉基-對-甲苯基砜(下文稱化合物(1))和0.168g(1.5mmol)叔-丁醇鉀溶解在8mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，將溶液冷卻到-60℃。在相同溫度下攪拌30分鐘后，逐滴加入0.174g(0.5mmol)化合物(h)的3mlDMF溶液，將混合物在相同溫度下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液猝滅和用醋酸乙酯萃取。生成的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)過無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到一種黃色油的三組分混合物，其含有1，5-乙酰氧基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-9-(4-甲基苯基磺?；?-2，6-壬二烯(下文稱化合物(m)；一種EZ異構(gòu)體和非對映體的混合物)和其中一個乙酰氧基被水解的化合物(一種EZ異構(gòu)體和非對映體的混合物)。用液相色譜法對生成的粗制品分析顯示三組分的總收率為96％。
化合物(m)的物理性質(zhì)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.73-1.04(m，6H)，1.38-1.70(m，6H)，1.39(s，3H)，1.70(s，3H)，2.00(s，3H)，2.01-2.31(m，2H)，2.01(s，3H)，2.03(s，3H)，2.44(s，3H)，2.66-2.95(m，2H)，3.82-3.86(m，1H)，4.53(d，J＝7Hz，2H)，5.08-5.21(m，1H)，5.34(br，1H)，5.56(br，1H)，7.33(d，J＝8Hz，2H)，7.76(d，J＝8Hz，2H)。
13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)15.1，16.0，16.1，16.6，18.8，20.8，20.9，21.4，28.2，29.0，35.5，40.5，40.8，44.6，60.8，65.3，65.5，65.7，68.3，68.5，68.8，121.9，127.1，128.3，129.4，130.5，130.6，136.2，137.1，137.6，137.7，138.4，144.0，169.8，170.0，170.7。
參考實(shí)施例7首先，將0.20g(0.37mmol)化合物(m)溶解在5ml甲醇中，在攪拌條件下向其中加入0.11g(0.74mmol)27％的氫氧化鈉水溶液，將混合物在25℃下攪拌4小時。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅和用醋酸乙酯萃取。生成的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)過無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到一種淡黃色油1，5-二羥基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-9-(4-甲基苯基磺?；?-2，6-壬二烯(化合物(a)；一種EZ異構(gòu)體和非對映體的混合物)，收率為95％1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.83-1.03(m，6H)，1.33-1.61(m，2H)，1.38(s，3H)，1.43(s，3H)，1.70(s，3H)，1.90-2.1 8(m，4H)，2.44(s，3H)，2.52-2.62(m，1H)，2.80-2.95(br，1H)，2.95-3.13(m，1H)，3.77-3.84(m，1H)，3.90(t，J＝7Hz，1H)，4.03(d，J＝7Hz，2H)，5.33-5.36(m，1H)，5.48-5.52(t，J＝7Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.74(d，J＝8Hz，2H)。
以上實(shí)施例和參考實(shí)施例中所用化合物或本發(fā)明中得到的化合物的結(jié)構(gòu)如下所示，其中“Ts”表示對-甲苯磺?；?工業(yè)適用性根據(jù)本發(fā)明，在不保護(hù)伯羥基的情況下，能夠?qū)崿F(xiàn)二醇化合物(2)上仲羥基的直接和選擇性鹵化。產(chǎn)生的鹵代砜衍生物(1)通過堿處理能容易地轉(zhuǎn)化為視黃醇。由于原料二醇化合物(2)能容易地從相對便宜的原料芳樟醇或香葉醇中得到，不采用通過C13β-紫羅酮或C10醛衍生物的路線，因此本發(fā)明的生產(chǎn)方法可以用作工業(yè)規(guī)模視黃醇的生產(chǎn)方法。
權(quán)利要求
1.一種通式(1)的鹵代砜衍生物 其中Ar為任選取代的芳基，X為鹵素。
2.一種權(quán)利要求1中提出的通式(1)的鹵代砜衍生物的生產(chǎn)方法，其特征在于通式(2)的二醇化合物 其中Ar為任選取代的芳基，與IV族過渡金屬鹵化物反應(yīng)。
3.視黃醇的生產(chǎn)方法，其特征在于使權(quán)利要求1中提出的通式(1)的鹵代砜衍生物與堿反應(yīng)。
4.視黃醇的生產(chǎn)方法，其特征在于使權(quán)利要求2中提出的通式(2)的二醇化合物與IV族過渡金屬鹵化物反應(yīng)，生成權(quán)利要求1中提出的通式(1)的鹵代砜衍生物，然后使生成的鹵代砜衍生物與堿反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或4的生產(chǎn)方法，其中所述IV族過渡金屬為鈦。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或4的生產(chǎn)方法，其中所述IV族過渡金屬鹵化物為鈦的氯化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的生產(chǎn)方法，其中所述鈦的氯化物為四氯化鈦、二氯二異丙醇鈦或一氯三異丙醇鈦。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或4的生產(chǎn)方法，其特征在于在醚化合物的存在下，使權(quán)利要求2提出的通式(2)的二醇化合物與IV族過渡金屬鹵化物反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的生產(chǎn)方法，其中所述醚化合物為二甲氧基乙烷或四氫呋喃。
10.根據(jù)權(quán)利要求3或4的生產(chǎn)方法，其中所述堿為堿金屬化合物或堿土金屬化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的生產(chǎn)方法，其中所述堿金屬化合物為堿金屬的氫氧化物或堿金屬的醇鹽。
全文摘要
一種通過以通式(1)(其中Ar為任選取代的芳基,X為鹵素)表示的鹵代砜衍生物與堿反應(yīng),容易地制備用于藥物、飼料添加劑和食品添加劑領(lǐng)域的視黃醇的方法。在不保護(hù)伯羥基的情況下,通過可從相對便宜的原料得到的以通式(2)(其中Ar同上定義)表示的二醇化合物與IV族過渡金屬鹵化物反應(yīng),可以容易地制備這類中間體。
文檔編號C07C403/22GK1342142SQ99814768
公開日2002年3月27日 申請日期1999年10月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月26日
發(fā)明者高橋壽也, 古谷敦史, 世古信三 申請人:住友化學(xué)工業(yè)株式會社