專利名稱：前列腺素內(nèi)過氧化物h合酶生物合成抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括用于治療環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病的新的噠嗪酮化合物。更具體地說，本發(fā)明涉及抑制前列腺素生物合成，尤其是誘導(dǎo)的前列腺素內(nèi)過氧化物H合酶(PGHS-2，環(huán)加氧酶-2，COX-2)蛋白的方法。
背景技術(shù)：
前列腺素是極為有效的物質(zhì)，它往往在納摩爾至皮摩爾濃度范圍內(nèi)產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。兩種形式的前列腺素內(nèi)過氧化物H合酶，即同工酶PGHS-1和PGHS-2(它們催化花生四烯酸的氧化而導(dǎo)致前列腺素的生物合成)的發(fā)現(xiàn)，重新引起了對(duì)解釋這兩種同工酶在生理學(xué)和病理學(xué)中的作用的研究。已表明這些同工酶具有不同的基因調(diào)節(jié)并代表截然不同的前列腺素生物合成途徑。PGHS-1途徑連續(xù)表達(dá)于絕大多數(shù)細(xì)胞類型中。它引起前列腺素的產(chǎn)生，而前列腺素調(diào)節(jié)血管內(nèi)自身平衡的急性事件，并且還具有維持正常胃和腎功能的作用。PGHS-2途徑涉及與炎癥、有絲分裂和排卵現(xiàn)象有關(guān)的誘導(dǎo)機(jī)制。
前列腺素抑制劑提供對(duì)疼痛、發(fā)熱和炎癥的治療，因而，例如在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療中是有用的治療劑。非甾體抗炎藥(NSAIDs)如布洛芬、萘普生和芬那酸抑制兩種同工酶。組成酶PGHS-1引起胃腸道副作用，包括潰瘍和出血，以及伴隨長(zhǎng)期治療而來(lái)的腎疾患的發(fā)生。誘導(dǎo)的同工酶PGHS-2的抑制劑可提供抗炎活性而無(wú)PGHS-1抑制劑的副作用。
過去，與給予NSAID有關(guān)的副作用問題遠(yuǎn)未能完全解決。腸溶衣片以及與米索前列醇，一種前列腺素衍生物，共同給藥試圖盡量減少對(duì)胃的副作用。提供為誘導(dǎo)的同工酶PGHS-2的選擇性抑制劑的化合物將是有利的。
本發(fā)明公開為PGHS-2的選擇性抑制劑的新化合物。本發(fā)明概述本發(fā)明公開為環(huán)加氧酶-2(COX-2)的選擇性抑制劑的噠嗪酮化合物。本發(fā)明化合物具有式I 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中X選自O(shè)、S、-NR4、-NORa和-NNRbRc；R4選自鏈烯基、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；Ra、Rb和Rc獨(dú)立選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基亞氨基烷氧基、烷基、烷基羰基烷基、烷基磺?；榛?、鏈炔基、芳基、芳基鏈烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基鏈炔基、芳基鹵代烷基、芳基羥烷基、芳氧基、芳氧基鹵代烷基、芳氧基羥烷基、芳基羰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、亞環(huán)烷基烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基羥烷基、鹵代烷基、鹵代鏈炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)基氧基、羥烷基、羥基亞氨基烷氧基、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nCH(OH)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、-(CH2)nCH(NORd)R5、-(CH2)nCH(NRdRe)R5、-R6R7、-(CH2)nC≡CR7、-(CH2)n[CH(CX’3)]m(CH2)pR7、-(CH2)n(CX’2)m(CH2)pR7和-(CH2)n(CHX’)m(CH2)pR7；R5選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷基、鹵代鏈炔基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；R6選自亞鏈烯基、亞烷基、鹵代亞鏈烯基和鹵代亞烷基；R7選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；Rd和Re獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；X’為鹵素；m是0-5的整數(shù)；n是0-10的整數(shù)；和p是0-10的整數(shù)；及R1、R2和R3獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基亞氨基烷氧基、烷氧基亞氨基烷基、烷基、鏈炔基、烷基羰基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基烷基、芳基、芳基鏈烯基、芳烷基、芳基鏈炔基、羧基烷基羰基氧基烷氧基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基烷基、鹵代鏈烯基氧基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、雜環(huán)基、羥基烷氧基、羥基亞氨基烷氧基、羥基亞氨基烷基、巰基烷氧基、硝基、膦酸酯基(phosphonato)烷氧基、Y和W；前提是R1、R2或R3之一必須是W，其它的前提是R1、R2或R3只有一個(gè)是W；W選自 X1選自S(O)2、S(O)(NR10)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR11)和P(O)(NR12R13)；X2選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基和鹵素；R9選自鏈烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、鏈炔基、氨基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、二烷基氨基、-NHNH2和-NCHN(R10)R11；R10、R11、R12和R13獨(dú)立選自氫、烷基和環(huán)烷基，或R12和R13可與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有1或2個(gè)選自O(shè)、S和NR7的雜原子的3-6元環(huán)；Y選自-OR14、-SR14、-C(R16)(R17)R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-N(R16)C(O)R14、-NC(R16)R14和-N(R16)R14；R14選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基烷基、鏈炔基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥烷基和NR18R19；和R16、R17、R18和R19獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基。本發(fā)明詳述本說明書中引用的所有專利、專利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)均全文通過引用結(jié)合到本文中。在不一致的情況下，以本公開(包括定義)為準(zhǔn)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式1，其中R2為W；X1選自S(O)2、S(O)、Se(O)2和S(O)(NR10)；R9選自鏈烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、鏈炔基、氨基、環(huán)烯基、環(huán)烷基和二烷基氨基；及X、X2、R、R1、R3和R10如式I所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式I，其中，R2為W；W為 X1選自S(O)2、S(O)、Se(O)2和S(O)(NR10)；R9選自鏈烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、鏈炔基、氨基、環(huán)烯基、環(huán)烷基和二烷基氨基；及X、X2、R、R1、R3和R10如式I所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式I，其中，R2為W；W為 X2選自氫和鹵素；R選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、烷基羰基烷基、烷基磺?；榛Ⅳ然榛⑶杌榛?、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基鏈烯基、芳基鏈炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳烷基、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC≡CR7和-(CH2)n[CH(CX’3)]m(CH2)pR7；R1和R3獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基、鏈炔基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、芳基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、鹵素、硝基和Y；及X、X1、X’、R5、R7、R9、n、m、p和Y如式I所定義。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式I，其中，R2為W；W為 X2選自氫和鹵素；R選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、烷基羰基烷基、烷基磺?；榛Ⅳ然榛?、氰基烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基鏈烯基、芳基鏈炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳烷基和-(CH2)nC(O)R5；R1和R3獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基、鏈炔基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、芳基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、硝基和Y；及X、X1、R5、R9、n和Y如式I所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式I，其中，R2為W；W為 X2選自氫和鹵素；R選自氫、烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和-(CH2)nC(O)R5；R1和R3獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基、鏈炔基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、芳基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、硝基和Y；及X、X1、R5、R9、n和Y如式I所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式I，其中，R2為W；W為 X2選自氫和鹵素；R選自烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中芳基部分由1、2、3、4或5個(gè)選自鹵素的取代基任選取代；及R1選自芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥烷氧基和Y；及X、X1、R3、R9和Y如式I所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式I，其中，R2為W；W為 X2選自氫和鹵素；R選自烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中芳基部分由1、2、3、4或5個(gè)選自鹵素的取代基任選取代；R1選自芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥烷氧基和Y；Y為-OR14；R14選自鏈烯基、烷基和芳基；R3為氫；及X、X1和R9如式I所定義。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式I，其中，R2為W；W為 X1為S(O)2；X2選自氫和鹵素；R選自芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中芳基部分由1、2、3、4或5個(gè)選自鹵素的取代基任選取代；R1為由1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氯和氟的取代基任選取代的芳基；R3為氫；及X和R9如式I所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式I，其中，R2為W；W為 X為O；X1為S(O)2；R9選自烷基和氨基；X2選自氫和鹵素；R選自鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基和鹵代烷基；R1選自烷基、芳基、芳烷基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基和Y；Y為-OR14；R14選自鏈烯基、烷基和芳基；及R3為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式I，其中，R2為W；W為 X1為S(O)2；R9選自烷基和氨基；X2選自氫和氟；R選自鹵代烷基、芳基和烷基；R1選自異丁氧基、異戊氧基、1-(3-甲基-3-丁烯基)氧基、2-羥基-2-甲基-丙氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、新戊氧基、異戊基、芳氧基、4-氟苯氧基和由1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氯和氟的取代基任選取代的芳基；R3為氫；及X如式I所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式I，其中，R2為W；W為 X為O；X1選自S(O)2和S(O)(NR10)；R9為烷基；X2選自氫和氟；R選自鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基和鹵代烷基；R1選自烷基、芳基、羥基烷氧基和Y；Y為-OR14；R14選自鏈烯基、烷基和芳基；R3為氫；及R10如式I所定義。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式I，其中，R2為W；W為 X為O；X1為S(O)2；R9為氨基；X2選自氫和氟；R選自鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基和鹵代烷基；R1選自烷基、芳基、羥基烷氧基和Y；Y為-OR14；R14選自鏈烯基、烷基和芳基；及R3為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式I，其中，R2為W；W為 X為O；X1為SO2；R9為甲基；X2為氫；R選自叔丁基、3-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、4-氟代苯基、4-氯代-3-氟代苯基、3-氯代-4-氟代苯基和2，2，2-三氟代乙基；R1選自異丁氧基、異戊氧基、(3-甲基-3-丁烯基)氧基、2-羥基-2-甲基-丙氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、新戊氧基、異戊基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-氯代-3-氟代-苯基、4-氟代苯氧基和Y；Y為-OR14；R14為芳基；及R3為氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式I，其中，R2為W；W為 X為O；X1為S(O)2；R9為氨基；X2為氫；R選自叔丁基、3-氯代苯基、3，4-二氟苯基、4-氟代苯基、4-氯代-3-氟代苯基、3-氯代-4-氟代苯基和2，2，2-三氟乙基；
R1選自異丁氧基、異戊氧基、(3-甲基-3-丁烯基)氧基、2-羥基-2-甲基-丙氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、新戊氧基、異戊基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-氯代-3-氟代-苯基、4-氟代苯氧基和Y；Y為-OR14；R14為芳基；及R3為氫。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制前列腺素生物合成的藥用組合物，其含有治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制前列腺素生物合成的方法，它包括給予治療有效量的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療疼痛、發(fā)熱、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、粘連和癌癥的方法，它包括給予治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，其中，R2為W；W為 和X、X1、X2、R、R1和R3如式I所定義；該方法包括用烷基化劑處理其中R為氫的式I化合物的步驟。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，其中，R2為W；W為 和X、X1、X2、R、R1、R2和R3如式I所定義；該方法包括用烷基化劑處理其中R為氫的式I化合物的步驟，其中烷基化劑具有式R99-Q，其中Q為離去基團(tuán)和R99選自甲基、乙基、1，1，1-三氟乙基、環(huán)丙基甲基、3-(2-甲基)丙烯基、4-(2-甲基)丁-2-烯基、1，1-二氯丙烯-3-基、2，2-二甲基-3-氧代-4-丁基、2，3，3，4，4，4-六氟丁烯-1-基、炔丙基、苯基炔丙基、苯基、苯乙基、1-苯基丙烯-3-基、芐基、α-甲基-4-氟代芐基、2，3，4，5，6-五氟芐基、4-三氟甲氧基苯甲酰甲基、4-氟代芐基、4-氟代苯基、2-三氟甲基芐基、2，4-二氟芐基、2，4-二氟苯甲酰甲基、4-三氟甲基苯甲酰甲基、苯甲酰甲基、4-羧基苯甲酰甲基、4-氯代苯甲酰甲基、4-氰基苯甲酰甲基、4-二乙基氨基苯甲酰甲基、3-噻吩基甲基、5-甲基噻吩-2-基甲基、5-氯代噻吩-2-基甲基、2-苯并[b]噻吩基甲基、3-苯并噻吩?；?thienacyl)、5-氯代噻唑-2-基甲基、5-甲基噻唑-2-基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、喹啉-2-基甲基和氟代喹啉-2-基甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，其中，R2為W；W為 和X、X1、X2、R、R1、R2和R3如式I所定義；該方法包括用烷基化劑處理其中R為氫的式I化合物的步驟，其中烷基化劑具有式R99-Q，其中Q為離去基團(tuán)和R99選自甲基、乙基、1，1，1-三氟乙基、環(huán)丙基甲基、3-(2-甲基)丙烯基、4-(2-甲基)丁-2-烯基、1，1-二氯丙烯-3-基、2，3，3，4，4，4-六氟丁烯-1-基、炔丙基、苯基炔丙基、苯基、苯乙基、1-苯基丙烯-3-基、芐基、α-甲基-4-氟代芐基、2，3，4，5，6-五氟芐基、4-三氟甲氧基苯甲酰甲基、4-氟代芐基、4-氟代苯基、2，4-二氟芐基、2，4-二氟苯甲酰甲基、4-三氟甲基苯甲酰甲基、苯甲酰甲基、4-羧基苯甲酰甲基、4-氯代苯甲酰甲基、4-氰基苯甲酰甲基、4-二乙基氨基苯甲酰甲基、3-噻吩基甲基、5-甲基噻吩-2-基甲基、5-氯代噻吩-2-基甲基、2-苯并[b]噻吩基甲基和3-苯并噻吩?；?。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，其中，R2為W；W為 和X、X1、X2、R、R1、R2和R3如式I所定義；該方法包括用烷基化劑處理其中R為氫的式I化合物的步驟，其中烷基化劑具有式R99-Q，其中Q為離去基團(tuán)和R99選自1，1，1-三氟乙基、3-(2-甲基)丙烯基、4-(2-甲基)丁-2-烯基、1，1-二氯丙烯-3-基、2，3，3，4，4，4-六氟丁烯-1-基、炔丙基、苯基炔丙基、苯基、芐基、α-甲基-4-氟代芐基、2，3，4，5，6-五氟芐基、4-氟代芐基、4-氟代苯基、2，4-二氟芐基、3-噻吩基甲基、5-甲基噻吩-2-基甲基、5-氯代噻吩-2-基甲基和2-苯并[b]噻吩基甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，其中，R2為W；W為
X、X1、X2、R、R1、R2和R3如式I所定義；該方法包括用烷基化劑處理其中R為氫的式I化合物的步驟，其中烷基化劑具有式R99-Q，其中Q為離去基團(tuán)和R99選自1，1，1-三氟乙基、苯基、芐基、α-甲基-4-氟代芐基、4-氟代芐基、4-氟代苯基和2，4-二氟芐基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，其中，R2為W；W為 和X、X1、X2、R、R1、R2和R3如式I所定義；該方法包括用烷基化劑處理其中R為氫的式I化合物的步驟，其中烷基化劑具有式R99-Q，其中Q為離去基團(tuán)和R99選自1，1，1-三氟乙基、芐基和4-氟代苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及區(qū)域選擇性制備4，5-二取代的噠嗪酮的方法，它包括以下步驟a)用親核試劑處理式IV化合物來(lái)置換X基團(tuán) 其中R98為烷基或芳基；而X為離去基團(tuán)；b)將-OR98轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)；及c)用第二種親核試劑處理該化合物以提供4，5-二取代的噠嗪酮。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及區(qū)域選擇性制備4，5-二取代的噠嗪酮的方法，它包括以下步驟a)用親核試劑處理式IV化合物來(lái)置換X基團(tuán) 其中R98為烷基或芳基；而X為離去基團(tuán)；b)將-OR98轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)；及c)用第二種親核試劑處理該化合物以提供4，5-二取代的噠嗪酮，其中芐基基團(tuán)用Lewis酸除去。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及區(qū)域選擇性制備4，5-二取代的噠嗪酮的方法，它包括用具有式RNHNH2的肼處理式V化合物的步驟，以提供式III噠嗪酮，在式V中， 其中R1和R3獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基、鏈炔基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基、烷基羰基烷氧基、氨基羰基烷基、芳基、芳基鏈烯基、芳烷基、芳基鏈炔基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、亞環(huán)烷基烷基、鹵代鏈烯基氧基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基烷氧基、羥基烷基氨基、羥基烷硫基、巰基烷氧基、硝基和Y；Y選自-OR14、-SR14、-C(R16)(R17)R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-N(R16)C(O)R14、-NC(R16)R14和-N(R16)R14；R14選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基烷基、鏈炔基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和NR18R19；及
R16、R17、R18和R19獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；X1選自S(O)2、S(O)(NR10)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR11)和P(O)(NR12R13)；R9選自鏈烯基、烷氧基、烷基、鏈炔基、氨基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、二烷基氨基、-NHNH2和-NCHN(R10)R11；和R10、R11、R12和R13獨(dú)立選自氫、烷基和環(huán)烷基，或R12和R13可與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有1或2個(gè)選自O(shè)、S和NR7的雜原子的3-6元環(huán)；R7選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；在式RNHNH2的肼中，其中R選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基烷基、烷基磺?；榛㈡溔不?、芳基、芳基鏈烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基鏈炔基、芳基鹵代烷基、芳基羥烷基、芳氧基、芳氧基鹵代烷基、芳氧基羥烷基、芳基羰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基羥烷基、鹵代烷基、鹵代鏈炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)基氧基、羥烷基、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nCH(OH)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、-(CH2)nCH(NORd)R5、-(CH2)nCH(NRdRe)R5、-R6R7、-(CH2)nC≡CR7、-(CH2)n[CH(CX’3)]m(CH2)nR7、-(CH2)n(CX’2)m(CH2)nR7和-(CH2)n(CHX’)m(CH2)nR7；R5選自鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷基、鹵代鏈炔基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；R6選自亞鏈烯基、亞烷基、鹵代亞鏈烯基和鹵代亞烷基；R7選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；Rd和Re獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；
X’為鹵素；n是0-10的整數(shù)；m是0-5的整數(shù)；在式III噠嗪酮中 其中X1、R、R1、R3和R9如前所定義；X選自O(shè)、S、-NR4、-NORa和-NNRbRc；R4選自鏈烯基、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；Ra、Rb和Rc獨(dú)立選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；及X2選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基和鹵素。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及式VI化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中R選自烷基、芳基、芳基烷基、鹵代烷基和鹵代鏈烯基；R1選自烷氧基、氨基烷基羰基氧基烷氧基、羧基烷基羰基氧基烷氧基、羥基烷基、羥烷氧基和膦酸酯基烷氧基；R9選自烷基、烷基羰基氨基和氨基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式VI化合物，其中
R為芳基；R1為羥基烷氧基；及R9選自烷基和氨基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式VI化合物，其中R為芳基；R1為羥基烷氧基；及R9為甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式VI化合物，其中R為由1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自鹵素和鹵代烷基的取代基任選取代的苯基；R1為羥基烷氧基；及R9選自烷基和氨基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式VI化合物，其中R為由1或2個(gè)獨(dú)立選自氯和氟的取代基任選取代的苯基；R1為羥基烷氧基；及R9選自烷基和氨基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式VI化合物，其中R為鹵代烷基；R1為羥基烷氧基；及R9選自烷基和氨基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式VI化合物，其中R為由1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自鹵素和鹵代烷基的取代基任選取代的苯基；R1為氨基烷基羰基氧基烷氧基；及R9選自烷基和氨基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式VI化合物，其中R為由1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自鹵素和鹵代烷基的取代基任選取代的苯基；
R1為羧基烷基羰基氧基烷氧基；及R9選自烷基和氨基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式VI化合物，其中R為由1、2、3、4或5個(gè)各獨(dú)立選自鹵素和鹵代烷基的取代基任選取代的苯基；R1為膦酸酯基烷氧基；及R9選自烷基和氨基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式VI化合物，其中R為由1、2、3、4或5個(gè)各獨(dú)立選自鹵素和鹵代烷基的取代基任選取代的苯基；R1為羥基烷氧基；及R9為烷基羰基氨基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式VI化合物，其中R選自鹵代烷基和由1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自鹵素和鹵代烷基的取代基任選取代的苯基；R1為烷氧基；及R9選自烷基、烷基羰基氨基和氨基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式VI化合物，其中R為叔丁基；R1選自氨基烷基羰基氧基烷氧基、羧基烷基羰基氧基烷氧基、羥基烷氧基和膦酸酯基烷氧基；和R9選自烷基、烷基羰基氨基和氨基。
本說明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。術(shù)語(yǔ)的定義本說明書及所附權(quán)利要求書全文所用的以下術(shù)語(yǔ)具有以下意義在此所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指含2-10個(gè)碳原子并含至少一個(gè)由除去兩個(gè)氫原子所形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的代表性實(shí)例包括(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基等。
術(shù)語(yǔ)“亞鏈烯基”表示由含至少一個(gè)雙鍵的2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞鏈烯基的代表性實(shí)例包括(但不限于)-CH＝CH-、-CH＝CH2CH2-、-CH＝C(CH3)CH2-等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指通過如在此定義的氧基部分連接于母體分子部分的如在此定義的烷基基團(tuán)。烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷氧基”指通過如在此定義的另一個(gè)烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷氧基基團(tuán)。烷氧基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、甲氧基甲氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷氧基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷氧基烷氧基基團(tuán)。烷氧基烷氧基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷氧基基團(tuán)。烷氧基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基羰基”指通過如在此定義的羰基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷氧基烷基基團(tuán)。烷氧基烷基羰基的代表性實(shí)例包括(但不限于)叔丁氧基甲基羰基、2-乙氧基乙基羰基、2-甲氧基乙基羰基、甲氧基甲基羰基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”指通過如在此定義的羰基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷氧基基團(tuán)。烷氧基羰基的代表性實(shí)例包括(但不限于)甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基鏈烯基”指通過如在此定義的鏈烯基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷氧基羰基基團(tuán)。烷氧基羰基鏈烯基的代表性實(shí)例包括(但不限于)3-甲氧基羰基-1-丙烯基、4-乙氧基羰基-2-丁烯基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷氧基羰基基團(tuán)。烷氧基羰基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基、2-叔丁氧基羰基乙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基烷硫基”指通過如在此定義的硫代部分連接于母體分子部分的如在此定義的烷氧基羰基烷基基團(tuán)。烷氧基羰基烷硫基的代表性實(shí)例包括(但不限于)3-甲氧基羰基丙硫基、4-乙氧基羰基丁硫基等。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基亞氨基”指R85ON＝基團(tuán)，其中R85為如在此定義的烷基。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基亞氨基烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷氧基亞氨基基團(tuán)。烷氧基亞氨基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-(甲氧基亞氨基)乙氧基、2-(乙氧基亞氨基)-1-丙氧基、3-(異丙氧基亞氨基)-1-丁氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基亞氨基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷氧基亞氨基基團(tuán)。烷氧基亞氨基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-(甲氧基亞氨基)乙基、2-(乙氧基亞氨基)-1-丙基、3-(異丙氧基亞氨基)-1-丁基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”指含1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”指通過如在此定義的氨基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷基基團(tuán)。烷基氨基的代表性實(shí)例包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基氨基磺?；敝竿ㄟ^如在此定義的磺酰基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷基氨基基團(tuán)。烷基氨基磺?；拇硇詫?shí)例包括(但不限于)甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺?；?。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”指通過如在此定義的羰基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷基基團(tuán)。烷基羰基的代表性實(shí)例包括(但不限于)乙?；?、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基、1-氧代戊基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基羰基烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷基羰基基團(tuán)。烷基羰基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-氧代丙氧基、3，3-二甲基-2-氧代丙氧基、3-氧代丁氧基、3-氧代丁氧基、3-氧代戊氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基羰基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷基羰基基團(tuán)。烷基羰基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基、3-氧代戊基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基羰基氨基”指通過如在此定義的氨基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷基羰基基團(tuán)。烷基羰基氨基的代表性實(shí)例包括(但不限于)乙酰氨基、1-氧代丙基氨基、2，2-二甲基-1-氧代丙基氨基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基羰基氨基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷基羰基氨基基團(tuán)。烷基羰基氨基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)乙酰氨基甲基、2-(1-氧代丙基氨基)乙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基羰基氧基”指通過如在此定義的氧基部分連接于母體分子部分的如在此定義的烷基羰基基團(tuán)。烷基羰基氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)乙酰氧基、乙基羰基氧基、叔丁基羰基氧基等。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”表示含1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基亞氨基”指R81N＝基團(tuán)，其中R81為如在此定義的烷基。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基亞硫酰基”指通過如在此定義的亞硫?；鶊F(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷基基團(tuán)。烷基亞硫?；拇硇詫?shí)例包括(但不限于)甲基亞硫?；?、乙基亞硫?；?。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基亞硫酰基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷基亞硫?；鶊F(tuán)。烷基亞硫?；榛拇硇詫?shí)例包括(但不限于)甲基亞硫?；谆?、乙基亞硫?；谆?。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基磺?；敝竿ㄟ^如在此定義的磺酰基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷基基團(tuán)。烷基磺?；拇硇詫?shí)例包括(但不限于)甲磺?；⒁一酋；?。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基磺?；榛敝竿ㄟ^如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷基磺酰基基團(tuán)。烷基磺酰基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)甲磺?；谆?、2-(乙基磺酰基)乙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基磺?；被敝竿ㄟ^如在此定義的氨基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷基磺酰基基團(tuán)。烷基磺?；被拇硇詫?shí)例包括(但不限于)甲磺?；被?、乙基磺?；被取?br> 在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷硫基”指通過如在此定義的硫代部分連接于母體分子部分的如在此定義的烷基基團(tuán)。烷硫基的代表性實(shí)例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、叔丁硫基、己硫基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷硫基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷硫基基團(tuán)。烷硫基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)甲硫基甲基、2-(乙硫基)乙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷硫基烷基羰基”指通過如在此定義的羰基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的烷硫基烷基基團(tuán)。烷硫基烷基羰基的代表性實(shí)例包括(但不限于)甲硫基甲基羰基、2-(乙硫基)乙基羰基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“鏈炔基”指含2-10個(gè)碳原子并含至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。鏈炔基的代表性實(shí)例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、1-丁炔基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“亞鏈炔基”表示含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞鏈炔基的代表性實(shí)例包括(但不限于)-C≡C-、-CH2C≡C-、-CH(CH3)CH2C≡C-、-C≡CCH2-、-C≡CCH(CH3)CH2-等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“氨基”指-NH2基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“氨基烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的氨基基團(tuán)。氨基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-氨基甲氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基-1-甲基己氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的氨基基團(tuán)。氨基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基-1-甲基己基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“氨基烷基羰基”指通過如在此定義的羰基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的氨基烷基基團(tuán)。氨基烷基羰基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-氨基-1-氧代乙基(2-氨基乙?；?、3-氨基-1-氧代丙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“氨基烷基羰基氧基”指通過如在此定義的氧基部分連接于母體分子部分的如在此定義的氨基烷基羰基基團(tuán)。氨基烷基羰基氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-氨基-1-氧代乙氧基(2-氨基乙酰氧基)、3-氨基-1-氧代丙氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“氨基烷基羰基氧基烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的氨基烷基羰基氧基基團(tuán)。氨基烷基羰基氧基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-(2-氨基-1-氧代乙氧基)乙氧基、4-(3-氨基-1-氧代丙氧基)丁氧基、3-(3-氨基-1-氧代丙氧基)-3-甲基-1-丁氧基、3-(2-氨基-1-氧代乙氧基)-3-甲基-1-丁氧基等。
如在此所用的術(shù)語(yǔ)“氨基羰基”指H2NC(O)-基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“氨基羰基烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的氨基羰基基團(tuán)。氨基羰基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-(氨基羰基)乙氧基、3-(氨基羰基)丙氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“氨基羰基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的氨基羰基基團(tuán)。氨基羰基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-(氨基羰基)乙基、3-(氨基羰基)丙基等。
如在此所用的術(shù)語(yǔ)“氨基磺?；敝窰2NS(O)2-基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”指單環(huán)-環(huán)系或雙環(huán)-或三環(huán)-稠合的環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)為芳族環(huán)。芳基的代表性實(shí)例包括(但不限于)甘菊環(huán)基、茚滿基、茚基、萘基、苯基、四氫萘基等。
本發(fā)明的芳基基團(tuán)可由獨(dú)立選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代鏈烯基、鏈烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基鏈烯基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷硫基、烷基、烷基氨基、烷基氨基磺?；?、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亞氨基、烷基亞硫?；⑼榛鶃喠蝓；榛?、烷基磺?；?、烷基磺?；榛?、烷基磺酰基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、烷硫基烷基羰基、鏈炔基、氨基、氨基羰基、氨基羰基烷氧基、氨基磺?；⒎蓟?、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基、芳基羰基、羧基、羧基鏈烯基、羧基烷氧基、羧基烷基、氰基、氰基烷氧基、氰基烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、二烷基氨基磺?；?、亞乙基二氧基、甲?；⒓柞；榛?、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)基羰基、羥基、羥基烷氧基、羥烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基和磺基。取代的芳基的代表性實(shí)例包括(但不限于)3-氯代苯基、3-氟代苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、3，4-二氯苯基、3-氯代-4-氟代-苯基、3，4-二氟苯基、4-甲磺酰基苯基、4-氨基磺?；交?、五氟苯基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳基鏈烯基”指通過如在此定義的鏈烯基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的芳基基團(tuán)。芳基鏈烯基的代表性實(shí)例包括(但不限于)3-苯基丙烯-2-基、3-苯基丙烯-3-基、2-萘-2-基丁烯-4-基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的芳基基團(tuán)。芳基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基、5-苯基戊氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷氧基羰基”指通過如在此定義的羰基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的芳基烷氧基基團(tuán)。芳基烷氧基羰基的代表性實(shí)例包括(但不限于)芐氧基羰基、萘-2-基甲氧基羰基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的芳基基團(tuán)。芳烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘-2-基乙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷硫基”指通過如在此定義的硫代部分連接于母體分子部分的如在此定義的芳烷基基團(tuán)。芳基烷硫基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-苯乙硫基、3-萘-2-基丙硫基、5-苯基戊硫基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳基鏈炔基”指通過如在此定義的鏈炔基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的芳基基團(tuán)。芳基鏈炔基的代表性實(shí)例包括(但不限于)3-苯基丙炔-2-基、3-苯基丙炔-3-基、2-萘-2-基丁炔-4-基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳基羰基”指通過如在此定義的羰基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的芳基基團(tuán)。芳基羰基的代表性實(shí)例包括(但不限于)苯甲?；?、萘甲?；?。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳基羰基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的芳基羰基基團(tuán)。芳基羰基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)3-苯甲?；?、3-萘甲酰基丙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳基鹵代烷基”指通過如在此定義的鹵代烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的芳基基團(tuán)。芳基鹵代烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)1，1-二氟代-3-苯基丙基、1，1-二溴代-3-苯基丙基、1，1-二氟-2-萘-2-基乙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳基羥烷基”指通過如在此定義的羥烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的芳基基團(tuán)。芳基羥烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)1-羥基-3-苯基丙基、2-羥基-3-苯基丙基、1-羥基-2-萘-2-基乙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基”指通過如在此定義的氧基部分連接于母體分子部分的如在此定義的芳基基團(tuán)。芳氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)苯氧基、萘氧基、3-溴代苯氧基、4-氯代苯氧基、4-甲基苯氧基、3，5-二甲氧基苯氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的芳氧基基團(tuán)。芳氧基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-苯氧基乙基、3-奈2-基氧基丙基、3-溴代苯氧基甲基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基鹵代烷基”指通過如在此定義的鹵代烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的芳氧基基團(tuán)。芳氧基鹵代烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)1，1-二氟代-3-(萘-2-基氧基)丙基、1，1-二氟代-3-(4-溴代苯氧基)丁基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基羥烷基”指通過如在此定義的羥烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的芳氧基基團(tuán)。芳氧基羥烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)1-羥基-3-(萘-2-基氧基)丙基、1-羥基-3-(4-溴代苯氧基)丁基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳硫基”指通過如在此定義的硫代部分連接于母體分子部分的如在此定義的芳基基團(tuán)。芳硫基的代表性實(shí)例包括(但不限于)苯硫基、萘-2-基硫基、5-苯基己硫基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳硫基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的芳硫基基團(tuán)。芳硫基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)苯硫基甲基、2-萘-2-基硫基乙基、5-苯基己硫基甲基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“疊氮基”指-N3基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“羰基”指-C(O)-基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“羧基”指-CO2H基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“羧基鏈烯基”指通過如在此定義的鏈烯基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的羧基基團(tuán)。羧基鏈烯基的代表性實(shí)例包括(但不限于)3-羧基-1-丙烯基、4-羧基-1-丁烯基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“羧基烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的羧基基團(tuán)。羧基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)3-羧基丙氧基、4-羧基丁氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“羧基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的羧基基團(tuán)。羧基烷基的烷基部分可含有1個(gè)或2個(gè)如在此定義的羥基。羧基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)羧甲基、2-羧乙基、1-羥基-3-羧丙基、1，2-二羥基-3-羧丙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“羧基烷基羰基”指通過如在此定義的羰基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的羧基烷基基團(tuán)。羧基烷基羰基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-羧基-1-氧代乙基、3-羧基-2，3-二羥基-1-氧代丙基、3-羧基-1-氧代丙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“羧基烷基羰基氧基”指通過如在此定義的氧基部分連接于母體分子部分的如在此定義的羧基烷基羰基基團(tuán)。羧基烷基羰基氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-羧基-1-氧代乙氧基、3-羧基-2，3-二羥基-1-氧代丙氧基、3-羧基-1-氧代丙氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“羧基烷基羰基氧基烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基連接于母體分子部分的如在此定義的羧基烷基羰基氧基基團(tuán)。羧基烷基羰基氧基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-(2-羧基-1-氧代乙氧基)乙氧基、3-(3-羧基-2，3-二羥基-1-氧代丙氧基)-3-甲基丁氧基、3-(3-羧基-1-氧代丙氧基)-2-甲基-1-丙氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“氰基”指-CN基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“氰基烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的氰基基團(tuán)。氰基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“氰基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的氰基基團(tuán)。氰基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”指含有1個(gè)雙鍵的如在此定義的環(huán)烷基。環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括(但不限于)環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。
本發(fā)明的環(huán)烯基基團(tuán)可由選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基亞氨基、烷硫基、氨基、氨基羰基、芳基、芳烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、二烷基氨基、甲?；?、鹵素、鹵代烷基、羥基、氧代、巰基和硝基。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的環(huán)烯基基團(tuán)。環(huán)烯基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指含有3-8個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基。環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
本發(fā)明的環(huán)烷基基團(tuán)可由選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基亞氨基、烷硫基、氨基、氨基羰基、芳基、芳烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、二烷基氨基、甲?；?、鹵素、鹵代烷基、羥基、氧代、巰基和硝基。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、4-環(huán)庚基丁基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基羰基”指通過如在此定義的羰基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基羰基的代表性實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙基羰基、2-環(huán)丁基羰基、環(huán)己基羰基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“亞環(huán)烷基”指通過雙鍵連接于母體分子部分的如在此定義的環(huán)烷基。亞環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)亞環(huán)丙基、亞環(huán)己基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“亞環(huán)烷基烷基”指通過如在此定義的烷基連接于母體分子部分的如在此定義的亞環(huán)烷基。亞環(huán)烷基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-亞環(huán)丙基乙基、3-亞環(huán)己基丙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基”指通過氨基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的兩個(gè)獨(dú)立的烷基基團(tuán)。二烷基氨基的代表性實(shí)例包括(但不限于)二乙基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基磺酰基”指通過磺?；鶊F(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的二烷基氨基基團(tuán)。二烷基氨基磺酰基的代表性實(shí)例包括(但不限于)二乙基氨基磺?；⒍谆被酋；⒁一谆被酋；?。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“亞乙基二氧基”指-O(CH2)2O-基團(tuán)，其中亞乙基二氧基的氧原子通過一個(gè)碳原子連接于母體分子部分而形成5元環(huán)，或者該亞乙基二氧基的氧原子通過兩個(gè)相鄰碳原子連接于母體分子部分而形成6元環(huán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“甲?；敝?C(O)H基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“甲?；榛敝竿ㄟ^如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的甲酰基基團(tuán)。甲酰基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)甲?；谆?、2-甲?；一?。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”或“鹵素”指-Cl、-Br、-I或-F。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代鏈烯基”指通過如在此定義的鏈烯基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的至少一個(gè)鹵素。鹵代鏈烯基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2，3，3-三氟丙烯-3-基、2，2-二氟乙烯基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代鏈烯基氧基”指通過如在此定義的氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的鹵代鏈烯基。鹵代鏈烯基氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2，3，3-三氟丙烯-3-基氧基、2，2-二氟乙烯基氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的至少一個(gè)鹵素。鹵代烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)氯代甲氧基、2-氟代乙氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基羥烷基”指通過如在此定義的羥烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的鹵代烷氧基。鹵代烷氧基羥烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)4-(三氟甲氧基)-1-羥丁基、4-(二氟甲氧基)-1-羥丁基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的至少一個(gè)鹵素。鹵代烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)氯代甲基、2-氟代乙基、三氟甲基、五氟乙基、2-氯代-3-氟代戊基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代鏈炔基”指通過如在此定義的鏈炔基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的至少一個(gè)鹵素。鹵代鏈炔基的代表性實(shí)例包括(但不限于)4，4，4-三氟丁炔-2-基、3，3-二氟丙-1-炔基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系。單環(huán)環(huán)系由含有一個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的任何3-或4-元環(huán)舉例說明，或由含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子的5-、6-或7-元環(huán)舉例說明。5-元環(huán)具有0-2個(gè)雙鍵，而6-和7-元環(huán)具有0-3個(gè)雙鍵。單環(huán)環(huán)系的代表性實(shí)例包括(但不限于)氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、氮丙啶基、二氮雜基、1，3-二氧戊環(huán)基、二氧六環(huán)基、二噻烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁二唑基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代嗎啉基、1，1-二氧(dioxido)硫代嗎啉基、噻喃基、三嗪基、三唑基、三噻烷基等。雙環(huán)環(huán)系由稠合于如在此定義的芳基、如在此定義的環(huán)烷基或另一個(gè)單環(huán)環(huán)系的任何上述單環(huán)環(huán)系舉例說明。雙環(huán)環(huán)系的代表性實(shí)例包括(但不限于)，例如，苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并二氧芑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊基、肉啉基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、二氮萘基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、2，3-二氫雜萘基、吡喃并吡啶基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、硫代吡喃并吡啶基等。三環(huán)環(huán)系由稠合于如在此定義的芳基、如在此定義的環(huán)烷基或單環(huán)環(huán)系的任何上述雙環(huán)環(huán)系舉例說明。三環(huán)環(huán)系的代表性實(shí)例包括(但不限于)吖啶基、咔唑基、咔啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、萘并呋喃基、萘并噻吩基、oxanthrenyl、吩嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、吩噻嗪基、噻蒽基、噻噸基、呫噸基等。
本發(fā)明的雜環(huán)基團(tuán)可由獨(dú)立選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代鏈烯基、鏈烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基鏈烯基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷硫基、烷基、烷基氨基、烷基氨基磺?；?、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亞氨基、烷基亞硫?；⑼榛鶃喠蝓；榛?、烷基磺?；⑼榛酋；榛⑼榛酋；被?、烷硫基、烷硫基烷基、烷硫基烷基羰基、鏈炔基、氨基、氨基羰基、氨基羰基烷氧基、氨基磺酰基、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基、芳基羰基、羧基、羧基鏈烯基、羧基烷氧基、羧基烷基、氰基、氰基烷氧基、氰基烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、二烷基氨基磺?；喴一趸?、甲?；?、甲?；榛?、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)基羰基、羥基、羥基烷氧基、羥烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基和磺基。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-吡啶-3-基乙氧基、3-喹啉-3-基丙氧基、5-吡啶-4-基戊氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的雜環(huán)基。雜環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)吡啶-3-基甲基、2-嘧啶-2-基丙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷硫基”指通過如在此定義的硫代部分連接于母體分子部分的如在此定義的雜環(huán)烷基基團(tuán)。雜環(huán)烷硫基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-吡啶-3-基乙硫基、3-喹啉-3-基丙硫基、5-吡啶-4-基戊硫基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基羰基”指通過如在此定義的羰基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的雜環(huán)基。雜環(huán)基羰基的代表性實(shí)例包括(但不限于)吡啶-3-基羰基、喹啉-3-基羰基、sulfanylphen-2-基羰基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基氧基”指通過如在此定義的氧基部分連接于母體分子部分的如在此定義的雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)吡啶-3-基氧基、喹啉-3-基氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基氧基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的雜環(huán)基氧基基團(tuán)。雜環(huán)基氧基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)吡啶-3-基氧基甲基、2-喹啉-3-基氧基乙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)硫基”指通過如在此定義的硫代部分連接于母體分子部分的如在此定義的雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)硫基的代表性實(shí)例包括(但不限于)吡啶-3-基硫基、喹啉-3-基硫基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基硫代烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的雜環(huán)基硫代基團(tuán)。雜環(huán)基硫代烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)吡啶-3-基硫代甲基、2-喹啉-3-基硫代乙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“羥基”指-OH基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“羥基烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的1個(gè)或2個(gè)羥基基團(tuán)。羥基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基-2-甲基乙氧基、3-羥基-1-丙氧基、4-羥基-1-丁氧基、3-羥基-3-甲基-1-丁氧基、2，3-二羥基-1-丙氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的1個(gè)或2個(gè)羥基基團(tuán)。羥基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-乙基-4-羥基庚基、2，3-二羥基丙基等。
術(shù)語(yǔ)“羥基亞氨基”指HON＝基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“羥基亞氨基烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的羥基亞氨基基團(tuán)。羥基亞氨基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)羥基亞氨基甲氧基、2-羥基亞氨基乙氧基、2-羥基亞氨基丙氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“羥基亞氨基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的羥基亞氨基基團(tuán)。羥基亞氨基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)羥基亞氨基甲基、2-羥基亞氨基乙基、2-羥基亞氨基丙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“亞氨基”指HN＝基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“亞氨基烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的亞氨基基團(tuán)。亞氨基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-亞氨基乙氧基、2-亞氨基-1-丙氧基、3-亞氨基-1-丁氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“亞氨基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的亞氨基基團(tuán)。亞氨基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-亞氨基乙基、2-亞氨基-1-丙基、3-亞氨基-1-丁基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“巰基”指-SH基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“巰基烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的巰基基團(tuán)。巰基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-巰基乙氧基、3-巰基丙氧基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“巰基烷基”指通過如在此定義的烷基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的巰基基團(tuán)。巰基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)2-巰基乙基、3-巰基丙基等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“亞甲基二氧基”指-OCH2O-基團(tuán)，其中亞甲基二氧基的氧原子通過兩個(gè)相鄰碳原子連接于母體分子部分。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“硝基”指-NO2基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“氧代”指＝O部分。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“氧基”指-O-部分。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“膦酸酯基”指(R84O)2P(O)O-基團(tuán)，其中R84選自如在此定義的氫和烷基。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“膦酸酯基烷氧基”指通過如在此定義的烷氧基基團(tuán)連接于母體分子部分的如在此定義的膦酸酯基基團(tuán)。膦酸酯基烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)3-羥丙基磷酸二氫酯、3-羥基-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“亞硫?；敝?S(O)-基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“磺基”指-SO3H基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“磺酰基”指-S(O)2-基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“硫代”指-S-部分。
本發(fā)明化合物可以以源于無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限于)以下一些乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠脂酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。含堿性氮的基團(tuán)也可用下面一些試劑季銨化如低級(jí)烷基鹵(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十六烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵(如芐基溴和苯乙基溴)及其它。由此獲得水或油溶性的或可分散的產(chǎn)物。
可用于形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的實(shí)例包括，例如，這樣的無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、硫酸和磷酸)和這樣的有機(jī)酸(如草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸和檸檬酸)。
堿加成鹽可在式I化合物的最后分離和純化期間現(xiàn)場(chǎng)制備，或通過使羧酸官能團(tuán)與合適的堿(如藥學(xué)上可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)單獨(dú)制備堿加成鹽。這樣的藥學(xué)上可接受的鹽包括(但不限于)基于堿金屬和堿土金屬的陽(yáng)離子(如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鋁鹽等)，以及無(wú)毒銨、季銨和胺陽(yáng)離子包括(但不限于)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它用于形成堿加成鹽的代表性有機(jī)胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酯”指體內(nèi)水解的酯，包括那些在人體內(nèi)易于分解而留下母體化合物或其鹽的酯。合適的酯基包括，例如，衍生自藥學(xué)上可接受的脂族羧酸，尤其是鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)烷酸和鏈烷二酸的那些酯，其中每個(gè)烷基或鏈烯基部分最好具有不超過6個(gè)碳原子。具體的酯的實(shí)例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的前藥”指本發(fā)明化合物的那些前藥，它們?cè)诤侠淼尼t(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和低等動(dòng)物組織接觸而無(wú)不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、過敏反應(yīng)等，并與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱，且對(duì)其預(yù)定的應(yīng)用有效，可能時(shí)，也指本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語(yǔ)“前藥”指在體內(nèi)如通過在血液中水解迅速被轉(zhuǎn)化而提供具有上式的母體化合物的化合物。在T.Higuchi和V.stella的作為新的傳遞系統(tǒng)的前藥，A.C.S.專題論文集系列第14卷和Edward B.Roche編輯的藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體，American PharmaceuticalAssociation和Pergamon Press，1987中進(jìn)行了充分的討論，這兩篇文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。
如在本說明書和所附權(quán)利要求書全文中所用的，術(shù)語(yǔ)可代謝裂解的基團(tuán)指在體內(nèi)易于從帶有該基團(tuán)的化合物中裂解出來(lái)的部分，其中所述化合物在裂解后保持或變?yōu)樗幚韺W(xué)活性物質(zhì)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員均熟知，可代謝裂解的基團(tuán)形成一類與本發(fā)明化合物的羧基具有反應(yīng)性的基團(tuán)。它們包括(但不限于)這些基團(tuán)，例如烷基羰基如乙酰基、丙?；⒍□；龋晃慈〈暮腿〈姆蓟驶绫郊柞；腿〈谋郊柞；?；烷氧基羰基如乙氧基羰基；三烷基甲硅烷基如三甲基-和三乙基甲硅烷基；與二羧酸形成的單酯如琥珀酰等。由于本發(fā)明化合物的可代謝裂解基團(tuán)易于在體內(nèi)被裂解，帶有此類基團(tuán)的化合物可作為其它前列腺素生物合成抑制劑的前藥起作用。帶有可代謝裂解的基團(tuán)的化合物具有這樣的優(yōu)點(diǎn)，它們可顯示出改進(jìn)的生物利用度，這是由于可代謝裂解的基團(tuán)的存在而賦予母體化合物增加的溶解度和/或吸收率所致。
本發(fā)明化合物可存在不對(duì)稱中心。本發(fā)明包括各種立體異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明化合物的單個(gè)立體異構(gòu)體可由含有手性中心的起始原料合成來(lái)制備或通過制備對(duì)映體產(chǎn)物的混合物，接著通過分離，例如通過轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體的混合物，接著經(jīng)重結(jié)晶或?qū)游黾夹g(shù)分離，或者在手性層析柱上經(jīng)直接分離旋光異構(gòu)體制備。特定立體化學(xué)的起始化合物或者是市售獲得的，或者通過下述方法制得并經(jīng)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域熟知的技術(shù)析解。
本發(fā)明公開噠嗪酮化合物，它們?yōu)榄h(huán)加氧酶(COX)抑制劑并為環(huán)加氧酶-2(COX-2)的選擇性抑制劑。COX-2為與炎癥有關(guān)的可誘導(dǎo)的同工型，與組成的同工型，即環(huán)加氧酶-1(COX-1)相反，后者在許多組織，包括胃腸道(GI)和腎中為一種重要的“管家”酶。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括(但不限于)2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-羥基-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-(三氟甲基磺酰氧基)-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-苯基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(苯基炔丙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，4-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(甲基-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-甲基-2-丁烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-三氟甲基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(環(huán)丙基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-吡啶基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-吡啶基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-吡啶基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(6-氟代喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪硫酮(pyridazinethione)；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，3-二氯-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-苯基-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-羧基苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-甲基噻唑-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-氯代噻唑-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3，3，4，4，4-六氟丁烯-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，4-二氟代苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-氯代噻吩-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-二乙基氨基苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3，4，5，6-五氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(炔丙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氰基苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(α-甲基-4-氟代芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-苯乙基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(3-氯代-4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氯代-4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-三氟甲氧基苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-三氟甲基苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧代乙基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-噻吩基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-苯并[b]噻吩基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2，4-雙(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-6-甲基-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(3，4-二氯苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-正丙基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代-3-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2，4-雙-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代-3-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲基亞硫?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代-3-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，4-二氯苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(2-丙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-環(huán)己氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-環(huán)戊氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-嗎啉代)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3，3-三氟-2-丙烯-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2，4-雙(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-環(huán)丙基甲氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-丙烯-1-氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代-α-甲基芐氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[4-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2，5-雙[4-(甲磺?；?苯基]-4-(4-氟代苯基)-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-甲基-2-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-三氟甲基-4-硝基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[3-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[3-(甲磺?；?苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-氯代-2-噻吩基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-三氟甲基苯基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[2-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-硝基-2-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-苯并噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，5-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-硝基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-乙酰氧基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-羥基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-硝基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4，4-三氟-3-丁烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-己炔基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，3-二氯-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-環(huán)己基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-環(huán)戊基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-環(huán)丁基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-甲基-2-丁烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，4-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(五氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-環(huán)己烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-四氫-2H-吡喃-4-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-甲基環(huán)戊基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-金剛烷基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-甲基環(huán)戊基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(1-甲基環(huán)戊基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代-3-乙烯基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(6-甲基-3-庚烯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-亞環(huán)丙基丙基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(5-甲基-3-己烯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(5-甲基己基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-1-甲基-2E-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3，3-三氟-2-丙烯-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(1，1，2-三氟-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，3-二氟-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(α-甲基-3-氟代芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(1-環(huán)己烯基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(α-甲基-2，3，4-三氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(α-甲基-3，5-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(α-甲基-3，4-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，4，6-三氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，4，5-三氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3，4-三氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4，4，4-三氟-3-甲基-2E-丁烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-聯(lián)苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-溴代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-硝基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-苯氧基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-叔丁基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-甲基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-乙烯基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-甲?；交?-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-硝基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-甲基-2-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-聯(lián)苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，5-二甲基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[4-(1-吡咯基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-氯代-2-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-甲基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-乙基-1-己氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，5-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-呋喃基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，5-二氯苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代-3-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代-2-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(1-金剛烷氧基羰基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯氧基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代苯氧基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-苯氧基甲基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(叔丁硫基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基丙硫基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，5-二氟苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代苯氧基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(苯甲酰氧基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，5-二氯苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-乙氧基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-硝基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-乙烯基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，5-二氟代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-氧代-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙烯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丁烯-2-基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-環(huán)己烯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-芐基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-芐基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(苯基乙炔基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-芐基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基苯基)-5[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-4-乙烯基-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-噻吩基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(1-丙炔基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-叔丁基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-芐基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3，5-二氟代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(苯基乙炔基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3，4-二氟芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[4-氟代-3-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(三氟甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-氟代-5-三氟甲基苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氰基苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-吡啶基氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-正丙基苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-苯基苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(甲硫基)乙氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(苯基甲氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-呋喃基甲氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧)]-5[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(4-嗎啉代)乙氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[4-(甲酰胺基)苯氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-茚滿基氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[4-(乙酰胺基)苯氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-甲基環(huán)丙基甲氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，3-二甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氯代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-溴代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)戊硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫代)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-苯基甲硫基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)己硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氯代-4-氟代苯硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2，2-三氟乙硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(叔丁硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-乙酰胺基苯硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙-1-基硫代)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氨基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲氧基丙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)戊基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)丁基氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)己基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(1-哌啶基)乙基氨基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-四氫呋喃甲基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)丙基甲基氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-哌啶基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥丙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2R-羥丙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-氰基乙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氰基苯胺基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-苯胺基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，5-二甲氧基苯基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟代苯胺基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，4-二氟代苯胺基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3，5-三氟苯胺基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯胺基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(3-噻吩基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(2-苯并呋喃基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(1-氧代-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(5-氯代-2-噻吩基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(3-硝基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-乙烯基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-三氟甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(2-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(3，4-二甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(3-乙氧基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-(2H)-噠嗪酮；2-(叔丁基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(叔丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(環(huán)己氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-辛炔-1-基氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[3-氟代-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(異丙氧基)乙氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基戊氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯-1-基氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-[3-(甲氧基)丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(N-甲基芐基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(1-哌啶基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(1-吡咯烷基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-甲基苯硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-吡啶基硫代)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(苯基甲硫基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-[2-(甲基丙基)硫代]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(環(huán)戊基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(環(huán)戊基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-環(huán)戊基乙基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-芐基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(苯乙基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(芐氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-(4-氟代苯基)苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(苯乙基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(基基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(叔丁基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，3-二氟-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(2-丙氧基)乙氧基]-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲-3-戊烯基氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-甲基戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-甲基戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-環(huán)丙基甲氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-環(huán)丙基-1-乙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)4-環(huán)丙甲氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-環(huán)丙-1-乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-甲基戊基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-甲基戊基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基-3-丁烯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基-3-丁烯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(1，5-己二烯基-3-氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(5-甲基-2-己氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-乙基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-硫代異丙基-1-乙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲硫基-1-己氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基-4-戊烯基-1-氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-三氟甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-乙氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-2-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-環(huán)戊基-1-乙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-環(huán)戊-2-烯基-1-乙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-羥基-2-苯乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-甲氧基-2-苯乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-甲氧基亞氨基-2-苯乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基戊基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3，3-三氟丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3，4，5，6-五氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(二甲基氨基)甲基氨基磺?；交鵠-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，4-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(二甲基氨基)甲基氨基磺酰基苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基硒?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-氧代-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(甲氧基亞氨基)-1-丙氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氧代-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-氧代-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-羥基-2-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-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-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-4-[(S)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代-4-氟代苯基)-4-[(S)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-三氟甲基苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代-4-氯代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氯苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代-3-三氟甲基苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代-4-氟代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-三氟甲基苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代-4-氯代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代-3-三氟甲基苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代-4-氟代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-三氟甲基苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代-4-氯代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氯苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代-3-三氟甲基苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代-4-氟代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙酰基]氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-三氟甲基苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代-4-氯代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙酰基]氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氯苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代-4-氟代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙酰基]氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；3-({2-(3，4-二氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3-溴代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3-三氟甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3-氯代-4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3-氟代-4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3，4-二氯苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3-溴代-4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；2-(叔丁基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(叔丁基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(叔丁基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；和3-({2-(叔丁基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明化合物的制備縮寫如在本說明書和所附權(quán)利要求書全文中所用的，采用以下縮寫ACD表示檸檬酸葡萄糖酯，CAP表示角叉菜聚糖誘導(dǎo)的氣囊(airpouch)前列腺素，CIP表示大鼠角叉菜聚糖胸膜炎癥模型，COX-2表示環(huán)加氧酶-2，CPE表示角叉菜聚糖誘導(dǎo)的大鼠爪水腫，DBAD表示偶氮二羧酸二叔丁酯，DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯，DIAD表示偶氮二羧酸二異丙酯，DMAP表示4-(二甲基氨基)吡啶，DME表示1，2-二甲氧基乙烷，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲亞砜，EDTA表示乙二胺四乙酸，EIA表示酶免疫測(cè)定，F(xiàn)AB表示快速原子轟擊，GI表示胃腸道的，HMDS，鋰或Li HMDS表示1，1，1，3，3，3-六甲基二硅疊氮化鋰，HWPX表示人全血小板環(huán)加氧酶-1，MCPBA表示間-氯代過苯甲酸，NSAIDs表示非甾體抗炎藥，PEG 400表示聚乙二醇，PGE2表示前列腺素E2，PGHS表示前列腺素內(nèi)過氧化物H合酶，RHUCX1表示重組人環(huán)加氧酶-1，RHUCX2表示重組人環(huán)加氧酶-2，r-hu Cox1表示重組人Cox-1，TEA表示三乙胺，TFA表示三氟乙酸，THF表示四氫呋喃和WISH表示人羊膜全細(xì)胞環(huán)加氧酶-2。下列實(shí)施例說明而非限制本發(fā)明的方法。
本發(fā)明化合物可通過各種合成途徑制備。代表性的方法概述于下面的流程1-10中。
流程1 具有式III的本發(fā)明化合物(其中噠嗪酮環(huán)上5-位的芳基由磺?；〈?的通用途徑描述于流程1中。用芐基氯和碳酸鉀在甲醇中處理二氯代-3(2H)-噠嗪酮得到2-芐基-4-氯代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮。2-芐基-4-氯代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮可用硼酸如4-氟代苯硼酸(如所示)和鈀催化劑進(jìn)行處理，而該甲氧基可被48％氫溴酸水解得到5-羥基噠嗪酮化合物。5-羥基噠嗪酮產(chǎn)物可用三氟甲磺酸酐處理，接著用4-甲硫基苯硼酸在噠嗪酮環(huán)上進(jìn)行取代，得到甲基硫醚化合物。用過乙酸在乙酸和二氯甲烷中處理甲基硫醚得到甲砜。用溴化鋁或其它合適的Lewis酸可以除去芐基基團(tuán)。使用合適的烷基化劑和堿可加入R基團(tuán)。
流程2 具有式III的本發(fā)明化合物的替代途徑描述于流程2中。用硼酸三烷基酯如硼酸三甲基酯或硼酸三異丙基酯處理4-溴代苯硫基甲烷或另一種合適的硫醚，得到4-(甲硫基)苯硼酸。使用四(三苯膦)鈀(0)，在二甲氧基乙烷中用2-芐基-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮處理該硼酸，然后在鈀催化劑存在下，與第二種硼酸如4-氟代苯硼酸(如所示)偶合得到該硫醚。甲基硫醚化合物可用間-氯代過苯甲酸(MCPBA)在二氯甲烷中處理得到甲砜。
流程3 具有式III的本發(fā)明化合物的替代途徑描述于流程3中。通過使4-硫代甲基苯甲醛(Y為CH3S)與甲基(甲基亞硫酰基甲基)硫化物和氫氧化鈉反應(yīng)可制備(4-硫代甲基苯基)乙烯酮縮二甲硫醇(dimethylthioketene acetal)，一-S-氧化物。用強(qiáng)堿如六甲基二硅疊氮化鈉在THF中處理乙烯酮縮二硫醇和4-氟代苯基乙酸甲酯或合適的酯(X為氟)，可得到丁酸酯。乙烯酮縮二硫醇可用肼和鹽直接環(huán)合為N-未取代的噠嗪酮。然后用合適的烷基化劑和堿使噠嗪酮烷基化。
流程4 在另一替代途徑中，如流程4所示，乙烯酮縮二硫醇(X＝F和Y＝CH3S)可用高氯酸處理得到酯-醛，為非對(duì)映體的混合物。用肼處理氧化產(chǎn)物，然后用過乙酸氧化得到磺酰基二氫噠嗪酮(Y＝CH3SO2)。通過用試劑如溴在乙酸中處理可使二氫噠嗪酮脫氫形成噠嗪酮。通過使用合適的烷基化劑和堿取代可加入R基團(tuán)。
流程5 通過應(yīng)用各種文獻(xiàn)來(lái)源公開的方法，包括J.Med.Chem.，1987，30，239-249和WO96/36623(通過引用全部結(jié)合到本文中)的方法，可以實(shí)現(xiàn)5-羥基-2(5H)-呋喃酮的制備。這些5-羥基-2(5H)-呋喃酮可如流程5中所述轉(zhuǎn)化為6-取代的-4，5-二芳基-3(2H)噠嗪酮。
流程6 具有式III的本發(fā)明化合物(其中噠嗪酮環(huán)上5-位的芳基由對(duì)-磺酰基取代)的通用途徑描述于流程6中。用具有所需R基團(tuán)的肼處理粘鹵酸如粘溴酸或粘氯酸可得到二鹵代噠嗪酮化合物6A。在堿如氫化鈉或氫化鉀存在下，用醇處理二鹵代化合物可得到烷氧化物6B，其中R97選自烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基。(如果烷氧基在最后的時(shí)候被除去，則甲醇是優(yōu)選的醇)。用甲硫基苯基硼酸處理烷氧基-鹵化物可得到烷氧基噠嗪酮6C。通過用Grignard試劑處理可將烷氧基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為烴基基團(tuán)，得到硫醚6D，其中R96為烷基。用氧化劑如過乙酸、間-氯過苯甲酸等氧化硫醚6D可形成亞硫?；衔?G或甲砜化合物6E。甲基亞硫?；衔?G可用三氟乙酸酐和氫氧化鈉/甲醇處理，接著通入氯氣，然后加入氫氧化銨，得到氨基磺?；衔?H?；蛘?，甲磺?；衔?E可用偶氮二羧酸酯(如DBAD、DIAD、DEAD等)和二硅氨烷陰離子(如HMDS鋰等)處理，接著用乙酸鈉和羥胺-O-磺酸在水中處理，得到氨基磺?；衔?H。
流程7 甲磺酰基烷氧基噠嗪酮和氨基磺?；檠趸鶉}嗪酮可如流程7所述制備。用過乙酸可將得自流程6的烷氧基-噠嗪酮氧化而得到甲砜7A。如流程6中所述處理甲砜烷氧基噠嗪酮7A得到氨基磺?；檠趸鶉}嗪酮7B?；蛘?，用1當(dāng)量的間-氯代過苯甲酸或1當(dāng)量的羥基(對(duì)甲苯磺?；趸?碘代苯可將得自流程6的烷氧基噠嗪酮6C氧化而提供甲基亞硫?；檠趸鶉}嗪酮7C?？扇缌鞒?中所述處理甲基亞硫酰基烷氧基噠嗪酮7C，得到氨基磺?；檠趸鶉}嗪酮7B。
流程8 通式8D和8E的噠嗪酮(其中R80為羥烷基，A和B選自鏈烯基、烷基、鹵代烷基和鹵素)可如流程8所述制備。用二醇和堿如氫化鈉或氫化鉀在THF中處理通式8A的噠嗪酮，可選擇性地得到4-取代的通式8B的噠嗪酮。4-取代的通式8B的噠嗪酮可用4-(甲硫基)苯基硼酸、堿如碳酸鉀，以及鈀催化劑如二氯代雙(三苯膦)鈀(II)在乙醇中進(jìn)行處理，得到通式8C的甲硫基化合物。用間-氯代過苯甲酸或過乙酸可將通式8C的甲硫基化合物氧化而得到通式8D的甲砜。可如流程6中所述處理通式8D的甲砜得到通式8E的氨基磺?；衔??；蛘?，可將通式8C甲硫基化合物氧化為亞砜，然后如流程6中所述處理得到通式8E的氨基磺?；衔?。
流程9 具有式III的本發(fā)明化合物(其中噠嗪酮環(huán)上4-位的基團(tuán)為取代的烷基或鏈烯基)的制備描述于流程9中。用鹵化劑如NBS和過氧化物處理噠嗪酮9A，可得到溴代化合物9B。該溴代化合物可用醇和弱堿如碳酸鈉或碳酸鉀處理，得到4-烷基-醚9C，其中R95為烷基。或者，可在堿如碳酸銀存在下，用硫代化合物處理溴代化合物9B而得到4-烷基-硫醚9D，其中R94為烷基。或者，可用胺和弱堿如碳酸鈉或碳酸鉀處理溴代化合物9B，得到4-烷基氨基烷基化合物9E，其中R93為烷基。
流程10 具有式III的本發(fā)明化合物(其中噠嗪酮環(huán)上4-位的基團(tuán)可容易地被取代)的通用途徑描述于流程10中?？捎脡A如氫氧化鈉或氫氧化鉀處理烷氧化物10A，其中R97為甲基，得到4-羥基-噠嗪酮10B。該醇可用對(duì)-甲苯磺酰氯處理得到對(duì)甲苯磺?；趸衔?0C。所述對(duì)甲苯磺?；趸衔锟扇菀椎乇荒芙?jīng)歷SNAr反應(yīng)的化合物R92Z取代。這些化合物的實(shí)例為醇、硫醇、胺或烴基陰離子。
本發(fā)明的化合物包括(但不打算限于)下列實(shí)施例實(shí)施例14-(甲硫基)苯硼酸在氮?dú)夥障?，將在無(wú)水四氫呋喃(THF)中的4-溴代苯硫基甲烷(5.0g，0.0246mol)的攪拌溶液冷卻至-78℃。將2.5M正丁基鋰(12ml，0.030mol)的己烷溶液滴加到上述冷卻的溶液中。當(dāng)加入完畢時(shí)，于-78℃攪拌該反應(yīng)混合物約45分鐘。通過注射器導(dǎo)入硼酸三甲酯(8.5ml，0.0748)。然后使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。于室溫下，用10％氫氧化鈉水溶液(50ml)和水(33.5ml)順序處理該溶液，并于室溫下攪拌1小時(shí)。用10％檸檬酸水溶液將該反應(yīng)混合物的pH調(diào)低至約4-5，減壓除去THF。用氯化鈉使含水殘留物飽和并用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)提取物并過濾。減壓濃縮濾液得到白色固體，用己烷洗滌之，得到為白色固體的產(chǎn)物(得量1.5g；36％)。mp 170℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 2.47(s，3H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，7.71(d，J＝8Hz，2H)，7.96(br s，2H)。實(shí)施例22-芐基-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮將芐基溴(0.59ml，0.005mol)加入4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮(1.27g，0.005mol)和碳酸鉀(0.76g，0.0055mol)在20ml無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)的攪拌溶液中。于室溫下攪拌該溶液過夜，并在檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯提取水層兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液得到米色固體，將其經(jīng)柱層析(硅膠，9∶1己烷/乙酸乙酯)純化。得到為白色固體的產(chǎn)物(得量1.32g，76.7％)。mp 95-96℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.31(s，2H)，7.29-7.37(m，3H)，7.41-7.47(m，2H)，7.79(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 345(M+H)+。IR(KBr)1645 cm-1。實(shí)施例32-芐基-4-溴代-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮制備得自實(shí)施例1的硼酸(0.318g，0.mol)、二溴代噠嗪酮(0.975g，0.mol)(根據(jù)實(shí)施例2的方法制備)和四(三苯膦)鈀(0)(0.16g，0.0142mol)的二甲氧基乙烷(30ml)的溶液。將2M碳酸鈉水溶液(2.83ml，0.mol)加入到以上二甲氧基乙烷溶液中，回流下加熱該混合物。16小時(shí)后，層析(TLC)檢查(9∶1己烷/乙酸乙酯)指示兩種原料仍然存在，加入新鮮配制的一份鈀催化劑。回流下攪拌該反應(yīng)混合物另外5小時(shí)，使冷卻至室溫并靜置過周末。減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，使殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液得到油狀物，將其經(jīng)柱層析(硅膠，95∶5己烷/乙酸乙酯)純化。合并含有所需產(chǎn)物的部分并減壓濃縮。將該物質(zhì)再經(jīng)層析(95∶5己烷/乙酸乙酯)提供0.200g米色固體。使該固體從乙醚/己烷中結(jié)晶得到白色晶體(得量110mg，15％)。mp 115-118℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.53(s，3H)，5.40(s，2H)，7.30-7.42(m，7H)，7.49-7.54(m，2H)，7.65(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)-。實(shí)施例42-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮于回流下，將得自實(shí)施例3的產(chǎn)物(0.100g，0.mol)、4-氟代苯硼酸(0.072g，0.mol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.015g，0.mol)和2M碳酸鈉水溶液(0.64ml，0.mol)在30ml二甲氧基乙烷(DME)中的溶液攪拌16小時(shí)。加入新鮮配制的一份鈀催化劑及另外相當(dāng)量的硼酸?；亓飨戮S持該反應(yīng)物24小時(shí)，減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，使殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。將濾液吸附到硅膠中。將該硅膠/產(chǎn)物上樣于硅膠柱頂部，用93∶7己烷/乙酸乙酯洗脫產(chǎn)物。合并含有產(chǎn)物的部分并減壓濃縮。使殘留物經(jīng)第二次柱層析(硅膠，95∶5己烷/乙酸乙酯)進(jìn)一步純化。減壓濃縮含有產(chǎn)物的部分，得到粘性油(得量0.028g，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.46(s，3H)，5.39(s，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，6.99(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.16-7.23(m，2H)，7.30-7.40(m，3H)，7.52-7.57(m，2H)，7.86(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 403(M+H)+。實(shí)施例52-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮將間-氯代過苯甲酸(MPCBA)(0.039g，0.00013mol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到得自實(shí)施例4的硫化物(0.027g，0.mol)在冷卻(0℃)的二氯甲烷(10ml)中的攪拌溶液中。5分鐘后，TLC(1∶1己烷/乙酸乙酯)顯示原料硫化物已經(jīng)消耗。用硫化鈉水溶液猝滅該反應(yīng)。用氫氧化鈉水溶液洗滌有機(jī)層兩次，用鹽水洗滌一次。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷溶液并過濾。減壓濃縮濾液。使殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，7∶3己烷/乙酸乙酯)純化，提供所需的砜產(chǎn)物。用100％乙酸乙酯進(jìn)一步洗脫從柱上除去亞砜。使亞砜產(chǎn)物再經(jīng)歷MCA氧化劑(0.04g，1小時(shí)，0℃)并如上所述進(jìn)行后處理。將獲得的殘留物與來(lái)自第一個(gè)柱的砜合并，經(jīng)柱層析(硅膠，7∶3己烷/乙酸乙酯)純化該混合物。合并含有產(chǎn)物的部分并減壓濃縮。使殘留物從乙醚/己烷中結(jié)晶得到為白色晶體的產(chǎn)物(得量13mg，44.6％)。mp 101-103℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.05(s，3H)，5.40(s，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.28-7.41(m，3H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.58-7.53(m，2H)，7.84(s，1H)，7.87(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 435(M+H)+。MS(F，高分辨率)計(jì)算值m/z435.1179(M+H)+；實(shí)測(cè)值m/z 435.1184(M+H)+。實(shí)施例62-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮在氮?dú)庀?，?-芐基-5-甲氧基-4-溴代-3(2H)-噠嗪酮(根據(jù)S.Cho等描述于J.Het.Chem.，(1996)，33，1579-1582中的方法制備)(2.94g，10mmol)、4-氟代苯硼酸(1.54g，11mmol)和CsF(3.04g，22mmol)在25ml無(wú)水DME中的混合物中加入Pd(Ph3P)4(347mg，0.3mmol)。加入后，于100℃回流加熱該混合物18小時(shí)。真空濃縮該混合物，使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌乙酸酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。使固體殘留物懸浮于乙醚-己烷中并過濾提供固體產(chǎn)物(得量3.1g；約100％；＞95％純度)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，5.36(s，2H)，7.09(t，J＝9Hz，2H)，7.31(m，3H)，7.50(m，4H)，7.91(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 311(M+H)+，328(M+NH4)+。實(shí)施例72-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-羥基-3(2H)-噠嗪酮用48％HBr(25ml)水溶液處理在20ml乙酸中的得自實(shí)施例6的產(chǎn)物(1.24g，4mmol)?；亓骷訜嵩摶旌衔锛s5-8小時(shí)(TLC分析)。真空濃縮該混合物。使產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，用10％碳酸氫鹽、鹽水洗滌并真空濃縮。用乙醚-己烷(2∶1)處理殘留物，過濾該固體提供幾乎純凈的產(chǎn)物(得量1.16g，98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.24(2H)，7.21(m，2H)，7.30(m，5H)，7.55(m，2H)，7.85(s，1H)，11.31(br s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 296(M+H)+，314(M+NH4)+。實(shí)施例82-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-(三氟甲基磺酰氧基)-3(2H)-噠嗪酮在氮?dú)庀拢渭尤谆撬狒?Tf2O；0.06ml；0.32mmol)處理維持于0℃的得自實(shí)施例7的產(chǎn)物(89mg，0.3mmol)在2.5ml無(wú)水吡啶中的溶液。于0℃攪拌產(chǎn)生的混合物5分鐘，于室溫下攪拌16小時(shí)。(為獲得好的結(jié)果，吡啶和Tf2O應(yīng)是純凈的。偶爾必需另外量的Tf2O，以迫使該反應(yīng)完成)。然后，將該混合物傾入檸檬酸的冷溶液中并用乙酸乙酯提取，獲得幾乎純凈的產(chǎn)物(得量127mg，約99％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.34(s，2H)，7.35(m，7H)，7.60(m，2H)，8.48(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 429(M+H)+，446(M+NH4)+。實(shí)施例92-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮于約100℃，將得自實(shí)施例8的產(chǎn)物(154mg，0.36mmol)、4-(甲硫基)苯硼酸(67mg，0.4mmol)、三乙胺(0.11mmol，0.8mmol)和Pd(Ph3P)4(30mg，0.025mmol)在15ml甲苯中的混合物回流加熱約45分鐘。真空濃縮該混合物。殘留物經(jīng)柱層析(己烷-乙酸乙酯3∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(得量98mg，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.47(s，3H)，5.38(s，2H)，6.98(m，4H)，7.12(m，2H)，7.20(m，2H)，7.35(m，3H)，7.54(m，2H)，7.86(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 403(M+H)+，420(M+NH4)+。實(shí)施例102-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮向得自實(shí)施例9的產(chǎn)物(140mg，0.348mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液中加入過乙酸(CH3COOOH；0.5ml，30％)。于0℃攪拌該混合物90分鐘。然后真空除去二氯甲烷。使殘留物溶于乙酸乙酯中，用10％碳酸氫鈉和鹽水洗滌。減壓除去乙酸乙酯。殘留物經(jīng)層析(硅膠，二氯甲烷-乙醚19∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(得量130mg，86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.04(s，3H)，5.40(s，2H)，6.95(m，2H)，7.16(m，2H)，7.33(m，5H)，7.55(m，2H)，7.86(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 434(M+H)+，452(M+NH4)+。實(shí)施例114-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮將得自實(shí)施例10的產(chǎn)物(37mg，0.085mmol)和AlBr3(70mg，0.26mmol)在10ml甲苯中的混合物于約80℃回流加熱約15分鐘并冷卻至0℃。用1NNCl處理冷卻的混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌乙酸酯層并真空濃縮。經(jīng)硅膠柱(乙酸乙酯作為洗脫液)純化殘留物，提供標(biāo)題化合物(得量22mg，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.07(s，3H)，7.00(t，J＝9Hz，2H)，7.20(m，2H)，7.56(d，J＝9Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，10.94(br s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 345(M+H)+，362(M+NH4)+。實(shí)施例122-苯基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例12A2-苯基-4-氯代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)(S.Cho等描述于J.Het.Chem.，(1996)，33，1579-1582)的方法，用N-苯基-二氯代噠嗪酮作原料制備標(biāo)題化合物。將2-苯基-4，5-二氯代-3(2H)-噠嗪酮(1g，4.1mmol)和精細(xì)粉末狀的無(wú)水碳酸鉀(580mg，4.2mmol)在50ml甲醇中的混合物回流加熱5小時(shí)并真空濃縮。使殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。用水和鹽水洗滌乙酸酯層，提供2-苯基-4-氯代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮(得量920mg，95％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.15(s，3H)，7.50(m，5H)，8.43(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 237(M+H)+，254(M+NH4)+。實(shí)施例12B2-苯基-4-(4-氟代苯基)-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例6的方法，使2-苯基-4-氯代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮產(chǎn)物與4-氟代苯基硼酸偶合，提供2-苯基-4-(4-氟代苯基)-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮(得量1.1g；96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.00(s，3H)，7.10(t，J＝9Hz，2H)，7.45(m，3H)，7.60(m，4H)，8.06(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H)+。實(shí)施例12C2-苯基-4-(4-氟代苯基)-5-羥基-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例7的方法，用48％HBr處理2-苯基-4-(4-氟代苯基)-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮產(chǎn)物，提供2-苯基-4-(4-氟代苯基)-5-羥基-3(2H)-噠嗪酮(得量957mg，92％)。MS(DCI/NH3)m/z 283(M+H)-，300(M+NH4)-實(shí)施例12D2-苯基-4-(4-氟代苯基)-5-三氟甲磺酰基氧基-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例8的方法，使2-苯基-4-(4-氟代苯基)-5-羥基-3(2H)-噠嗪酮產(chǎn)物磺?；?，提供2-苯基-4-(4-氟代苯基)-5-三氟甲磺?；趸?3(2H)-噠嗪酮(得量1.35g，96％)。MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+，432(M+NH4)+。實(shí)施例12E2-苯基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例9的方法，使2-苯基-4-(4-氟代苯基)-5-三氟甲磺?；趸?3(2H)-噠嗪酮與4-(甲硫基)苯基硼酸偶合，提供2-苯基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量915mg；92％)，將其如同實(shí)施例9用過乙酸立即氧化，經(jīng)柱層析(硅膠，1∶1己烷-乙酸乙酯)和從乙醚-己烷中結(jié)晶后提供標(biāo)題化合物(得量288mg，69％)。mp 219-220℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，7.15(t，J＝9Hz，2H)，7.30(m，2H)，7.46(m，1H)，7.56(m，4H)，7.64(m，2H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.24(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 421(M+H)-，438(M+NH4)+。實(shí)施例134-氟代苯基乙酸甲酯將催化量的濃硫酸(0.5ml)加入4-氟代苯基乙酸(30.8g，0.20mol)在500ml甲醇中的溶液中。將該溶液回流攪拌4小時(shí)。減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到無(wú)色油，將其溶于乙醚/乙酸乙酯中，用2N碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液提供油狀物，將其在高真空下干燥過夜(得量33.6g，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.59(s，2H)，3.65(s，3H)，7.01(t，J＝9Hz，2H)，7.20-7.28(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 186(M+NH4)+。實(shí)施例14[4-(甲硫基)苯基]乙烯酮縮二甲硫醇，一-S-氧化物于70℃，將甲基(甲基亞硫酰基甲基)硫化物(50g，0.40mol)和精細(xì)粉末狀的氫氧化鈉(3.12g，0.078mol)的混合物攪拌4小時(shí)。然后一次性加入4-(甲硫基)苯甲醛(27.4ml，0.195mol)，于70℃將該反應(yīng)混合物再攪拌4小時(shí)。使該混合物冷卻至室溫并在10％檸檬酸水溶液和二氯甲烷之間分配。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并過濾。減壓濃縮濾液提供棕色油。將該油經(jīng)柱層析(7∶3己烷/乙酸乙酯)純化提供一固體。使該固體從乙醚/己烷中結(jié)晶(得量24.7g，72％)。mp 52-53℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.53(s，3H)，2.77(s，3H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+和m/z 276(M+NH4)+。實(shí)施例152-(4-氟代苯基)-3-[4-(甲硫基)苯基]-4-甲硫基-4-甲基亞硫?；?正丁酸甲酯在干燥氮?dú)夥障?，將得自?shí)施例13的酯產(chǎn)物(16.24g，0.0966mol)在50ml THF中的溶液滴加到1.0M六甲基二硅疊氮化鈉的THF(96.6ml，0.0966mol)的攪拌溶液中，維持于0℃。30分鐘后，將根據(jù)實(shí)施例14方法制備的乙烯酮縮硫醇(20.8g，0.0805mol)在50ml THF中的溶液滴加到維持于0℃的該反應(yīng)混合物中。4小時(shí)后，用10％檸檬酸水溶液酸化該反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯洗滌水層兩次。合并有機(jī)提取物，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液得到棕色油，將其經(jīng)柱層析(85∶15-1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯梯度液)純化。分離到幾種具有不同Rf值和NMR譜的產(chǎn)物。這些化合物具有相同的質(zhì)譜。使化合物的混合物(得量22.4g，65％)進(jìn)行下列反應(yīng)。MS(DCI/NH3)m/z 444(M+NH4)-。實(shí)施例162-(4-氟代苯基)-3-[4-(甲硫基)苯基]-3-甲酰基-正丙酸甲酯使得自實(shí)施例17的化合物的混合物(9.0g，0.021mol)溶于乙腈(80ml)中并冷卻至0℃。將高氯酸(60％；1.06g，0.006mol)加入到該攪拌的溶液中。于0℃攪拌該反應(yīng)混合物8小時(shí)，用2N碳酸鈉水溶液猝滅。減壓除去乙腈，用乙酸乙酯提取得到的含水混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)溶液并過濾。減壓濃縮濾液得到黃色油狀物，將其經(jīng)柱層析(硅膠，7∶3己烷/乙酸乙酯)純化。真空濃縮從產(chǎn)物混合物中分離的含最高Rf值的非對(duì)映體的部分，使殘留物從甲醇中結(jié)晶，提供為白色結(jié)晶的標(biāo)題醛-酯化合物(得量0.27g，4.0％)。mp＝112-113℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.49(s，3H)，2.46(s，3H)，4.39(s，2H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，7.21(d，J＝9Hz，1H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.40-7.47(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 333(M+H)-和m/z 350(M+NH4)+。真空濃縮從產(chǎn)物混合物中分離的含較低Rf值的化合物的部分，經(jīng)鑒定殘留物為所述醛-酯的水合物(得量2.6g，35.2％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.44&2.46(2s，3H)，3.56&3.48(2s，3H)，3.55&3.76(2dd，J＝6Hz，J＝6Hz，1H)，3.98&4.26(2d，J＝12Hz，1H)，5.41&5.47(2d，J＝6Hz，1H)，6.96&7.00(t，J＝9Hz，2H)，7.11-7.26(m，6H)。MS(DCI/NH3)m/z 333(M+H)+和m/z350(M+NH4)+。
經(jīng)鑒定，具有最低Rf值的化合物為形成的羥基內(nèi)酯化合物(當(dāng)來(lái)自水合物的羥基取代來(lái)自酯的甲氧基時(shí))(得量1.1g，16.4％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.45(s，3H)，3.54-3.71(m，1H)，3.98-4.21(m，1H)，4.61(br s，1H)，5.85-6.01(m，1H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.12-7.27(m，6H)。MS(DCI/NH3)m/z 336(M+NH4)+。實(shí)施例174-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮使得自實(shí)施例16的醛-酯、水合物和羥基內(nèi)酯(0.10g，3mmol)溶于100ml乙醇中。用肼一水合物(0.15ml，30mmol)處理該溶液，回流下，將得到的溶液在含有分子篩的Soxhelet儀器中攪拌。18小時(shí)后，冷卻該反應(yīng)混合物，減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)。使殘留物在乙酸乙酯和HCl水溶液之間分配。用乙酸乙酯洗滌水層兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液，殘留物經(jīng)柱層析(4∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(得量50mg，53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.46(s，3H)，3.75(d，J＝12Hz，1H)，3.87(d，J＝12Hz，1H)，6.93-7.08(m，6H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，8.71(s(br)，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+和m/z 332(M+NH4)+。實(shí)施例184-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮將32％在乙酸中的過乙酸(0.4ml，1.6mmol)溶液加入得自實(shí)施例17的硫化物(0.050g，0.16mmol)的二氯甲烷的攪拌溶液中并維持于0℃。于0℃攪拌該反應(yīng)混合物5小時(shí)，然后用水稀釋。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物，用乙醚研磨后固化(得量47mg，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.77(d，J＝12Hz，1H)，4.05(d，J＝12Hz，1H)，6.95-7.08(m，4H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.75(s，寬峰，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 364(M+NH4)+。實(shí)施例194-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮使得自實(shí)施例18的二氫噠嗪酮產(chǎn)物(47mg，0.136mmol)溶于乙酸(25ml)中。將溴(0.025ml，0.16mmol)加入該溶液中，于95℃攪拌該反應(yīng)混合物20分鐘。減壓濃縮該反應(yīng)混合物。使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液得到固體，將其通過薄的硅膠墊，用乙酸乙酯洗脫。從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶出標(biāo)題化合物(得量35mg，75％)。mp 255-256℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.07(s，3H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.16-7.23(m，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 345(M+H)+和m/z 362(M+NH4)+。實(shí)施例202-(4-氟代芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮于室溫下，將得自實(shí)施例19的氮-未取代的噠嗪酮產(chǎn)物(160mg，0.465mmol)、碳酸鉀(193mg，1.4mmol)、4-氟代芐基溴(0.09ml，0.7mmol)碘化鈉(催化劑)在10ml無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液攪拌18小時(shí)，用2N HCl猝滅該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(2×20ml)提取，用鹽水和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)柱層析(2∶2∶6乙酸乙酯/二氯甲烷/戊烷)純化。從乙醚/戊烷中結(jié)晶，提供白色結(jié)晶(得量110mg，52％)。mp 153-154℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，5.36(s，2H)，6.96(t，J＝8.4Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，7.16(dd，J＝9.1Hz，J＝5.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.8Hz，5.5Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)+。實(shí)施例212-(苯基炔丙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用苯基炔丙基溴代替4-氟代芐基溴。mp 100-103℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，5.26(s，2H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.20(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.31(m，3H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)，7.9(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 459(M+H)+。實(shí)施例222-(2，4-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2，4-二氟芐基溴代替4-氟代芐基溴。mp 179-182℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，5.45(s，2H)，6.87(m，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.17(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.86(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 471(M+H)-。實(shí)施例232-(甲基-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代-2-甲基丙烯代替4-氟代芐基溴。mp 140-142℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.86(s，3H)，3.08(s，3H)，4.83(s，2H)，4.94(t，J＝1Hz，1H)，5.05(t，J＝1Hz，1H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.21(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 399(M+H)+。實(shí)施例242-(3-甲基-2-丁烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備所需的化合物，但用4-溴代-2-甲基-2-丁烯代替4-氟代芐基溴。mp 169-172℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.78(s，3H)，1.85(s，3H)，3.06(s，3H)，4.86(d，J＝7.5Hz，2H)，5.47(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 413(M+H)+。實(shí)施例252-(2-三氟甲基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(三氟甲基)芐基溴代替4-氟代芐基溴。mp 87-90℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.07(s，3H)，5.66(s，2H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.21(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.9(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 503(M+H)+。實(shí)施例262-(環(huán)丙基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(溴代甲基)環(huán)丙烷代替4-氟代芐基溴。mp 118-121℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.45-0.52(m，2H)，0.54-0.63(m，2H)，1.40-1.52(m，1H)，3.07(s，3H)，4.07(d，J＝7Hz，2H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 399(M+H)+和m/z 416(M+NH4)+。實(shí)施例272-(2-吡啶基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(溴代甲基)吡啶代替4-氟代芐基溴。mp 182-184℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.07(s，3H)，5.56(s，2H)，6.95(m，2H)，7.17(m，2H)，7.26(m，1H)，7.35(m，2H)，7.46(m，1H)，7.71(m，1H)，7.90(m，3H)，8.63(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z436(M+H)+。實(shí)施例282-(4-吡啶基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(溴代甲基)吡啶代替4-氟代芐基溴。mp＝153-156℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.07(s，3H)，5.40(s，2H)，6.97(m，2H)，7.17(m，2H)，7.34(m，2H)，7.42(m，2H)，7.90(m，3H)，8.63(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 436(M+H)+。實(shí)施例292-(3-吡啶基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-(溴代甲基)吡啶代替4-氟代芐基溴。mp 160-161℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.07(s，3H)，5.43(s，2H)，6.97(m，2H)，7.15(m，2H)，7.34(m，4H)，7.35(m，2H)，7.87(m，2H)，7.97(s，1H)，8.60(m，1H)，8.81(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z436(M+H)-。實(shí)施例302-(6-氟代喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(氯代甲基)-6-氟代喹啉代替4-氟代芐基溴。mp 116-119℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.07(s，3H)，5.73(s，2H)，6.96(m，2H)，7.18(m，2H)，7.34(m，4H)，7.35(m，2H)，7.46(m，2H)，7.58(m，3H)，7.90(m，3H)，8.12(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 504(M+H)+。實(shí)施例312-(喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(氯代甲基)-喹啉代替4-氟代芐基溴。mp 97-100℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，5.75(s，2H)，6.95(m，2H)，7.19(m，2H)，7.35(m，2H)，7.55(m，2H)，7.73(m，1H)，7.82(m，1H)，7.90(m，3H)，8.15(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 386(M+H)+。實(shí)施例322-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪硫酮回流下，將根據(jù)實(shí)施例5的方法制備的2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(109mg，0.25mmol)和Lawesson’s試劑(202mg，0.5mmol)在15ml甲苯中的混合物攪拌48小時(shí)。真空濃縮該混合物，殘留物經(jīng)層析(硅膠，乙酸乙酯)，提供標(biāo)題化合物(得量100mg，88％)。mp 88-90℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.04(s，3H)，6.05(s，2H)，6.96(m，2H)，7.08(m，2H)，7.26(m，2H)，7.37(m，3H)，7.61(m，2H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，8.13(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 451(M+H)+。實(shí)施例332-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮采用如在(M.De Vleeschauwer和J.V.Gauthier，Syn.Lett.，(1997)375)中所述方法類似的方法制備實(shí)施例33。實(shí)施例33A2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基亞硫?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮將根據(jù)實(shí)施例4的方法制備的2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(450mg，1.12mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到羥基(對(duì)甲苯磺酰基氧基)碘代苯(439mg，1.12mmol)的二氯甲烷(15ml)懸浮液中，攪拌該混合物直至獲得澄清溶液(約1小時(shí))。然后用水洗滌該反應(yīng)混合物并經(jīng)硫酸鎂干燥。真空除去溶劑提供相應(yīng)的亞砜(得量485mg，約100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.72(s，3H)，5.40(s，2H)，6.90(m，2H)，7.15(m，3H)，7.33(m，3H)，7.57(m，3H)，7.71(m，1H)，7.86(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 419(M+H)+，436(M+NH4)+。實(shí)施例33B2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-(乙酰氧基甲基磺酰基苯基)-3(2H)-噠嗪酮回流下，將得自實(shí)施例33A的亞砜(485mg，1.12mmol)和AcONa(1.4g)在15ml Ac2O中的懸浮液攪拌2小時(shí)并真空濃縮。用甲苯蒸餾該殘留物兩次，溶于25ml二氯甲烷中，冷卻至0℃，并用CH3CO3H(1ml)處理。1小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉和鹽水順序洗滌該混合物。真空除去溶劑。殘留物經(jīng)層析(硅膠，1∶1己烷-乙酸乙酯)，提供所需產(chǎn)物2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-(乙酰氧基甲基磺?；交?-3(2H)-噠嗪酮(得量150mg，27％)。MS(DCI/NH3)m/z 493(M+H)+。實(shí)施例33C2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(亞磺酸鈉)苯基]-3(2H)-噠嗪酮于0℃，向得自實(shí)施例33B的乙酰氧基甲砜(150mg，0.305mmol)在10ml THF和5ml甲醇的溶液中加入1N氫氧化鈉(0.305ml，0.305mmol)。于0℃攪拌該混合物1小時(shí)。真空濃縮該混合物，殘留的水經(jīng)乙醇/甲苯共沸，接著通過與甲苯共沸除去。高真空下干燥該殘留物48小時(shí)，提供亞磺酸鈉(得量140mg，96％)。MS(DCI/NH3)m/z443(M+H)+。實(shí)施例33D2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氯代磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮于0℃，用SOCl2(0.033ml，04mmol)處理在二氯甲烷(10ml)中的亞磺酸鈉(約0.31mmol)2小時(shí)。用鹽水洗滌該混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮提供粗品磺酰氯(得量145mg，約100％)。MS(DCI/NH3)m/z455(M+H)+。實(shí)施例33E2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮將根據(jù)實(shí)施例33D的方法制備的粗品氯化物在10ml THF中的溶液加入50％氫氧化銨在10mlTHF的溶液中并維持于0℃。使該混合物溫?zé)嶂潦覝?.5小時(shí)。真空除去THF，用乙酸乙酯提取該產(chǎn)物。真空除去乙酸乙酯，用乙醚-己烷2∶1處理該殘留物，提供磺酰胺(得量113mg，84％)。mp 188-191℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.70(dd，J＝15Hz，2H)，5.36(s，2H)，7.13(t，J＝9Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.40(m，7H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 436(M+H)+。實(shí)施例342-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-碘代-1，1，1-三氟乙烷代替4-氟代芐基溴。mp 177-179℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.1 8(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 427(M+H)+和m/z 444(M+NH4)+。實(shí)施例352-(3，3-二氯代-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用1，1，3-三氯丙烯代替4-氟代芐基溴。mp 150-152℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，4.98(d，J＝7Hz，2H)，6.25(t，J＝7Hz，1H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)+和m/z 470(M+NH4)+。實(shí)施例362-(3-苯基-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用肉桂基溴代替4-氟代芐基溴。mp 165-167℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，5.01(d，J＝7Hz，2H)，6.48(dt，J＝15Hz，7Hz，1H)，6.79(d，J＝15Hz，1H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.25-7.44(m，5H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z461(M+H)+和m/z 478(M+NH4)+。實(shí)施例372-(4-羧基苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯代替4-氟代芐基溴并水解生成的酯。mp 239-241℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，5.46(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.17(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.63(d，J＝9Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 479(M+H)+和m/z 496(M+NH4)+。實(shí)施例382-(5-甲基噻唑-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(溴代甲基)-5-甲基噻唑代替4-氟代芐基溴。mp 114-116℃。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.64(s，3H)，3.23(s，2H)，5.37(s，2H)，7.13(m，2H)，7.23(m，2H)，7.40(s，1H)，7.47(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，8.10(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 356(M+H)+。實(shí)施例392-(5-氯代噻唑-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(溴代甲基)-5-氯代噻唑代替4-氟代芐基溴。mp 185-186℃。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.32(s，3H)，5.50(s，2H)，7.15(m，2H)，7.24(m，2H)，7.47(m，2H)，7.87(m，3H)，8.14(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 476(M+H)+和m/z493(M+NH4)+。實(shí)施例402-(2，3，3，4，4，4-六氟丁烯-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-碘代丁烷代替4-氟代芐基溴。在烷基化條件下，消除HF提供不飽和的產(chǎn)物。mp 167-169℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.07(s，3H)，7.00(t，J＝9Hz，2H)，7.17(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.68(d，J＝24Hz，1H)，7.93(d，J＝9Hz，2H)，8.01(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z507(M+H)+和m/z 524(M+NH4)+。實(shí)施例412-(2，4-二氟苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-氯代-2’，4’-二氟苯乙酮代替4-氟代芐基溴。mp 191-192℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.08(s，3H)，5.57(d，J＝3Hz，2H)，6.94-7.07(m，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.39(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.03-8.12(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 499(M+H)-和m/z 516(M+NH4)+。實(shí)施例422-(5-氯代噻吩-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(溴代甲基)-5-氯代噻吩代替4-氟代芐基溴。mp 139-141℃。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.23(s，3H)，5.43(s，2H)，7.03(d，J＝4Hz，1H)，7.09-7.29(m，5H)，7.47(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝8Hz，3H)，8.13(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 474(M+H)+和m/z 492(M+NH4)+。實(shí)施例432-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(溴代甲基)-5-甲基噻吩代替4-氟代芐基溴。mp 172-175℃。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.22(s，3H)，5.49(s，2H)，7.03(m，1H)，7.14(m，2H)，7.23(m，3H)，7.48(m，3H)，7.86(m，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 441(M+H)+和m/z 458(M+MH4)+。實(shí)施例442-(4-二乙基氨基苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-氯代-4’-二乙基氨基苯乙酮代替4-氟代芐基溴。mp 105-108℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23(t，J＝7Hz，3H)，3.07(s，3H)，3.44(q，J＝7Hz，2H)，5.61(s，2H)，6.66(d，J＝9Hz，2H)，6.94(t，J＝9Hz，2H)，7.21(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.87-7.94(m 4H)，7.90(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 534(M+H)+。實(shí)施例452-(2，3，4，5，6-五氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2，3，4，5，6-五氟芐基溴代替4-氟代芐基溴。mp 115-116℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，5.50(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.17(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 525(M+H)+和m/z 542(M+NH4)+。實(shí)施例462-(苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-溴代苯乙酮代替4-氟代芐基溴。mp 228-230℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)3.07(s，3H)，5.68(s，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.20(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.53(t，J＝7Hz，2H)，7.65(t，J＝7Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.04(d，J＝7Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 463(M+H)+和m/z 480(M+NH4)+。實(shí)施例472-(4-氯代苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-溴代-4’-氯代苯乙酮代替4-氟代芐基溴。mp＝186-188℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)3.07(s，3H)，5.63(s，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.51(d，J＝9Hz，2H)，7.65(t，J＝7Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，7.9 1(s，1H)，7.98(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 497(M+H)+和m/z 514(M+NH4)+。實(shí)施例482-(炔丙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用炔丙基溴代替4-氟代芐基溴。mp 196-198℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ2.42(t，J＝3Hz，1H)，3.06(s，3H)，5.04(d，J＝3Hz，2H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+和m/z 400(M+NH4)+。實(shí)施例492-(4-氰基苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-溴代-4’-氰基苯乙酮代替4-氟代芐基溴。mp 188-189℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)3.08(s，3H)，5.64(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.14(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 488(M+H)+。實(shí)施例502-(α-甲基-4-氟代芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用α-甲基-4-氟代芐基溴代替4-氟代芐基溴。mp 162-164℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)3.06(s，3H)，6.40(t，J＝9Hz，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.05(t，J＝9Hz，2H)，7.15(dd，J＝9Hz和6Hz，2H)，7.3 1(d，J＝9Hz，2H)，7.53(dd，J＝9Hz和6Hz，2H)，7.87(d，J＝9Hz，2H)，7.88(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 467(M+H)+和m/z 484(M+NH4)+。實(shí)施例512-苯乙基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用(2-溴代乙基)苯代替4-氟代芐基溴。mp 170-171℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ3.07(s，3H)，3.20(t，J＝9Hz，2H)，4.28(t，J＝9Hz，2H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz和6Hz，2H)，7.22-37(m，5H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 449(M+H)-和m/z 466(M+NH4)-。實(shí)施例522-芐基-4-(3-氯代-4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例6-10的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代-4-氟代苯硼酸代替實(shí)施例6的4-氟代苯硼酸。mp 134-136℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)3.06(s，3H)，5.41(s，2H)，6.96-7.02(m，2H)，7.29-7.41(m，3H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.51-7.56(m，2H)，7.85(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 469(M+H)+和m/z 486(M+NH4)+。實(shí)施例532-芐基-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例6-10的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-氯代苯硼酸代替實(shí)施例6的4-氟代苯硼酸。mp 157-159℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)3.05(s，3H)，5.40(s，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.24(d，J＝9Hz，2H)，7.28-7.40(m，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.51-7.57(m，2H)，7.84(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 45 1(M+H)+和m/z 468(M+NH4)+。實(shí)施例542-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氯代-4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例11的方法，通過使在實(shí)施例52制備的產(chǎn)物進(jìn)行N-脫芐基化，接著根據(jù)實(shí)施例20的方法用2-碘代-1，1，1-三氟乙烷進(jìn)行烷基化制備標(biāo)題化合物。mp 165-166℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)3.07(s，3H)，4.89(q，J＝9Hz，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.31-7.35(m，1H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 461(M+H)+和m/z 478(M+NH4)+。實(shí)施例552-(4-三氟甲氧基苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-溴代-4’-三氟甲氧基苯乙酮代替4-氟代芐基溴。mp 160-161℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)3.08(s，3H)，5.65(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.20(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.11(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 547(M+H)+和m/z 564(M+NH4)+。實(shí)施例562-(4-三氟甲基苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-溴代-4’-三氟甲基苯乙酮代替4-氟代芐基溴。mp 205-206℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)3.07(s，3H)，5.66(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.20(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.80(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.15(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 531(M+H)-和m/z 548(M+NH4)-。實(shí)施例572-[2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧代乙基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代乙?；讲b]噻吩代替4-氟代芐基溴。mp 183-184℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)3.08(s，3H)，5.68(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.21(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.42-7.54(m，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝7Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.53(s，1H)，8.72(d，J＝7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 519(M+H)+。實(shí)施例582-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例12的方法，通過使在實(shí)施例53制備的產(chǎn)物進(jìn)行N-脫芐基化，接著根據(jù)實(shí)施例20的方法用2-碘代-1，1，1-三氟乙烷進(jìn)行烷基化制備標(biāo)題化合物。mp 55-57℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)3.07(s，3H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，7.13(d，J＝9Hz，2H)，7.26(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 443(M+H)+和m/z 460(M+NH4)+。實(shí)施例592-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴代頻哪酮代替4-氟代芐基溴。mp 168-170℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)1.31(s，9H)，3.06(s，3H)，5.21(s，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.17(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.35(d，J＝7Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 443(M+H)+和m/z 460(M+NH4)+。實(shí)施例602-(3-噻吩基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-(氯代甲基)噻吩代替4-氟代芐基溴。mp 169-172℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，3H)，5.36(s，2H)，7.18(m，5H)，7.51(m，4H)，7.88(m，2H)，8.08(s，1H)。MS (DCI/NH3)m/z 441(M+H)+和m/z 458(M+NH4)+。實(shí)施例612-(2-苯并[b]噻吩基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(氯代甲基)苯并[b]噻吩代替4-氟代芐基溴。mp 93-96℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，5.64(s，2H)，6.97(m，2H)，7.18(m，2H)，7.33(m，5H)，7.78(m，2H)，7.86(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 491(M+H)+和m/z 508(M+NH4)+。實(shí)施例622，4-雙(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮制備4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(根據(jù)實(shí)施例10的方法制備)(172mg，0.5mmol)、銅粉(32mg)、無(wú)水碳酸鉀(207mg，1.5mmol)和4-氟代碘代苯(0.12ml，1mmol)在20ml吡啶中的混合物?；亓飨聰嚢柙撊芤?4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并在水和乙酸乙酯之間分配。用10％檸檬酸、水、鹽水洗滌乙酸乙酯層并真空濃縮。經(jīng)柱層析(硅膠，二氯甲烷-乙醚15∶1)分離，提供190mg粗產(chǎn)物。從二氯甲烷-乙醚-己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(得量175mg，79.9％)。mp168-169℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.07(s，3H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.20(m，4H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.69(m，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，7.98(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+，456(M+NH4)+。C23H16F2N2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，62.36；H，3.75；N，6.32。實(shí)測(cè)值C，62.23；H，3.55；N，6.26。實(shí)施例634-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-6-甲基-3(2H)-噠嗪酮將通過以上引用的方法制備的5-羥基-5-甲基-2(5H)-呋喃酮(454mg，1.25mmol)溶于正丁醇(10ml)中，用肼水合物(0.3ml，6.2mmol)處理并于回流下攪拌18小時(shí)。冷卻后，獲得白色結(jié)晶(224mg，50％)。mp 290℃(分解)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.99(s，3H)，3.10(s，3H)，7.05(t，J＝9Hz，2H)，7.15(dd，J＝6Hz，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，13.10(br s，1H)。MS(DCI/NH3)376(M+NH4)+。C18H15N2FSO3·0.25H2O的分析計(jì)算值C，59.57；H，4.30；N，7.71。實(shí)測(cè)值C，59.28；H，4.39；N，8.39。實(shí)施例642-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-6-甲基-3(2H)-噠嗪酮將實(shí)施例63的產(chǎn)物(100mg，0.28mmol)溶于無(wú)水DMF(3ml)中，于50-60℃，在無(wú)水碳酸鈉(130mg，1.2mmol)存在下，用1，1，1-三氟代-2-碘代乙烷(27.5ml，280mmol)處理2小時(shí)。使該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，提供為無(wú)定形固體的所需化合物(得量60mg，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.10(s，3H)，3.10(s，3H)，4.85(q，J＝9Hz，2H)，6.90(m，2H)，7.1 0(dd，J＝6Hz，J＝9Hz，2H)，7.25(m，2H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)458(M+NH4)-。C20H16N2F4SO3的分析計(jì)算值C，54.54；H，3.66；N，6.36。實(shí)測(cè)值C，54.41；H，3.56；N，6.35。實(shí)施例652-芐基-4-(3，4-二氯苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例6的方法，通過使3，4-二氯苯基硼酸與2-芐基-4-溴代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮偶合(J.Het.Chem.，(1996)，33，1579-1582)來(lái)制備標(biāo)題化合物。根據(jù)實(shí)施例7的方法，將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為5-羥基-衍生物。根據(jù)實(shí)施例8的方法，將5-羥基化合物轉(zhuǎn)化為5-三氟甲基磺?；趸?衍生物。根據(jù)實(shí)施例9的方法，使4-(甲硫基)苯基硼酸與三氟甲磺酸酯偶合，提供5-[4-(甲硫基)苯基]-中間體，根據(jù)實(shí)施例10的方法，將其氧化以提供最終產(chǎn)物(得量780mg，84％)。mp 161-163℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，3H)，5.35(s，2H)，7.08(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.32-7.44(m，5H)，7.47(dd，J＝9Hz，3Hz，3H)，7.48(d，J＝3Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.13(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 485(M+H)+。C24H18Cl2N2O3S的分析計(jì)算值C，59.38；H，3.73；N，5.77。實(shí)測(cè)值C，59.28；H，3.92；N，5.42。實(shí)施例662-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-正丙基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例6的方法，通過使4-(正丙基)苯基硼酸與2-芐基-4-溴代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮偶合(J.Het.Chem.，1996，33，1579-1582)來(lái)制備標(biāo)題化合物。根據(jù)實(shí)施例7的方法，將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為5-羥基-衍生物。根據(jù)實(shí)施例8的方法，將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為5-三氟甲基磺?；趸?衍生物。根據(jù)實(shí)施例9的方法，將4-(甲硫基)苯基硼酸與三氟甲磺酸酯偶合，提供5-[4-(甲硫基)苯基]-中間體，根據(jù)實(shí)施例10的方法，將其氧化以提供最終產(chǎn)物(得量220mg，70％)。mp 64-66℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝7.5Hz，3H)，1.6(h，J＝7.5Hz，2H)，2.55(q，J＝7.5Hz，2H)，3.05(s，3H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，7.08(s，4H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，7.87(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 451(M+H)+。C22H21F3N2O3S的分析計(jì)算值C，58.65；H，4.69；N，6.21。實(shí)測(cè)值C，58.71；H，4.72；N，6.20。實(shí)施例672-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代-3-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例6的方法，通過先使3-氟代-4-氯代苯基硼酸與2-芐基-4-氯代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮偶合來(lái)制備標(biāo)題化合物。根據(jù)實(shí)施例7的方法，將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為5-羥基化合物。根據(jù)實(shí)施例8的方法，將5-羥基化合物轉(zhuǎn)化為5-三氟甲基磺?；趸?衍生物。根據(jù)實(shí)施例9的方法，使4-(甲硫基)苯基硼酸與三氟甲磺酸酯偶合，提供5-[4-(甲硫基)苯基]-中間體，根據(jù)實(shí)施例10的方法，將其氧化以提供最終產(chǎn)物(得量170mg，84％)。mp 174-175℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，4.89(q，J＝9Hz，2H)，6.87(dm，J＝9Hz，1H)，7.09(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.30(t，J＝9Hz，1H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 461(M+H)+。C19H13ClF4N2O3S的分析計(jì)算值C，49.52；H，2.84；N，6.07。實(shí)測(cè)值C，49.66；H，2.70；N，5.96。實(shí)施例682-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮于室溫下，將2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基亞硫?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(680mg，1.53mmol)的三氟乙酸酐(30ml)溶液攪拌1小時(shí)。真空除去過量的溶劑，于0℃用脫氧的1N甲醇-氫氧化鈉溶液(50ml，4∶1)處理殘留物。于室溫下攪拌該溶液2小時(shí)，用稀鹽酸溶液猝滅直至呈酸性。真空濃縮形成的白色懸浮液以蒸發(fā)甲醇。將THF加入生成的懸浮液中直至獲得澄清的溶液。將氯氣緩慢鼓泡通入該溶液中，維持于0℃。10分鐘后，將氮?dú)夤呐萃ㄈ朐撊芤簲?shù)分鐘以替換殘留的氯氣。于0℃將氫氧化銨溶液(30％，5-10ml)緩慢加入該溶液中(以消耗所有的原料磺酰氯)，于室溫下攪拌5分鐘。使該溶液在水和乙酸乙酯之間分配。先用水，然后用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠層析(40∶60乙酸乙酯/己烷)純化，提供標(biāo)題化合物(得量500mg，75％)。mp 193-195℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.82(s，2H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.30(d，J＝9Hz，2H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，7.90(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 428(M+H)+。C18H13F4N3O3S的分析計(jì)算值C，50.58；H，3.06；N，9.83。實(shí)測(cè)值C，51.04；H，3.26；N，9.63。實(shí)施例692-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例68的方法，將得自實(shí)施例77的標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為磺酰胺產(chǎn)物(得量540mg，70％)。mp 154-156℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.86(s，2H)，4.87(q，J＝9Hz，2H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.29(d，J＝9Hz，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)，8.00(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 444(M+H)+。C18H13ClF3N3O3S的分析計(jì)算值C，48.71；H，2.95；N，9.46。實(shí)測(cè)值C，49.05；H，3.01；N，9.15。實(shí)施例702-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮用1當(dāng)量間-氯代過苯甲酸氧化在實(shí)施例83C中制備的甲基硫化物中間體，提供二甲亞砜，根據(jù)實(shí)施例68的方法，將其轉(zhuǎn)化為磺酰胺最終產(chǎn)物(得量396mg，60％)。mp 158-160℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(d，J＝6Hz，6H)，4.83(q，J＝7.5Hz，2H)，4.86(s，2H)，5.46(p，J＝6Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.03(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 392(M+H)+。C15H16F3N3O4S的分析計(jì)算值C，46.03；H，4.12；N，10.73。實(shí)測(cè)值C，46.08；H，4.22；N，10.52。實(shí)施例712-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮用1當(dāng)量間-氯代過苯甲酸氧化實(shí)施例76的甲基硫化物中間體，提供二甲亞砜，根據(jù)實(shí)施例68的方法，將其轉(zhuǎn)化為磺酰胺最終產(chǎn)物(得量180mg，37％)。mp 150-152℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.71(q，J＝7.5Hz，2H)，4.72(s，2H)，6.88(dd，J＝9Hz，4.5Hz，2H)，7.0(t，J＝9Hz，2H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 444(M+H)+。C18H13F4N3O4S的分析計(jì)算值C，48.76；H，2.95；N，9.47。實(shí)測(cè)值C，48.49；H，2.8；N，8.95。實(shí)施例722，4-雙-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例72A2-氟代苯硫基甲烷用碘代甲烷(4.9ml，78mmol)和碳酸鉀(10.8g，78mmol)處理2-氟代噻吩(10g，78mmol)在無(wú)水DMF(10ml)的脫氧溶液。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。薄層層析(100％己烷)樣品指示該反應(yīng)未進(jìn)行完全，因此，加入另一相當(dāng)量的堿和碘代甲烷，于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。用10％檸檬酸水溶液酸化該反應(yīng)物并用己烷(2×125ml)提取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液，提供為淡黃色油狀物的所需產(chǎn)物(得量6.68g；60％)。實(shí)施例72B2-氟代苯硫基甲烷制備2-氟代苯硫基甲烷的替代方法是從用硫代甲醇鈉(0.59g，8mmol)處理1，2-二氟代苯(0.79ml，8mmol)的無(wú)水DMF(50ml)溶液開始。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物6小時(shí)，在己烷和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液，提供混有少量1，2-雙(甲硫基)苯(一種低Rf值的物質(zhì))的所需化合物(得量1.1g；100％)，該雜質(zhì)經(jīng)用100％己烷的層析除去(0.9g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.46(s，3H)，6.98-7.19(m，3H)，2.26(dt，J＝9Hz，3Hz，1H)。實(shí)施例72C4-溴代-2-氟代苯硫基甲烷使2-氟代苯硫基甲烷(1.42g，10mmol)和鐵粉(0.03g，0.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷卻至℃并滴加溴(0.5ml，10mmol)處理。溴處理完畢后，將該反應(yīng)物取樣進(jìn)行TLC(100％己烷)。存在一種新的、高Rf值的物質(zhì)，但該反應(yīng)未進(jìn)行完全，因此，加入另一相當(dāng)量的溴及催化量的氯化鋁。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。將亞硫酸鈉水溶液加入該反應(yīng)混合物中，分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。通過硅膠墊過濾濾液以除去顏色，然后減壓濃縮，提供為無(wú)色的澄清油狀物(得量1.3g；60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.48(s，3H)，7.31(t，J＝9Hz，1H)，7.43(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.54(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)。實(shí)施例72D3-氟代-4-(甲硫基)苯硼酸在氮?dú)庀?，?-溴代-2-氟代苯硫基甲烷(0.5g，22.6mmol)的無(wú)水THF(20ml)溶液冷卻至-78℃。用1.6M正丁基鋰的己烷溶液(1.7ml，27.1mmol)處理該反應(yīng)混合物，將該混合物溫?zé)嶂?0℃并維持0.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，加入三份相當(dāng)量的硼酸三異丙基酯(1.56ml，67.8mmol)。使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?.5小時(shí)。此時(shí)，加入10％氫氧化鉀水溶液(200ml，360mmol)，于室溫下攪拌該混合物過夜。然后在攪拌下，將該反應(yīng)混合物傾入冰/濃鹽酸混合物中得到白色沉淀。在真空爐(65℃，29以Hg計(jì))中干燥該固體過夜提供標(biāo)題化合物(得量0.22g；52.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.48(s，3H)，7.31(t，J＝9Hz，1H)，7.49(dd，J＝12Hz，1.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝9Hz，1.5Hz，1H)。實(shí)施例72E2，4-雙-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例7的方法，將2-芐基-4-溴代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮(J.Het.Chem.，1996，33，1579-1582)轉(zhuǎn)化為5-羥基-類似物，然后根據(jù)實(shí)施例8的方法，再轉(zhuǎn)化為5-三氟甲基磺?；趸?類似物。隨后根據(jù)實(shí)施例9的方法，使之與3-氟代-4-(甲硫基)苯基硼酸偶合，提供2-芐基-4-氯代-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。根據(jù)實(shí)施例6的方法，將該中間體在4-位上與4-氟代苯硼酸偶合。根據(jù)實(shí)施例11的方法，使該產(chǎn)物進(jìn)行N-脫芐基化及根據(jù)實(shí)施例62的方法用4-氟代碘代苯進(jìn)行N-芳基化。用1當(dāng)量間-氯代過苯甲酸氧化生成的硫化物，提供二甲亞砜，根據(jù)實(shí)施例68的方法，將其轉(zhuǎn)化為磺酰胺最終產(chǎn)物(得量500mg，75％)。mp 222-224℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.06(s，2H)，7.01(t，J＝9Hz，2H)，7.06(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)。7.18(t，J＝9Hz，2H)，7.69(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.88(t，J＝9Hz，1H)，7.95(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 458(M+H)+。C22H14F3N3O35的分析計(jì)算值C，57.76；H，3.08；N，9.18。實(shí)測(cè)值C，57.5；H，3.15；N，8.8。實(shí)施例732-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代-3-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮用1當(dāng)量間-氯代過苯甲酸氧化在實(shí)施例67中制備的甲基硫化物中間體，提供二甲亞砜，根據(jù)實(shí)施例68的方法，將該二甲亞砜轉(zhuǎn)化為磺酰胺產(chǎn)物(得量1.5g，63％)。mp 180-183℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.09(q，J＝9Hz，2H)，7.01(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.15(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.39(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.47(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.55(t，J＝9Hz，1H)，7.71(t，J＝9Hz，1H)，7.78(s，2H)，8.37(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 480(M+H)+。C18H11C1F5N3O3S的分析計(jì)算值C，45.05；H，2.31；N，8.75。實(shí)測(cè)值C，46.19；H，3.02；N，7.43。實(shí)施例742-芐基-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例7的方法，將2-芐基-4-氯代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮(JHet.Chem.，1996，33，1579-1582)轉(zhuǎn)化為5-羥基-類似物，然后根據(jù)實(shí)施例8的方法，再轉(zhuǎn)化為5-三氟甲基磺酰基氧基-類似物。隨后根據(jù)實(shí)施例9的方法，使之與4-(甲硫基)苯基硼酸偶合，提供2-芐基-4-氯代-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮?；亓飨?，用2-丙醇(20ml，261mmol)和叔丁醇鉀(110mg，0.98mmol)處理4-氯代-中間體45分鐘，提供2-芐基-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲硫基)戊基]-3(2H)-噠嗪酮。根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化該甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量180mg，80％)。mp 109-111℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(d，J＝6Hz，6H)，3.12(s，3H)，5.36(s，2H)，5.49(h，J＝6Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.47(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，7.79(s，1H)，8.03(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 399(M+H)+。C21H22N2O4S的分析計(jì)算值C，63.29；H，5.56；N，7.03。實(shí)測(cè)值C，63.17；H，5.57；N，6.95。實(shí)施例752-芐基-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例74的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-氟代苯酚代替2-丙醇(得量180mg，99％)。mp 188-190℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，3H)，5.26(s，2H)，6.86(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，6.99(t，J＝9Hz，2H)，7.34(m，3H)，7.46(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.02(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 451(M+H)+。C24H19FN2O4S的分析計(jì)算值C，63.98；H，4.25；N，6.21。實(shí)測(cè)值C，63.74；H，4.2；N，6.12。實(shí)施例762-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例75的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-氯代-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量180mg，63％)。mp 161-164℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，4.81(q，J＝9Hz，2H)，6.88(dd，J＝9Hz，4.5Hz，2H)，7.0(t，J＝9Hz，2H)，7.78(d，J＝9Hz，2H)，7.79(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 443(M+H)+。C19H14F4N2O4S的分析計(jì)算值C，51.58；H，3.18；N，6.33。實(shí)測(cè)值C，51.8；H，3.3；N，6.22。實(shí)施例772-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲基亞硫?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例7的方法，將2-芐基-4-氯代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮(J.Het.Chem.，1996，33，1579-1582)轉(zhuǎn)化為5-羥基-類似物，然后根據(jù)實(shí)施例8的方法，再轉(zhuǎn)化為5-三氟甲基磺?；趸?類似物。隨后根據(jù)實(shí)施例9的方法，使之與4-(甲硫基)苯基硼酸偶合，提供2-芐基-4-氯代-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。根據(jù)實(shí)施例6的方法，使該中間體與4-氯代苯基硼酸偶合。根據(jù)實(shí)施例11的方法，使該產(chǎn)物進(jìn)行N-脫芐基化及根據(jù)實(shí)施例20的方法用2-碘代-1，1，1-三氟乙烷進(jìn)行N-烷基化。根據(jù)實(shí)施例5的方法，用1當(dāng)量間-氯代過苯甲酸將生成的硫化物氧化為相應(yīng)的亞砜，以提供標(biāo)題化合物(得量130mg，70％)。mp 154-155℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.74(s，3H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.26(d，J＝9Hz，2H)，7.3 1(d，J＝9Hz，2H)，7.61(d，J＝9Hz，2H)，7.82(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 427(M+H)+。C19H14ClF3N2O2S的分析計(jì)算值C，53.46；H，3.3；N，6.56。實(shí)測(cè)值C，53.58；H，3.34；N，6.42。實(shí)施例782-芐基-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法，通過氧化2-芐基-4-氯代-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(作為實(shí)施例77的中間體制備)制備標(biāo)題化合物(得量180mg，83％)。mp 166-167℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，3H)，5.41(s，2H)，7.37(m，3H)，7.53(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.68(d，J＝9Hz，2H)，7.74(s，1H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)。MS (DCI/NH3)m/z 375(M+H)+。C18H15ClN2O3S的分析計(jì)算值C，57.67；H，4.03；N，7.47。實(shí)測(cè)值C，57.43；H，4.06；N，7.35。實(shí)施例792-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例7的方法，將2-芐基-4-溴代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮(J.Het.Chem.，1996，33，1579-1582)轉(zhuǎn)化為5-羥基-類似物，然后根據(jù)實(shí)施例8的方法，再轉(zhuǎn)化為5-(三氟甲基)磺酰基氧基-類似物。隨后根據(jù)實(shí)施例9的方法，使之與4-(甲硫基)苯基硼酸偶合，提供2-芐基-4-溴代-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。根據(jù)實(shí)施例6的方法，使該中間體與4-甲基苯基硼酸偶合。根據(jù)實(shí)施例11的方法，使該產(chǎn)物進(jìn)行N-脫芐基化及根據(jù)實(shí)施例20的方法用2-碘代-1，1，1-三氟乙烷進(jìn)行N-烷基化。根據(jù)實(shí)施例10的方法，將生成的硫化物氧化為標(biāo)題化合物(得量210mg，98％)。mp 154-156℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.33(s，3H)，3.07(s，3H)，4.89(q，J＝9Hz，2H)，7.08(s，4H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H)+。C20H17F3N2O3S的分析計(jì)算值C，56.86；H，4.05；N，6.63。實(shí)測(cè)值C，56.59；H，4.11；N，6.53。實(shí)施例802-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代-3-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例7的方法，將2-芐基-4-氯代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮(J.Het.Chem.，1996，33，1579-1582)轉(zhuǎn)化為5-羥基-類似物，然后根據(jù)實(shí)施例8的方法，再轉(zhuǎn)化為5-(三氟甲基)磺?；趸?類似物。隨后根據(jù)實(shí)施例9的方法，使之與4-(甲硫基)苯基硼酸偶合，提供2-芐基-4-氯代-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。根據(jù)實(shí)施例6的方法，使該中間體與4-氯代-3-氟代苯基硼酸偶合。根據(jù)實(shí)施例11的方法，使該產(chǎn)物進(jìn)行N-脫芐基化及根據(jù)實(shí)施例20的方法用2-碘代-1，1，1-三氟乙烷進(jìn)行N-烷基化。用1當(dāng)量間-氯代過苯甲酸將生成的硫化物氧化為相應(yīng)的亞砜，以提供二甲亞砜，根據(jù)實(shí)施例68的方法，將其轉(zhuǎn)化為磺酰胺最終產(chǎn)物(得量500mg，75％)。mp 214-215℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.82(s，2H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，6.88(m，1H)，7.09(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.31(d，J＝9Hz，1H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 462(M+H)+。C18H12F4ClN3O3S的分析計(jì)算值C，46.81；H，2.61；N，9.09。實(shí)測(cè)值C，46.79；H，2.59；N，8.86。實(shí)施例812-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，4-二氯苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例11的方法，使實(shí)施例65中所述產(chǎn)物進(jìn)行N-脫芐基化。根據(jù)實(shí)施例20的方法使該中間體進(jìn)行N-烷基化，但用2-碘代-1，1，1-三氟乙烷替代4-氟代芐基溴，提供標(biāo)題化合物(得量165mg，55％)。mp 197-198℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，6.98(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.37(d，J＝9Hz，4H)，7.91(s，1H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 477(M+H)-。C19H13F3C12N2O3S的分析計(jì)算值C，47.81；H，2.74；N，5.86。實(shí)測(cè)值C，47.94；H，2.87；N，5.83。實(shí)施例822-芐基-4-(2-丙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮回流下，用2-氨基丙烷(2ml，23.5mmol)和叔丁醇鉀(910mg，6.6mmol)在甲苯(40ml)中處理2-芐基-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮(2g，6mmol)18小時(shí)，經(jīng)柱層析(硅膠，92∶8己烷/乙酸乙酯)后提供4-(2-丙基氨基)衍生物。根據(jù)實(shí)施例6的方法，將該中間體在5-位上與4-(甲硫基)苯基硼酸偶合。根據(jù)實(shí)施例10的方法，氧化該甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量120mg，48％)。mp 146-147℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6Hz，6H)，3.11(m，1H)，3.13(s，3H)，5.34(s，2H)，5.59(m，1H)，7.33(m，3H)，7.42(s，1H)，7.48(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.56(d，J＝9Hz，2H)，8.00(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 399(M+H)+。C21H23N3O3S的分析計(jì)算值C，63.45；H，5.83；N，10.57。實(shí)測(cè)值C，63.31；H，5.87；N，10.44。實(shí)施例832-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例83A2-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮制備粘溴酸(10g，38.8mmol)和三氟乙基肼(70％在水中，4.88ml，38.8mmol)在100ml甲醇中的溶液?；亓飨录訜?小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物并在乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，過濾，通過硅膠墊，真空濃縮，獲得為黃色固體的產(chǎn)物(得量8.8g，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.78(q，J＝9Hz，2H)，7.87(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 337(M+H)-。實(shí)施例83B2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮將2-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮(2g，6mmol)、異丙基醇(3ml)和氫化鈉(60％分散于油中，290mg，7.2mmol)的甲苯(40ml)溶液回流加熱5小時(shí)。使該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。過濾乙酸乙酯層并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(95∶5己烷/乙酸乙酯)純化，提供為綠色油狀物的產(chǎn)物(得量1.22g，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(d，J＝7.5Hz，6H)，5.48(h，J＝6Hz，1H)，7.87(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 316(M+H)+。實(shí)施例83C2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮將2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮(1.2g，3.8mmol)、4-(甲硫基)苯基硼酸(704mg，4.19mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(220mg，5％mmol)和碳酸銫(2.72g，8.3mmol)在20ml乙二醇二甲醚中的溶液加熱至回流5小時(shí)。使該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(94∶6己烷/乙酸乙酯)純化，獲得為綠色固體的產(chǎn)物(得量1.1g，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(d，J＝7.5Hz，6H)，2.55(s，3H)，4.83(q，J＝9Hz，2H)，5.28(h，J＝6Hz，1H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.85(s，1H)。MS(DCI)m/z 359(M+H)+。實(shí)施例83D2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量220mg，100％)。mp 152-153℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.2(d，J＝6Hz，6H)，3.13(s，3H)，4.84(q，J＝9Hz，2H)，5.49(p，J＝6Hz，1H)，7.78(d，J＝9Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 39 1(M+H)-。C16H17F3N2O4S的分析計(jì)算值C，49.22；H，4.38；N，7.17。實(shí)測(cè)值C，49.34；H，4.25；N，7.01。實(shí)施例842-(2，2，2-三氟乙基)-4-環(huán)己氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例83的方法制備標(biāo)題化合物，但用環(huán)己醇代替2-丙醇(得量250mg，52％)。mp 129-130℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.1-1.6(m，8H)，1.84(m，2H)，3.12(s，3H)，4.83(q，J＝9Hz，2H)，5.21(h，J＝4.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.80(d，J＝9Hz，2H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)-。C19H21F3N2O4S的分析計(jì)算值C，53.01；H，4.91；N，6.50。實(shí)測(cè)值C，52.96；H，4.84；N，6.45。實(shí)施例852-(2，2，2-三氟乙基)-4-環(huán)戊氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例83的方法制備標(biāo)題化合物，但用環(huán)戊醇代替2-丙醇(得量250mg，52％)。mp 148-150℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.35-1.55(m，4H)，1.68-1.75(m，4H)，3.12(s，3H)，4.83(q，J＝9Hz，2H)，5.89(h，J＝4.5Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.04(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 417(M+H)+。C18H19F3N2O4S的分析計(jì)算值C，51.91；H，4.59；N，6.72。實(shí)測(cè)值C，52.04；H，4.50；N，6.65。實(shí)施例862-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例86A2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙基氨基)-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例83B的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-丙胺代替2-丙醇(得率70％)。MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+。實(shí)施例86B2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙基氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例83C的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙基氨基)-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-(2，2，2-三氟乙基)-4-異丙氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮(得率80％)。MS(DCI/NH3)m/z 358(M+H)+。實(shí)施例86C2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙基氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙基氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量180mg，83％)。mp 173-174℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6Hz，6H)，3.13(s，3H)，4.81(q，J＝9Hz，2H)，5.97(s，1H)，7.45(s，1H)，7.59(d，J＝9Hz，2H)，8.03(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H)+。C16H18F3N3O4S的分析計(jì)算值C，49.35；H，4.65；N，10.79。實(shí)測(cè)值C，49.29；H，4.52；N，10.65。實(shí)施例872-芐基-4-(4-嗎啉代)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例86的方法，使2-芐基-4，5-二氯代-3(2H)-噠嗪酮(根據(jù)實(shí)施例2的方法制備)與嗎啉反應(yīng)，提供4-嗎啉代-衍生物。根據(jù)實(shí)施例6的方法，使嗎啉代中間體在5-位上與4-(甲硫基)苯基硼酸偶合。根據(jù)實(shí)施例10的方法，將生成的甲基硫化物氧化為標(biāo)題化合物(得量150mg，69％)。mp 158-160℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.06(t，J＝4.5Hz，3H)，3.12(s，3H)，3.69(t，J＝4.5Hz，3H)，5.33(s，2H)，7.35(m，3H)，7.5(m，4H)，7.58(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z426(M+H)+。C22H23N3O48的分析計(jì)算值C，62.10；H，5.44；N，9.87。實(shí)測(cè)值C，61.74；H，5.47；N，9.59。實(shí)施例882-(2，3，3-三氟代-2-丙烯-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例88A1-甲磺酰基氧基-2，3，3-三氟代-2-丙烯如在(J.Org.Chem.，(1989)，54，5640-5642)報(bào)道的方法制備2，3，3-三氟代-2-丙烯-1-醇。通過使2，3，3-三氟代-2-丙烯-1-醇與甲磺酰氯在乙醚中反應(yīng)獲得甲磺酸酯。標(biāo)準(zhǔn)處理后得到無(wú)需純化而使用的產(chǎn)物。實(shí)施例88B2-(2，3，3-三氟代-2-丙烯-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮用得自實(shí)施例9的2-芐基-噠嗪酮作為起始原料制備4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，并根據(jù)實(shí)施例11的方法，使該化合物脫芐基化。
于55℃，將4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(250mg，0.8mmol)、碳酸銫(650mg，2mmol)和3-甲基磺酰基氧基-1，1，2-三氟丙烯(甲磺酸酯，250mg，1.19mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的混合物攪拌1.5小時(shí)。使該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，提供為綠色油狀物的甲基硫化物即2-(2，3，3-三氟代-2-丙烯-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量175mg，53％)。實(shí)施例88C2-(2，3，3-三氟代-2-丙烯-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法，將上面制備的甲基硫化物氧化為標(biāo)題化合物(得量125mg，68％)。mp 154-156℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.07(s，3H)，5.1(ddd，J＝21Hz，3Hz，1.5Hz，2H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)。MS (DCI/NH3)m/z 439(M+H)+。C20H14F4N2O3S的分析計(jì)算值C，54.79；H，3.21；N，6.38。實(shí)測(cè)值C，54.52；H，3.15；N，6.21。實(shí)施例892，4-雙(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例68的方法制備標(biāo)題化合物，但用2，4-雙(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基亞硫?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基亞硫酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量118mg，43％)。mp 213-216℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.15(t，2H)，7.27(m，2H)，7.4(m，6H)，7.7(dd，2H)，7.76(d，J＝9Hz，2H)，8.2(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 440(M+H)+，439.44(M+NH4)+。C21H15FN2O3S2的分析計(jì)算值C，60.13；H，3.44；N，9.56。實(shí)測(cè)值C，59.94；H，3.37；N，9.46。實(shí)施例902-(2，2，2-三氟乙基)-4-環(huán)丙基甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例90A2-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例83B的方法制備標(biāo)題化合物，但用甲醇代替異丙醇(得率78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.3(s，3H)，4.76(q，J＝9Hz，2H)，7.85(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 288(M+H)+。實(shí)施例90B2-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例83C的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)5-溴代-3(2H)-噠嗪酮(得率80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.54(s，3H)，4.11(s，3H)，4.82(q，J＝9Hz，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.84(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 331(M+H)+。實(shí)施例90C2-(2，2，2-三氟乙基)-4-羥基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮將2-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(2g，6.1mmol)和氫溴酸(40％在水中，20ml)的乙酸(40ml)溶液回流加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(50ml)。過濾形成的結(jié)晶，用水和5％乙酸乙酯的己烷溶液洗滌，干燥至恒重。獲得為白色固體的產(chǎn)物(得量1.75g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.54(s，3H)，4.82(q，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.65(d，J＝9Hz，2H)，7.73(br s，1H)，8.00(s，1H)。MS(DCI)m/z 317(M+H)+。實(shí)施例90D2-(2，2，2-三氟乙基)-4-環(huán)丙基甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮制備在新鮮蒸餾的THF中的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-羥基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(150mg，0.47mmol)、環(huán)丙基甲醇(43ml，0.52mmol)和三苯膦(124mg，0.47mmol)的溶液并于0℃滴加到偶氮二羧酸二乙酯(75ml，0.52mmol)中。使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(95∶5己烷/乙酸乙酯)純化，提供為無(wú)色油狀物的產(chǎn)物(得量140mg，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.22(m，2H)，0.48(m，2H)，1.6(m，1H)，2.53(s，3H)，4.26(d，J＝7.5Hz，2H)，4.72(q，J＝9Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.87(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 371(M+H)+。實(shí)施例90E2-(2，2，2-三氟乙基)-4-環(huán)丙基甲氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-環(huán)丙基甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量130mg，85％)。mp 133-135℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.22(m，2H)，0.5(m，2H)，1.07(m，1H)，3.12(s，3H)，4.4(d，J＝9Hz，2H)，4.83(q，J＝9Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)。MS (DCI/NH3)m/z 403(M+H)+。C17H17F3N2O4S的分析計(jì)算值C，50.74；H，4.25；N，6.96。實(shí)測(cè)值C，50.56；H，4.09；N，6.88。實(shí)施例912-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-丙烯-1-氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例90的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-丙烯-1-醇代替環(huán)丙基甲醇(得量120mg，77％)。mp 121-123℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.12(s，3H)，4.84(q，J＝12Hz，2H)，5.07(d，J＝6Hz，2H)，5.21(dd，J＝13.5Hz，1Hz，1H)，5.27(dd，J＝15Hz，1Hz，1H)，5.85(m，1H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H)+。C16H15F3N2O4S的分析計(jì)算值C，49.48；H，3.89；N，7.21。實(shí)測(cè)值C，49.24；H，3.77；N，7.16。實(shí)施例922-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代-α-甲基芐氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例90的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-氟代-α-甲基芐醇代替環(huán)丙基甲醇(得量155mg，76％)。mp 133-135℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57(d，J＝6Hz，3H)，3.13(s，3H)，4.75(q，J＝7.5Hz，1H)，4.87(q，J＝7.5Hz，1H)，6.34(q，J＝6Hz，1H)，6.83(t，J＝9Hz，2H)，6.98(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.59(d，J＝9Hz)，7.70(s，1H)，8.03(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 471(M+H)-。C21H18F4N2O4S的分析計(jì)算值C，53.61；H，3.85；N，5.95。實(shí)測(cè)值C，53.54；H，3.73；N，5.86。實(shí)施例932-[4-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮在氮?dú)庀?，將得自?shí)施例11的產(chǎn)物，4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(344mg，1.0mmol)、4-溴代苯硫基甲烷(812mg，4.0mmol)和銅(70mg，1.1mmol)在20ml吡啶中的溶液回流下攪拌18小時(shí)。冷卻至室溫后，用水和乙酸乙酯的混合物稀釋該反應(yīng)混合物。通過Celite過濾這兩層并分離。用10％檸檬酸水溶液、鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液，殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，93∶7二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，提供為泡沫物的標(biāo)題化合物(得量380mg，81.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.55(s，3H)，3.05(s，3H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.22(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(dd，J＝8Hz，2Hz，4H)，7.64(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.98(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z467(M+H)+。C24H19FN2O3S2·0.5H2O的分析計(jì)算值C，60.63；H，4.21；N，5.90。實(shí)測(cè)值C，60.72；H，3.96；N，5.70。實(shí)施例942，5-雙[4-(甲磺?；?苯基]-4-(4-氟代苯基)-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法，通過氧化實(shí)施例93的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物(得量156mg，78％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.10(s，3H)，3.12(s，3H)，7.02(m，2H)，7.24(m，2H)，7.42(br d，J＝9Hz，2H)，7.94(dd，J＝9Hz，2Hz，2H)，8.02(dd，J＝9Hz，2Hz，2H)，8.10(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 499(M+H)+，5 16(M+NH4)+。C24H19FN2O5S2·0.5H2O的分析計(jì)算值C，56.80；H，3.94；N，5.53。實(shí)測(cè)值C，56.50；H，3.88；N，5.38。實(shí)施例952-(3-甲基-2-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-溴代-3-甲基噻吩代替4-溴代苯硫基甲烷(得量190mg，43％)。mp 215-217℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.21(s，3H)，3.08(s，3H)，6.90(d，J＝9Hz，1H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.24(dd，J＝9Hz，6Hz，3H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，7.98(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 441(M+H)+，458(M+NH4)+。C22H17FN2O3S2·0.5H2O的分析計(jì)算值C，58.80；H，4.01；N，6.24。實(shí)測(cè)值C，58.85；H，3.78；N，5.99。實(shí)施例962-(2-三氟甲基-4-硝基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-溴代-5-硝基三氟甲苯代替4-溴代苯硫基甲烷(得量390mg，73％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.08(s，3H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.21(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.96(d，J＝9Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.61(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，8.75(d，J＝3Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z534(M+H)+，551(M+NH4)+。C24H15F4N3O5S·0.75H2O的分析計(jì)算值C，52.70；H，3.02；N，7.69。實(shí)測(cè)值C，52.42；H，3.04；N，6.82。實(shí)施例972-[3-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-溴代苯硫基甲烷代替4-溴代苯硫基甲烷(得量355mg，76％)。mp 196℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，3.08(s，3H)，6.99(t，J＝9Hz，2H)，7.23(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.28-7.33(m，1H)，7.37-7.49(m，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，7.99(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 467(M+H)+，484(M+NH4)+。C24H19FN2O3S2的分析計(jì)算值C，61.80；H，4.08；N，6.01。實(shí)測(cè)值C，61.56；H，3.93；N，5.86。實(shí)施例982-[3-(甲磺?；?苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法，通過氧化實(shí)施例97的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物(得量98mg，65.6％)。mp 141-142℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，3.35(s，3H)，7.18(t，J＝9Hz，2H)，7.32(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.83(t，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，8.05(m，1H)，8.25(t，J＝1.5Hz，1H)，8.33(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 516(M+NH4)+。C24H19FN2O5S2·H2O的分析計(jì)算值C，55.81；H，4.07；N，5.43。實(shí)測(cè)值C，56.24；H，4.29；N，5.10。實(shí)施例992-(4-氟代苯基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮用得自實(shí)施例53的2-芐基噠嗪酮作為起始原料制備4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮，并根據(jù)實(shí)施例11的方法，使該化合物脫芐基化。
根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮以及用1-氟代-4-碘代苯代替4-溴代苯硫基甲烷(得量245mg，54％)。mp 195-197℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.08(s，3H)，7.19(m，4H)，7.25(m，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.70(m，2H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，8.01(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 455(M+H)+，472(M+NH4)+。C23H16ClFN2O3S的分析計(jì)算值C，60.78；H，3.52；N，6.17。實(shí)測(cè)值C，60.81；H，3.53；N，5.93。實(shí)施例1002-(5-氯代-2-噻吩基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮以及用2-溴代-5-氯代噻吩代替4-溴代苯硫基甲烷(得量150mg，45％)。mp 249-251℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，6.92(d，J＝9Hz，1H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.58(d，J＝6Hz，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2Hz，2H)，8.04(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 477(M+H)+，494(M+NH4)+。C21H14Cl2N2O3S2·H2O的分析計(jì)算值C，50.9；H，3.03；N，5.60。實(shí)測(cè)值C，50.5；H，2.79；N，5.26。實(shí)施例1012-(3-三氟甲基苯基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為起始原料以及用3-碘代三氟甲苯代替4-溴代苯硫基甲烷(得量210mg，59.5％)。mp 103-105℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.08(s，3H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.65(m，2H)，7.95(m，3H)，8.04(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 505(M+H)+，525(M+NH4)+。C24H16ClF3N2O3S的分析計(jì)算值C，57.14；H，3.17；N，5.56。實(shí)測(cè)值C，56.61；H，3.28；N，5.38。實(shí)施例1022-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(如實(shí)施例99中所述)代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為起始原料以及用1-溴代-3-氯代-4-氟代苯代替4-溴代苯硫基甲烷(得量330mg，58.8％)。mp 205℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.10(s，3H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.23-7.31(m，1H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.65(ddd，J＝9Hz，3Hz，1.5Hz，1H)，7.85(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.93(d，J＝9Hz，2H)，8.01(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 489(M+H)-，508(M+NH4)+。C23H15Cl2N2O3S的分析計(jì)算值C，56.44；H，3.17；N，5.73。實(shí)測(cè)值C，56.37；H，3.19；N，5.64。實(shí)施例1032-(3-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-氟代-3-碘代苯代替4-溴代苯硫基甲烷(得量310mg，70.8％)。mp 245-247℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.08(s，3H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.14(m，1H)，7.24(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.40(m，2H)，7.52(m，3H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.01(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)-，456(M+NH4)+。C23H16F2N2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，62.34；H，3.67；N，6.38。實(shí)測(cè)值C，62.33；H，3.68；N，6.22。實(shí)施例1042-[2-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-溴代苯硫基甲烷代替4-溴代苯硫基甲烷(得量280mg，60％)。mp 206-208℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.49(s，3H)，3.08(s，3H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.25(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.29-7.51(m，4H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)，7.92(d，J＝9Hz，3H)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 467(M+H)+，484(M+NH4)+。C24H19FN2O3S2·H2O的分析計(jì)算值C，59.50；H，4.13；N，5.79。實(shí)測(cè)值C，59.62；H，4.15；N，5.52。實(shí)施例1052-(5-硝基-2-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-溴代-5-硝基噻吩代替4-溴代苯硫基甲烷(得量330mg，70％)。mp 252-253℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.06(s，3H)，7.05(t，J＝9Hz，2H)，7.25(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.71(d，J＝6Hz，1H)，7.95(m，3H)，8.14(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 472(M+H)+，489(M+NH4)+。C21H14FN3O5S2·0.5H2O的分析計(jì)算值C，52.50；H，3.02；N，8.75。實(shí)測(cè)值C，52.79；H，3.18；N，8.74。實(shí)施例1062-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為起始原料以及用1-溴代-3，4-二氟代苯代替4-溴代苯硫基甲烷(得量310mg，65.7％)。mp 187-188℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)，7.29(m，3H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.65(m，1H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.01(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 473(M+H)-，490(M+NH4)+。C23H15ClF2N2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，57.38；H，3.33；N，5.82。實(shí)測(cè)值C，57.44；H，3.38；N，5.52。實(shí)施例1072-(3-苯并噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-溴代苯并噻吩代替4-溴代苯硫基甲烷(得量185mg，41％)。mp 265-267℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，7.0(t，J＝9Hz，2H)，7.27(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.39-7.47(m，2H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.75-7.82(m，1H)，7.87-7.94(m，2H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，8.05(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z477(M+H)+，494(M+NH4)+。C25H17FN2O3S2的分析計(jì)算值C，63.03；H，3.57；N，5.88。實(shí)測(cè)值C，62.89；H，3.55；N，5.71。實(shí)施例1082-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例108A4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例11的方法，通過用三溴化鋁在甲苯中處理2-芐基-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例75)制備標(biāo)題化合物(得量1.8g，95％)。實(shí)施例108B2-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，用4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為起始原料并用1-氟代-4-碘代苯代替4-溴代苯硫基甲烷(得量60mg，53％)。mp 83-85℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.10(s，3H)，6.89-7.03(m，4H)，7.15(t，J＝9Hz，2H)，7.65(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.83(d，J＝6Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.08(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 455(M+H)+，472(M+NH4)+。實(shí)施例1092-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴代-3，4-二氟代苯代替4-溴代苯硫基甲烷以及用4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例108A)代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量185mg，39％)。mp 178-180℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.11(s，3H)，6.89-7.04(m，4H)，7.45-7.52(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.61(dt，J＝6Hz，3Hz，1H)，7.82(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.08(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 473(M+H)+，490(M+NH4)+。C23H15F3N2O4S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，57.38；H，3.33；N，5.83。實(shí)測(cè)值C，57.17；H，3.13；N，5.62。實(shí)施例1102-(3-溴代苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用1，3-二溴代苯代替4-溴代苯硫基甲烷以及用4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例108A)代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量260mg，50.5％)。mp 208-210℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，6.89-7.04(m，4H)，7.34(t，J＝9Hz，1H)，7.53(br d，J＝9Hz，1H)，7.64(br d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝9Hz，2H)，7.87(t，J＝1.5Hz，1H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.09(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 517(M+H)+，534(M+NH4)+。C23H16BrFN2O4S的分析計(jì)算值C，53.7；H，3.11；N，5.45。實(shí)測(cè)值C，53.46；H，2.88；N，5.18。實(shí)施例1112-(3，5-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴代-3，4-二氟代苯代替4-溴代苯硫基甲烷以及用4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例108A)代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量175mg，37％)。mp 209-211℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.10(s，3H)，6.85(tt，J＝9Hz，3Hz，1H)，6.90-7.04(m，4H)，7.38(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.81(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.10(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 473 (M+H)+，490(M+NH4)+。C23H15F3N2O4S·H2O的分析計(jì)算值C，58.47；H，3.18；N，5.94。實(shí)測(cè)值C，58.31；H，3.15；N，5.82。實(shí)施例1122-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例93的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴代-3-氯代苯代替4-溴代苯硫基甲烷以及用4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例108A)代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量25mg，5.3％)。mp 211-213℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.30(s，3H)，7.15(d，J＝9Hz，4H)，7.51-7.64(m，3H)，7.71-7.75(m，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)，8.41(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 471(M+H)+，488(M+NH4)+。C23H16ClFN2O4S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，57.62；H，3.44；N，5.85。實(shí)測(cè)值C，57.62；H，3.52；N，5.48。實(shí)施例1132-(4-硝基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-硝基芐基溴代替4-氟代芐基溴(得量164mg，58.9％)。mp 183-184℃。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，5.47(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.16(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，8.22(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 480(M+H)+，m/z 497(M+NH4)+。C24H18FN3O5S的分析計(jì)算值C，60.12；H，3.78；N，8.76。實(shí)測(cè)值C，59.89；H，3.83；N，8.61。實(shí)施例1142-(4-乙酰氧基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(氯代甲基)苯基乙酸酯代替4-氟代芐基溴(得量220mg，76.9％)。mp 172-174℃。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，3.05(s，3H)，5.38(s，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.06(d，J＝9Hz，2H)，7.16(dd，J＝9Hz，5Hz，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.60(d，J＝9Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.87(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 510(M+NH4)+。C26H21FN2O5S的分析計(jì)算值C，63.40；H，4.30；N，5.69。實(shí)測(cè)值C，63.28；H，4.41；N，5.39。實(shí)施例1152-(4-羥基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮用氫氧化鋰一水合物(0.05g，1.22mmol)的水(5ml)溶液處理2-(4-乙酰氧基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(0.2g，4.06mmol)(實(shí)施例114)的THF(20ml)溶液。加入甲醇(2ml)得到均勻溶液，將其于室溫下攪拌過夜。然后用10％檸檬酸水溶液酸化該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥乙酸乙酯層并過濾。減壓濃縮濾液得到白色泡沫物，將其經(jīng)柱層析(硅膠，65∶35己烷/乙酸乙酯)純化。合并產(chǎn)物部分并真空濃縮。使殘留物從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶(得量195mg，70％)。mp 225-226℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，4.86(s，1H)，5.33(s，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.15(dd，J＝9Hz，5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 451(M+H)+。C24H19FN2O4S的分析計(jì)算值C，63.99；H，4.25；N，6.22。實(shí)測(cè)值C，63.73；H，4.16；N，6.11。實(shí)施例1162-(3-硝基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-硝基芐基溴代替4-氟代芐基溴(得量195mg，70％)。mp 156-157℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，5.48(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.16(dd，J＝9Hz，5Hz，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(t，J＝7Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，8.19(br d，J＝7Hz，1H)，8.37(t，J＝1.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 480(M+H)+，m/z 497(M+NH4)+。C24H18FN3O5S的分析計(jì)算值C，60.12；H，3.78；N，8.76。實(shí)測(cè)值C，59.98；H，3.73；N，8.67。實(shí)施例1172-(3，4，4-三氟-3-丁烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-溴代-1，1，2-三氟-1-丁烯代替4-氟代芐基溴(得量38mg，14.5％)。mp 131-132℃。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ2.92(br d，J＝21.7Hz，2H)，3.06(s，3H)，4.47(t，J＝6.6Hz，2H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.17(dd，J＝9Hz，5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z453(M+H)+，m/z 470(M+NH4)+。C21H16F4N2O3S的分析計(jì)算值C，55.75；H，3.56；N，6.19。實(shí)測(cè)值C，55.63；H，3.62；N，6.10。實(shí)施例1182-(2-己炔基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-氯代-2-己炔代替4-氟代芐基溴(得量170mg，69％)。mp 79-80℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.56(h，J＝7.5Hz，2H)，2.21(m，2H)，3.06(s，3H)，5.01(t，J＝3Hz，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 425(M+H)+。C23H21FN2O3S的分析計(jì)算值C，65.07；H，4.98；N，6.59。實(shí)測(cè)值C，64.87；H，4.90；N，6.58。實(shí)施例1192-(3，3-二氯-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用1，1，3-三氯代丙烯代替4-氟代芐基溴(得量1.15g，68％)。mp 184-185℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.39(d，J＝7.5Hz，2H)，6.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(t，J＝9Hz，2H)，7.23(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.43(s，2H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 454(M+H)+。C19H14Cl2F4N3O3S的分析計(jì)算值C，50.23；H，3.1；N，9.24。實(shí)測(cè)值C，50.28；H，3.29；N，9.19。實(shí)施例1202-環(huán)己基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用環(huán)己基溴代替4-氟代芐基溴(得量163mg，76％)。mp 169-171℃。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ1.23(m，1H)，1.41(m，2H)，1.71(m，3H)，1.87(m，4H)，3.23(s，3H)，4.85(m，1H)，7.11(m，2H)，7.22(m，2H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 427(M+H)-和m/z444(M+NH4)-。C23H23FN2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，63.43；H，5.55；N，6.43。實(shí)測(cè)值C，63.25；H，5.28；N，6.28。實(shí)施例1212-環(huán)戊基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用環(huán)戊基溴代替4-氟代芐基溴(得量165g，80％)。mp 191-193℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.67(m，2H)，1.85(m，4H)，2.05(m，2H)，3.23(s，3H)，5.36(m，1H)，7.12(t，J＝9Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，8.13(s，1H)。MS (DCI/NH3)m/z 413(M+H)+和m/z 430(M+NH4)+。C22H21FN2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，62.69；H，5.26；N，6.57。實(shí)測(cè)值C，62.53；H，4.93；N，6.50。實(shí)施例1222-環(huán)丁基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物，但用環(huán)丁基溴代替4-氟代芐基溴(得量270g，68％)。mp 202-203℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.85(m，2H)，2.32(m.，2H)，2.50(m，2H)，5.40(五重峰，J＝7Hz，1H)，7.11(t，J＝9Hz，2H)，7.21(m，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，8.16(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 399(M+H)+和m/z 416(M+NH4)+。C21H19FN2O3S·0.75H2O的分析計(jì)算值C，61.22；H，5.01；N，6.80。實(shí)測(cè)值C，61.19；H，4.62；N，6.73。實(shí)施例1232-(3-甲基-2-丁烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例11的方法，使2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(根據(jù)實(shí)施例68的方法制備)進(jìn)行N-脫芐基化。根據(jù)實(shí)施例20的方法使該中間體進(jìn)行N-烷基化，但用1-溴代-3-甲基-2-丁烯替代4-氟代芐基溴，提供標(biāo)題化合物(得量50mg，30％)。mp 134-136℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79(s，3H)，1.86(s，3H)，4.78(s，2H)，4.85(d，J＝7.5Hz，2H)，5.48(t，J＝6Hz，1H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 414(M+H)+。C21H20FN3O3S的分析計(jì)算值C，61；H，4.87；N，10.16。實(shí)測(cè)值C，60.98；H，4.66；N，9.95。實(shí)施例1242-(2，4-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例11的方法，使2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(根據(jù)實(shí)施例68的方法制備)進(jìn)行N-脫芐基化。根據(jù)實(shí)施例20的方法使該中間體進(jìn)行N-烷基化，但用2，4-二氟芐基溴替代4-氟代芐基溴，提供標(biāo)題化合物(得量65mg，24％)。mp 236-238℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.78(s，2H)，5.43(s，2H)，6.88(m，2H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.85(s，1H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 472(M+H)+。C23H16F3N3O3S的分析計(jì)算值C，58.59；H，3.42；N，8.91。實(shí)測(cè)值C，58.44；H，3.47；N，8.72。實(shí)施例1252-(五氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用2，3，4，5，6-五氟芐基溴替代1-溴代-3-甲基-2-丁烯(得量105mg，35％)。mp 201-203℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.8(s，2H)，5.5(s，2H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 526(M+H)+。C23H13F6N3O3S的分析計(jì)算值C，52.57；H，2.49；N，7.99。實(shí)測(cè)值C，52.66；H，2.68；N，7.8。實(shí)施例1262-(3-環(huán)己烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-溴代環(huán)己烯替代1-溴代-3-甲基-2-丁烯(得量30mg，10％)。mp 206-208℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75-1.85(m，3H)，2.1-2.3(m，3H)，4.8(s，2H)，5.75(m，2H)，6.1(m，1H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.20(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，7.90(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z426(M+H)+。C22H20FN3O3S的分析計(jì)算值C，62.10；H，4.73；N，9.87。實(shí)測(cè)值C，61.27；H，4.75；N，9.56。實(shí)施例1272-(3，4-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物(得量210mg，62％)，但用3，4-二氟芐基溴替代1-溴代-3-甲基-2-丁烯，并在DMSO而非DMF中進(jìn)行反應(yīng)，以防止副產(chǎn)物形成。mp 253-255℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.33(s，2H)，7.13(t，J＝9Hz，2H)，7.22(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.42(s，2H)，7.47(m，2H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，8.12(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 472(M+H)+。C23H16F3N3O3S的分析計(jì)算值C，58.59；H，3.42；N，8.91。實(shí)測(cè)值C，58.05；H，3.55；N，8.49。實(shí)施例1282-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮制備4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(172mg，0.5mmol)(在實(shí)施例11中制備)、2-茚滿醇(67mg，0.5mmol)和三苯膦(262mg，1mmol)的甲苯(20ml)和乙酸乙酯(5ml)的溶液并滴加DIAD(0.2ml，1mmol)的甲苯(10ml)溶液。于室溫下攪拌該混合物6小時(shí)并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(硅膠，19∶1二氯甲烷-乙酸乙酯)，提供200mg產(chǎn)物(混有還原的DIAD)。第二次柱層析(己烷-乙酸乙酯1∶1)得到標(biāo)題化合物(得量170mg，74％)。mp 97-100℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.22(s，3H)，3.32(m，2H)，3.44(dd，J＝9Hz和15Hz，2H)，5.83(m，1H)，7.25(m，4H)，7.34(m，4H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，8.06(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 461(M+H)+和m/z 478(M+NH4)+。實(shí)施例1292-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例128的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-茚滿醇替代2-茚滿醇(得量110mg，48％)。mp 128-130℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.40(m，1H)，2.60(m，1H)，3.00(m，1H)，3.22(s+m，4H)，6.60(dd，J＝9Hz，6Hz，1H)，7.16(m，4H)，7.27(m，4H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，8.02(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 461(M+H)+和m/z478(M+NH4)+。實(shí)施例1302-(4-四氫-2H-吡喃-4-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例128的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-四氫吡喃醇替代2-茚滿醇(得量140g，65％)。mp 230-231℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.75(m，2H)，1.93(m，2H)，3.14(s，3H)，3.46(m，2H)，3.93(m，2H)，5.02(m，1H)，7.05(t，J＝9Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.80(d，J＝9Hz，2H)，8.08(s，1H)。MS(APCI-)m/z 428(M-H)-和m/z 463(M+Cl)-。C22H21FN2O4S·1.25H2O的分析計(jì)算值C，58.59；H，5.25；N，6.21。實(shí)測(cè)值C，58.31；H，4.75；N，6.05。實(shí)施例1312-(2-甲基環(huán)戊基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例128的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-甲基環(huán)戊醇替代2-茚滿醇(得量230g，86％)。mp 180-181℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，J＝7Hz，3H)，1.60(m，2H)，1.89(m，2H)，2.10(m，1H)，2.21(m，1H)，2.40(m，1H)，3.23(s，3H)，5.37(q，J＝7Hz，1H)，7.12(t，J＝9Hz，2H)，7.21(m，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(APCI+)m/z 427(M+H)+和(APCI-)m/z 461(M+Cl)-。C23H23FN2O3S的分析計(jì)算值C，64.77；H，5.43；N，6.56。實(shí)測(cè)值C，64.71；H，5.34；N，6.28。實(shí)施例1322-(2-金剛烷基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例128的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-金剛烷醇替代2-茚滿醇(得量75g，25％)。mp 195-197℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60(m，2H)，1.77(m，2H)，1.94(m，6H)，2.35(m，4H)，3.23(s，3H)，4.83(m，1H)，7.11(t，J＝9Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.87(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(APCI+)m/z 479(M+H)+和(APCI-)m/z 478(M-H)-，m/z 513(M+Cl)-。C27H27FN2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，67.13；H，5.73；N，5.79。實(shí)測(cè)值C，67.06；H，5.76；N，5.06。實(shí)施例1332-(3-甲基環(huán)戊基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例128的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲基環(huán)戊醇替代2-茚滿醇(得量155g，73％)。mp 169-171℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05(dd，2∶1，3H)，1.24(m，1H)，1.63(m，1H)，2.00(m，3H)，2.22(m，2H)，3.23(s，3H)，5.43(m，1H)，7.1(t，J＝9Hz，2H)，7.21(m，2H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，8.12(兩個(gè)s，2∶1，1H)。MS(APCI+)m/z 27(M+H)+和(APCI-)m/z 426(M-H)-，m/z 461(M+Cl)-。C27H27FN2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，64.09；H，5.49；N，6.49。實(shí)測(cè)值C，64.27；H，5.62；N，6.46。實(shí)施例1342-(1-甲基環(huán)戊基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮制備4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(206mg，0.6mmol)(根據(jù)實(shí)施例11的方法制備)、1-甲基-1-環(huán)戊醇(60mg，0.6mmol)、DMAP(18mg，0.12mmol)和三苯膦(262mg，1mmol)的甲苯(30ml)和乙酸乙酯(5ml)的溶液并滴加到DIAD(0.2ml，1mmol)的10ml甲苯溶液中。于室溫下攪拌該混合物6小時(shí)并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(硅膠，19∶1二氯甲烷-乙酸乙酯)，提供80mg產(chǎn)物(混有還原的DIAD)。第二次柱層析(己烷-乙酸乙酯1∶1)得到標(biāo)題化合物(得量50mg，19％)。mp 107-110℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.55(s，3H)，1.70(m，4H)，2.08(m，2H)，2.32(m，2H)，3.22(s，3H)，7.10(t，J＝9Hz，2H)，7.20(m，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，8.03(s，1H)。MS(APCI+)m/z 427(M+H)+和(APCI-)m/z 426(M-H)-，m/z 461(M+Cl)-。實(shí)施例1352-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代-3-乙烯基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例135A5-溴代-2-氟代苯乙烯在氮?dú)庀?，將甲基三苯基溴化鏻(2.14g，6mmol)和叔丁醇鉀(672mg，6mmol)在50ml THF中的混合物回流30分鐘，然后冷卻至室溫。加入5-溴代-2-氟代苯甲醛(1.02g，5mmol)，將產(chǎn)生的混合物回流2小時(shí)(直至TLC顯示原料醛消失)。真空濃縮該反應(yīng)物，在水和乙酸乙酯之間分配。用水和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥該溶液并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(硅膠，15∶1己烷-乙醚)純化，提供900mg(90％)5-溴代-2-氟代苯乙烯。實(shí)施例135B2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代-3-乙烯基苯基)-5[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮將在10ml THF中的溴代-苯乙烯化合物(實(shí)施例135A)以維持溫和回流的速率滴加到鎂屑(120mg，5mmol)和數(shù)滴1，2-二溴代乙烷的THF(20ml)加熱的混合物中。將該混合物再回流30分鐘，冷卻至室溫。將該Grignard試劑溶液冷卻至-78℃并滴加到2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(540mg，1.5mmol)的THF(20ml)溶液中。使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?2小時(shí)。此后，加入氯化銨的飽和溶液，用乙酸乙酯提取該混合物，提供320mg粗品硫化物。實(shí)施例135C2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代-3-乙烯基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮使硫化物(實(shí)施例135B)溶于二氯甲烷(20ml)中，于0℃用30％CH3CO3H的CH3CO2H溶液(0.5ml)處理。1.5小時(shí)后，加入10％碳酸氫鈉并用二氯甲烷提取該混合物。真空濃縮提取物，殘留物經(jīng)層析(硅膠，1∶1己烷-乙酸乙酯)純化，提供標(biāo)題化合物(得量270mg，37％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.22(s，3H)，5.37(d，J＝12Hz，1H)，5.65(d，J＝18Hz，1H)，6.77(dd，J＝12Hz和18Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.57(m，5H)，7.90(m，3H)，8.28(s，1H)。MS(APCI+)m/z 483(M+H)+和(APCI-)m/z517(M+Cl)-。C25H17F3N2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，61.09；H，3.69；N，5.69。實(shí)測(cè)值C，61.04；H，3.71；N，5.34。實(shí)施例1362-(3，4-二氟苯基)-4-(6-甲基-3-庚烯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮于-78℃，將Grignard(如實(shí)施例135所述制備)、代替5-溴代-2-氟代苯乙烯的2-(2-溴代乙基)-1，3-二氧六環(huán)(586mg，3mmol)加入2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(720mg，2mmol)的THF(30ml)溶液中。使該混合物置于室溫下14小時(shí)，用氯化銨飽和溶液猝滅并用乙酸乙酯提取，獲得900mg粗品硫化物。
使中間體硫化物產(chǎn)物溶于二氯甲烷(10ml)中，于0℃用33％CH3CO3H的CH3CO2H溶液(0.7ml)處理1小時(shí)。真空濃縮該混合物，使殘留物在飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間分配。經(jīng)硫酸鎂干燥乙酸乙酯層并真空濃縮，提供950mg粗品磺酰基衍生物。
使如上制備的磺酰基化合物溶于丙酮(50ml)中，用2N HCl(10ml)處理。使生成的混合物回流16小時(shí)并真空濃縮。用乙酸乙酯提取殘留物，提供900mg 2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲?；一?-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(粗品醛，混有一些未反應(yīng)的原料二氧六環(huán)衍生物)。
將異戊基三苯基溴化鏻(414mg，1mmol)和叔丁醇鉀(112mg，1mmol)在甲苯(25ml)中的混合物回流30分鐘，然后冷卻至室溫。加入粗品醛，將混合物回流14小時(shí)。然后使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯中并用水、10％檸檬酸、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。柱層析(硅膠，1∶1己烷-乙酸乙酯)純化，提供為油狀的標(biāo)題化合物(得量120mg，13％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.74(d，J＝7Hz，6H)，1.44(m，1H)，1.70(t，J＝7Hz，2H)，2.22(m，2H)，2.54(m，2H)，3.30(s，3H)，5.29(m，2H)，7.51(m，1H)，7.63(m，1H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，7.82(m，1H)，8.02(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 473(M+H)+和(APCI-)m/z 471(M-H)-，m/z 507(M+Cl)-。C25H26F2N2O3S的分析計(jì)算值C，63.54；H，5.54；N，5.92。實(shí)測(cè)值C，63.74；H，5.67；N，5.58。實(shí)施例1372-(3，4-二氟苯基)-4-(3-亞環(huán)丙基丙基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例136的方法制備標(biāo)題化合物，但用環(huán)丙基三苯基溴化鏻替代異戊基三苯基溴化鏻(得量55mg，12％)。mp 128-129℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，0.97(m，2H)，2.34(m，2H)，2.65(m，2H)，3.32(s，3H)，5.64(m，1H)，7.52(m，1H)，7.63(m，1H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，7.81(m，1H)，8.02(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 443(M+H)+和(APCI-)m/z 441(M-H)-，m/z 477(M+Cl)-。C23H20F2N2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，61.18；H，4.68；N，6.20。實(shí)測(cè)值C，61.48；H，4.60；N，6.02。實(shí)施例1382-(3，4-二氟苯基)-4-(5-甲基-3-己烯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例136的方法制備標(biāo)題化合物，但用異丁基三苯基溴化鏻替代異戊基三苯基溴化鏻(得量170mg，74％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，J＝7Hz，6H)，2.22(m，3H)，2.54(m，2H)，3.32(s，3H)，5.12(m，2H)，7.52(m，1H)，7.60(m，1H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，7.80(m，1H)，8.02(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 459(M+H)+和(APCI-)m/z 457(M-H)-，m/z 493(M+Cl)-。C24H24F2N2O3S的分析計(jì)算值C，62.86；H，5.27；N，6.10。實(shí)測(cè)值C，62.57；H，5.32；N，5.81。實(shí)施例1392-(3，4-二氟苯基)-4-(5-甲基己基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例135B的方法制備標(biāo)題化合物(油狀物)，但用5-甲基己基溴化鎂替代3-氟代-4-乙烯基苯基溴化鎂(得量28mg，10％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.77(d，J＝7Hz，6H)，0.88(m，1H)，1.03(m，2H)，1.20(m，1H)，1.46(m，5H)，3.32(s，3H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.82(m，1H)，8.02(s，1H)，8.11(d，J＝9Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 461(M+H)+和(APCI)m/z 459(M-H)-，m/z 495(M+Cl)-。實(shí)施例1402-(3-氯代-1-甲基-2E-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用1，3-二氯-1-丁烯替代2，4-二氟芐基溴(得量55mg，30％)。mp 152-154℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.71(dt，J＝15Hz，7.5Hz，2H)，2.28(d，J＝1.5Hz，3H)，4.8(s，2H)，4.99(d，J＝1Hz，1H)，5.02(d，J＝1Hz，1H)，5.85(td，J＝4Hz，1Hz，1H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.87(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 434(M+H)-。C20H17ClFN3O3S的分析計(jì)算值C，55.36；H，3.94；N，9.68。實(shí)測(cè)值C，54.99；H，3.83；N，9.34。實(shí)施例1412-(2，3，3-三氟代-2-丙烯-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用實(shí)施例88中制備的1-甲基磺?；趸?2，3，3-三氟-2-丙烯(甲磺酸酯)替代2，4-二氟芐基溴(得量10mg，4％)。mp 173-175℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.39(s，2H)，5.09(ddd，J＝26Hz，J＝3Hz，J＝1Hz，2H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.29(d，J＝9Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.78(d，J＝9Hz，2H)。MS (DCI/NH3)m/z 440(M+H)+，MS(F，高分辨率)C19H14F4N3O3S的m/z計(jì)算值440.0692(M+H)-。實(shí)測(cè)值440.0695(M+H)+，(0.7ppm誤差)。實(shí)施例1422-(1，1，2-三氟代-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮從與制備2-(2，3，3-三氟-2-丙烯-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮所用相同的反應(yīng)混合物(實(shí)施例141)分離標(biāo)題化合物(所述標(biāo)題化合物為SN2’反應(yīng)的結(jié)果)(得量50mg，20％)。mp230-232℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.7(s，2H)，5.28(dd，J＝15Hz，J＝4.5Hz，1H)，5.39(dd，J＝45Hz，4.5Hz，1H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，7.92(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 440(M+H)+。C19H13F4N3O3S的分析計(jì)算值C，51.93；H，2.98；N，9.56。實(shí)測(cè)值C，51.88；H，3.01；N，9.15。實(shí)施例1432-(3，3-二氟代-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用1，3-二溴代-1，1-二氟代丙烷替代2，4-二氟芐基溴，并使用5當(dāng)量碳酸鉀(得量220mg，65％)。mp 191-194℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.77(d，J＝7.5Hz，2H)，4.95(dtd，J＝24Hz，7.5Hz，1Hz，1H)，7.12(t，J＝9Hz，2H)，7.23(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.50(s，2H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，8.1(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)-。C19H14F3N3O3S的分析計(jì)算值C，54.15；H，3.34；N，9.97。實(shí)測(cè)值C，53.88；H，3.42；N，9.76。實(shí)施例1442-(α-甲基-3-氟代芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氟代-α-甲基芐基氯替代2，4-二氟芐基溴(得量220mg，65％)。mp 192-194℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.76(d，6Hz，3H)，6.27(q，J＝7Hz，1H)，7.1(t，J＝9Hz，2H)，7.22(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.51(s，2H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，8.18(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 468(M+H)+。C24H19F2N3O3S的分析計(jì)算值C，61.66；H，4.09；N，8.98。實(shí)測(cè)值C，61.36；H，3.96；N，8.86。實(shí)施例1452-(1-環(huán)己烯基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴代甲基環(huán)己烯替代2，4-二氟芐基溴(得量70mg，28％)。mp 192-193℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55(m，4H)，1.98(m，4H)，4.64(s，2H)，5.53(s，1H)，7.12(t，J＝9Hz，2H)，7.22(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.39(s，2H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，8.07(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 440(M+H)+。C23H22FN3O3S的分析計(jì)算值C，62.85；H，5.04；N，9.56。實(shí)測(cè)值C，62.47；H，5.23；N，9.14。實(shí)施例1462-(α-甲基-2，3，4-三氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用2，3，4-三氟代-α-甲基芐基氯替代2，4-二氟芐基溴(得量70mg，50％)。mp 192-194℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.84(d，J＝6Hz，3H)，4.8(s，2H)，6.54(q，J＝7Hz，1H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，6.99(m，1H)，7.18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.2(m，1H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，7.88(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 504(M+H)+。C24H17F4N3O3S的分析計(jì)算值C，57.25；H，3.4；N，8.34。實(shí)測(cè)值C，56.84；H，3.52；N，7.91。實(shí)施例1472-(α-甲基-3，5-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用3，5-二氟代-α-甲基芐基氯替代2，4-二氟芐基溴(得量80mg，45％)。mp 139-141℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.83(d，J＝6Hz，3H)，4.79(s，2H)，6.32(q，J＝7Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.02(dd，J＝6Hz，1.5Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)。MS (DCI/NH3)m/z 486(M+H)+。C24H18F3N3O3S的分析計(jì)算值C，59.37；H，3.73；N，8.65。實(shí)測(cè)值C，59.00；H，3.70；N，8.35。實(shí)施例1482-(α-甲基-3，4-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用3，4-二氟代-α-甲基芐基氯替代2，4-二氟芐基溴(得量200mg，58％)。mp 214-215℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.82(d，J＝6Hz，3H)，4.7(s，2H)，6.35(q，J＝7Hz，1H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.16(m，4H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.37(m，1H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.90(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 486(M+H)+。C24H18F3N3O3S的分析計(jì)算值C，59.37；H，3.73；N，8.65。實(shí)測(cè)值C，59.13；H，3.73；N，8.54。實(shí)施例1492-(3-氟代芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氟代芐基溴替代2，4-二氟芐基溴(得量160mg，61％)。mp 220-222℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.37(s，2H)，7.12(t，J＝9Hz，2H)，7.22(m，5H)，7.39(m，5H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS (DCI/NH3)m/z 454(M+H)+。C23H17F2N3O3S的分析計(jì)算值C，60.92；H，3.77；N，9.26。實(shí)測(cè)值C，61.06；H，4.22；N，8.88。實(shí)施例1502-(4-氟代芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-氟代芐基溴替代2，4-二氟芐基溴(得量85mg，34％)。mp 237-239℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.32(s，2H)，7.12(t，J＝9Hz，2H)，7.22(m，4H)，7.38(m，4H)，7.47(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)8.10(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 454(M+H)+。C23H17F2N3O3S的分析計(jì)算值C，60.92；H，3.77；N，9.26。實(shí)測(cè)值C，60.61；H，3.96；N，8.74。實(shí)施例1512-(2，4，6-三氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用2，4，6-三氟芐基溴替代2，4-二氟芐基溴(得量255mg，73％)。mp 201-203℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.38(s，2H)，7.13(t，J＝9Hz，2H)，7.23(m，4H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.42(s，2H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，8.08(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 490(M+H)+。C23H15F4N3O3S的分析計(jì)算值C，56.44；H，3.08；N，8.58。實(shí)測(cè)值C，56.31；H，3.09；N，8.40。實(shí)施例1522-(2，4，5-三氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用2，4，5-三氟芐基溴替代2，4-二氟芐基溴(得量180mg，49％)。mp 236-238℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.35(s，2H)，7.13(t，J＝9Hz，2H)，7.23(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.41(s，2H)，7.6(m，2H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 490(M+H)+。C23H15F4N3O3S的分析計(jì)算值C，56.44；H，3.08；N，8.58。實(shí)測(cè)值C，56.38；H，3.28；N，8.41。實(shí)施例1532-(2，3，4-三氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用2，3，4-三氟芐基溴替代2，4-二氟芐基溴(得量220mg，63％)。mp 218-220℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.40(s，2H)，7.13(t，J＝9Hz，2H)，7.22(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.34(m，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.42(s，2H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，8.12(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 490(M+H)+。C23H15F4N3O3S的分析計(jì)算值C，56.44；H，3.08；N，8.58。實(shí)測(cè)值C，56.32；H，3.24；N，8.31。實(shí)施例1542-(4，4，4-三氟-3-甲基-2E-丁烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例124的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴代-3-甲基-4，4，4-三氟代-2-丁烯替代2，4-二氟代芐基溴(得量160mg，48％)。mp155-157℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.00(s，3H)，4.8(s，2H)，4.96(d，J＝7.5Hz，2H)，6.33(m，1H)，6.99(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.29(d，J＝9Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.97(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 468(M+H)+。C21H17F4N3O3S的分析計(jì)算值C，53.96；H，3.66；N，8.98。實(shí)測(cè)值C，53.84；H，3.51；N，8.77。實(shí)施例1552-(4-聯(lián)苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-溴代聯(lián)苯替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.275g，100％)。mp 249-251℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.16(m，2H)，7.30(m，2H)，7.42(m，1H)，7.48-7.58(m，4H)，7.75(m，4H)，7.84(m，2H)，7.91(m，2H)，8.27(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 497(M+H)+，514(M+NH4)+。C23H21FN2O3S的分析計(jì)算值C，70.15；H，4.26；N，5.64。實(shí)測(cè)值C，69.81；H，4.42；N，5.41。實(shí)施例1562-(4-溴代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用1，4-二溴代苯替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.337g，93％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.14(m，2H)，7.28(m，2H)，7.64(m，2H)，7.75(m，2H)，7.90(m，2H)，8.25(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 499(M+H)+，518(M+NH4)+。C23H16BrFN2O3S·0.75H2O的分析計(jì)算值C，53.86；H，3.43；N，5.46。實(shí)測(cè)值C，53.92；H，3.16；N，5.34。實(shí)施例1572-(4-硝基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-碘代-4-硝基苯替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.45g，100％)。mp 110-116℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.17(m，2H)，7.32(m，2H)，7.53(m，2H)，7.91(m，2H)，8.03(m，2H)，8.34(s，1H)，8.40(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 466(M+H)+，483(M+NH4)+。C23H16FN3O5S的分析計(jì)算值C，59.35；H，3.46；N，9.03。實(shí)測(cè)值C，59.02；H，3.62；N，8.82。實(shí)施例1582-(4-苯氧基苯基)4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-溴代二苯基醚替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.667g，22％)。mp 118-125℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.12(m，5H)，7.15-7.33(m，4H)，7.46(m，2H)，7.52(m，2H)，7.65(m，2H)，7.90(m，2H)，8.23(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 513(M+H)+。C25H21FN2O4S·0.75H2O的分析計(jì)算值C，66.21；H，4.31；N，5.32。實(shí)測(cè)值C，65.98；H，4.25；N，5.27。實(shí)施例1592-(4-叔丁基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴代-4-叔丁基苯替代4-碘代-1-氟代苯。未觀察到產(chǎn)物。真空濃縮該溶液。將得到的固體溶于DMF(5ml)中，加入CuI(13.3mg，0.07mmol)。使該溶液回流過夜。完成后，將該混合物傾入10％檸檬酸中，并用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。用快速層析(二氧化硅)純化該粗品固體，用5％乙醚/二氯甲烷洗脫，提供所需產(chǎn)物(得量0.292g，84％)。mp 132-136℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(s，9H)，3.24(s，3H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.54(m，6H)，7.90(m，2H)，8.23(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 477(M+H)+，494(M+NH4)+。C27H25FN2O3S的分析計(jì)算值C，68.05；H，5.29；N，5.88。實(shí)測(cè)值C，67.94；H，5.31；N，5.67。實(shí)施例1602-(4-氯代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-溴代-1-氯代苯替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.254g，83.5％)。mp 214-216℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.16(m，2H)，7.29(m，2H)，7.52(m，2H)，7.61(m，2H)，7.71(m，2H)，7.91(m，2H)，8.26(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 455(M+H)+，472(M+NH4)+。C23H16ClFN2O3S的分析計(jì)算值C，60.73；H，3.55；N，6.16。實(shí)測(cè)值C，60.45；H，3.41；N，6.05。實(shí)施例1612-(3-甲基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-溴代甲苯替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.262g，83％)。mp 213-216℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.39(s，3H)，3.24(s，3H)，7.14(m，2H)，7.28(m，3H)，7.43(m，3H)，7.53(m，2H)，7.80(m，2H)，8.22(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 435(M+H)+，452(M+NH4)+。C24H19FN2O3S的分析計(jì)算值C，66.35；H，4.41；N，6.45。實(shí)測(cè)值C，66.00；H，4.16；N，6.23。實(shí)施例1622-(3-乙烯基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-溴代苯乙烯替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.202g，62％)。mp 182-183℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，5.35(d，J＝12Hz，1H)，5.92(d，J＝15Hz，1H)，6.82(m，1H)，7.15(m，2H)，7.30(m，2H)，7.50-7.60(m，4H)，7.74(m，1H)，7.91(m，2H)，8.24(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 447(M+H)+，464(M+NH4)+。C25H19FN2O3S·0.50H2O的分析計(jì)算值C，65.92；H，4.42；N，6.14。實(shí)測(cè)值C，65.86；H，4.40；N，6.07。實(shí)施例1632-(2-甲?；交?-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-溴代苯甲醛替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.196g，60％)。mp 234-236℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.15(m，2H)，7.27(m，2H)，7.54(m，2H)，7.64-7.75(m，2H)，7.86-7.95(m，3H)，8.01(m，1H)，8.29(s，1H)，10.02(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 449(M+H)-。C24H17FN2O4S·0.50H2O的分析計(jì)算值C，63.01；H，3.96；N，6.12。實(shí)測(cè)值C，63.04；H，3.82；N，5.88。實(shí)施例1642-(2-硝基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴代-2-硝基苯替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.307g，90.8％)。mp 236-239℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.12-7.27(m，4H)，7.56(m，2H)，7.7-8.01(m，5H)，8.18(m，1H)，8.35(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 466(M+H)+，483(M+NH4)+。C23H16FN3O5S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，58.78；H，3.53；N，8.94。實(shí)測(cè)值C，58.63；H，3.54；N，8.88。實(shí)施例1652-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴代-3-硝基苯替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.255g，77％)。mp 232-235℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.49-7.58(m，4H)，7.66(m，1H)，7.79(m，1H)，7.90(m，2H)，8.25(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 455(M+H)+，472(M+NH4)-。C23H16ClFN2O3S的分析計(jì)算值C，60.73；H，3.55；N，6.16。實(shí)測(cè)值C，60.40；H，3.43；N，5.98。實(shí)施例1662-(3-溴代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用1，3-二溴代苯替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.216g，60％)。mp 210-212℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，7.15(m，2H)，7.29(m，2H)，7.48-7.55(m，3H)，7.69(m，2H)，7.90(m，3H)，8.26(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z499(M+H)+，519(M+NH4)+。C23H16BrFN2O3S的分析計(jì)算值C，55.32；H，3.23；N，5.61。實(shí)測(cè)值C，55.12；H，3.12；N，5.51。實(shí)施例1672-(4-氰基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-溴代苯甲腈替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.349g，100％)。mp 273-278℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.11-7.21(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.52(m，2H)，7.88-7.96(m，4H)，8.04(m，2H)，8.31(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 445(M+H)-。C24H16FN3O3S的分析計(jì)算值C，64.71；H，3.62；N，9.43。實(shí)測(cè)值C，64.50；H，3.53；N，9.35。實(shí)施例1682-(5-甲基-2-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-溴代-5-甲基噻吩替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.200g，62％)。mp 219-224℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.45(s，3H)，3.23(s，3H)，6.80(m，1H)，7.17(m，2H)，7.29(m，2H)，7.52(m，3H)，7.89(m，2H)，8.33(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 441(M+H)-，458(M+NH4)+。C22H17FN2O3S2的分析計(jì)算值C，59.99；H，3.89；N，6.36。實(shí)測(cè)值C，59.90；H，3.91；N，6.26。實(shí)施例1692-(3-聯(lián)苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-溴代聯(lián)苯替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.28g，78％)。mp 126-134℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.15(m，2H)，7.31(m，2H)，7.37-7.45(m，1H)，7.51(m，4H)，7.64(m，2H)，7.68-7.79(m，3H)，7.92(m，3H)，8.27(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 497(M+H)+，514(M+NH4)+。C29H21FN2O3S的分析計(jì)算值C，70.15；H，4.26；N，5.64。實(shí)測(cè)值C，69.91；H，4.33；N，5.74。實(shí)施例1702-(3，5-二甲基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用5-溴代-間二甲苯替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.152g，46.5％)。mp 130-134℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.34(s，6H)，3.23(s，3H)，7.07-7.12(m，2H)，7.15(m，1H)，7.21-7.32(m，4H)，7.52(m，2H)，7.90(m，2H)，8.29(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 449(M+H)+，466(M+NH4)+。C25H21FN2O3S的分析計(jì)算值C，66.95；H，4.72；N，6.25。實(shí)測(cè)值C，66.81；H，4.57；N，6.07。實(shí)施例1712-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例11的方法制備4-(4-氟代苯基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮，但用2-芐基-4-(4-氟代苯基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量0.3319g，83％)。
根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(4-氟代苯基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮并用1-溴代-3，4-二氟代苯替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.085g，54％)。mp 157-159℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.30(s，3H)，3.88(bs，2H)，7.04(m，4H)，7.49-7.66(m，2H)，7.70(m，2H)，7.81(m，1H)，8.12(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 471(M+H)+，488(M+NH4)+。C24H17F3N2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，60.69；H，3.71；N，5.84。實(shí)測(cè)值C，6.39；H，3.76；N，5.81。實(shí)施例1722-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(4-氟代苯基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮并用4-溴代-2-氯代-1-氟代苯替代4-碘代-1-氟代苯(得量0.110g，74％)。mp 153-156℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.30(s，3H)，3.89(bs，2H)，7.02-7.07(m，4H)，7.59(m，1H)，7.65-7.72(m，4H)，8.07(m，2H)，8.12(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 487(M+H)+，504(M+NH4)-。C24H17ClF2N2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，58.65；H，3.58；N，5.64。實(shí)測(cè)值C，58.41；H，3.56；N，5.36。實(shí)施例1732-(2-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-溴代噻吩替代1-溴代-4-氟代苯(得量98mg，40％)。mp 215-217℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，7.18(m，J＝9Hz，3H)，7.29(m，2H)，7.42(d，2H)，7.75(d，1H)，7.93(d，J＝9Hz)，8.4(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 427(M+H)+，444(M+NH4)+。C21H15FN2O3S2的分析計(jì)算值C，59.14；H，3.54；N，6.57。實(shí)施例1742-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴代-4-三氟甲基苯替代1-溴代-4-氟代苯(得量185mg，64％)。mp 171-173℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，7.18(t，2H)，7.29(m，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.93(s，4H)，8.32(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 489(M+H)+，506(M+NH4)+。C24H16F4N2O3S的分析計(jì)算值C，59.02；H，3.3；N，5.74。實(shí)測(cè)值C，58.75；H，3.35；N，5.69。實(shí)施例1752-[4-(1-吡咯基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-(4-碘代苯基)吡咯替代1-溴代-4-氟代苯(得量140mg，50％)。mp 229-231℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，6.3(t，2H)，7.18(t，2H)，7.29(m，2H)，7.46(t，2H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.75(s，4H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.27(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 486(M+H)-，504(M+NH4)-。C27H20FN3O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，66.79；H，4.15；N，8.65。實(shí)測(cè)值C，65.21；H，4.29；N，8.12。實(shí)施例1762-(5-氯代-2-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-溴代-5-氯代噻吩替代1-溴代-4-氟代苯(得量225mg，93％)。mp 190-192℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.38(s，3H)，δ3.25(s，3H)，7.15(t，2H)，7.29(m，4H)，7.5(d，4H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z435(M+H)+，452(M+NH4)+。C24H19FN2O3S的分析計(jì)算值C，66.35；H，4.41；N，6.45。實(shí)測(cè)值C，66.15；H，4.37；N，6.3。實(shí)施例1772-(4-甲基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴代-4-甲基苯替代1-溴代-4-氟代苯(得量79mg，31％)。mp 190-192℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.38(s，3H)，δ3.25(s，3H)，7.15(t，2H)，7.29(m，4H)，7.5(d，4H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z435(M+H)-，452(M+NH4)-。C24H19FN2O3S的分析計(jì)算值C，66.35；H，4.41；N，6.45。實(shí)測(cè)值C，66.15；H，4.37；N，6.3。實(shí)施例1782-(4-氟代苯基)-4-(2-乙基-1-己氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮于室溫下，向2-乙基-1-己醇(65mg，0.5mmol)的THF(15ml)溶液中加入氫化鈉(60％的油懸浮液)(20mg，0.5mmol)，10分鐘后，加入2-(4-氟代苯基)-4-甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(193mg，0.5mmol)。于室溫下再攪拌得到的混合物2小時(shí)。用10％檸檬酸猝滅該混合物并用乙酸乙酯提取。用水、鹽水洗滌提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，經(jīng)層析(硅膠，2∶1己烷-乙酸乙酯)純化，提供所需產(chǎn)物(得量140mg，60％)。mp 120-122℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(m，6H)，1.1(m，6H)，1.20(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.44(m，1H)，3.27(s，3H)，4.30(d，J＝6Hz，2H)，7.37(t，J＝9Hz，2H)，7.65(m，2H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)，8.18(s，1H)。MS(APCI+)m/z 473(M+H)+；(APCI-)m/z 507(M+Cl)-。C25H29FN2O4S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，62.35；H，6.27；N，5.87。實(shí)測(cè)值C，62.22；H，6.14；N，6.22。實(shí)施例1792-(3-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-溴代噻吩替代1-溴代-4-氟代苯(得量225mg，93％)。mp 200-202℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，7.15(t，2H)，7.29(m，2H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.6(m，1H)，7.66(dd，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.13(dd，1H)，8.25(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 427(M+H)+，444(M+NH4)+。C21H15FN2O3S2的分析計(jì)算值C，55.07；H，4.07；N，6.11。實(shí)測(cè)值C，54.63；H，3.47；N，6.01。實(shí)施例1802-(3，5-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用3，5-二氟代溴代苯替代1-溴代-4-氟代苯(得量250mg，96％)。mp 166-168℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，δ7.15(t，2H)，7.27(m，2H)，7.4(m，1H)，7.41(m，2H)，7.51(d，J＝9Hz，4H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.3(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 457(M+H)+，474(M+NH4)+。C23H15F3N2O3S的分析計(jì)算值C，60.13；H，3.31；N，6.14。實(shí)測(cè)值C，60.49；H，3.31；N，6.03。實(shí)施例1812-(2，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用2，4-二氟代溴代苯替代1-溴代-4-氟代苯(得量40mg，15％)。mp 245-247℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，7.15(t，2H)，7.3(t，2H)，7.54(m，2H)，7.57(m，2H)，7.75(m，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.27(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 457(M+H)+，474(M+NH4)+。C28H15F3N2O3S的分析計(jì)算值C，60.52；H，3.31；N，6.03。實(shí)施例1822-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用3，4-二氟代溴代苯替代1-溴代-4-氟代苯(得量170mg，70％)。mp 109-110℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，δ7.15(t，2H)，7.3(t，2H)，7.25(m，2H)，7.59(m，4H)，7.83(m，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.27(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 457(M+H)+，474(M+NH4)+。C23H15F3N3O3S的分析計(jì)算值C，60.52；H，3.31；N，6.14。實(shí)測(cè)值C，60.60；H，3.48；N，5.89。實(shí)施例1832-(3-呋喃基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-溴代呋喃替代1-溴代-4-氟代苯(得量175mg，73％)。mp 239-242℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，7.09(d，1H)，7.15(t，2H)，7.29(m，2H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.8(t，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.3(s，1H)，8.58(s，1H)。MS (DCI/NH3)m/z 411(M+H)+，428(M+NH4)+。C21H15FN2O4S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，61.46；H，3.68；N，6.83。實(shí)測(cè)值C，59.91；H，3.54；N，6.54。實(shí)施例1842-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氟代-4-甲氧基溴代苯替代1-溴代-4-氟代苯(得量230mg，85％)。mp 97-101℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，3.9(s，3H)，7.16(d，1H)，7.29(m，3H)，7.5(m，4H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.23(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 469(M+H)+，491(M+NH4)-。C24H18F2N2O4S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，61.53；H，3.87；N，5.98。實(shí)測(cè)值C，61.18；H，4.01；N，5.58。實(shí)施例1852-(2-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-氟代溴代苯替代1-溴代-4-氟代苯(得量195mg，75％)。mp 96-103℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，δ7.15(t，2H)，7.3(m，3H)，7.55(m，5H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.27(s，1H)。MS(ESI)m/z 437(M-H)+。C23H16F2N2O3S的分析計(jì)算值C，63.01；H，3.68；N，6.39。實(shí)測(cè)值C，62.91；H，4.06；N，5.99。實(shí)施例1862-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-氨基磺?；?1-溴代苯替代1-溴代-4-氟代苯。mp 213-216℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，7.15(t，2H)，7.29(m，2H)，7.53(s，2H)，7.55(s，1H)，7.7(dd，2H)，7.91(t，4H)，7.98(d，2H)，8.3(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 499(M+H)+，517(M+NH4)-。C23H18FN3O5S2·0.5H2O的分析計(jì)算值C，55.30；H，3.63；N，8.41。實(shí)測(cè)值C，54.4；H，3.79；N，7.78。實(shí)施例1872-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代-4-氟代-1-溴代苯替代1-溴代-4-氟代苯(得量320mg，78％)。mp 155-157℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，δ7.15(t，2H)，7.3(t，2H)，7.25(m，2H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.59(t，1H)，7.73(m，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，7.96(m，1H)，8.27(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 473(M+H)+，490(M+NH4)+。C23H15ClF2N2O3S的分析計(jì)算值C，58.42；H，3.2；N，5.92。實(shí)測(cè)值C，58.23；H，2.87；N，5.70。實(shí)施例1882-(3，5-二氯苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用3，5-二氯代苯替代1-溴代-4-氟代苯(得量360mg，78％)。mp 289-294℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，δ7.15(t，2H)，7.27(m，2H)，7.51(d，J＝9Hz，4H)，7.75(t，1H)，7.83(d，2H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.3(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 490(M+H)-，507(M+NH4)+。C23H15Cl2FN2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，56.45；H，3.09；N，5.72。實(shí)測(cè)值C，55.36；H，3.00；N，5.50。實(shí)施例1892-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴代-4-氟代-3-甲基苯替代1-溴代-4-氟代苯(得量275mg，71％)。mp 168-170℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.3(s，3H)，δ3.25(s，3H)，7.15(t，2H)，7.3(m，3H)，7.56(m，4H)，7.9(d，2H)，8.23(s，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)+，471(M+NH4)+。C24H18F2N2O3S的分析計(jì)算值C，63.71；H，4.01；N，6.01。實(shí)測(cè)值C，63.53；H，4.06；N，5.92。實(shí)施例1902-(4-氯代-3-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-溴代-1-氯代-2-氟代苯替代1-溴代-4-氟代苯(得量220mg，80％)。mp 102-110℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，7.11-7.19(m，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.51(d，J＝5.6Hz，2H)，7.58-7.64(m，1H)，7.75-7.87(m，2H)，7.91(d，J＝5.6Hz，2H)，8.28(s，1H)。MS(APCI+)m/z 473(M+H)+。實(shí)施例1912-(4-氯代-2-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴代-4-氯代-2-氟代苯替代1-溴代-4-氟代苯(得量65mg，24％)。mp 250-260℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.21(s，3H)，δ7.12-7.19(m，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.49-7.58(m，3H)，7.68-7.78(m，2H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，8.29(s，1H)。MS(APCI+)m/z 473(M+H)+。C23H15ClF2N2O3S的分析計(jì)算值C，58.41；H，3.19；N，5.92。實(shí)測(cè)值C，58.69；H，3.45；N，5.78。實(shí)施例1922-(1-金剛烷氧基羰基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮制備4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(根據(jù)實(shí)施例11的方法制備)(200mg，0.58mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液并攪拌。加入1-金剛烷基氟代甲酸酯(172mg，0.87mmol)、二甲基氨基吡啶(14mg，0.011mmol)和三乙胺(0.12ml，0.87mmol)。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。用二氯甲烷(50ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用10％檸檬酸(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。得到的粗產(chǎn)物采用快速層析(二氧化硅，用15∶1二氯甲烷∶乙醚洗脫)純化，提供所需產(chǎn)物(得量55mg，18％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.66(bs，6H)，2.25(bd，10H)，3.21(s，3H)，7.15(t，2H)，7.24(m，2H)，7.6(dd，2H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，8.15(s，1H)。MS(ESI)m/z 521(M-H)+。C21H15FN2O3S2的分析計(jì)算值C，64.35；H，5.20；N，5.36。實(shí)施例1932-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例193A2-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氯代-3(2H)-噠嗪酮用粘氯酸(51.88g，0.307mol)在乙醇(300ml)中處理2，2，2-三氟乙基肼(70％在水中，35.0g，0.307mol)并回流5小時(shí)。真空濃縮溶劑。用水洗滌獲得的結(jié)晶并風(fēng)干(得量50g，67.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.8(q，J＝9Hz，2H)，7.85(s，1H)。MS(DCl-NH3)m/z 264(M+NH4)-。實(shí)施例193B2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-羥基-3(2H)-噠嗪酮將2-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氯代-3(2H)-噠嗪酮(15.0m，60.7mmol)和碳酸鉀(10g，72.4mmol)與水(500ml)混合并于回流下攪拌6小時(shí)。TLC(1∶1∶2二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)指示所有的原料均消耗。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用鹽酸(15％)將該反應(yīng)混合物的pH調(diào)至約4。用乙酸乙酯(700ml)提取該產(chǎn)物。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液。獲得為淺棕色固體的羥基化合物(得量13.1g，94％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.92(q，J＝9Hz，2H)，7.9(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 229(M+H)+。實(shí)施例193C2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-(三氟甲磺酰基氧基)-3(2H)-噠嗪酮將無(wú)水碳酸鈉(9.04m，85.32mmol)置于一500ml園底燒瓶中，加入無(wú)水二氯甲烷(200ml)。在氮?dú)庀拢瑢⒃摲磻?yīng)混合物冷卻至0℃。使在實(shí)施例193B中制備的鹵代羥基噠嗪酮溶于二氯甲烷(100ml)中并緩慢加入到燒瓶中，攪拌過夜。使該反應(yīng)物緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?TLC(2∶1己烷/乙酸乙酯)指示該反應(yīng)完成)。用水猝滅該反應(yīng)物。分離含有產(chǎn)物的有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到的濾液。分離到為深紅棕色殘留物的粗產(chǎn)物。用硅膠柱(30∶70乙酸乙酯/戊烷)純化，提供為深紅色殘留物的標(biāo)題化合物(得量14.3m，70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.85(q，J＝9Hz，2H)，7.9(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z378(M+NH4)+。實(shí)施例193D2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮將在實(shí)施例193C中制備的三氟甲磺酸酯(1.56g，4.3mmol)、4-(甲硫基)苯基硼酸(870mg，5.16mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(250mg，5％mmol)和三乙胺(1.44ml，10.32mmol)的甲苯溶液回流加熱1小時(shí)。使該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用水和鹽水先后洗滌乙酸乙酯層，接著經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，92∶8己烷/乙酸乙酯)純化，提供為淡綠-黃色固體的偶合中間體(得量500mg，35％)。mp 130-139℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，4.87(q，J＝9Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.82(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。實(shí)施例193E2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物，但用在實(shí)施例193D中制備的偶合中間體替代2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量440mg，81％)。mp 221-222℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.33(s，3H)，5.10(q，J＝9Hz，2H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.12(d，J＝9Hz，2H)，8.20(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+。XIE AH實(shí)施例193F2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮將鎂屑(500mg)置于一干燥的250ml園底燒瓶中，于室溫、氮?dú)庀?，加入無(wú)水乙醚(20ml)，接著加入氟代芐基溴(3ml)并攪拌。于40℃加熱該反應(yīng)物2小時(shí)。所有的鎂被消耗，產(chǎn)生淺棕-黃色的溶液。使在實(shí)施例193E中制備的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮溶于無(wú)水THF(25ml)并轉(zhuǎn)移至Grignard溶液中。將該混合物加熱3小時(shí)。TLC(2∶1己烷/乙酸乙酯)指示噠嗪酮原料己消耗)。使該反應(yīng)物冷卻至室溫，然后用飽和氯化銨溶液猝滅。用乙酸乙酯(250ml)提取該產(chǎn)物；用飽和氯化銨和鹽水洗滌有機(jī)層。經(jīng)硫酸鎂干燥乙酸乙酯溶液并過濾。減壓濃縮濾液。分離到為橙色殘留物的該產(chǎn)物。用硅膠柱(20∶80乙酸乙酯/戊烷)純化，提供為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(得量140mg，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.13(s，3H)，4.85(m，2H)，6.93(m，4H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.72(s，1H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 441(M+H)-。C20H16F4N2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，53.45；H，3.81；N，6.23。實(shí)測(cè)值C，53.45；H，3.81；N，6.23。實(shí)施例1942-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯氧基甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例194A2-(4-氟代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮用4-氟代苯基肼·HCl處理溶于乙酸(110ml)中的粘溴酸(5.0g，19.4mmol)，使該多相混合物于115℃浴溫下回流15小時(shí)。在反應(yīng)期間，混合物變成均勻的深紅色溶液，冷卻至23℃時(shí)形成結(jié)晶沉淀。將該溶液傾入冰水(1000ml)中并攪拌20分鐘。濾出黃/棕色結(jié)晶，用另外的冷水洗滌，真空干燥提供5.8g(86％)產(chǎn)物。(J.Het.Chem.，1993，30，1501；Heterocycles 1985，23，2603)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.31-7.41(m，2H)，7.57-7.64(m，2H)，8.29(s，1H)。MS(DCI+)m/z 347(Br79Br79M+H)+，m/z 349(Br79Br81M+H)+，m/z 364(Br79Br79M+NH4)+，m/z366(Br79Br81M+NH4)+。實(shí)施例194B2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮用甲醇(0.843ml，20.8mmol)處理如上制備的2-(4-氟代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮(7.18g，20.6mmol)的四氫呋喃(322ml)均勻溶液(23℃)，5分鐘后，用氫化鈉(0.833g，20.8mmol，60％的油分散液)處理。該反應(yīng)放熱數(shù)分鐘，然后于23℃繼續(xù)8小時(shí)(注意此時(shí)幾種反應(yīng)己進(jìn)行完全)。該反應(yīng)未進(jìn)行完全，所以升高溫度至回流4小時(shí)以上。該反應(yīng)仍未完成。在另一個(gè)燒瓶中用下面的量如上制備另外的0.1當(dāng)量NaOMe溶液32ml四氫呋喃、0.084ml甲醇和83mg 60％氫化鈉的油分散液。通過注射器將NaOMe溶液加入冷卻至23℃的反應(yīng)混合物中，然后使溫度升高至回流4小時(shí)。該反應(yīng)仍未完成，因此，如上再制備另外0.1當(dāng)量NaOMe溶液，加入并使該反應(yīng)物回流。4小時(shí)后，該反應(yīng)完成。使該混合物冷卻至23℃，用水稀釋至2000ml。濾出形成的黃/白色沉淀，用另外的水洗滌，真空濃縮提供5.39g(88％)的產(chǎn)物。(J.Het.Chem.，1988，25，1757)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.13(s，3H)，7.30-7.40(m，2H)，7.56-7.62(m，2H)，8.22(s，1H)。MS(APCI+)m/z 299(79Br M+H)+，m/z 301(81Br M+H)+。實(shí)施例194C2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例6的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮替代2-芐基-4-溴代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮，用4-(甲硫基)苯硼酸替代4-氟代苯硼酸(得量70mg，61％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.54(s，3H)，4.02(s，3H)，7.35(dd，J＝9.0，9.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65(dd，J＝9.0，5.0Hz，2H)，8.14(s，1H)。MS(APCI+)m/z 343(M+H)+。實(shí)施例194D2-(4-氟代苯基)-4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用甲基溴化鎂替代環(huán)己基氯化鎂(得量0.83g，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，2.55(s，3H)，7.17(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61-7.68(m，2H)，7.82(s，1H)。MS(APCI+)m/z 327(M+H)-。實(shí)施例194E2-(4-氟代苯基)-4-甲基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮替代2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量473mg，86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，3.14(s，3H)，7.19(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.69(m，2H)，7.80(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 359(M+H)-和m/z 376(M+NH4)+。實(shí)施例194F2-(4-氟代苯基)-4-溴代甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮向2-(4-氟代苯基)-4-甲基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(590mg，1.65mmol)和四氯化碳(24ml)的回流的多相溶液中快速加入N-溴代琥珀酰亞胺(得量308mg，1.73mmol)，接著加入過氧化苯甲酰(12mg，0.05mmol)。1小時(shí)后，該反應(yīng)僅完成近50％。加入另外的過氧化苯甲酰(12mg，0.05mmol)，再1小時(shí)后檢查該反應(yīng)。該反應(yīng)仍未完成，因此加入另外的過氧化苯甲酰(4mg，0.017mmol)。30分鐘后，該反應(yīng)完成。使該混合物冷卻至23℃，用乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌該乙酸酯溶液。經(jīng)硫酸鎂干燥該溶液，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(快速硅膠，乙酸乙酯/己烷梯度液1∶1-4∶1)提供產(chǎn)物(得量530mg，74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.16(s，3H)，4.34(s，2H)，7.20(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.67-7.74(m，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 437(M+H)+。實(shí)施例194G2-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯氧基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮向2-(4-氟代苯基)-4-溴代甲基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例194F)(107mg，0.246mmol)和4-氟代苯酚(30.3mg，0.270mmol)溶于丙酮(4ml)中的勻相溶液中加入粉末狀碳酸鉀(37.3mg，0.270mmol)。于23℃攪拌該混合物2小時(shí)，通過Celite墊過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(快速硅膠，乙酸乙酯/己烷3∶2)提供產(chǎn)物(得量83mg，72％)。mp 65-80℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，3H)，4.94(s，2H)，6.78-6.86(m，2H)，6.91-7.00(m，2H)，7.15-7.24(m，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 469(M+H)+。C24H18F2N2O4S的分析計(jì)算值C，61.53；H，3.87；N，5.97。實(shí)測(cè)值C，61.22；H，3.63；N，5.64。實(shí)施例1952-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代苯氧基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例194G的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氟代苯酚替代4-氟代苯酚(得量94mg，88％)。mp 142-144℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，3H)，4.98(s，2H)，6.49-6.56(m，1H)，6.60-6.73(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，7.65-7.75(m，4H)，7.93(s，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 469(M+H)+。C24H18F2N2O4S的分析計(jì)算值C，61.53；H，3.87；N，5.97。實(shí)測(cè)值C，61.20；H，3.92；N，5.86。實(shí)施例1962-(4-氟代苯基)-4-苯氧基甲基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例294G的方法制備標(biāo)題化合物，但用苯酚替代4-氟代苯酚(得量67g，93％)。mp 42-75℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，4.92(s，2H)，6.83-6.90(m，2H)，6.91-6.99(m，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.35-7.44(m，2H)，7.66-7.73(m，2H)，7.81-7.88(m，2H)，8.02-8.08(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(APCI+)m/z 451(M+H)+。實(shí)施例1972-(4-氟代苯基)-4-(叔丁硫基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮用碘化鈉(35mg，0.233mmol)處理在實(shí)施例194F中制備的2-(4-氟代苯基)-4-溴代甲基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(92.5mg，0.212mmol)的0℃的丙酮(2.5ml)溶液，5分鐘后，移去冷浴，使該反應(yīng)物溫?zé)嶂?3℃。30分鐘后，完成向2-(4-氟代苯基)-4-碘代甲基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮的轉(zhuǎn)化(薄層層析，乙酸乙酯/己烷4∶1)。通過Celite墊濾出溴化鈉和殘存的碘化鈉。加入另外的丙酮(2ml)和2-甲基-2-丙硫醇(20.5mg，0.227mmol)，使該溶液冷卻至0℃，然后加入碳酸銀(63mg，0.227mmol)。5分鐘后，移去冷浴，使該反應(yīng)物溫?zé)嶂?3℃5小時(shí)。通過Celite過濾該反應(yīng)混合物并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(快速硅膠，乙酸乙酯/己烷梯度液1∶1-3∶2)提供產(chǎn)物(得量57mg，60％)。mp 50-70℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(s，9H)，3.14(s，3H)，3.65(s，2H)，7.13-721(m，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.79(s，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，8.13(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 447(M+H)+。C22H23FN2O3S2的分析計(jì)算值C，59.17；H，5.19；N，6.27。實(shí)測(cè)值C，59.48；H，5.36；N，5.90。實(shí)施例1982-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基丙硫基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例197的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-甲基-1-丙硫醇替代2-甲基-2-丙硫醇(得量66mg，70％)。mp 45-60℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6.6Hz，6H)，1.67-1.82(m，1H)，2.62(d，J＝6.6Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.61(s，2H)，7.19(dd，J＝8.2，8.2Hz，2H)，7.62-7.71(m，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(s，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 447(M+H)+。C22H23FN2O3S2的分析計(jì)算值C，59.17；H，5.19；N，6.27。實(shí)測(cè)值C，59.35；H，5.25；N，6.05。實(shí)施例1992-(4-氟代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)下面的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物。按照實(shí)施例194A的方法，使粘溴酸與4-氟代苯基肼鹽酸鹽反應(yīng)得到2-(4-氟代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮。
根據(jù)實(shí)施例194B中所述方法，使二溴代中間體反應(yīng)，但用異丙醇替代甲醇，選擇性地在4-位反應(yīng)得到2-(4-氟代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮。
根據(jù)實(shí)施例6的方法，使5-溴代-化合物與4-(甲硫基)苯基硼酸偶合，提供標(biāo)題化合物(得量435mg，53.9％)。mp 135-137℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.21(d，J＝6Hz，6H)，2.55(s，3H)，5.26(七重峰，J＝6Hz，1H)，7.17(t，J＝9Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.57(d，J＝9Hz，2H)，7.58-7.66(m，2H)，7.95(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 371(M+H)+。實(shí)施例2002-(4-氟代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化在實(shí)施例199中制備的甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量240mg，92％)。mp160-162℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.30(d，J＝6Hz，6H)，3.41(s，3H)，5.41(m，1H)，7.48(t，J＝9Hz，2H)，7.77(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)，8.19(d，J＝9Hz，2H)，8.31(s，1H)。MS (DCI/NH3)m/z 403(M+H)+，420(M+NH4)+。C20H19FN2O4S的分析計(jì)算值C，59.70；H，4.73；N，6.97。實(shí)測(cè)值C，59.40；H，4.86；N，6.69。實(shí)施例2012-(3-氯代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮第一步根據(jù)實(shí)施例199的方法制備2-(3-氯代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，但用3-氯代苯基肼鹽酸鹽替代4-氟代苯基肼鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化得到的甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量260mg，80％)。mp134-136℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.24(d，J＝6Hz，6H)，3.13(s，3H)，5.48(七重峰，J＝6Hz，1H)，7.37-7.48(m，2H)，7.59(dt，J＝7Hz，1.5Hz，1H)，7.70(br s，1H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 419(M+H)+，436(M+NH4)+。C20H19ClN2O4S的分析計(jì)算值C，57.42；H，4.55；N，6.70。實(shí)測(cè)值C，57.08；H，4.59；N，6.44。實(shí)施例2022-(3-氟代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮第一步根據(jù)實(shí)施例199的方法制備甲基硫化物中間體，但用3-氟代苯基肼鹽酸鹽替代4-氟代苯基肼鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化得到的甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量290mg，72％)。mp 110-112℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.31(d，J＝6Hz，6H)，3.11(s，3H)，5.47(七重峰，J＝6Hz，1H)，7.09-7.18(m，1H)，7.41-7.52(m，3H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 403(M+H)+，447(M+NH4)+。C20H19FN2O4S的分析計(jì)算值C，59.70；H，4.73；N，6.97。實(shí)測(cè)值C，59.54；H，4.87；N，6.70。實(shí)施例2032-(3-溴代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例199的方法制備甲基硫化物中間體，但用3-溴代苯基肼鹽酸鹽替代4-氟代苯基肼鹽酸鹽。根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化得到的甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量75mg，77.6％)。mp 130-132℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.23(d，J＝6Hz，6H)，3.15(s，3H)，5.48(七重峰，J＝6Hz，1H)，7.38(t，J＝9Hz，1H)，7.55(br d，J＝7Hz，1H)，7.65(br d，J＝7Hz，1H)，7.79-7.87(m，1H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 465(M+H)+，480(M+NH4)+。C20H19BrN2O4S的分析計(jì)算值C，51.84；H，4.10；N，6.05。實(shí)測(cè)值C，51.95；H，4.18；N，5.74。實(shí)施例2042-(2，5-二氟苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例199的方法制備2-(2，5-二氟苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，但用2，5-二氟苯基肼鹽酸鹽替代4-氟代苯基肼鹽酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化得到的甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量390mg，90％)。mp 161-164℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.23(d，J＝6Hz，6H)，3.12(s，3H)，5.55(七重峰，J＝6Hz，1H)，7.12-7.29(m，3H)，7.82(d，J＝9Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 421(M+H)-，438(M+NH4)+。C20H18F2N2O4S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，55.94；H，4.31；N，6.53。實(shí)測(cè)值C，55.86；H，4.19；N，6.38。實(shí)施例2052-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)以下的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物。按照實(shí)施例194A的方法，使粘溴酸與3-氯代-4-氟代苯基肼鹽酸鹽反應(yīng)得到2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮。
根據(jù)實(shí)施例194B的方法，使該中間體選擇性地在4-位與異丁醇和堿反應(yīng)，得到2-(4-氟代苯基)-4-[1-(2-甲基丙氧基)]-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮。
根據(jù)實(shí)施例6的方法，使5-溴代-化合物與在實(shí)施例194C中制備的3-氟代-4-(甲硫基)苯基硼酸偶合，提供中間體甲基硫化物。根據(jù)實(shí)施例10的方法將該硫化物氧化為標(biāo)題甲砜(得量810mg，83.8％)。mp142-144℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6Hz，6H)，1.95(七重峰，J＝6Hz，1H)，3.30(s，3H)，4.37(d，J＝6Hz，2H)，7.26(t，J＝9Hz，1H)，7.52-7.61(m，3H)，7.75(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.10(t，J＝9Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 469(M+H)+，486(M+NH4)+。實(shí)施例2062-(3，4-二氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例206A2-甲基苯硫基甲烷制備2-溴代苯硫基甲烷(10.53g，52mmol)的四氫呋喃(173ml)溶液并冷卻至-78℃。沿著反應(yīng)容器的內(nèi)壁緩慢加入正丁基鋰(21.8ml，54.5mmol，在己烷中的2.5M溶液)。攪拌得到的淡黃色溶液30分鐘，然后沿著反應(yīng)容器的內(nèi)壁緩慢加入用四氫呋喃(6ml)稀釋的甲基碘(8.10g，57.1mmol)。于-78℃再攪拌該混合物30分鐘。移去冷浴，攪拌該混合物1小時(shí)。使該溶液冷卻至0℃，并加入飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯提取生成的溶液數(shù)次，用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(快速硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶19)提供產(chǎn)物(得量6.74g，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H)，2.46(s，3H)，7.02-7.09(m，1H)，7.12-7.22(m，3H)。實(shí)施例206B4-溴代-2-甲基苯硫基甲烷向2-甲基苯硫基甲烷(0.50g，3.57mmol)的二氯甲烷(40ml)的0℃的溶液中加入鐵粉(20mg，0.36mmol)，接著滴加溴(0.58g，3.54mmol)。30分鐘后，原料被消耗(薄層層析，己烷)。通過加入亞硫酸氫鈉溶液猝滅過量的溴，攪拌數(shù)分鐘。分離二氯甲烷層，用另外的二氯甲烷提取水相。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的二氯甲烷溶液，過濾并真空濃縮。產(chǎn)生的油狀物經(jīng)層析(快速硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶49)提供產(chǎn)物(得量0.74g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)。實(shí)施例206C3-甲基-4-(甲硫基)苯硼酸根據(jù)實(shí)施例1的方法制備3-甲基-4-(甲硫基)苯硼酸，但用4-溴代2-(甲硫基)苯甲醚替代4-溴代苯硫基甲烷(得量5.3g，67％)。mp 208-210℃。1H NMR 2.28(s，3H)，2.46(s，3H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)。實(shí)施例206D2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例194A的方法制備標(biāo)題化合物，但用3，4-二氟代苯基肼·HCl替代4-氟代苯基肼·HCl(得量39g，78％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45(m，1H)，7.61(m，1H)，7.75(m，1H)，8.30(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 382(M+NH4)+。實(shí)施例206E2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例194B的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮替代2-(4-氟代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮(得量15mg，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.14(s，3H)，7.45(m，1H)，7.60(m，1H)，7.74(m，1H)，8.24(s，1H)。MS (DCI/NH3)m/z 317(M+H)-和m/z 334(M+NH4)+。實(shí)施例206F2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例6的方法，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮替代2-芐基-4-溴代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮，用3-甲基-4-(甲硫基)苯基硼酸替代4-氟代苯硼酸作為原料制備標(biāo)題化合物(得量2.0g，85％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.39(s，3H)，2.53(s，3H)，4.11(s，3H)，7.22-7.32(m，2H)，7.34(s，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.92(s，1H)。MS(APCI+)m/z 375(M+H)-。實(shí)施例206G2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮替代2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，并用4-氟代苯基溴化鎂替代環(huán)己基氯化鎂作為原料，制備2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量330mg，56％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，2.47(s，3H)，6.90-7.03(m，6H)，7.22-7.31(m，2H)，7.49-7.54(m，1H)，7.60-7.68(m，1H)，8.02(s，1H)。MS(APCI+)m/z 439(M+H)+。實(shí)施例206H2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮替代2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量251mg，82％)mp80-100℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.59(s，3H)，3.25(s，3H)，7.13-7.34(m，5H)，7.45(s，1H)，7.52-7.69(m，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81-7.90(m，1H)，8.27(s，1H)。MS(APCI+)m/z 471(M+H)+和m/z 488(M+NH4)+。C24H17F3N2O3S的分析計(jì)算值C，61.27；H，3.64；N，5.95。實(shí)測(cè)值C，61.53；H，3.92；N，5.67。實(shí)施例2072-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代苯氧基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例207A2-(3-氯代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例194A的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代苯基肼·HCl替代4-氟代苯基肼·HCl(得量24.8g，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.57(m，3H)，7.67-7.70(m，1H)，8.29(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+和m/z 382(M+NH4+)+。實(shí)施例207B2-(3-氯代苯基)-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例194B的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮替代2-(4-氟代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮(得量12.4g，95％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.21(s，3H)，7.58-7.62(m，3H)，7.73-7.76(m，1H)，8.28(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 317(M+H)+和334(M+NH4+)+。實(shí)施例207C2-(3-氯代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例6的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮替代2-芐基-4-溴代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮，用4-(甲硫基)苯硼酸替代4-氟代苯硼酸(得量3.3g，68％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.54(s，3H)，4.03(s，3H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50-7.64(m，5H)，7.73-7.77(m，1H)，8.18(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z359(M+H)+。實(shí)施例207D2-(3-氯代苯基)-4-甲基-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法，但用2-(3-氯代苯基)-4-甲氧基-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮替代2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，并用4-氟代苯基溴化鎂替代環(huán)己基氯化鎂作為原料，制備2-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量180mg，94％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，2.56(s，3H)，7.28-7.45(m，6H)，7.58-7.63(m，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.82(s，1H)。MS(APCI+)m/z 343(M+H)+和m/z 360(M+NH4)-。實(shí)施例207E2-(3-氯代苯基)-4-甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮替代2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量125mg，67％)。mp 164-168℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.23(s，3H)，3.13(s，3H)，7.37-7.46(m，2H)，7.61(m，3H)，7.71-7.74(m，1H)，7.81(s，1H)，8.13(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 343(M+H)+和m/z 360(M+NH4)+。實(shí)施例207F2-(3-氯代苯基)-4-溴代甲基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例194F的方法制備2-(3-氯代苯基)-4-溴代甲基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮，但用2-(3-氯代苯基)-4-甲基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮替代2-(4-氟代苯基)-4-甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量90mg，99％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.13(s，3H)，4.33(s，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.66(ddd，J＝2.4，2.4，7.2Hz.1H)，7.76-7.78(m，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 453(M+H)+和m/z 470(M+NH4)+。實(shí)施例207G2-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代苯氧基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例194G的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-溴代甲基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮替代2-(4-氟代苯基)-4-溴代甲基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量30mg，31％)。mp50-80℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.11(s，3H)，4.94(s，2H)，6.78-6.85(m，2H)，6.91-6.99(m，2H)，7.39-7.48(m，2H)，7.64(ddd，J＝7.5，1.9，1.9Hz，1H)，7.71-7.77(m，3H)，7.93(s，1H).8.08(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 485(M+H)-。實(shí)施例2082-(3-氯代苯基)-4-(苯甲酰氧基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例207的方法制備標(biāo)題化合物，但用苯甲酸替代4-氟苯酚(得量33mg，34％)。mp 50-70℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.00(s，3H)，5.36(s，2H)，7.36-7.48(m，4H)，7.52-7.59(m，1H)，7.61-7.68(m，3H)，7.75-7.78(m，1H)，7.83-7.88(m，2H)，7.89(s，1H).8.02(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 495(M+H)+。實(shí)施例2092-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例193的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴代-3-甲基丁烷替代4-氟代芐基溴(得量80mg，19％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.81(d，J＝7.5Hz，6H)，1.3-1.6(1m，3H)，2.52(m，2H)，3.14(3H，s)，4.85(q，J＝9Hz，2H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.1(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)，m/z 403(M+H)+。C18H21F3N2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，53.12；H，5.32；N，6.88。實(shí)測(cè)值C，52.90；H，5.14；N，6.43。實(shí)施例2102-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例210A4-氟代-3-甲基苯硼酸氮?dú)庀?，?-溴代-2-氟代甲苯(6g，31.7mmol)溶于無(wú)水THF(50ml)中并冷卻至-78℃。用干燥注射器緩慢加入正丁基鋰(14ml，2.5M的THF溶液)。出現(xiàn)霧狀渾濁。于-78℃攪拌該反應(yīng)物40分鐘。攪拌下，緩慢加入硼酸三異丙基酯(22ml，95mmol)。使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?。繼續(xù)攪拌另外2小時(shí)。形成一霧狀的淡黃色溶液。(TLC(1∶2乙酸乙酯/己烷))指示原料消失。通過加入10％氫氧化鈉水溶液(200ml)猝滅該反應(yīng)。攪拌45分鐘后，加入10％檸檬酸溶液(300ml)直至pH約為5.0。用乙酸乙酯(500ml)提取該產(chǎn)物。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液并提供灰白色固體(得量4.1g，84％)。實(shí)施例210B2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮在氮?dú)庀拢瑢?shí)施例210A制備的硼酸(231mg，1.5mmol)、2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(500mg，1.36mmol)、四-(三苯膦)-鈀(0)(47mg，0.041mmol)和CsF(413mg，2.72mmol)在DME(20ml)中回流下攪拌5小時(shí)。TLC(1∶1己烷/乙酸乙酯)指示所有的原料均被消耗。真空除去揮發(fā)物。使殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液。獲得灰白色粉末(得量275mg，46％)。mp 88-91℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ2.2，2.25(2d，J＝1.5Hz，3H)，3.05，3.09(2s，3H)，4.78-4.92(m，2H)，6.61-6.8(m，1H)，6.82-6.98(m，1H)，7.35(d，J＝9Hz，1H)，7.78(d，J＝9Hz，1H)，7.86-8.09(m，4H)。MS(DCI/NH3)m/z 441(M+H)+。C20H16F4N2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，53.45；H，3.81；N，6.23。實(shí)測(cè)值C，53.17；H，3.65；N，5.88。實(shí)施例2112-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，5-二氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮使2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(150mg，0.409mmol)(實(shí)施例193E)溶于無(wú)水DME(8ml)中并在CsF(150mg，0.98mmol)和四(三苯膦)-鈀(17.38mg，0.015mmol)存在下，與3，5-二氯苯硼酸一起加熱至回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，用水稀釋該反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(100ml)提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)?；衔锝?jīng)硅膠柱純化，用30％乙酸乙酯的戊烷溶液洗脫，提供標(biāo)題化合物(得量110mg，58％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.08(s，3H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，7.06(d，J＝1.5Hz，9Hz，2H)，7.31(t，J＝1.5Hz，1H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.96(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 496(M+NH4)+。C19H13Cl2F3N2O3S的分析計(jì)算值C，47.81；H，2.75；N，5.87。實(shí)測(cè)值C，47.77；H，2.75；N，5.65。實(shí)施例2122-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-乙氧基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例211的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-乙氧基苯基硼酸替代3，5-二氯苯硼酸(得量155mg，86％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.5Hz，3H)，3.06(s，3H)，3.90(q，J＝7.5Hz，2H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，6.65(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75(t，J＝1.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝1.5Hz，9Hz，1H)，7.15(t，J＝9Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，7.90(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 470(M+NH4)+。C21H19Cl2F3N2O4S的分析計(jì)算值C，55.75；H，4.23；N，6.19。實(shí)測(cè)值C，55.62；H，4.30；N，5.99。實(shí)施例2132-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例211的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(三氟甲基)苯硼酸替代3，5-二氯苯硼酸(得量85mg，44％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.08(s，3H)，4.90(q，J＝9Hz，2H)，7.35(t，J＝9Hz，4H)，7.58(d，J＝9Hz，2H)，7.90(d，J＝9Hz，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 494(M+NH4)+。C20H14F6N2O3S的分析計(jì)算值C，50.42；H，2.96；N，5.88。實(shí)測(cè)值C，50.20；H，3.02；N，5.70。實(shí)施例2142-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-硝基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例211的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-硝基苯硼酸替代3，5-二氯苯硼酸(得量40mg，22％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，4.92(q，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，7.45-7.60(m，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.95(s，1H)，8.05(m，1H)，8.15-8.21(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 471(M+NH4)+。C19H14Cl2F3N3O5S·0.5EtOAc的分析計(jì)算值C，50.70；H，3.64；N，8.44。實(shí)測(cè)值C，50.61；H，3.58；N，8.53。實(shí)施例2152-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例211的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-甲基苯硼酸替代3，5-二氯苯硼酸(得量45mg，27％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.05，2.12(2s，3H)，3.01(s，3H)，4.75-5.05(m，2H)，6.88(d，J＝9Hz，1H)，7.03-7.25(m，3H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，7.95(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 440(M+NH4)-。C20H17F3N2O3S的分析計(jì)算值C，55.10；H，4.27；N，6.42。實(shí)測(cè)值C，55.17；H，4.18；N，6.10。實(shí)施例2162-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-乙烯基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例211的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-乙烯基苯硼酸替代3，5-二氯苯硼酸(得量56mg，32％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.06，3.08(2s，3H)，4.78-4.95(m，2H)，5.30(t，J＝6Hz，1H)，5.65，5.75(2d，J＝18Hz，1H)，6.58-6.92(m，1H)，7.1-7.4(m，6H)，7.75-8.08(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 452(M+NH4)+。C21H17F3N2O3S的分析計(jì)算值C，58.06；H，3.94；N，6.45。實(shí)測(cè)值C，57.82；H，4.01；N，6.09。實(shí)施例2172-(2，2，2-三氟乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例211的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-三氟甲基苯硼酸替代3，5-二氯苯硼酸(得量120mg，63％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.03，3.08(2s，3H)，4.75-4.98(m，2H)，7.30-7.60(m，6H)，7.75-8.10(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 494(M+NH4)+。C20H14F6N2O3S的分析計(jì)算值C，50.42；H，2.96；N，5.88。實(shí)測(cè)值C，50.38；H，2.97；N，5.74。實(shí)施例2182-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例211的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氟代-4-甲氧基苯硼酸替代3，5-二氯苯硼酸(得量32mg，18％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.05，3.09(2s，3H)，3.85，3.87(2s，3H)，4.78-4.90(m，2H)，6.60-7.10(m，3H)，7.30-8.15(m，5H)。MS(DCI/NH3)m/z 474(M+NH4)+。C20H16F4N2O4S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，51.61；H，3.68；N，6.01。實(shí)測(cè)值C，51.52；H，3.65；N，5.93。實(shí)施例2192-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例211的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氟代-4-甲基苯硼酸替代3，5-二氯代苯硼酸(得量58mg，33％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.21，2.25(2d，J＝1.5Hz，3H)，3.50，3.55(2s，3H)，4.75-4.95(m，2H)，6.56-7.15(m，3H)，7.30-8.10(m，5H)。MS(DCI/NH3)m/z 458(M+NH4)+。C20H16F4N2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，53.45；H，3.81；N，6.23。實(shí)測(cè)值C，53.14；H，3.80；N，5.97。實(shí)施例2202-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，5-二氟代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例211的方法制備標(biāo)題化合物，但用3，5-二氟代-4-甲氧基苯硼酸替代3，5-二氯苯硼酸。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.9，3.1(2s，3H)，3.92，4.01(2s，3H)，4.78-4.95(m，2H)，6.25-6.80(m，1H)，7.30-7.5(m，2H)，7.7-8.15(m，4H)。MS(DCI/NH3)m/z 492(M+NH4)+。C20H15F5N2O4S的分析計(jì)算值C，50.64；H，3.19；N，5.90。實(shí)測(cè)值C，50.542；H，3.41；N，5.67。實(shí)施例2212-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-氧代-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮將6-溴代-2-苯并[c]呋喃酮(300mg，1.40mmol，Teppema等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bays，(1923)42，47)和六甲基二錫(326μl，1.55mmol)溶于甲苯(5ml)中，用氮?dú)饬髅摎?分鐘，用(Ph3P)4Pd(79mg)處理并回流加熱1小時(shí)。使該反應(yīng)物冷卻并經(jīng)Biotage 40S柱(用己烷-TEA 400∶1預(yù)處理，然后用己烷淋洗)直接純化，用4∶1己烷-乙酸乙酯洗脫。合并產(chǎn)物部分，蒸發(fā)得到6-(三甲基錫)-2-苯并[c]呋喃酮(得量362mg，87％)。
將如上制備的錫試劑(180mg，0.61mmol)、在實(shí)施例193E中制備的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(223mg，0.61mmol)溶于無(wú)水甲苯(10ml)中，用氮?dú)饬髅摎?分鐘，用(Ph3P)4Pd(34mg)處理并加熱回流1天。使該反應(yīng)物冷卻并經(jīng)Biotage 40S柱直接層析純化，用4∶1己烷-乙酸乙酯洗脫。合并產(chǎn)物部分，蒸發(fā)得到9∶1比率的標(biāo)題化合物和4-(1，3-二氫-1-氧代-6-異苯并呋喃基)-異構(gòu)體。進(jìn)一步處理以便試圖除去次要異構(gòu)體(即層析，從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)未獲成功(得量176mg，62％)。mp 237-239℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.07(s，3H)，4.91(q，J＝8Hz，2H)，5.30(s，2H，主要異構(gòu)體)，5.33(s，2H，次要異構(gòu)體)，7.20(dd，J＝1Hz，7Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.79(d，J＝7Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，7.96(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 482(M+NH4)+。C21H15F3N2O5S的分析計(jì)算值C，54.31；H，3.26；N，6.03。實(shí)測(cè)值C，54.15；H，3.12；N，5.76。實(shí)施例2222-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙烯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮使根據(jù)實(shí)施例193E的方法制備的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(200mg，0.546mmol)在THF(27ml)中的懸浮液冷卻至-78℃。加入溴化異丙烯基鎂溶液(2.8ml，0.5M在THF中，Aldrich)。使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0分鐘。于0℃通過加入飽和氯化銨溶液猝滅該反應(yīng)，并在乙酸乙酯和另外的氯化銨溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮，提供紅棕色固體。使粗物質(zhì)溶于二氯甲烷并吸收到硅膠(2g)中。減壓除去溶劑，將吸收的硅膠加于Extract-Clean Cartridge(Alltech，裝柱5g硅膠)，用含有40ml下列混合物的己烷/丙酮梯度洗脫該柱己烷，8∶1己烷/丙酮，4∶1、2∶1和1∶1。合并含有所需產(chǎn)物的部分，濃縮，采用HPLC(Technikrom Kromasil 60-5sil柱，20mm×25cm)進(jìn)一步純化。用含有30％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的線性梯度液，以10ml/min的速率將柱洗脫50分鐘。合并含有標(biāo)題產(chǎn)物的部分，減壓濃縮提供淡黃色固體(得量99.3mg，49％)。mp 192-195℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝17.4Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.55(d，2H，J＝17.4Hz)，5.23(br s，1H)，4.84(m，3H)，3.11(s，3H)，1.98(s，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 373(M+H)+，m/z 390(M+NH4)+。C16H15F3N2O3S的分析計(jì)算值C，51.61；H，4.06；N，7.52。實(shí)測(cè)值C，51.72；H，4.24；N，7.35。實(shí)施例2232-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丁烯-2-基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例222的方法制備標(biāo)題產(chǎn)物，但用1-甲基-1-丙烯基溴化鎂代替異丙烯基溴化鎂，提供幾何異構(gòu)體的混合物(約3∶1的比率)，為灰白色固體(得量44.8mg，21％)。mp 175-180℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝18.0Hz，1.5H)，8.01(d，J＝18.0Hz，0.5H)，7.29(s，0.75H)，7.28(s，0.25H)，7.56(d，J＝17.4Hz，1.5H)，7.51(d，J＝17.4Hz，0.5H)，5.55(m，0.75H)，5.33(m，0.25H)，5.86(q，J＝17.4Hz，2H)，3.12(s，2.25H)，3.11(s，0.75H)，2.88(m，2H)，2.85(m，1H)，1.27(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+，m/z 404(M+NH4)-，m/z 421(M+2NH4-H)+。C17H17F3N2O3S的分析計(jì)算值C，52.85；H，4.43；N，7.25。實(shí)測(cè)值C，53.16；H，4.68；N，6.92。實(shí)施例2242-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例224A3-氟代芐基溴化鎂將3-氟代芐基溴(613μl，5mmol)和二溴甲烷(10μl)先后滴加到盛有小塊鎂條(134mg，5.5mmol)和乙醚(12ml)的烘箱干燥的燒瓶中。注意到有氣體發(fā)生，接著溫和回流乙醚。攪拌該反應(yīng)物，直至氣體發(fā)生停止和大多數(shù)鎂溶解。生成的淡黃色的3-氟代芐基溴化鎂溶液可直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例224B2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮使根據(jù)實(shí)施例193E的方法制備的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(200mg，0.546mmol)在THF(10ml)中的懸浮液冷卻至0℃。加入如上制備的3-氟代芐基溴化鎂的溶液(4.0ml，約0.42M在乙醚中)。于0℃攪拌該反應(yīng)物3小時(shí)，通過加入飽和氯化銨溶液猝滅該反應(yīng)，并在乙酸乙酯和另外的氯化銨溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮，提供黃色油狀物。使粗物質(zhì)溶于二氯甲烷并吸收到硅膠(2g)中。減壓除去溶劑，將吸收有產(chǎn)物的硅膠加于Extract-Clean Cartridge(Alltech，裝柱10g硅膠)，用含有60ml下列各混合物的己烷/丙酮梯度液洗脫該柱己烷，8∶1己烷/丙酮，4∶1、2∶1和1∶1。合并含有所需產(chǎn)物的部分，濃縮，采用HPLC(Technikrom Kromasil 60-5sil硅膠柱，20mm×25cm)進(jìn)一步純化。用含有30％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的線性梯度液，以10ml/min的速率將柱洗脫50分鐘。合并含有標(biāo)題產(chǎn)物的部分，減壓濃縮提供淡黃色固體(得量130.9mg，54％)。mp 58-62℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝18.0Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.47(d，J＝17.4Hz，2H)，5.18(m，1H)，6.88(m，1H)，6.76(br d，J＝15.6Hz，1H)，6.68(br d，J＝18.6Hz，1H)，4.86(q，J＝17.4Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.12(s，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 441(M+H)+，m/z 458(M+NH4)+，m/z 475(M+2NH4-H)+。C20H16F4N2O3S的分析計(jì)算值C，54.54；H，3.66；N，6.36。實(shí)測(cè)值C，54.52；H，3.81；N，6.17。實(shí)施例2252-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-環(huán)己烯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例225A1-環(huán)己烯基三氟甲磺酸酯于-78℃，將正丁基鋰(2.5M在己烷中，2.20ml，5.50mmol)加入到二異丙基胺(0.77ml，5.50mmol)的THF(20ml)溶液中。將得到的淡黃色溶液溫?zé)嶂?℃30分鐘，然后冷卻至-78℃。加入環(huán)己酮(0.52ml，5.0mmol)，使幾乎無(wú)色的溶液溫?zé)嶂?℃1小時(shí)。加入固體的N-苯基三氟甲磺酰亞胺(1.79g，5.5mmol)。于室溫下攪拌該溶液12小時(shí)。然后使該反應(yīng)混合物在乙醚和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。用水和鹽水順序洗滌乙醚層，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮。粗物質(zhì)經(jīng)快速層析(20∶1己烷/乙酸乙酯)純化，提供淡黃色油狀的三氟甲磺酸酯(得量0.73g，64％)。實(shí)施例225B1-環(huán)己烯基三甲基錫通過向溶液中鼓入氮?dú)饬?，使根?jù)實(shí)施例225A的方法制備的1-環(huán)己烯基三氟甲磺酸酯(412mg，1.79mmol)和氯化鋰(380mg，8.95mmol)的THF(9ml)溶液脫氧。加入六甲基二錫(339μl，1.61mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(414mg，0.36mmol)，將該反應(yīng)物回流加熱12小時(shí)。使該反應(yīng)物冷卻至室溫，并在乙醚和和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。用水和鹽水順序洗滌乙醚層，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮。使粗物質(zhì)溶于己烷(1ml)并上樣于Extract-Clean Cartridge(Alltech，裝柱10g硅膠)，用10％三乙胺的己烷溶液浸濕。用己烷洗柱，合并含有三氟甲磺酸酯的部分，減壓濃縮提供澄清油狀的1-環(huán)己烯基三甲基錫(得量150mg，34％)。實(shí)施例225C2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-環(huán)己烯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮用氮?dú)馐垢鶕?jù)實(shí)施例225B的方法制備的1-環(huán)己烯基三甲基錫(150mg，0.61mmol)和根據(jù)實(shí)施例193E的方法制備的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(172mg，0.47mmol)的無(wú)水N-甲基吡咯烷酮(1ml)溶液脫氧。加入二氯代雙(三苯膦)鈀(II)(6.6mg，0.009mmol)和[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯代鈀(II)(7.7mg，0.009mmol)，將該反應(yīng)物于80℃加熱16小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在乙醚和水之間分配。用兩份另外的水洗滌乙醚層，接著用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮。使粗物質(zhì)溶于丙酮中并吸收到硅膠(1g)中。減壓除去溶劑，將吸收的硅膠加于Extract-CleanCartridge(Alltech，裝柱10g硅膠)，用含有下列混合物的己烷/丙酮梯度液洗脫該柱己烷(60ml)，8∶1己烷/丙酮(80ml)，4∶1己烷/丙酮(150ml)。合并含有所需產(chǎn)物的部分，濃縮，采用HPLC(TechnikromKromasil 60-5sil硅膠柱，20mm×25cm)進(jìn)一步純化。用含有30％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的線性梯度液，以10ml/min的速率將柱洗脫50分鐘。合并含有標(biāo)題產(chǎn)物的部分，減壓濃縮提供淡黃色泡沫物(得量95.0mg，49％)。mp 75-81℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝17.4Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.55(d，J＝17.4Hz，2H)，5.51(br s，1H)，4.83(br q，J＝16.2Hz，3H)，3.11(s，3H)，2.18(br，2H)，1.96(br，2H)，1.70-1.50(m，4H)。MS(DCI/NH3)m/z 413(M+H)-，m/z 430(M+NH4)+，m/z 447(M+2NH4-H)+。C19H19F3N2O3S的分析計(jì)算值C，55.33；H，4.64；N，6.79。實(shí)測(cè)值C，55.53；H，4.71；N，6.55。實(shí)施例2262-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例226A3-氟代-4-(甲硫基)苯硼酸根據(jù)實(shí)施例1的方法制備3-氟代-4-(甲硫基)苯硼酸，但用4-溴代-2-氟代苯硫基甲烷代替4-溴代苯硫基甲烷。實(shí)施例226B2-芐基-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例83B的方法制備2-芐基-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮，但用2-芐基-4，5-二-溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮和用甲醇代替異丙醇作為原料。實(shí)施例226C2-芐基-4-甲氧基-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例83C的方法，使3-氟代-4-(甲硫基)苯硼酸與2-芐基-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮偶合，提供黃色固體的2-芐基-4-甲氧基-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量4.98g，91％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.47(m，2H)，7.39-7.21(m，7H)，5.34(s，2H)，4.13(s，3H)，2.51(s，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 357(M+H)+，m/z 374(M+NH4)+。實(shí)施例226D3-甲基丁基溴化鎂將乙醚(12ml)裝入盛有小塊鎂條(134mg，5.5mmol)的烘箱干燥的燒瓶中。滴加1-溴代-3-甲基丁烷(600μl，5mmol)，接著滴加二溴乙烷(10μl)。在觀察到氣體發(fā)生之前需要溫和地回流加熱該反應(yīng)物。將該反應(yīng)物回流3小時(shí)，冷卻至室溫。淺灰色的3-甲基丁基溴化鎂溶液可直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例226E2-芐基-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮使根據(jù)實(shí)施例226C的方法制備的2-芐基-4-甲氧基-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(500mg，1.40mmol)的THF(20ml)溶液冷卻至-78℃。滴加在實(shí)施例226D中制備的3-甲基丁基溴化鎂(5ml，1.96mmol)。加料完畢后，將該反應(yīng)混合物置于冰浴上。2.5小時(shí)后，通過加入飽和氯化銨溶液猝滅該反應(yīng)。使粗反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和另外的氯化銨溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮，提供黃色油狀物(得量550mg，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.49(m，2H)，7.39-7.25(m，4H)，7.02(m，2H)，5.35(s，2H)，2.57-2.49(m，2H)，2.52(s，3H)，1.62-1.36(m，3H)，0.83(d，6H，J＝12.0Hz)。MS (DCI/NH3) m/z 397(M+H)-，m/z 414(M+NH4)+。MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)-，m/z 414(M+NH4)+。實(shí)施例226F4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例11的方法，使在實(shí)施例226E中制備的2-芐基-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(550mg，1.39mmol)脫芐基，提供4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，為淡黃色固體(得量375mg，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.34(dd，1H，J＝16.2，16.2Hz)，7.11-6.98(m，2H)，2.60-2.50(m，2H)，2.54(s，3H)，1.65-1.37(m，3H)，0.83(d，6H，J＝12.0Hz)。MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H)+，m/z 324(M+NH4)+，MS(DCI/NH3)m/z307(M+H)+，m/z 324(M+NH4)+。實(shí)施例226G2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例20的方法，使在實(shí)施例226F中制備的4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(375mg，1.23mmol)烷基化，提供2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，為澄清油狀物(得量331mg，69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.34(dd，1H，J＝16.8，16.8Hz)，7.11-6.98(m，2H)，4.82(dd，2H，J＝17.4，17.4Hz)，2.60-2.51(m，2H)，2.53(s，3H)，1.61-1.32(m，3H)，0.85(d，6H，J＝12.0Hz)。MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H)+，m/z 406(M+NH4)+。MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H)+，m/z 406(M+NH4)+。實(shí)施例226H2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲基亞磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮據(jù)實(shí)施例5的方法，但僅用1當(dāng)量MCA將在實(shí)施例226G中制備的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(331mg，0.85mmol)氧化，提供2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲基亞磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮，為灰白色固體(得量240mg，69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(dd，1H，J＝15.0，15.0Hz)，7.67(s，1H)，7.37(dd，1H，J＝17.4，3.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝18.6，3.0Hz)，4.84(dd，2H，J＝17.4，17.4Hz)，2.91(s，3H)，2.53(m，2H)，1.60-1.35(m，3H)，0.57(d，6H，J＝12.0Hz)。MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)-，m/z 422(M+NH4)-，MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)-，m/z 422(M+NH4)-。MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)-，m/z 422(M+NH4)-。實(shí)施例226I2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例68的方法，將在實(shí)施例226H制備的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲基亞磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(240mg，0.594mmol)轉(zhuǎn)化為磺酰胺，提供為白色固體的標(biāo)題化合物(得量109mg，44％)。mp 153-156℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(dd，J＝15.0，15.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.27-7.19(m，2H)，5.14(br，s，2H)，4.83(q，J＝18.0Hz，2H)，2.52(m，2H)，1.55(m，1H)，1.41(m，2H)，0.85(d，J＝12.6Hz，6H)。MS(ESI(-))m/z 420(M-H)-。C17H19F4N3O3S的分析計(jì)算值C，48.45；H，4.54；N，9.97。實(shí)測(cè)值C，48.24；H，4.56；N，9.80。實(shí)施例2272-(2，2，2-三氟乙基)-4-芐基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮于0℃，通過將1.0M氯化芐基鎂的乙醚溶液(0.53ml，0.53mmol)加入根據(jù)實(shí)施例193E的方法制備的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(150mg，0.41mmol)的THF(20ml)溶液中，然后使該混合物溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)以上來(lái)制備標(biāo)題化合物。經(jīng)水處理后，粗物質(zhì)經(jīng)柱層析(硅膠，65∶35己烷/乙酸乙酯)純化并從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，提供白色結(jié)晶產(chǎn)物(得量74mg，43％)。mp 112-114℃。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ3.12(s，3H)，3.94(s，2H)，4.85(q，J＝12Hz，2H)，6.99(dd，J＝7.5Hz，3Hz，2H)，7.2(m，3H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.72(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H)-。C20H17F3N2O3S的分析計(jì)算值C，56.86；H，4.05；N，6.63。實(shí)測(cè)值C，56.60；H，4.13；N，6.57。實(shí)施例2282-(4-氟代苯基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮將根據(jù)實(shí)施例194C的方法制備的2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(200mg，0.51mmol)的THF(8ml)溶液冷卻至-78℃，用2M氯化環(huán)己基鎂的乙醚溶液(0.31ml，0.7mmol)處理。于-78℃攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后移去冷浴使溫?zé)嶂潦覝?。于室溫下攪?小時(shí)，將水(50ml)加入到該反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯(50ml)提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并真空濃縮。生成的甲基硫化物經(jīng)快速層析(二氧化硅，用9∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫)純化，提供所需產(chǎn)物(得量128mg，69％)。MS(DCI/NH3)m/z 395(M+H)+，412(M+NH4)+。
于0℃，用CH3CO3H(0.3ml，1mmol)處理在二氯甲烷(10ml)中的如上制備的甲基硫化物(122mg，0.3mmol)。該反應(yīng)在2小時(shí)內(nèi)完成。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉和鹽水分別洗滌。得到的粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析(二氧化硅，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫)純化，提供所需產(chǎn)物(得量110mg，93％)。mp 231-233℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.1(m，3H)，1.6(m，6H)，2.15(m，2H)，7.35(t，2H)，7.65(m，2H)，7.73(dd，2H)，7.93(s，1H)，8.1(d，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 427(M+H)-，444(M+NH4)-。C23H23FN2O3S·0.75H2O的分析計(jì)算值C，64.77；H，5.44；N，6.57。實(shí)測(cè)值C，62.86；H，5.53；N，5.78。實(shí)施例2292-(4-氟代苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用對(duì)甲苯基溴化鎂代替環(huán)己基氯化鎂(得量90mg，39％)。mp 242-244℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，δ3.25(s，3H)，7.1(t，4H)，7.35(t，2H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.7(dd，2H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.2(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 435(M+H)-，452(M+NH4)-。C24H19FN2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，66.34；H，4.41；N，6.45。實(shí)測(cè)值C，64.61；H，4.57；N，6.10。實(shí)施例2302-(4-氟代苯基)-4-芐基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用溴化芐基鎂代替環(huán)己基氯化鎂(得量179mg，81％)。mp 180-182℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.3(s，3H)，7.0(d，2H)，7.2(m，3H)，7.35(t，2H)，7.65(m，2H)，7.72(d，2H)，8.05(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 435(M+H)+，452(M+NH4)-。C24H19FN2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，66.34；H，4.41；N，6.45。實(shí)測(cè)值C，64.48；H，4.17；N，6.36。實(shí)施例2312-(4-氟代苯基)-4-(苯基乙炔基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用苯乙炔溴化鎂代替環(huán)己基氯化鎂(得量150mg，55.5％)。mp 203-204℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.3(s，3H)，7.4(m，8H)，7.7(m，2H)，8.16(m，4H)，8.35(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 435(M+H)-，452(M+NH4)-。C25H17FN2O3S的分析計(jì)算值C，67.56；H，3.86；N，6.30。實(shí)測(cè)值C，67.63；H，3.86；N，6.30。實(shí)施例2322-(3，4-二氟苯基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料(得量245mg，80％)。mp80-83℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.1(m，3H)，1.6(m，6H)，2.15(m，2H)，7.5(m，1H)，7.6(m，2H)，7.7(d，2H)，7.78(m，2H)，7.93(s，1H)，8.1(d，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 445(M+H)+，462(M+NH4)+。C23H22F2N2O3S的分析計(jì)算值C，62.15；H，4.99；N，6.30。實(shí)測(cè)值C，62.65；H，5.25；N，5.97。實(shí)施例2332-(3，4-二氟苯基)-4-芐基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用溴化芐基鎂代替環(huán)己基氯化鎂作為原料(得量206mg，66％)。mp 166-168℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.3(s，3H)，3.9(s，2H)，7.0(d，2H)，7.2(m，3H)，7.6(m，2H)，7.72(d，2H)，7.8(d，1H)，8.05(d，2H)，8.12(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z453(M+H)-，470(M+NH4)+。C24H19F2N2O3S的分析計(jì)算值C，63.71；H，4.01；N，6.19。實(shí)測(cè)值C，63.53；H，4.33；N，5.76。實(shí)施例2342-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用對(duì)甲苯基溴化鎂代替環(huán)己基氯化鎂作為原料(得量140mg，56％)。mp 190-192℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，2H)，δ3.25(s，3H)，7.1(s，4H)，7.5(m，4H)，7.89(m，3H)，8.05(d，2H)，8.23(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)-，470(M+NH4)-。C24F2H18N2O3S的分析計(jì)算值C，63.71；H，4.01；N，6.19。實(shí)測(cè)值C，63.69；H，4.29；N，5.96。實(shí)施例2352-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用4-氟代-3-甲基苯溴化鎂代替環(huán)己基氯化鎂作為原料(得量180mg，72.5％)。mp 166-168℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，δ3.25(s，3H)，7.01(m，2H)，7.25(d，1H)，7.6(m，4H)，7.9(m，3H)，8.26(s，2H)。MS(DCI/NH3)m/z471(M+H)-，488(M+NH4)+。C24F3H17N2O3S的分析計(jì)算值C，61.27；H，3.64；N，5.95。實(shí)測(cè)值C，61.47；H，3.84；N，5.67。實(shí)施例2362-(3，4-二氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-4-乙烯基-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用溴化乙烯基鎂代替環(huán)己基氯化鎂作為原料(得量85mg，31.8％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，δ3.3(s，3H)，5.7(dd，1H)，6.4(dd，1H)，6.7(dd，1H)，7.01(m，2H)，7.5(m，1H)，7.65(m，1H)，7.8(m，3H)，8.1(s，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H)+，406(M+NH4)+。實(shí)施例2372-(3，4-二氟苯基)-4-(2-噻吩基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用2-噻吩基溴化鎂代替環(huán)己基氯化鎂作為原料(得量66mg，28％)。mp 189-191℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.3(s，3H)，6.95(m，2H)，7.55(m，1H)，7.7(m，5H)，7.85(m，1H)，8.03(d，J＝9Hz，2H)，8.13(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 445(M+H)-，462(M+NH4)+。C21H14F2N2O3S2的分析計(jì)算值C，56.75；H，3.17；N，6.30。實(shí)測(cè)值C，56.92；H，3.92；N，5.79。實(shí)施例2382-(3，4-二氟苯基)-4-(1-丙炔基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用甲基乙炔基溴化鎂代替環(huán)己基氯化鎂作為原料(得量65mg，24％)。mp 149-150℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.1(s，3H)，3.3(s，3H)，7.51(m，1H)，7.65(m，1H)，7.8(m，1H)，8.1(m，4H)，8.3(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 463(M+H)-，480(M+NH4)+。C20H14F2N2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，59.94；H，3.52；N，7.00。實(shí)測(cè)值C，59.49；H，3.63；N，6.34。實(shí)施例2392-(3，4-二氟苯基)-4-叔丁基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用溴化叔丁基鎂代替環(huán)己基氯化鎂作為原料(得量60mg，24％)。mp 158-161℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.21(s，9H)，3.3(s，3H)，7.51(m，1H)，7.45(m，1H)，7.75(m，4H)，8.02(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 419(M+H)+，436(M+NH4)+。C21H20F2N2O3S的分析計(jì)算值C，60.27；H，4.82；N，6.69。實(shí)測(cè)值C，60.15；H，5.10；N，6.39。實(shí)施例2402-(2，2，2-三氟乙基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例193D中制備)代替2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料(得量120mg，53％)。mp 215-218℃。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ1.1(tt，J＝9Hz，J＝4.5Hz，2H)，1.25(tt，J＝9Hz，4.5Hz，1H)，1.49(d，J＝12Hz，2H)，1.63(d，J＝12Hz，1H)，1.75(dt，J＝12Hz，3Hz，2H)，2.21(qd，J＝9Hz，4.5Hz，2H)，2.51(tt，J＝12Hz，3Hz，1H)，3.17(s，3H)，4.83(q，J＝12Hz，2H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.6(s，1H)，8.09(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+。C19H21F3N2O3S的分析計(jì)算值C，55.06；H，5.1；N，6.75。實(shí)測(cè)值C，55.08；H，5.10；N，6.70。實(shí)施例2412-(3-氯代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備2-(3-氯代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，用2-(3-氯代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例207C中制備)作為原料，并用3-氟代芐基氯化鎂代替環(huán)己基氯化鎂，提供甲基硫化物。
根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量180mg，55％)。mp142-143℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.14(s，3H)，3.98(s，2H)，6.75(br d，J＝9Hz，1H)，6.82(br d，J＝9Hz，1H)，6.88(br t，J＝9Hz，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.37-7.47(m，2H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.63(dt，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.75(t，J＝2Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 469(M+H)+，486(M+NH4)-。C24H18ClF2N2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，60.38；H，3.88；N，5.87。實(shí)測(cè)值C，60.62；H，3.89；N，5.82。實(shí)施例2422-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備2-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，用2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例194C中制備)作為原料，并用3-氟代芐基氯化鎂代替環(huán)己基氯化鎂，提供甲基硫化物。
根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量450mg，66.8％)。mp 176-178℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.14(s，3H)，3.95(s，2H)，6.75(br d，J＝9Hz，1H)，6.82(br d，J＝9Hz，1H)，6.88(br t，J＝9Hz，1H)，7.14-7.23(m，3H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.67(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.81(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)。MS (DCI/NH3)m/z 516(M+NH4)-。C24H19F2N2O5S·H2O的分析計(jì)算值C，61.28；H，4.04；N，5.96。實(shí)測(cè)值C，61.24；H，4.09；N，5.77。實(shí)施例2432-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并用3-氟代芐基氯化鎂代替環(huán)己基氯化鎂，提供甲基硫化物。
根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量390mg，68％)。mp 161-163℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.14(s，3H)，3.95(s，2H)，6.74(br d，J＝9Hz，1H)，6.82(br d，J＝9Hz，1H)，6.89(br t，J＝9Hz，1H)，7.15-7.33(m，2H)，7.48-7.57(m，1H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.59-7.67(m，1H)，7.83(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z471(M+H)+，，488(M+NH4)+。C24H17F3N2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，60.13；H，3.65；N，5.85。實(shí)測(cè)值C，60.08；H，3.81；N，5.54。實(shí)施例2442-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備2-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，用2-(3-氯代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例207C中制備)作為原料，并用4-氟代-3-甲基苯基溴化鎂代替環(huán)己基氯化鎂，提供甲基硫化物。
根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量620mg，57％)。mp 228-230℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，3.06(s，3H)，6.83-6.93(m，2H)，7.19(br d，J＝9Hz，1H)，7.37-7.47(m，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.65(dt，J＝7Hz，3Hz，1H)，7.68(t，J＝3Hz，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.98(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 469(M+H)+，486(M+NH4)+。C24H18ClFN2O3S的分析計(jì)算值C，61.54；H，3.85；N，5.99。實(shí)測(cè)值C，61.39；H，3.84；N，5.82。實(shí)施例2452-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備2-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，用2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例194C中制備)作為原料，并用4-氟代-3-甲基苯基溴化鎂代替環(huán)己基氯化鎂，提供甲基硫化物。
根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量590mg，74.4％)。mp 245-247℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.01(s，3H)，3.07(s，3H)，6.87(m，2H)，7.21(m，3H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.68(m，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，7.97(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)-，470(M+NH4)+。C24H18F2N2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，62.47；H，3.90；N，6.08。實(shí)測(cè)值C，62.11；H，4.11；N，5.81。實(shí)施例2462-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例246A2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例194A的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代-4-氟代苯基肼·鹽酸鹽代替4-氟代苯基肼·鹽酸鹽(得量9.1g，9％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)7.22(d，J＝9Hz，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.73(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.94(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+，400(M+NH4)+。實(shí)施例246B2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例194B的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮(得量5.6g，84％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)4.32(s，3H)，7.22-7.30(m，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+，352(M+NH4)+。實(shí)施例246C2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例6的方法，但用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-5-甲氧基-4-溴代-3(2H)-噠嗪酮，并用4-(甲硫基)苯硼酸代替4-氟代苯硼酸作為原料，制備標(biāo)題化合物(得量3.2g，63％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.53(s，3H)，4.13(s，3H)，7.25(t，J＝9Hz，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.78(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.93(s，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+，394(M+NH4)-。實(shí)施例246D2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料，用環(huán)己基氯化鎂處理甲氧基-硫化物，提供環(huán)己基硫化物。實(shí)施例246E2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量150mg，53％)。mp 180-181℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.02-1.36(m，2H)，1.49-1.68(m，4H)，1.75(br d，J＝12Hz，2H)，2.28(dq，J＝12Hz，3Hz，1H)，2.57(tt，J＝12Hz，3Hz，1H)，3.17(s，3H)，7.25(t，J＝9Hz，1H)，7.53(d，J＝9Hz，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.69(s，1H)，7.78(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，8.12(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 461(M+H)+，478(M+NH4)+。C23H22ClFN2O3S的分析計(jì)算值C，60.01；H，4.78；N，6.09。實(shí)測(cè)值C，59.85；H，4.97；N，5.79。實(shí)施例2472-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，但用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(在實(shí)施例246C中制備)作為原料，并用4-氟代-3-甲基苯基溴化鎂代替環(huán)己基氯化鎂，提供甲基硫化物。
根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量118mg，53.7％)。mp 207-208℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.21(brs，3H)，3.08(s，3H)，6.81-6.93(m，2H)，7.15-7.30(m，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.60-7.68(m，1H)，7.85(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.93(d，J＝9Hz，2H)，7.99(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 487(M+H)-，504(M+NH4)-。C24H17ClF2N2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，58.75；H，3.52；N，5.72。實(shí)測(cè)值C，58.74；H，3.60；N，5.32。實(shí)施例2482-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-芐基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-芐基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，但用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(在實(shí)施例246C中制備)作為原料，并用芐基氯化鎂代替環(huán)己基氯化鎂，提供甲基硫化物。
根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量110mg，38.4％)。mp 164-166℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.11(s，3H)，3.99(s，2H)，7.01-7.06(m，2H)，7.17-7.28(m，4H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.59-7.66(m，1H)，7.81(s，1H)，7.82(dd，J＝6Hz，3Hz，1H)，8.09(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 473(M+H)+，490(M+NH4)+。C24H18ClFN2O3S的分析計(jì)算值C，61.54；H，3.85；N，5.99。實(shí)測(cè)值C，61.40；H，3.82；N，5.54。實(shí)施例2492-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，但用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(在實(shí)施例246C中制備)作為原料，用3-氟代芐基氯化鎂替代環(huán)己基氯化鎂，提供甲基硫化物。
根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量33mg，15％)。mp 101-103℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.15(s，3H)，3.95(s，2H)，6.73(br d，J＝9Hz，1H)，6.81(br d，J＝9Hz，1H)，6.88(br t，J＝9Hz，1H)，7.15-7.28(m，2H)，7.51(d，J＝9Hz，2H)，7.53(ddd，J＝9Hz，3Hz，1.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝6Hz，3Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 487(M+H)+，504(M+NH4)+。C24H17ClF2N2O3S的分析計(jì)算值C，58.75；H，3.52；N，5.62。實(shí)測(cè)值C，58.50；H，3.65；N，5.29。實(shí)施例2502-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備2-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，但用2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(在實(shí)施例194C中制備)作為原料，并用3-氟代-4-甲基苯基溴化鎂代替環(huán)己基氯化鎂，提供甲基硫化物。
根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量540mg，73％)。mp 245-248℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.22(br s，3H)，3.05(s，3H)，6.83(dd，J＝9Hz，1.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝9Hz，1.5Hz，1H)，7.06(t，J＝9Hz，1H)，7.18(t，J＝9Hz，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.95(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 452(M+H)-，470(M+NH4)-。C24H18F2N2O3S的分析計(jì)算值C，63.86；H，3.99；N，6.21。實(shí)測(cè)值C，63.49；H，4.13；N，5.98。實(shí)施例2512-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3，5-二氟代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3，5-二氟代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(在實(shí)施例246C中制備)作為原料，用3，5-二氟代-4-甲氧基苯基溴化鎂替代環(huán)己基氯化鎂，提供甲基硫化物。
根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量590mg，65.7％)。mp 195-197℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.10(s，3H)，4.12(s，3H)，6.81(br d，J＝9Hz，2H)，7.27(t，J＝9Hz，1H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)，7.60-7.67(m，1H)，7.83(br d，J＝9Hz，1H)，7.98(d，J＝9Hz，2H)，7.98(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 487(M+H)+，504(M+NH4)+。C24H16ClF3N2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，54.44；H，3.12；N，5.30。實(shí)測(cè)值C，54.50；H，3.12；N，5.15。實(shí)施例2522-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，但用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(在實(shí)施例246C中制備)作為原料，用1-(3-甲基丁基)溴化鎂替代環(huán)己基氯化鎂，提供甲基硫化物。
根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化甲基硫化物，提供標(biāo)題化合物(得量425mg，54.4％)。mp 102-104℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝9Hz，6H)，1.41-1.62(m，1H)，2.50-2.63(m，2H)，3.30(s，3H)，7.22-7.38(m，3H)，7.57-7.64(m，1H)，7.72(br s，1H)，7.80(br d，J＝6Hz，1H)，8.15(t，J＝9Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 467(M+H)+，484(M+NH4)+。C22H21ClF2N2O3S的分析計(jì)算值C，56.65；H，4.51；N，6.01。實(shí)測(cè)值C，56.25；H，4.49；N，6.06。實(shí)施例2532-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例69B的方法，用1當(dāng)量的間-氯過苯甲酸將得自實(shí)施例242的硫化物，2-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮氧化為甲基亞砜，提供亞硫?；衔铩?br> 根據(jù)實(shí)施例68的方法將亞砜轉(zhuǎn)化為標(biāo)題磺酰胺化合物(得量120mg，31％)。mp 199-202℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.92(s，2H)，6.85(brt，J＝9Hz，2H)，6.99(br t，J＝9Hz，1H)，7.26(q，J＝7Hz，1H)，7.35(t，J＝9Hz，2H)，7.50(s，2H)，7.62-7.71(m，4H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 454(M+H)+，471(M+NH4)+。C23H17F2N3O3S的分析計(jì)算值C，60.86；H，3.75；N，9.27。實(shí)測(cè)值C，60.99；H，3.76；N，9.02。實(shí)施例2542-(3，4-二氟苯基)-4-(苯基乙炔基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量245mg，80％)，并用苯基乙炔基溴化鎂替代環(huán)己基氯化鎂作為原料(得量195mg，61％)。mp 212-213℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.46(m，5H)，7.65(m，2H)，8.18(t，4H)，8.4(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 463(M+H)-，480(M+NH4)-。C25H16F2N2O3S的分析計(jì)算值C，64.56；H，3.49；N，6.06。實(shí)測(cè)值C，64.49；H，3.68；N，5.86。實(shí)施例2552-(3，4-二氟苯基)-4-(3，4-二氟芐基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮用鎂屑(19.4mg，0.81mmol)處理在乙醚(10ml)中的3，4-二氟芐基溴(0.1ml，0.8mmol)，將該反應(yīng)混合物回流1小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，并于-78℃加入到2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(0.25g，0.7mmol)的THF(10ml)溶液中。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18小時(shí)。將水(50ml)加入到該反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯(50ml)提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并真空濃縮。得到的粗殘留物經(jīng)快速層析(二氧化硅，用9∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫)純化，提供120mg所需產(chǎn)物和一些原料物質(zhì)。
于0℃，用CH3CO3H(0.3ml，1mmol)處理在二氯甲烷(10ml)中的得自上面的甲硫基化合物(120mg，0.3mmol)。該反應(yīng)在2小時(shí)內(nèi)完成。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉和鹽水分別洗滌。得到的粗殘留物經(jīng)快速層析(二氧化硅，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫)純化，提供所需產(chǎn)物(得量44mg，13％)。mp 177-179℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.3(s，3H)，3.9(s，2H)，6.85(m，1H)，7.15(m，1H)，7.25(m，2H)，7.6(m，7H)，8.15(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 489(M+H)+，506(M+NH4)+。C24H16F4N2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，59.01；H，3.30；N，5.74。實(shí)測(cè)值C，58.16；H，3.56；N，4.51。實(shí)施例2562-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量245mg，80％)，并用1-溴代-3-甲基丁烷替代環(huán)己基氯化鎂作為原料(得量198mg，48％)。mp 55-58℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，6H)，1.4(m，3H)，2.48(m，2H)，3.3(s，3H)，7.51(m，1H)，7.65(m，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.81(m，1H)，8.05(s，1H)，8.12(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)-，450(M+NH4)-。C22H22F2N2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，61.10；H，5.13；N，6.48。實(shí)測(cè)值C，61.09；H，5.23；N，6.36。實(shí)施例2572-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用得自實(shí)施例246C的2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用1-溴代-3-甲基丁烷替代環(huán)己基氯化鎂作為原料(得量256mg，88％)。mp55-58℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，6H)，1.4(m，3H)，2.48(m，2H)，3.3(s，3H)，7.62(m，2H)，7.75(d，2H)，7.93(dd，1H)，8.05(s，1H)，8.12(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 449(M+H)+，466(M+NH4)+。C22H22FN2O3SCl·0.25H2O的分析計(jì)算值C，58.86；H，4.94；N，6.24。實(shí)測(cè)值C，59.23；H，5.12；N，6.00。實(shí)施例2582-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用1-溴代-3-甲基丁烷替代環(huán)己基氯化鎂作為原料(得量100mg，20％)。mp 119-121℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，6H)，1.4(m，3H)，2.48(m，2H)，3.4(s，3H)，7.51(m，1H)，7.8(m，2H)，7.81(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 451(M+H)-，468(M+NH4)+。C22H21F3N2O3S的分析計(jì)算值C，58.66；H，4.7；N，6.22。實(shí)施例2592-[4-氟代-3-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮于室溫下，用硫代甲醇鈉(51mg，0.7mmol)處理2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(315mg，0.69mmol)(實(shí)施例182)的DMF(10ml)的攪拌溶液。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3.15小時(shí)。將該反應(yīng)物傾入水(75ml)中，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并真空濃縮。得到的粗殘留物經(jīng)快速層析(二氧化硅，用15∶1二氯甲烷∶乙醚洗脫)純化，提供所需產(chǎn)物(得量30mg，8％)。mp 105-107℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.55(s，3H)，3.23(s，3H)，δ7.15(m，2H)，7.3(m，2H)，7.55(m，5H)，7.9(d，2H)，8.25(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 485(M+H)+，502(M+NH4)+。C24H18F2N2O3S2的分析計(jì)算值C，59.49；H，3.74；N，5.78。實(shí)施例2602-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(三氟甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例260A2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基亞硫?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮用2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并根據(jù)實(shí)施例69B的方法進(jìn)行氧化來(lái)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例260B雙(4-(5-(2-芐基-4-(4-氟代苯基)-3(2H)-噠嗪酮)苯基)二硫化物將2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基亞硫?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(1.0g，2.39mmol)在三氟乙酸酐(10ml，70.8mmol)中的多相溶液在40-43℃的浴溫、回流下快速攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)物溶液冷卻至23℃，真空濃縮，與甲苯(2×5-7ml)共沸。使生成的黃色/橙色油狀物冷卻至0℃，快速攪拌下，沿著反應(yīng)容器的內(nèi)壁緩慢加入甲醇/三乙胺(1∶1，6ml)。于0℃攪拌淺紅-橙色的溶液10分鐘，移去冷浴，將該反應(yīng)混合物攪拌另外1.5小時(shí)，溫?zé)嶂?3℃。使該混合物又冷卻至0℃，緩慢加入飽和氯化銨溶液(200ml)，接著加入足夠的1M HCl水溶液，將該溶液調(diào)節(jié)至pH 1-2。移去冷浴，將該溶液攪拌過夜。用乙酸乙酯提取該混合物。用水和鹽水洗滌乙酸乙酯溶液并真空濃縮。得到的黃/棕色油狀物(0.89g)為占優(yōu)勢(shì)的一-硫化物和所需的二-硫化物的混合物。隨后于23℃，甲苯(100ml)中將一部分粗反應(yīng)混合物(360mg)與I2(648mg，2.55mmol)一起快速攪拌30分鐘，以完成一-硫化物向二-硫化物的轉(zhuǎn)化。(Chem.Pharm.Bull.，1992，40，2842)。用0.1M硫代硫酸鈉溶液處理該混合物，以消耗過量的I2。用乙酸乙酯提取該溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，過濾并真空濃縮。使殘留物溶于二氯甲烷/己烷中，真空濃縮提供產(chǎn)物(得量347mg，90％，部分轉(zhuǎn)化)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ5.38(s，4H)，6.91(dd，J＝8.8，8.8Hz，4H)，7.02(d，J＝8.7Hz，4H)，7.11-7.20(m，4H)，7.28-7.39(m，10H)，7.54(dd，J＝6.9，1.5Hz，4H)，7.83(s，2H)。實(shí)施例260C2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(三氟甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮將雙[4-{5-[2-芐基-4-(4-氟代苯基)-3(2H)-噠嗪酮]}-苯基]-二硫化物(140mg，0.181mmol)、三氟乙酸鉀(55g，0.361mmol)和環(huán)丁砜(1.5ml)的快速攪拌的混合物浸沒在預(yù)熱至180℃的油浴中。將油浴加熱提升至210℃，從第一次浸沒的時(shí)間點(diǎn)算起10分鐘后，立即將反應(yīng)燒瓶從油浴中移出。在反應(yīng)過程中，混合物由無(wú)色和非均勻狀態(tài)變成深的血紅色和均勻狀態(tài)。冷卻至23℃后，用乙酸乙酯稀釋該混合物，用1MHCl水溶液、水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥乙酸乙酯溶液，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(快速硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶4)，提供產(chǎn)物(得量17mg，41％)。(Tetrahedron Lett.，1996，37，9057)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ5.41(s，2H)，6.94(dd，J＝8.2，8.2Hz，2H)，7.11-7.20(m，4H)，7.31-7.42(m，3H)，7.52-7.61(m，4H)，7.86(s，1H)。MS(APCI+)m/z 457(M+H)+和m/z 474(M+NH4)+。實(shí)施例260D2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(三氟甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮使2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(三氟甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(100mg，0.219mmol)、3-氯代過苯甲酸(380mg，1.3mmol，57-86％)和二氯甲烷(5ml)的溶液在55℃浴溫下回流。1.75小時(shí)、3.5小時(shí)、5小時(shí)及6小時(shí)后，該反應(yīng)仍未完成，每次均加入另外的3-氯代過苯甲酸(380mg，1.3mmol，57-86％)。7.75小時(shí)后，該反應(yīng)完成，使該混合物冷卻至23℃并真空濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘留物，與亞硫酸氫鈉溶液一起小心振搖，重復(fù)3次，數(shù)分鐘后，過量的3-氯代過苯甲酸消耗。用飽和碳酸鈉溶液(3×)、水和鹽水順序洗滌乙酸乙酯溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(快速硅膠，乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷1∶2∶7)，提供產(chǎn)物(得量93mg，87％)。(J.Med.Chem.，1990，33，2569)mp 80-115℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.36(s，2H)，7.11(dd，J＝9.0，9.0Hz，2H)，7.18-7.26(m，2H)，7.29-7.46(m，5H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，8.10(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18(s，1H)。MS(APCI+)m/z 489(M+H)+和m/z 506(M+NH4)+。C24H16F4N2O3S的分析計(jì)算值C，59.02；H，3.30；N，5.74。實(shí)測(cè)值C，59.30；H，3.48；N，5.59。實(shí)施例2612-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮使在實(shí)施例193E中制備的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(150mg，0.41mmol)和新戊基醇(43mg，0.49mmol)溶于DMF(2ml)中，震蕩下加入氫化鈉(25mg，0.62mmol，60％在礦物油中)并放置過夜。用飽和氯化銨溶液小心猝滅該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用1N HCl提取兩次，再用水提取3次，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。濾去干燥劑后，真空濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠層析(Biotage 40S)純化，用2∶1己烷-乙酸乙酯洗脫。合并產(chǎn)物部分并蒸發(fā)，提供標(biāo)題化合物(得量137mg，76％)。mp 145-146℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.76(s，9H)，3.28(s，3H)，4.06(s，2H)，5.02(q，J＝9Hz，2H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)，8.13(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 419(M+H)+，436(M+NH4)+。C18H21F3N2O4S的分析計(jì)算值C，51.67；H，5.06；N，6.69。實(shí)測(cè)值C，51.47；H，5.12；N，6.48。實(shí)施例2622-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-甲氧基苯酚代替新戊基醇(得量130mg，54％)。mp 194-195℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，3.26(s，3H)，5.00(q，J＝9Hz，2H)，6.88(d，J＝8Hz，2H)，7.09(d，J＝8Hz，2H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，8.33(s，1H)。MS(ESl-)m/z 439(M-H)-。C19H17F3N2O4S的分析計(jì)算值C，54.79；H，3.91；N，6.39。實(shí)測(cè)值C，55.04；H，4.00；N，6.11。實(shí)施例2632-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-氟代-5-三氟甲基苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-氟代-5-三氟甲基苯酚代替新戊基醇(得量155mg，89％)。mp 133-135℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，5.03(q，J＝9Hz，2H)，7.10-7.53(m，2H)，7.72(dd，J＝1Hz，7Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，8.07(d，J＝8Hz，2H)，8.38(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 528(M+NH4)-。C20H13F7N2O4S的分析計(jì)算值C，47.66；H，3.09；N，5.05。實(shí)測(cè)值C，47.68；H，2.95；N，5.16。實(shí)施例2642-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氰基苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-氰基苯酚代替新戊基醇(得量109mg，71％)。mp 179-181℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.26(s，3H)，5.02(q，J＝9Hz，2H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.81(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，8.37(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 467(M+NH4)+。C20H14F3N3O4S的分析計(jì)算值C，53.45；H，3.14；N，9.35。實(shí)測(cè)值C，53.19；H，3.01；N，9.09。實(shí)施例2652-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-吡啶基氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-羥基吡啶代替新戊基醇(得量120mg，69％)。mp 191-193℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.26(s，3H)，5.01(q，J＝9Hz，2H)，7.36(dd，J＝3Hz，8Hz，1H)，7.55(ddd，J＝1Hz，3Hz，8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)，8.31(dd，J＝1Hz，5Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.38(d，J＝3Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 426(M+H)-，443(M+NH4)+。C18H14F3N3O4S的分析計(jì)算值C，50.82；H，3.32；N，9.88。實(shí)測(cè)值C，50.95；H，3.57；N，9.71。實(shí)施例2662-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-正丙基苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(正丙基)苯酚代替新戊基醇(得量147mg，77％)。mp 152-153℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7Hz，3H)，1.54(h，J＝7Hz，2H)，3.25(s，3H)，5.00(q，J＝9Hz，2H)，6.88(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，8.02(d，J＝8Hz，2H)，8.32(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 484(M+H)-。C22H21F3N2O4S的分析計(jì)算值C，56.33；H，4.54；N，6.01。實(shí)測(cè)值C，56.23；H，4.75；N，5.79。實(shí)施例2672-(2，2，2-三氟乙基)-4-[4-(甲磺?；?苯氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(甲磺?；?苯酚代替新戊基醇(得量115mg，56％)。mp 212-213℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.21(s，3H)，3.27(s，3H)，5.03(q，J＝9Hz，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.83-7.89(m，4H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)，8.40(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 520(M+NH4)+。C20H17F3N2O6S2的分析計(jì)算值C，47.81；H，3.41；N，5.58。實(shí)測(cè)值C，47.92；H，3.18；N，5.52。實(shí)施例2682-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-苯基苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-苯基苯酚代替新戊基醇(得量105mg，51％)。mp 163-165℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.26(s，3H)，5.02(q，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.33(br t，J＝7Hz，1H)，7.44(t，J＝7Hz，2H)，7.57-7.63(m，4H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)，8.37(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 518(M+NH4)+。C25H19F3N2O4S的分析計(jì)算值C，60.00；H，3.83；N，5.60。實(shí)測(cè)值C，60.18；H，3.66；N，5.52。實(shí)施例2692-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(甲硫基)乙氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(甲硫基)乙醇代替新戊基醇(得量105mg，61％)。mp 103-105℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.01(s，3H)，2.72(t，J＝7Hz，2H)，3.29(s，3H)，4.59(t，J＝7Hz，2H)，5.03(q，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝8Hz，2H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)，8.15(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H)+，440(M+NH4)+。C16H17F3N2O4S2的分析計(jì)算值C，45.49；H，4.06；N，6.33。實(shí)測(cè)值C，45.83；H，4.11；N，6.42。實(shí)施例2702-(2，2，2-三氟乙基)-4-(苯基甲氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用芐基醇代替新戊基醇(得量137mg，76％)。mp 121-123℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，5.06(q，J＝9Hz，2H)，5.48(s，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.27-7.81(m，3H)，7.76(d，J＝8Hz，2H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，8.12(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 456(M+H)+。C20H17F3N2O4S的分析計(jì)算值C，54.79；H，3.91；N，6.39。實(shí)測(cè)值C，55.10；H，3.91；N，6.13。實(shí)施例2712-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-呋喃基甲氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(羥甲基)呋喃代替新戊基醇(得量101mg，58％)。mp 113-115℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，5.07(q，J＝9Hz，2H)，5.52(s，2H)，6.41(dd，J＝2Hz，3Hz，1H)，6.45(d，J＝4Hz，1H)，7.62(d，J＝2Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，7.97(d，J＝8Hz，2H)，8.13(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 446(M+NH4)+。C18H15F3N2O5S的分析計(jì)算值C，50.66；H，3.80；N，6.21。實(shí)測(cè)值C，51.02；H，3.71；N，6.23。實(shí)施例2722-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基)]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二甲氧基苯基)乙醇代替新戊基醇(得量118mg，56％)。mp 133-134℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.82(t，J＝7Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.63(s，3H)，3.70(s，3H)，4.68(t，J＝7Hz，2H)，5.01(q，J＝9Hz，2H)，6.61(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)，6.74(d，J＝2Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 530(M+NH4)+。C23H23F3N2O6S的分析計(jì)算值C，53.90；H，4.52；N，5.47。實(shí)測(cè)值C，53.87；H，4.48；N，5.45。實(shí)施例2732-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(4-嗎啉代)乙氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(2-羥乙基)嗎啉代替新戊基醇(得量111mg，59％)。mp 147-148℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.23(m，4H)，2.46(t，J＝5Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.40(m，4H)，4.60(t，J＝5Hz，2H)，5.02(q，J＝8Hz，2H)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，8.17(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 462(M+H)+。C19H22F3N3O5S的分析計(jì)算值C，49.45；H，4.81；N，9.11。實(shí)測(cè)值C，49.59；H，4.80；N，8.88。實(shí)施例2742-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-(2-羥乙基)哌啶代替新戊基醇(得量103mg，55％)。mp 117-118℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(brs，6H)，2.20(brs，4H)，2.41(t，J＝4Hz，2H)，3.28(s，3H)，4.60(t，J＝5Hz，2H)，5.02(q，J＝9Hz，2H)，7.97(d，J＝8Hz，2H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，8.15(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 460(M+H)-。C20H24F3N3O4S的分析計(jì)算值C，52.28；H，5.26；N，9.15。實(shí)測(cè)值C，52.22；H，5.08；N，8.94。實(shí)施例2752-(2，2，2-三氟乙基)-4-[4-(甲酰胺基)苯氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-羥基苯甲酰胺代替新戊基醇(得量50mg，26％)。mp＞250℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.26(s，3H)，5.02(q，J＝8Hz，2H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.82(d，J＝9Hz，2H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，8.47(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 468(M+H)+，485(M+NH4)-。C20H16F3N3O5S的分析計(jì)算值C，51.39；H，3.45；N，8.99。實(shí)測(cè)值C，51.31；H，3.28；N，8.77。實(shí)施例2762-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-茚滿基氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-茚滿醇代替新戊基醇(得量84mg，44％)。mp 113-114℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.07-2.14(m，1H)，2.22-2.35(m，1H)，2.73(dd，J＝5Hz，7Hz，2H)，3.24(s，3H)，5.00-5.22(m，2H)，6.48(dd，J＝2Hz，6Hz，1H)，7.12-7.24(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，8.09(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 482(M+NH4)+。C22H19F3N2O4S的分析計(jì)算值C，57.19；H，4.48；N，580。實(shí)測(cè)值C，57.36；H，4.30；N，5.78。實(shí)施例2772-(2，2，2-三氟乙基)-4-[4-(乙酰胺基)苯氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-乙酰胺基苯酚代替新戊基醇(得量45mg，23％)。mp 215-216℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.02(s，3H)，3.26(s，3H)，5.02(q，J＝8Hz，2H)，6.61-6.65(m，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.34(brs，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，8.36(s，1H)，9.97(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 499(M+NH4)+。C21H18F3N3O5S的分析計(jì)算值C，52.39；H，3.77；N，8.73。實(shí)測(cè)值C，52.57；H，4.02；N，8.37。實(shí)施例2782-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-甲基丙醇代替新戊基醇(得量111mg，50％)。mp 108-110℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.77(d，J＝6.4Hz，6H)，1.52(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，3.28(s，3H)，4.17(d，J＝6Hz，2H)，5.02(q，J＝9Hz，2H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，8.04(d，J＝9Hz，2H)，8.14(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+，422(M+NH4)+。C17H19F3N2O4S的分析計(jì)算值C，50.49；H，4.74；N，6.93。實(shí)測(cè)值C，50.69；H，4.89；N，6.75。實(shí)施例2792-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-甲基環(huán)丙基甲氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-甲基環(huán)丙基甲醇代替新戊基醇(得量360mg，75.5％)。mp 98-99℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.35(dt，J＝40Hz，5Hz，4H)，0.91(s，3H)，3.11(s，3H)，4.32(s，2H)，4.82(q，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 417(M+H)-，m/z 434(M+NH4)+。C18H19F3N2O4S的分析計(jì)算值C，51.92；H，4.60；N，6.73。實(shí)測(cè)值C，51.87；H，4.72；N，6.69。實(shí)施例2802-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，3-二甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備標(biāo)題化合物，但用3，3-二甲基-1-丁醇代替新戊基醇(得量270mg，67.4％)。mp 83-85℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(s，9H)，1.56(t，J＝8Hz，2H)，4.60(t，J＝8Hz，2H)，4.83(q，J＝8.5Hz，2H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(s，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)-，450(M+NH4)-。C19H23F3N2O4S的分析計(jì)算值C，52.77；H，5.36；N，6.48。實(shí)測(cè)值C，52.95；H，5.29；N，6.35。實(shí)施例2812-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氯代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮將在實(shí)施例78中制備的2-芐基-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(187mg，0.5mmol)、對(duì)-氯代苯酚(129mg，0.5mmol)和氫化鈉(60％的油懸浮液)(40mg，1mmol)在THF(25ml)中的混合物于50℃回流3小時(shí)，然后真空濃縮。使殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(硅膠，1∶1己烷-乙酸乙酯)，提供2-芐基-4-(4-氯代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量200mg，82％)。
使上述衍生物溶于甲苯(25ml)中，于80℃用溴化鋁(400mg，1.5mmol)處理20分鐘。將該混合物冷卻至室溫并傾入冰-10％檸檬酸-乙酸乙酯中。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，提供粗品脫芐基衍生物。將該化合物立即溶于吡啶(50ml)中，回流下用3，4-二氟代溴代苯(0.17ml，1.5mmol)、銅(20mg)和碳酸鉀(100mg，1.5mmol)處理16小時(shí)。真空濃縮該混合物后，使殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、10％檸檬酸和鹽水洗滌。經(jīng)柱層析(硅膠，1∶1己烷-乙酸乙酯)純化，提供標(biāo)題化合物(得量73mg，30％)。mp 192-194℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 3.22(s，3H)，7.13(m，2H)，7.35(m，2H)，7.50(m，1H)，7.60(m，1H)，7.75(m，1H)，7.87(d，J＝9Hz，2H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)，8.41(s，1H)。MS(APCI+)m/z 488(M+H)-和(APCI-)m/z 523(M+Cl)-。實(shí)施例2822-(3，4-二氟苯基)-4-(4-溴代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例281的方法制備標(biāo)題化合物，但用對(duì)-溴代苯酚代替對(duì)-氯代苯酚(得量54mg，20％)。mp 196-199℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.78(m，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)，8.41(s，1H)。MS(APCI+)m/z 533(M+H)-和(APCI-)m/z 569(M+Cl)-。實(shí)施例2832-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)戊硫基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮在氮?dú)庀?，用注射器將環(huán)戊基硫醇(120μl，1.1mmol)滴加到氫化鈉(26mg，1.1mmol)的乙腈(3.0ml)溶液中。用氮?dú)獯迪瓷傻娜芤?0分鐘；此后，一次性加入在實(shí)施例193E中制備的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(200mg，0.52mmol)。此時(shí)將該溶液再攪拌20分鐘，所有的4-溴代噠嗪酮均被消耗。通過TLC(1∶1，乙酸乙酯-己烷)分析該溶液。小心加入水(5ml)，使該反應(yīng)物在乙酸乙酯(125ml)和飽和鹽水(50ml)之間分配。用飽和鹽水(50ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，硅膠層析(20％乙酸乙酯-80％己烷)，提供淡黃色固體(得量202mg，83.1％)。mp 149-151℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40-1.34(m，2H)，1.62-1.54(m，4H)，1.93-1.88(m，2H)，3.13(s，3H)，4.40-4.35(m，1H)，4.85(q，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 432(M+H)+，(M+NH4)+。C18H19F3N2O3S2的分析計(jì)算值C，49.99；H，4.43；N，6.48。實(shí)測(cè)值C，50.15；H，4.39；N，6.45。實(shí)施例2842-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫代)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例283的方法制備標(biāo)題化合物，但用1H-1，2，4-三唑-3-硫醇代替環(huán)戊基硫醇(得量164mg，93％)。mp 197-200℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.14(s，3H)，4.84(q，J＝8.1Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.68(d，J＝6.8Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.00(d，J＝7.1Hz，2H)，8.05(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)+，(M+NH4)+。C15H12F3N2O3S2的分析計(jì)算值C，41.76；H，2.80；N，16.23。實(shí)測(cè)值C，41.68；H，2.85；N，15.99。實(shí)施例2852-(2，2，2-三氟乙基)-4-苯基甲硫基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例283的方法制備標(biāo)題化合物，但用芐基硫醇代替環(huán)戊基硫醇(得量141mg，76％)。mp 108-111℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.01(s，3H)，438(s，2H)，4.87(q，J＝Hz，2H)，7.10-7.06(m，2H)，7.22-7.20(m，5H)，7.59(s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 454(M+H)-，(M+NH4)+。C20H17F3N2O3S2·0.75EtOAc的分析計(jì)算值C，53.06；H，4.45；N，5.38。實(shí)測(cè)值C，53.55；H，4.16；N，5.84。實(shí)施例2862-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例283的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-氟代苯基甲基硫醇代替環(huán)戊基硫醇(得量184mg，73.5％)。mp 182-185℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.08(s，3H)，4.82(q，J＝8.5Hz，2H)，6.87-6.81(m，2H)，7.19-7.11(m，2H)，7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 458(M+H)-，(M+NH4)+。C19H14F4N2O3S2的分析計(jì)算值C，49.78；H，3.08；N，6.11。實(shí)測(cè)值C，49.89；H，3.18；N，5.86。實(shí)施例2872-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)己硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例283的方法制備標(biāo)題化合物，但用環(huán)己基硫醇代替環(huán)戊基硫醇(得量189mg，78％)。mp 165-167℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28-1.17(m，5H)，1.64-1.56(m，3H)，1.82-1.79(m，2H)，3.13(s，3H)，4.08-4.05(m，1H)，4.86(q，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 446(M+H)+，(M+NH4)+。C19H21F3N2O3S2的分析計(jì)算值C，51.11；H，4.74；N，6.27。實(shí)測(cè)值C，51.39；H，4.72；N，5.91。實(shí)施例2882-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氯代-4-氟代苯硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例283的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代-4-氟代苯硫酚代替環(huán)戊基硫醇(得量190mg，65％)。mp 142-145℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.18(s，3H)，4.85(q，J＝8.4Hz，2H)，6.96(ov.t，J＝8.5Hz，1H)，7.14-7.10(m，1H)，7.18(dd，J＝2.1，6.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)7.77(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H)。MS(CI)m/z 493(M+1)+，(M+NH4)+。C19H13ClF4N2O3S2·0.25C6H6·H2O的分析計(jì)算值C，47.36；H，2.92；N，5.41。實(shí)測(cè)值C，47.88；H，2.95；N，5.24。實(shí)施例2892-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2，2-三氟乙硫基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例283的方法制備標(biāo)題化合物，但用2，2，2-三氟乙基硫醇代替環(huán)戊基硫醇(得量175mg，66％)。mp 155-158℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.14(s，3H)，3.98(q，J＝9.8Hz，2H)，4.86(q，J＝8.1Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(s，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 446(M+H)-，(M+NH4)+。C15H12F6N2O3S2的分析計(jì)算值C，40.36；H，2.71；N，6.28。實(shí)測(cè)值C，40.50；H，2.72；N，6.01。實(shí)施例2902-(2，2，2-三氟乙基)-4-(叔丁硫基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例283的方法制備標(biāo)題化合物，但用叔丁基硫醇代替環(huán)戊基硫醇(得量212mg，85％)。mp 186-189℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(s，9H)，3.13(s，3H)，4.87(q，J＝8.1Hz，2H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z 420(M+H)-，(M+Na)-。C17H19F3N2O3S2的分析計(jì)算值C，48.56；H，4.55；N，6.66。實(shí)測(cè)值C，50.15；H，4.39；N，6.45。實(shí)施例2912-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-乙酰胺基苯硫基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例283的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-乙酰胺基苯硫酚代替環(huán)戊基硫醇(得量100mg，37％)。mp 191-193℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，3.08(s，3H)，4.83(q，J＝8.2Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)7.58(s，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)。MS(CI)m/z 497(M+H)+，(M+NH4)+。C21H18F3N3O4S2·0.25H2O·0.25C6H6的分析計(jì)算值C，52.83；H，4.06；N，7.70。實(shí)測(cè)值C，52.97；H，3.85；N，7.65。實(shí)施例2922-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例283的方法制備標(biāo)題化合物，但用異丙基硫醇代替環(huán)戊基硫醇(得量180mg，81％)。mp 165-167℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(d，J＝6.8Hz，6H)，3.13(s，3H)，4.33(p，J＝6.8Hz，1H)，4.86(q，J＝8.5Hz，2H)，6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(s，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 406(M+H)+，(M+NH4)+。C16H17F3N2O3S2·0.75H2O的分析計(jì)算值C，45.76；H，4.4；N，6.67。實(shí)測(cè)值C，45.91；H，3.98；N，6.46。實(shí)施例2932-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙-1-基硫代)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例283的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-甲基-1-丙基硫醇代替環(huán)戊基硫醇(得量100mg，83％)。mp 135-138℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.87(d，J＝6.4Hz，6H)，1.67-1.60(m，1H)，3.00(d，J＝6.7Hz，2H)，3.14(s，3H)，4.84(q，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 420(M+H)+，(M+NH4)+。C17H19F3N2O3S2的分析計(jì)算值C，48.56；H，4.55；N，6.66。實(shí)測(cè)值C，47.86；H，4.57；N，6.51。 實(shí)施例2942-(2，2，2-三氟乙基)-4-氨基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮使根據(jù)實(shí)施例193E制備的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(500mg，1.36mmol)溶于DMF(10ml)中并用NaN3(100mg，1.5mmol)處理。于室溫下2小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物，用水洗滌4次，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，真空濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠層析(Biotage 40S)純化，用2∶1己烷-乙酸乙酯洗脫。合并產(chǎn)物部分并蒸發(fā)，提供疊氮基中間體，2-(2，2，2-三氟乙基)-4-疊氮基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量481mg，95％)。
使上面的4-疊氮基-化合物(39mg，0.105mmol)溶于THF(3ml)和甲醇(2ml)中，用過量硼氫化鈉處理。15分鐘后，用飽和氯化銨溶液猝滅該反應(yīng)，將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯中。用水洗滌有機(jī)層3次，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾干燥劑并蒸發(fā)溶劑，提供標(biāo)題化合物(得量26mg，71％)。mp＞260℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.26(s，3H)，4.93(q，J＝9Hz，2H)，6.71(s，2H)，7.72(s，1H)，7.76(d，J＝8Hz，2H)，8.02(d，J＝8Hz，2H)。MS(ESI-)m/z 346(M-H)-。C13H12F3N3O3S的分析計(jì)算值C，44.96；H，348；N，12.10。實(shí)測(cè)值C，44.59；H，3.52；N，11.93。實(shí)施例2952-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲氧基丙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮將根據(jù)實(shí)施例193E制備的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(200mg，0.546mmol)和3-甲氧基丙胺(145mg，1.64mmol)的吡啶(4ml)溶液于100℃加熱16小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，與硅膠(2g)混合，減壓除去溶劑。將吸收的硅膠裝于Extract-Clean Cartridge(Alltech，裝量10g硅膠)，用含有60ml下列各種混合液的己烷/丙酮梯度液洗柱8∶1己烷/丙酮，4∶1，2∶1和1∶1。合并含有所需產(chǎn)物的部分，濃縮并采用HPLC(Technikrom Kromasil 60-5sil二氧化硅柱，20mm×25cm)進(jìn)一步純化。用含有30％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的線性梯度液，以10ml/min的速率洗柱50分鐘。合并含有產(chǎn)物的部分，減壓濃縮提供為灰白色結(jié)晶的產(chǎn)物(得量215mg，95％)。mp 110-113℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝18.0Hz，2H)，7.55(d，2H，J＝18.0Hz)，7.48(s，1H)，6.57(brt，1H，J＝9.0Hz)，4.81(q，J＝17.4Hz，2H)，3.33(t，J＝12.0Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.12(s，3H)，2.76(dt，J＝12.0，12.0Hz，2H)，1.65(tt，J＝12.0，12.0Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z420(M+H)-，m/z 437(M+NH4)+。C17H20F3N3O4S的分析計(jì)算值C，48.68；H，4.81；N，10.02。實(shí)測(cè)值C，48.74；H，4.69；N，9.84。實(shí)施例2962-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)戊基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例295的方法制備產(chǎn)物，但用環(huán)戊胺代替3-甲氧基丙胺，提供棕色結(jié)晶(得量195mg，86％)。mp 134-139℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝18.0Hz，2H)，7.56(d，J＝18.0Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.12(brd，J＝16.8Hz，1H)，4.79(q，J＝17.4Hz，2H)，3.33(brm，1H)，3.12(s，3H)，1.64-1.23(brm，8H)。MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)-，m/z433(M+NH4)+。C18H20F3N3O3S的分析計(jì)算值C，52.04；H，4.85；N，10.11。實(shí)測(cè)值C，52.40；H，4.93；N，10.03。實(shí)施例2972-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)丁基氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例295的方法制備產(chǎn)物，但用環(huán)丁胺代替3-甲氧基丙胺，提供灰白色固體(得量206mg，94％)。mp 169-172℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝17.4Hz，2H)，7.54(d，J＝17.4Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.28(br d，J＝16.2Hz，1H)，4.81(q，J＝17.4Hz，2H)，3.42(m，1H)，3.13(s，3H)，1.79(m，4H)，1.64(m，1H)，1.39(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 402(M+H)+，m/z 419(M+NH4)+。C17H18F3N3O3S·0.25CH3COCH3的分析計(jì)算值C，51.25；H，4.72；N，10.10。實(shí)測(cè)值C，51.38；H，4.68；N，10.25。實(shí)施例2982-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例295的方法制備產(chǎn)物，但用3，4-二甲氧基苯乙基胺代替3-甲氧基丙胺，提供灰白色固體(得量206mg，94％)。mp 163-165℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝18.0Hz，2H)，7.52(d，J＝18.0Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.75(d，J＝16.2Hz，1H)，6.50(m，2H)，6.16(br d，J＝11.4Hz，1H)，4.79(q，J＝17.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.11(s，3H)，2.91(dt，J＝12.6，12.6Hz，2H)，2.60(t，J＝13.8Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 529(M+NH4)+。C23H24F3N3O5S的分析計(jì)算值C，54.01；H，4.73；N，8.21。實(shí)測(cè)值C，54.30；H，4.69；N，8.16。實(shí)施例2992-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)己基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例295的方法制備標(biāo)題化合物，但用環(huán)己胺代替3-甲氧基丙胺，提供灰白色固體(得量103mg，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝18.0Hz，2H)，7.58(d，J＝18.0Hz，2H)，7.44(s，1H)，6.06(br d，J＝18.6Hz，1H)，4.81(q，J＝18.0Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.70(m，1H)，1.66-1.48(m，4H)，1.42(m，1H)，1.07(m，3H)，0.76(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 430(M+H)-，m/z 447(M+NH4)-。C19H22F3N3O3S的分析計(jì)算值C，53.14；H，5.16；N，9.78。實(shí)測(cè)值C，52.86；H，5.06；N，9.52。實(shí)施例3002-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(1-哌啶基)乙基氨基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例295的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(1-哌啶基)乙胺代替3-甲氧基丙胺，提供灰白色固體(得量210mg，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝18.0Hz，2H)，7.56(d，J＝18.0Hz，2H)，7.49(s，1H)，6.91(br，1H)，4.82(q，J＝18.0Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.64(br，2H)，2.32(br，4H)，1.58(br，6H)，1.42(br，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 459(M+H)+。C19H22F3N3O3S的分析計(jì)算值C，52.39；H，5.50；N，12.22。實(shí)測(cè)值C，52.64；H，5.59；N，12.00。實(shí)施例3012-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-四氫呋喃甲基氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例295的方法制備標(biāo)題化合物，但用四氫糠胺代替3-甲氧基丙胺，提供灰白色固體(得量150mg，64％)。mp 128-129℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝18.0Hz，2H)，7.56(d，J＝18.0Hz，2H)，7.47(s，1H)，6.48(br t，J＝9.0Hz，1H)，4.81(q，J＝18.0Hz，2H)，3.84(m，2H)，3.72(m，1H)，3.12(s，3H)，2.83(m，1H)，2.64(m，1H)，1.84(m，3H)，1.34(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 432(M+H)+，m/z 449(M+NH4)+。C18H20F3N3O3S的分析計(jì)算值C，50.11；H，4.67；N，9.74。實(shí)測(cè)值C，50.25；H，4.68；N，9.68。實(shí)施例3022-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)丙基甲基氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例295的方法制備標(biāo)題化合物，但用環(huán)丙基甲胺代替3-甲氧基丙胺，提供灰白色固體(得量130mg，59％)。mp 145-146℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝18.0Hz，2H)，7.53(d，J＝18.0Hz，2H)，7.48(s，1H)，6.20(br，1H)，4.82(q，J＝18.0Hz，2H)，3.12(s，3H)，2.45(br d，J＝13.2Hz，2H)，0.88(m，1H)，0.51(m，2H)，0.10(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 402(M+H)-，m/z 419(M+NH4)+。C17H18F3N3O3S的分析計(jì)算值C，50.87；H，4.52；N，10.47。實(shí)測(cè)值C，51.00；H，4.52；N，10.44。實(shí)施例3032-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例295的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-茚滿基胺代替3-甲氧基丙胺，提供灰白色固體(得量82mg，32％)。mp 155-158℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.04(d，J＝18.0Hz，2H)，7.68(d，J＝18.0Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.27-7.14(m，4H)，6.30(br d，J＝18.0Hz，1H)，4.81(q，J＝18.0Hz，2H)，4.57(m，1H)，3.09(s，3H)，2.89(m，1H)，2.60(m，1H)，1.85(m，1H)，1.68(m，1H)。MS (ESI(-)m/z 462(M-H)-。C22H20F3N3O3S的分析計(jì)算值C，57.01；H，4.35；N，9.07。實(shí)測(cè)值C，57.30；H，4.45；N，8.86。實(shí)施例3042-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-哌啶基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例295的方法制備標(biāo)題化合物，但用哌啶代替3-甲氧基丙胺，提供灰白色固體(得量180mg，79％)。mp 160-161℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.04(d，J＝18.0Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.46(d，J＝18.0Hz，2H)，4.80(q，J＝18.0Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.96(m，4H)，1.65-1.52(m，6H)。MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)+。C18H20F3N3O3S·H2O的分析計(jì)算值C，52.04；H，4.85；N，10.11。實(shí)測(cè)值C，52.21；H，5.02；N，9.75。實(shí)施例3052-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥丙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例295的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-羥基丙胺代替3-甲氧基丙胺，提供白色固體(得量109.6mg，50％)。mp 152-154℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝18.0Hz，2H)，7.56(d，J＝18.0Hz，2H)，7.48(s，1H)，6.48(br，1H)，4.79(q，J＝17.4Hz，2H)，3.63(t，J＝12.0Hz，2H)，3.12(s，3H)，2.81(dt，J＝12.0，12.0Hz，2H)，1.65(tt，J＝12.0，12.0Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 406(M+H)+，423(M+NH4)+。C16H18F3N3O4S的分析計(jì)算值C，47.41；H，4.48；N，10.37。實(shí)測(cè)值C，47.53；H，4.33；N，10.27。實(shí)施例3062-(2，2，2-三氟乙基)-4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例295的方法制備產(chǎn)物，但用1-(3-氨基丙基)咪唑代替3-甲氧基丙胺。將該反應(yīng)混合物濃縮至干，用RP-HPLC(Rainin DynamaxC-18柱，60?？讖?，21.4mm i.d.)純化殘留物。用含有20％乙腈(含0.1％TFA)/80％水(含0.1％TFA)-100％乙腈(含0.1％TFA)的線性梯度液，以15mI/min的速率洗柱70分鐘。收集對(duì)應(yīng)于標(biāo)題產(chǎn)物的峰，凍干提供吸濕的褐色泡沫物(得量70.2mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.95(br s，1H)，7.97(d，J＝16.8Hz，2H)，7.66(d，J＝16.2Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.58(d，J＝15.0Hz，2H)，6.99(br t，1H，J＝13.2Hz)，4.97(dt，J＝18.0，18.0Hz，2H)，3.97(t，J＝13.2Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.69(m，2H)，1.81(tt，J＝13.2，13.2Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 456(M+H)+。C19H20F3N5O3S·1.4CF3COOH的分析計(jì)算值C，42.57；H，3.51；N，11.39。實(shí)測(cè)值C，42.78；H，3.58；N，11.24。實(shí)施例3072-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2R-羥丙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例295的方法制備產(chǎn)物，但用(R)-(-)-2-丙醇胺代替3-甲氧基丙胺，提供灰白色固體(得量109.6mg，50％)。mp 140-142℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝18.0Hz，2H)，7.56(d，J＝18.0Hz，2H)，7.49(s，1H)，6.42(br，1H)，4.79(m，2H)，3.80(m，1H)，3.12(s，3H)，2.68(m，2H)，1.02(d，J＝12.0Hz，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 406(M+H)+，m/z423(M+NH4)。C16H18F3N3O4S的分析計(jì)算值C，47.41；H，4.48；N，10.37。實(shí)測(cè)值C，47.56；H，4.41；N，10.25。實(shí)施例3082-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-氰基乙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例295的方法制備產(chǎn)物，但用2-氰基乙胺代替3-甲氧基丙胺，提供灰白色固體(得量27mg，12％)。mp 172-174℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝18.0Hz，2H)，7.63(d，J＝18.0Hz，2H)，7.51(s，1H)，6.08(br t，1H)，4.87(q，J＝18.0Hz，2H)，3.17(dt，J＝13.2，13.2Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.39(t，J＝13.2Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 418(M+NH4)-。C16H15F3N4O3S的分析計(jì)算值C，48.00；H，3.78；N，13.99。實(shí)測(cè)值C，48.28；H，3.77；N，13.80。實(shí)施例3092-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氰基苯胺基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮將根據(jù)實(shí)施例193E制備的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(300mg，0.820mmol)、4-氨基芐腈(290mg，2.46mmol)和氧化銀(760mg，3.28mmol)的吡啶(1.5ml)懸浮溶液于80℃攪拌24小時(shí)。使該反應(yīng)物冷卻至室溫，吸收到硅膠(2g)中，減壓除去溶劑。將吸收的硅膠加于Extract-Clean Cartridge(Alltech，裝柱10g硅膠)，用含有60ml下列各種混合液的己烷/丙酮梯度液洗柱己烷，8∶1己烷/丙酮，4∶1，2∶1和1∶1。合并含有所需產(chǎn)物的部分，濃縮并采用HpLC(Technikrom Kromasil 60-5 sil柱，20mm×25cm)進(jìn)一步純化。用含有30％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的線性梯度液，以10ml/min的速率洗柱50分鐘。合并含有產(chǎn)物的部分，減壓濃縮提供為褐色固體的產(chǎn)物(得量149.9mg，41％)。mp＞230℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.49(s，1H)，8.00(s，1H)，7.69(d，J＝17.4Hz，2H)，7.43(d，J＝16.8Hz，2H)，7.32(d，J＝18.0Hz，2H)，6.78(d，J＝18.0Hz，2H)，5.06(q，J＝18.0Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.68(m，2H)，1.02(d，J＝12.0Hz，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 466 (M+NH4)-。C20H15F3N4O3S的分析計(jì)算值C，53.57；H，3.37；N，12.49。實(shí)測(cè)值C，53.47；H，3.49；N，12.35。實(shí)施例3102-(2，2，2-三氟乙基)-4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例309的方法制備產(chǎn)物，但用3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺代替4-氨基芐腈，提供棕色固體(得量226.5mg，80％)。mp 206-208℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.77(s，1H)，7.71(d，J＝18.0Hz，2H)，7.28(d，J＝17.4Hz，2H)，6.61(br s，1H)，6.46(br s，1H)，6.31(br s，1H)，4.90(q，J＝17.4Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.94(s，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 539(M+NH4)+。C21H17F6N3O4S的分析計(jì)算值C，48.37；H，3.29；N，8.06。實(shí)測(cè)值C，48.60；H，3.33；N，7.94。實(shí)施例3112-(2，2，2-三氟乙基)-4-苯胺基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例309的方法制備產(chǎn)物，但用苯胺代替4-氨基芐腈，提供褐色固體(得量90mg，53％)。mp 154-156℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(br s，1H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝18.0Hz，2H)，7.19(d，J＝18.0Hz，2H)，7.96-7.82(m，3H)，6.61(d，J＝14.4Hz，2H)，4.90(q，J＝18.0Hz，2H)，2.94(s，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 424(M+H)-，m/z 441(M+NH4)+。C19H16F3N3O3S的分析計(jì)算值C，53.90；H，3.81；N，9.92。實(shí)測(cè)值C，53.87；H，3.73；N，9.89。實(shí)施例3122-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，5-二甲氧基苯基氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例309的方法制備產(chǎn)物，但用2，5-二甲氧基苯胺代替4-氨基芐腈，提供褐色固體(得量140mg，53％)。mp 95-96℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.78(br s，1H)，7.72(s，1H)，7.63(d，J＝18.0Hz，2H)，7.18(d，J＝18.0Hz，2H)，6.54(d，J＝18.0Hz，1H)，6.38(dd，J＝6.0，18.0Hz，1H)，4.89(q，J＝18.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.47(s，3H)，2.96(s，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 484(M+H)+，m/z 501(M+NH4)+。C21H20F3N3O5S的分析計(jì)算值C，52.17；H，4.17；N，8.69。實(shí)測(cè)值C，52.47；H，4.17；N，8.43。實(shí)施例3132-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟代苯胺基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例309的方法制備產(chǎn)物，但用3-氟代苯胺代替4-氨基芐腈，提供褐色固體(得量151.3mg，42％)。mp 156-158℃。1H NMR(300 MHz，DMSO)δ9.18(s，1H)，7.91(s，1H)，7.62(d，J＝17.4Hz，2H)，7.36(d，J＝17.4Hz，2H)，6.88(dd，J＝15.0，15.0Hz，1H)，6.56(m，1H)，6.49(m，2H)，5.04(q，J＝18.0Hz，2H)，3.08(s，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 442(M+H)+，m/z 459(M+NH4)+，m/z 476(M+2NH4-H)+。C19H15F4N3O3S·0.5CH3COCH3的分析計(jì)算值C，52.33；H，3.85；N，8.93。實(shí)測(cè)值C，52.51；H，3.58；N，8.81。實(shí)施例3142-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，4-二氟代苯胺基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例309的方法制備產(chǎn)物，但用2，4-二氟代苯胺代替4-氨基芐腈，提供褐色固體(得量63.1mg，17％)。mp 170-175℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.00(s，1H)，7.80(s，1H)，7.57(d，J＝17.4Hz，2H)，7.26(d，J＝17.4Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.75(m，2H)，5.05(q，J＝18.0Hz，2H)，3.09(s，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 460(M+H)+，m/z 477(M+NH4)+。C19H14F5N3O3S的分析計(jì)算值C，49.68；H，3.07；N，9.15。實(shí)測(cè)值C，50.00；H，2.95；N，9.10。實(shí)施例3152-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3，5-三氟苯胺基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例309的方法制備產(chǎn)物，但用2，3，5-三氟代苯胺代替4-氨基芐腈，提供淺紫色固體(得量85.3mg，22％)。mp 190-194℃。1HNMR(300MHz，DMSO)δ 9.27(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(d，J＝17.4Hz，2H)，7.39(d，J＝17.4Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.76(m，1H)，5.06(q，J＝1 8.0Hz，2H)，3.14(s，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 495(M+NH4)-。C19H13F6N3O3S的分析計(jì)算值C，47.80；H，2.74；N，8.80。實(shí)測(cè)值C，47.51；H，2.55；N，8.63。實(shí)施例3162-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯胺基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例309的方法制備產(chǎn)物，但用4-氟代苯胺代替4-氨基芐腈，提供褐色固體(得量15.8mg，4％)。mp 158-160℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(br s，1H)，7.69(s，1H)，7.65(d，J＝18.0Hz，2H)，7.18(d，J＝18.0Hz，2H)，6.63(d，J＝3.6Hz，2H)，6.61(s，2H)，4.89(q，J＝17.4Hz，2H)，2.96(s，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 459(M+NH4)+。C19H15F4N3O3S·1.25H2O的分析計(jì)算值C，49.19；H，3.80；N，9.05。實(shí)測(cè)值C，59.57；H，3.53；N，8.70。實(shí)施例3172-芐基-4-(3-噻吩基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮回流下，將在實(shí)施例78中制備的2-芐基-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(150mg，0.4mmol)、噻吩-3-硼酸(66.5mg，0.52mmol)、CsF(145.8mg，0.96mmol)和四-(三苯膦)-鈀(0)(13.9mg，0.012mmol)在DME(25ml)中攪拌6小時(shí)。TLC(1二氯甲烷∶1己烷∶1.5乙酸乙酯)指示所有的原料己被消耗。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。使殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液。采用硅膠柱(0.5∶2.5∶0.5二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)純化殘余物。獲得黃色粉末(得量50mg，31％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，5.41(s，2H)，6.72(dd，J＝1.5Hz，9Hz，1H)，7.13(dd，J＝3Hz，3Hz，1H)，7.3-7.45(m，5H)，7.5-7.6(m，3H)，7.78(s，1H)，7.92(d，9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H)+。C22H18N2O3S2·0.5H2O的分析計(jì)算值C，6.23；H，4.43；N，6.49。實(shí)測(cè)值C，61.29；H，4.40；N，6.16。實(shí)施例3182-芐基-4-(2-苯并呋喃基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例317的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-苯并呋喃硼酸代替3-噻吩硼酸(得量46mg，25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.13(s，3H)，5.5(s，2H)，6.85-6.92(m，1H)，7.15-7.25(m，3H)，7.3-7.42(m，3H)，7.45-7.7(m，5H)，7.79(s，1H)，8.0(q，J＝9Hz，2H)，8.08(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 457(M+H)+。C26H20N2O4S·H2O的分析計(jì)算值C，65.80；H，4.67；N，5.90。實(shí)測(cè)值C，65.44；H，4.42；N，6.14。實(shí)施例3192-芐基-4-(1-氧代-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例221的方法制備標(biāo)題化合物，但用在實(shí)施例78中制備的2-芐基-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量112mg，44％)。mp＞250℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(s，3H)，5.34(s，2H)，5.36(s，2H)，7.30-7.44(m，6H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，8.17(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 473(M+H)+，490(M+NH4)-。C26H20N2O5S的分析計(jì)算值C，65.46；H，4.33；N，5.87。實(shí)測(cè)值C，65.56；H，4.48；N，5.75。實(shí)施例3202-芐基-4-(5-氯代-2-噻吩基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例317的方法制備標(biāo)題化合物，但用5-氯代-2-噻吩硼酸代替3-噻吩硼酸(得量21mg，17％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.15(s，3H)，5.45(s，2H)，6.51(d，J＝4.5Hz，1H)，6.7(d，J＝4.5Hz，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.5-7.6(m，4H)，7.6(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 457(M+H)+。C18H15ClN2O3S的分析計(jì)算值C，57.68；H，4.03；N，7.47。實(shí)測(cè)值C，57.61；H，3.84；N，7.14。實(shí)施例3212-芐基-4-(3-硝基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例317的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-硝基苯硼酸代替3-噻吩硼酸(得量20mg，11％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.0(s，3H)，5.93(s，2H)，7.6-7.8(m，9H)，7.8(t，J＝4.5Hz，3H)，8.04(s，1H)，8.15(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 462(M+H)+。C24H19N3O5S·0.75H2O的分析計(jì)算值C，60.68；H，4.35；N，8.84。實(shí)測(cè)值C，60.99；H，3.97；N，8.35。實(shí)施例3222-芐基-4-(4-乙烯基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例317的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-乙烯基苯硼酸代替3-噻吩硼酸(得量40mg，23％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，5.28(d，J＝12Hz，1H)，5.41(s，2H)，5.74(d，J＝18Hz，1H)，6.65(dd，J＝12Hz，18Hz，1H)，7.1-7.6(m，11H)，7.83(d，J＝3Hz，2H)，7.85(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 443(M+H)-。C26H22N2O3S的分析計(jì)算值C，70.57；H，5.01；N，6.33。實(shí)測(cè)值C，70.34；H，4.67；N，5.97。實(shí)施例3232-芐基-4-(4-三氟甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例317的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(三氟甲基)苯硼酸代替3-噻吩硼酸(得量101mg，52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，5.42(s，2H)，7.3-7.5(m，8H)，7.55-7.6(m，3H)，7.85(s，2H)，7.9(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 485(M+H)+。C25H19F3N2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，61.40；H，4.01；N，5.72。實(shí)測(cè)值C，61.26；H，4.01；N，5.35。實(shí)施例3242-芐基-4-(2-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例317的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-甲氧基苯硼酸代替3-噻吩硼酸(得量75mg，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.01(s，3H)，3.5(s，3H)，5.40(dd，J＝12Hz，18Hz，2H)，6.76(d，J＝9Hz，1H)，6.85-6.95(m，1H)，7.09(dd，J＝1.5Hz，9Hz，1H)，7.26-7.41(m，6H)，7.55(dd，J＝1.5Hz，9Hz，2H)，7.82(d，J＝9Hz，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 447(M+H)+。C25H22N2O4S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，65.91；H，5.08；N，6.14。實(shí)測(cè)值C，65.86；H，5.08；N，5.58。實(shí)施例3252-芐基-4-(3，4-二甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮使在實(shí)施例78中制備的2-芐基-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(150mg，0.4mmol)溶于無(wú)水DME(10ml)中，并在CsF(146mg，0.96mmol)和四-(三苯膦)-鈀(14mg，0.012mmol)存在下，與3，4-二甲基苯硼酸一起加熱至回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(100ml)提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)?；衔锝?jīng)硅膠柱純化，用30％乙酸乙酯的戊烷溶液洗脫，提供所需化合物(得量100mg，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.15，2.20(2s，3H)，2.25，2.30(2s，3H)，3.05，3.08(2s，3H)，5.35，5.40(2s，2H)，6.60-7.1(m，3H)，7.30-7.40(m，4H)，7.42-7.60(m，2H)，7.70-8.02(m，4H)。MS(DCI/NH3)m/z 445(M+H)+。C26H24N2O3S·H2O的分析計(jì)算值C，67.51；H，5.66；N，6.05。實(shí)測(cè)值C，67.45；H，5.56；N，5.85。實(shí)施例3262-芐基-4-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例325的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氟代-4-甲氧基苯硼酸代替3，4-二甲基苯硼酸(得量35mg，19％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.85(s，3H)，5.3，5.4(2s，2H)，6.75-7.03(m，3H)，7.3-7.40(m，5H)，7.4-7.55(dd，J＝1.5Hz，7.5Hz，2H)，7.8-7.95(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 465(M+H)+。C25H21N2O4S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，64.02；H，4.62；N，5.97。實(shí)測(cè)值C，63.93；H，4.54；N，5.43。實(shí)施例3272-芐基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例325的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-甲氧基-3-吡啶基硼酸代替3，4-二甲基苯硼酸(得量35mg，19％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.58(s，3H)，5.4(dd，J＝15Hz，18Hz，2H)，6.88(m，1H)，7.28-7.40(m，5H)，7.5-7.6(dd，J＝1.5Hz，7.5Hz，3H)，7.82(s，1H)，7.85(d，J＝18Hz，2H)，8.15(br s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 448 (M+H)+。C24H21N3O4S的分析計(jì)算值C，64.42；H，4.73；N，9.39。實(shí)測(cè)值C，64.17；H，5.11；N，9.04。實(shí)施例3282-芐基-4-(3-乙氧基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例325的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-乙氧基苯硼酸代替3，4-二甲基苯硼酸(得量115mg，67％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，3.05(s，3H)，3.89(q，J＝7.5Hz，2H)，5.14(s，2H)，6.65(d，J＝9Hz，1H)，6.72(t，J＝1.5Hz，1H)，6.8(dd，J＝1.5Hz，9Hz，1H)，7.15(t，J＝9Hz，1H)，7.3-7.4(m，5H)，7.5-7.6(m，2H)，7.85(d，J＝9Hz，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 461(M+H)-。C26H24N2O4S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，66.50；H，5.36；N，5.96。實(shí)測(cè)值C，66.39；H，5.02；N，5.77。實(shí)施例3292-芐基-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-(2H)-噠嗪酮實(shí)施例329A2-芐基-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例194A的方法制備標(biāo)題化合物，但用芐基肼鹽酸鹽代替4-氟代苯基肼鹽酸鹽(得量7.86g，60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.27(s，2H)，7.26-7.41(m，5H)，8.19(s，1H)。MS (DCI/NH3)m/z 345(M+H)-，362(M+H)+。實(shí)施例329B2-芐基-5-溴代-4-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例194B的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-芐基-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代芐基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮(得量2.877g，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.14(s，3H)，5.23(s，2H)，7.26-7.38(m，5H)，8.11(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 295(M+H)+，312(M+NH4)+。實(shí)施例329C2-芐基-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例6的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-芐基-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮(得量3.705g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.52(s，3H)，3.99(s，3H)，5.28(s，2H)，7.26-7.41(m，7H)，7.55(m，2H)，8.02(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 339(M+H)+，356(M+NH4)+。實(shí)施例329D2-芐基-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-氟代芐基氯化鎂代替環(huán)己基氯化鎂和用2-芐基-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例329E2-芐基-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法，將實(shí)施例329D的硫化物氧化為甲磺?；衔?。mp 186-189℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.27(s，3H)，3.83(s，2H)，5.31(s，2H)，6.94-7.05(m，4H)，7.27-7.40(m，5H)，7.67(m，2H)，7.94(s，1H)，8.03(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 449(M+H)+，466(M+NH4)+。C25H21FN2O3S的分析計(jì)算值C，66.95；H，4.72；N，6.25。實(shí)測(cè)值C，66.68；H，4.75；N，6.14。實(shí)施例3302-(叔丁基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例330A2-(叔丁基)-4，5-二氯代-3(2H)-噠嗪酮將粘氯酸(33.8g，200mmol)和叔丁基肼鹽酸鹽(24.9g，200mmol)的甲醇(400ml)溶液回流攪拌過夜。真空除去甲醇，使殘留物在乙醚和水之間分配。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并過濾。真空濃縮濾液，殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，100％己烷)純化。合并含有產(chǎn)物的部分，從乙醚/己烷中結(jié)晶出標(biāo)題化合物(得量10.0g，22.6％)。mp 63-64℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65(s，9H)，7.73(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 221(M+H)+，238(M+NH4)-。實(shí)施例330B2-(叔丁基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-氯代-3(2H)-噠嗪酮用60％的氫化鈉(0.24g，5.88mmol)的油懸浮液處理3-甲基-1-丁醇(0.5ml，4.52mmol)的四氫呋喃(10ml)的攪拌、室溫下溶液。5分鐘后，氫氣發(fā)生停止，于是加入來(lái)自實(shí)施例330A的二氯代中間體(1.0g，4.52mmol)，于室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)。用10％檸檬酸水溶液猝滅該反應(yīng)，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液，殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，100％己烷)純化。得到為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物(得量0.7g，56.7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6Hz，6H)，1.63(s，9H)，1.64(q，J＝6Hz，2H)，1.85(九重峰，J＝6Hz，1H)，4.49(t，J＝6Hz，2H)，7.64(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z273(M+H)+，290(M+NH4)-。實(shí)施例330C2-(叔丁基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮將來(lái)自實(shí)施例330B的中間體(700mg，2.57mmol)、4-(甲硫基)苯硼酸(560mg，3.34mmol)、碳酸銫(2.17g，6.67mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(210mg，0.18mmol)的二甲氧基乙烷(40ml)溶液回流加熱5小時(shí)。然后移去熱源，于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物64小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，提供棕色油。該油經(jīng)柱層析(硅膠，97∶3己烷/乙酸乙酯，然后96∶4己烷/乙酸乙酯)純化兩次，提供半固體產(chǎn)物(得量270mg，29.2％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81(d，J＝6Hz，6H)，1.49(q，J＝6Hz，2H)，1.63(九重峰，J＝6Hz，1H)，1.69(s，9H)，2.52(s，3H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.50(d，J＝9Hz，2H)，7.73(s，1H)。MS(DCI)m/z 361(M+H)-。實(shí)施例330D2-(叔丁基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(叔丁基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量188mg，63.9％)。mp 138-139℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81(d，J＝6Hz，2H)，1.48(q，J＝6Hz，2H)，1.48-1.68(m，1H)，1.69(s，9H)，3.10(s，3H)，4.38(t，J＝6Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，8.03(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)-。C20H28N2O4S的分析計(jì)算值C，61.20；H，7.19；N，7.14。實(shí)測(cè)值C，61.13；H，7.23；N，6.89。實(shí)施例3312-(3-氯代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例207C)代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量3.31g，96％)。mp112-114℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.31(m，3H)，4.10(m，3H)，7.52-7.65(m，3H)，7.75(m，1H)，7.90(m，2H)，8.07(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 391(M+H)+，408(M+NH4)-。C18H15ClN2O4S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，54.68；H，3.95；N，7.08。實(shí)測(cè)值C，54.59；H，3.65；N，6.98。實(shí)施例3322-(3-氯代苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮將2-(3-氯代苯基)-4-(甲氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(6.26g，16mmol)在5％氫氧化鈉(54ml)的二氧六環(huán)(39.4ml)中的懸浮液于回流下加熱并攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)行時(shí)，溶液變成橙色，并呈均勻狀。冷卻該混合物并在不停攪拌下傾入到1N HCl中。過濾得到的白色固體，用水洗滌，靜置干燥過夜。使基本干燥的產(chǎn)物溶于二氯甲烷并與甲苯共沸，以除去任何剩余的水，提供白色固體的所需產(chǎn)物(得量6.79g，＞100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，7.51-7.62(m，2H)，7.68(m，1H)，7.79(m，1H)，8.03(m，4H)，8.24(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 377 (M+H)+，396(M+NH4)+。實(shí)施例3332-(3-氯代苯基)-4-甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮向在實(shí)施例332中制備的2-(3-氯代苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(6.79g，16mmol)的吡啶(160ml)溶液(0℃)中加入對(duì)甲苯磺酰氯(3.06g，16mmol)。在氮?dú)?、攪拌下，使該溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?.5小時(shí)后，在不停攪拌下，將該混合物傾入水中。過濾得到的灰白色固體，用水洗滌，干燥得到所需產(chǎn)物(得量6.26g，79％)。mp198-200℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.28(s，3H)，7.20(m，2H)，7.52-7.64(m，5H)，7.70(m，3H)，7.89(m，2H)，8.32(s，1H)。MS APCI+531(M+H)+，548(M+H2O)-，APCI-493(M+35)-。C24H19ClN2O6S2的分析計(jì)算值C，54.29；H，3.61；N，5.28。實(shí)測(cè)值C，54.55；H，3.46；N，5.57。實(shí)施例3342-(3-氯代苯基)-4-氯代-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮在氮?dú)饧皵嚢柘?，將在?shí)施例332中制備的2-(3-氯代苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮的POCl3溶液加熱至回流3小時(shí)。使該混合物冷卻至室溫，在不?；厥幭?，將其傾入冰中。用乙酸乙酯提取得到的白色固體。用水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮至固體。粗產(chǎn)物用快速層析(二氧化硅，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，提供所需產(chǎn)物(得量0.151g，29％)。mp 203-204℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.29-3.36(3H，被水遮蔽)，7.60(m，3H)，7.76(m，1H)，7.92(m，2H)，8.14(m，2H)，8.25(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 395(M+H)+，412(M+NH4)-。C17H12Cl2N2O3S的分析計(jì)算值C，51.66；H，3.06；N，7.09。實(shí)測(cè)值C，51.67；H，3.03；N，6.93。實(shí)施例3352-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮向在實(shí)施例333中制備的2-(3-氯代苯基)-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(0.175g，0.33mmol)的THF(3.3ml)的攪拌懸浮液中加入異丁醇(0.03ml，0.33mmol)和氫化鈉(0.0132g，0.33mmol)。在氮?dú)庀聰嚢枭傻娜芤?小時(shí)。將該反應(yīng)物傾入水中，用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物并真空濃縮。粗品固體采用快速層析(二氧化硅，2∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，提供所需產(chǎn)物(得量0.1088g，76％)。mp 166-169℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.78(d，J＝6Hz，6H)，1.84(m，1H)，3.29(s，3H)，4.20(d，J＝6Hz，2H)，7.51-7.63(m，3H)，7.76(m，1H)，7.92(m，2H)，8.07(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)-，450(M+NH4)+。C21H21ClN2O4S的分析計(jì)算值C，57.07；H，5.01；N，6.33。實(shí)測(cè)值C，57.06；H，4.78；N，6.13。實(shí)施例3362-(3-氯代苯基)-4-(叔丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用叔丁醇代替異丁醇(得量0.093g，66％)。mp 232-235℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.18(s，9H)，3.30(s，3H)，7.52-7.64(m，3H)，7.74(m，1H)，7.92(m，2H)，8.08(m，2H)，8.20(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)+，450(M+NH4)-。C21H21ClN2O4S的分析計(jì)算值C，58.26；H，4.89；N，6.47。實(shí)測(cè)值C，58.21；H，4.88；N，6.28。實(shí)施例3372-(3-氯代苯基)-4-(環(huán)己氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用環(huán)己醇代替異丁醇(得量0.139g，92％)。半固體；1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ1.09-1.50(m，6H)，1.57(m，2H)，1.88(m，2H)，3.13(s，3H)，5.19(m，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.59(m，1H)，7.70(m，1H)，7.83(m，2H)，7.92(s，1H)，8.07(m，2H)。MS APCI+459(M+H)-，476(M+H2O)-，APCI-458(M)-，493(M+35)-。C23H23ClN2O4S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，59.60；H，5.11；N，6.04。實(shí)測(cè)值C，59.48；H，4.86；N，5.88。實(shí)施例3382-(3-氯代苯基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用新戊醇代替異丁醇(得量0.109g，74％)。mp 151-153℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.78(s，9H)，3.29(s，3H)，4.10(s，2H)，7.52-7.64(m，3H)，7.76(m，1H)，7.92(m，2H)，8.07(m，2H)，8.20(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 447(M+H)-，464(M+NH4)-。C22H23ClN2O4S的分析計(jì)算值C，59.12；H，5.19；N，6.27。實(shí)測(cè)值C，59.40；H，5.31；N，5.99。實(shí)施例3392-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲基-1-丁醇代替異丁醇(得量0.229g，80.5％)。mp 134-135℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.79(d，J＝6Hz，6H)，1.42-1.64(m，3H)，3.30(s，3H)，4.43(t，J＝6Hz，2H)，7.52-7.65(m，3H)，7.76(m，1H)，7.90(m，2H)，8.07(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 447(M+H)+，464(M+NH4)-。C22H23ClN2O4S的分析計(jì)算值C，59.12；H，5.19；N，6.27。實(shí)測(cè)值C，58.91；H，5.12；N，6.01。實(shí)施例3402-(3-氯代苯基)-4-(3-辛炔-1-基氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-辛炔-1-醇代替異丁醇(得量0.128g，77％)。油狀物，1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.88(m，3H)，1.25-1.44(m，4H)，2.05(m，2H)，2.52(m，2H)，4.68(t，J＝6Hz，2H)，7.43(m，2H)，7.59(m，1H)，7.70(m，1H)，7.86(m，2H)，7.92(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 485(M+H)+。C25H25ClN2O4S的分析計(jì)算值C，61.94；H，5.20；N，5.78。實(shí)測(cè)值C，61.82；H，4.99；N，5.57。實(shí)施例3412-(3-氯代苯基)-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用N，N-(二甲基)乙醇胺代替異丁醇(得量0.111g，75％)。mp 110-113℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(bs，6H)，2.68(bs，2H)，4.68(t，J＝5Hz，2H)，7.38-7.48(m，2H)，7.57(m，1H)，7.68(m，1H)，7.89(m，2H)，8.07(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 448(M+H)+。C21H22ClN3O4S·0.50H2O的分析計(jì)算值C，55.19；H，5.07；N，9.19。實(shí)測(cè)值C，55.24；H，4.97；N，9.07。實(shí)施例3422-(3-氯代苯基)-4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用2，4-二甲基-3-戊醇代替異丁醇(得量0.075g，48％)。半固體；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.79(m，12H)，1.78-1.92(m，J＝6Hz，2H)，3.29(s，3H)，5.40(t，J＝6Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.72(m，1H)，7.91(m，2H)，8.07(m，2H)，8.17(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 475(M+H)-，492(M+NH4)+。C24H27ClN2O4S·(0.75H2O)的分析計(jì)算值C，59.00；H，5.88；N，5.78。實(shí)測(cè)值C，58.83；H，5.74；N，5.52。實(shí)施例3432-(3-氯代苯基)-4-(苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用苯酚代替異丁醇(得量0.053g，35％)。mp 205-207℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，7.08(m，3H)，7.31(m，2H)，7.50-7.64(m，3H)，7.73(m，1H)，7.90(m，2H)，8.05(m，2H)，8.40(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)-，470(M+NH4)+。C23H17ClN2O4S的分析計(jì)算值C，60.99；H，3.78；N，6.19。實(shí)測(cè)值C，60.79；H，3.65；N，5.87。實(shí)施例3442-(3-氯代苯基)-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-(二甲基氨基)苯酚代替異丁醇(得量0.057g，60％)。mp 191-193℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.85(s，6H)，3.27(s，3H)，6.36(m，3H)，7.05(m，1H)，7.51-7.63(m，3H)，7.72(m，1H)，7.90(m，2H)，8.05(m，2H)，8.39(s，1H)。MS APCI+495(M+H)-，APCI-495(M)-，590(M+35)-。C25H22ClN3O4S的分析計(jì)算值C，60.54；H，4.47；N，8.47。實(shí)測(cè)值C，60.04；H，4.49；N，8.26。實(shí)施例3452-(3-氯代苯基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-甲氧基苯酚代替異丁醇(得量0.080g，69％)。mp 182-184℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.27(s，3H)，3.70(s，3H)，6.84(m，2H)，7.00(m，2H)，7.56(m，3H)，7.72(m，1H)，7.90(m，2H)，8.04(m，2H)，8.38(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 483(M+H)-，500(M+NH4)-。C24H19ClN2O5S的分析計(jì)算值C，59.64；H，3.97；N，5.80。實(shí)測(cè)值C，59.86；H，3.94；N，5.62。實(shí)施例3462-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3-氯代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量150mg，61％)。mp 116-117℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.78(d，6H)，1.84(m，1H)，3.3(s，3H)，4.2(d，2H)，7.54(m，1H)，7.6(m，1H)，7.82(m，1H)，7.91(d，2H)，8.07(d，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z435(M+H)+，452(M+NH4)-。C21F2H20N2O4S的分析計(jì)算值C，58.06；H，4.64；N，6.45。實(shí)施例3472-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例346的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲基-1-丁醇代替異丁醇(得量63mg，23％)。mp 121-123℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.78(d，6H)，1.48(m，3H)，3.3(s，3H)，4.43(t，2H)，7.54(m，1H)，7.6(m，1H)，7.82(m，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.2(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 449(M+H)+，446(M+NH4)-。C22H22F2N2O4S的分析計(jì)算值C，58.92；H，4.94；N，6.25。實(shí)測(cè)值C，59.22；H，4.97；N，6.07。實(shí)施例3482-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[3-氟代-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例346的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[3-氟代-4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-對(duì)甲苯磺酰基氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料和用4-氟代苯酚代替異丁醇。mp 168-170℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.39(s，3H)，7.15(d，4H)，7.51(m，1H)，7.6(m，1H)，7.75(m，3H)，7.97(t，1H)，8.4(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 491(M+H)+，508(M+NH4)-。C23H14F4N2O4S的分析計(jì)算值C，56.33；H，2.88；N，5.71。實(shí)測(cè)值C，56.07；H，2.94；N，5.33。實(shí)施例3492-(3，4-二氟苯基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例346的方法制備標(biāo)題化合物，但用新戊醇代替異丁醇(得量1.18g，94％)。mp 126-128℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.78(s，9H)，3.3(s，3H)，4.1(s，2H)，7.51(m，1H)，7.6(m，1H)，7.82(m，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 449(M+H)+，466(M+NH4)+。C22H22F2N2O4S的分析計(jì)算值C，58.92；H，4.94；N，6.25。實(shí)測(cè)值C，59.03；H，5.03；N，6.18。實(shí)施例3502-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(異丙氧基)乙氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例346的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(異丙氧基)乙醇代替異丁醇(得量432mg，72％)。mp 105-107℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.95(d，6H)，3.3(s，3H)，3.43(m，1H)，3.54(m，2H)，4.63(m，2H)，7.54(m，1H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，8.01(m，4H)，8.2(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 465(M+H)-，482(M+NH4)+。C22H22F2N2O5S的分析計(jì)算值C，56.89；H，4.77；N，6.03。實(shí)測(cè)值C，57.03；H，4.65；N，5.83。實(shí)施例3512-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例346的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲基戊基-1-醇代替異丁醇(得量400mg，80％)。mp 100-102℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.75(m，6H)，1.05(m，1H)，1.28(m，3H)，1.6(m，1H)，3.3(s，3H)，4.45(m，2H)，7.5(m，1H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)，8.2(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 463(M+H)+，480(M+NH4)+。C23H24F2N2O4S的分析計(jì)算值C，59.73；H，5.23；N，6.06。實(shí)測(cè)值C，59.78；H，5.31；N，6.00。實(shí)施例3522-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯-1-基氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-5-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例346的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-甲基-3-戊烯-1-醇代替異丁醇(得量405mg，67.8％)。mp 88-90℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.5(d，6H)，2.27(m，2H)，3.3(s，3H)，4.43(t，2H)，4.95(m，1H)，7.5(m，1H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，7.9(d，2H)，8.06(d，2H)，8.2(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 461(M+H)+，478(M+NH4)-。C23H22F2N2O4S的分析計(jì)算值C，59.99；H，4.82；N，6.08。實(shí)測(cè)值C，59.88；H，4.76；N，5.84。實(shí)施例3532-(3，4-二氟苯基)-4-[3-(甲氧基)丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例346的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲氧基-丁基-1-醇代替異丁醇(得量350mg，68％)。mp 99-101℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，3H)，1.7(m，2H)，3.05(s，3H)，3.2(m，1H)，3.3(s，3H)，4.45(m，2H)，7.54(m，1H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.01(d，J＝9Hz，2H)，8.2(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 465(M+H)+，482(M+NH4)-。C22H22F2N2O5S的分析計(jì)算值C，56.89；H，4.77；N，6.03。實(shí)測(cè)值C，56.60；H，4.83；N，5.96。實(shí)施例3542-(3-氯代苯基)-4-(N-甲基芐基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮向0℃的N-甲基芐胺(67.5mg，0.56mmol)和四氫呋喃(3.7ml)的快速攪拌的混合物中緩慢滴加正丁基鋰溶液(0.235ml，0.59mmol，2.5M在己烷中)。于0℃攪拌該反應(yīng)混合物10分鐘，于23℃攪拌1小時(shí)。使該溶液冷卻至-78℃，沿著反應(yīng)容器的內(nèi)壁緩慢加入2-(3-氯代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(200mg，0.56mmol)的四氫呋喃(10-15ml)溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨著冷浴的蒸發(fā)，緩慢升溫至23℃。用水猝滅該反應(yīng)，用大過量的乙酸乙酯稀釋。分離各層，用另外的水和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(快速硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶9)提供2-(3-氯代苯基)-4-(N-甲基芐基氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量145mg，58％)。
根據(jù)實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-(N-甲基芐基氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量143mg，95％)。mp 60-85℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.46(s，3H)，3.09(s，3H)，4.63(s，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.32-7.48(m，5H)，7.60(ddd，J＝7.2.1.8，1.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.70(dd，J＝1.8，1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 480(M+H)+。實(shí)施例3552-(4-氟代苯基)-4-(1-哌啶基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮向冷卻至-78℃的哌啶(99.7mg，1.17mmol)和甲苯(8ml)的略微不均勻的溶液中緩慢滴加正丁基鋰溶液(0.235ml，0.59mmol，2.5M在己烷中)。于-78℃攪拌10分鐘后，移去冷浴，并于23℃再攪拌該混合物1小時(shí)。用加熱槍使2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(400mg，1.17mmol)分次溶解于甲苯(3×6-7ml等份)中，在通過注射器轉(zhuǎn)移至氨化鋰溶液(冷卻至-78℃)之前先冷卻至0℃。加入應(yīng)沿著反應(yīng)容器的內(nèi)壁緩慢進(jìn)行。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨著冷浴的蒸發(fā)，緩慢升溫至23℃。用水猝滅該反應(yīng)，用大過量的乙酸乙酯稀釋。分離各層，用另外的水和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(快速硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶2)提供440mg(95％)的2-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-4-哌啶基-3(2H)-噠嗪酮。
根據(jù)實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-4-哌啶基-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量165mg，98％)。mp 80-100℃。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ1.59(br s，6H)，2.59(br s，4H)，3.14(s，3H)，7.17(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55-7.62(m，2H)，7.68(s，1H)，8.06(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 428(M+H)+。自CH2Cl2/C6H14形成粉末。C22H22FN3O3S·0.25C6H14的分析計(jì)算值C，62.85；H，5.72；N，9.35。實(shí)測(cè)值C，62.46；H，5.77；N，9.13。實(shí)施例3562-(4-氟代苯基)-4-(1-吡咯烷基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例355的方法制備標(biāo)題化合物，但用吡咯烷代替哌啶(得量107mg，82％)。mp 192-195℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.71-1.80(m，4H)，3.13(s，3H)，3.40-3.49(m，4H)，7.16(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.47-7.60(m，5H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(ApCI+)m/z 414(M+H)+。C21H20FN3O3S的分析計(jì)算值C，61.00；H，4.87；N，10.16。實(shí)測(cè)值C，60.95；H，4.94；N，10.07。實(shí)施例3572-(3-氯代苯基)-4-(4-甲基苯硫基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮向在實(shí)施例333中制備的2-(3-氯代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(0.0802g，0.15mmol)的乙醇(1.5ml)的攪拌懸浮液中加入甲苯硫酚(0.019g，0.15mmol)和碳酸鉀(0.0203g，0.15mmol)。攪拌下，將該懸浮液加熱至50℃2.5小時(shí)。在不停攪拌下，將該混合物傾入水中。過濾產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌并干燥，提供所需產(chǎn)物(得量0.060g，83％)。mp 178-178℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，3.23(s，3H)，6.95(m，2H)，7.08(m，2H)，7.52-7.66(m，3H)，7.72(m，1H)，7.88(m，2H)，8.08(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 483(M+H)+，500(M+NH4)+。C24H19ClN2O3S2·0.75H2O的分析計(jì)算值C，58.05；H，4.16；N，5.64。實(shí)測(cè)值C，57.99；H，3.69；N，5.76。實(shí)施例3582-(3-氯代苯基)-4-(2-吡啶基硫代)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例357的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-巰基吡啶代替甲苯硫酚(得量0.061g，39％)。mp 110-114℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，7.16(m，1H)，7.37(m，1H)，7.51-7.71(m，5H)，7.81(m，2H)，8.03(m，2H)，8.27(s，1H)，8.34(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 470(M+H)+。C22H16ClN3O3S2·0.50H2O的分析計(jì)算值C，55.16；H，3.57；N，8.77。實(shí)測(cè)值C，54.88；H，3.19；N，8.59。實(shí)施例3592-(3-氯代苯基)-4-(苯基甲硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮向在實(shí)施例333中制備的2-(3-氯代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(0.175g，0.33mmol)的THF(3.3ml)的攪拌懸浮液中加入芐硫醇(0.04ml，0.33mmol)和TEA(0.046ml，0.33mmol)。于室溫、氮?dú)庀拢瑪嚢枭傻娜芤?小時(shí)。將該混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層并真空濃縮。得到的粗產(chǎn)物采用快速層析(二氧化硅，2∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，提供所需產(chǎn)物(得量0.136g，85％)。mp 142-145℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.31(s，3H)，4.36(s，2H)，7.17(m，2H)，7.21-7.33(m，3H)，7.51(m，2H)，7.57-7.64(m，3H)，7.74(m，1H)，8.01(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 483(M+H)+，500(M+NH4)+。C24H19ClN2O3S2的分析計(jì)算值C，59.68；H，3.96；N，5.80。實(shí)測(cè)值C，59.40；H，4.11；N，5.71。實(shí)施例3602-(3-氯代苯基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例359的方法制備標(biāo)題化合物，但用糠基硫醇代替芐基硫醇(得量0.162g，100％)。mp 140-149℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.31(s，3H)，4.46(s，2H)，6.20(m，1H)，6.37(m，1H)，7.50-7.67(m，6H)，7.77(m，1H)，8.03(m，2H)，8.08(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 473(M+H)+，490(M+NH4)+。C22H17ClN2O4S2的分析計(jì)算值C，55.87；H，3.62；N，5.92。實(shí)測(cè)值C，55.84；H，3.61；N，5.82。實(shí)施例3612-(3-氯代苯基)-4-[2-(甲基丙基)硫代]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例359的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-甲基-1-丙硫醇代替芐基硫醇(得量0.134g，91％)。油狀物；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.61(d，J＝6Hz，6H)，1.54-1.69(m，1H)，2.91(d，J＝6Hz，2H)，3.33(s，3H)，7.52-7.64(m，3H)，7.74(m，1H)，7.79(m，2H)，8.04(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 449(M+H)-，466(M+MH4)-。C21H21ClN2O3S2(0.50H2O)的分析計(jì)算值C，55.07；H，4.84；N，6.11。實(shí)測(cè)值C，54.70；H，4.64；N，5.85。實(shí)施例3622-(3-氯代苯基)-4-(環(huán)戊基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮向在實(shí)施例333中制備的2-(3-氯代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(0.175g，0.33mmol)的THF(3.3ml)的-78℃溶液中加入氯化環(huán)戊基鎂(0.17ml，1.0M在乙醚中)。在氮?dú)庀?，攪拌生成的溶液不?小時(shí)并溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)物傾入水中，用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物并真空濃縮。得到的粗產(chǎn)物采用快速層析(二氧化硅，2∶1乙酸乙酯∶己烷)純化，提供所需產(chǎn)物(得量0.1328g，94％)。mp 155-157℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.50(m，2H)，1.66(m，2H)，1.79(m，2H)，2.09(m，2H)，2.90(m，J＝8Hz，1H)，3.26-3.37(3H，被水遮蔽)，7.49-7.63(m，3H)，7.71(m，3H)，7.97(s，1H)，8.10(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 429(M+H)+，446(M+NH4)-。C22H21ClN2O3S的分析計(jì)算值C，61.60；H，4.93；N，6.53。實(shí)測(cè)值C，61.48；H，4.81；N，6.22。實(shí)施例3632-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例362的方法制備標(biāo)題化合物，但用氯化異丁基鎂代替氯化環(huán)戊基鎂(得量0.132g，96％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6Hz，6H)，2.08(m，1H)，2.54(d，J＝7Hz，2H)，7.36-7.46(m，2H)，7.56(m，2H)，7.62(m，1H)，7.73(m，2H)，8.11(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z417(M+H)-，434(M+NH4)-。C21H21C1N2O3S·0.50H2O的分析計(jì)算值C，59.21；H，5.20；N，6.57。實(shí)測(cè)值C，59.27；H，5.40；N，6.12。實(shí)施例3642-(3-氯代苯基)-4-(環(huán)戊基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例362的方法制備標(biāo)題化合物(油狀物)，但用溴化環(huán)戊基甲基鎂代替氯化環(huán)戊基鎂(得量0.0579g，38％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.66(m，2H)，1.03(m，3H)，1.50(m，6H)，1.61(m，1H)，2.46(m，1H)，3.27-3.42(3H，被水遮蔽)，7.50-7.66(m，3H)，7.75(m，3H)，7.99(s，1H)，8.10(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 457(M+H)-，474(M+NH4)+。C24H25ClN2O3S的分析計(jì)算值C，63.08；H，5.51；N，6.13。實(shí)測(cè)值C，63.08；H，5.47；N，6.04。實(shí)施例3652-(3-氯代苯基)-4-(2-環(huán)戊基乙基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例362的方法制備標(biāo)題化合物，但用溴化環(huán)戊基乙基鎂代替氯化環(huán)戊基鎂(得量0.165g，94％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.76(m，3H)，0.99-1.21(m，5H)，1.31-1.62(m，8H)，2.42-2.56(1H，被DMSO遮蔽)，3.25-3.34(2H，被水遮蔽)，7.48-7.65(m，3H)，7.48-7.65(m，3H)，7.76(m，3H)，8.01(s，1H)，8.10(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 471(M+H)+，488(M+NH4)-。C25H27ClN2O3S的分析計(jì)算值C，63.75；H，5.78；N，5.95。實(shí)測(cè)值C，63.48；H，5.70；N，5.67。實(shí)施例3662-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例362的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲基丁基溴化鎂代替氯化環(huán)戊基鎂(得量0.0221g，16％)。mp 60-65℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，J＝7Hz，6H)，1.32-1.52(m，3H)，3.31(s，3H)，7.50-7.65(m，3H)，7.77(m，3H)，8.03(s，1H)，8.11(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)-，448(M+NH4)+。C22H23ClN2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，60.68；H，5.43；N，6.43。實(shí)測(cè)值C，60.29；H，5.60；N，6.17。實(shí)施例3672-(3-氯代苯基)-4-芐基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例362的方法制備標(biāo)題化合物，但用氯化芐基鎂代替氯化環(huán)戊基鎂。mp 174-177℃(得量25.9g，57％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.30(s，3H)，3.91(bs，2H)，7.02(m，2H)，7.12-7.25(m，3H)，7.51-7.64(m，3H)，7.72(m，3H)，8.07(m，2H)，8.12(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 451(M+H)-，468(M+NH4)+。C24H19ClN2O3S的分析計(jì)算值C，63.92；H，4.25；N，6.21。實(shí)測(cè)值C，63.69；H，4.28；N，6.02。實(shí)施例3682-(3-氯代苯基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例362的方法制備標(biāo)題化合物，但用氯化環(huán)己基鎂代替氯化環(huán)戊基鎂(得量0.099g，68％)。mp 85-90℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.01-1.30(m，3H)，1.48-1.69(m，3H)，1.75(m，2H)，2.28(m，2H)，2.57(m，1H)，3.16(s，3H)，7.35-7.46(m，2H)，7.50-7.62(m，3H)，7.68(m，2H)，8.11(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 443(M+H)+，460(M+NH4)+。C23H23ClN2O3S(1.25H2O)的分析計(jì)算值C，59.34；H，5.52；N，6.01。實(shí)測(cè)值C，59.02；H，5.24；N，5.65。實(shí)施例3692-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用得自實(shí)施例207C的產(chǎn)物，以及用4-氟代芐基氯化鎂代替氯化環(huán)己基鎂(得量0.1895g，41％)。mp 183-185℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.25-3.36(3H，被水遮蔽)，3.89(bs，2H)，6.97-7.09(m，4H)，7.50-7.64(m，3H)，7.71(m，3H)，8.06(m，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 469(M+H)+，486(M+NH4)+。C24H18ClFN2O3S的分析計(jì)算值C，61.47；H，3.87；N，5.97。實(shí)測(cè)值C，61.23；H，3.84；N，5.77。實(shí)施例3702-(3-氯代苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例362的方法制備標(biāo)題化合物，但用對(duì)甲苯基溴化鎂代替氯化環(huán)戊基鎂(得量65mg，40.9％)。mp 222-224℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，3.25(s，3H)，7.12(t，4H)，7.6(m，5H)，7.79(t，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 451(M+H)-，468(M+NH4)+。C24H19ClN2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，63.92；H，4.25；N，6.21。實(shí)測(cè)值C，62.99；H，4.28；N，5.85。實(shí)施例3712-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例362的方法制備2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-對(duì)甲苯磺酰基氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并用3-氟代-4-甲基苯基溴化鎂代替氯化環(huán)戊基鎂，提供甲基硫化物。
根據(jù)實(shí)施例10的方法，將該甲基硫化物氧化以提供標(biāo)題化合物(得量265mg，85.4％)。mp 204-206℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.25(br s，3H)，3.08(s，3H)，6.83(dd，J＝9Hz，1.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝9Hz，1.5Hz，1H)，7.08(t，J＝9Hz，1H)，7.23-7.33(m，1H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.49-7.56(m，1H)，7.61-7.69(m，1H)，7.93(d，J＝9Hz，2H)，7.99(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 471(M+H)+，488(M+NH4)+。C24H17F3N2O3S的分析計(jì)算值C，61.28；H，3.62；N，5.96。實(shí)測(cè)值C，61.07；H，3.95；N，5.56。實(shí)施例3722-(3-氯代苯基)-4-(苯乙基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并用氯化苯乙基鎂代替氯化環(huán)己基鎂，然后通過實(shí)施例10的方法氧化(得量0.100g，39％)。mp142-145℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.80(m，4H)，3.30(s，3H)，7.01(m，2H)，7.21(m，3H)，7.51-7.60(m，4H)，7.63(m，1H)，7.78(m，1H)，8.03(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 465(M+H)+，482(M+NH4)+。C25H21ClN2O3S的分析計(jì)算值C，64.58；H，4.55；N，6.02。實(shí)測(cè)值C，64.24；H，4.50；N，5.90。實(shí)施例3732-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例373A2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例194B的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例207A)代替2-(4-氟代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并用2-甲基-1-丙醇代替甲醇。實(shí)施例373B2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例6的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-溴代-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并用3-氟代-4-(甲硫基)苯硼酸(實(shí)施例72D)代替4-氟代苯硼酸。實(shí)施例373C2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法氧化實(shí)施例373B的產(chǎn)物，以提供標(biāo)題化合物(得量0.73g，100％)。mp 180-183℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.82(d，J＝6Hz，2H)，3.30-3.39(3H，被水遮蔽)，4.25(d，J＝6Hz，2H)，7.57(m，3H)，7.75(m，1H)，7.85(m，3H)，8.00(m，1H)，8.23(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 451(M+H)+，468(M+NH4)+。C21H20ClFN2O4S的分析計(jì)算值C，55.94；H，4.47；N，6.21。實(shí)測(cè)值C，55.73；H，4.58；N，6.01。實(shí)施例3742-(3-氯代苯基)-4-(芐氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮向2-(3-氯代苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例332)(0.100g，0.28mmol)的DMF(2.8ml)的攪拌溶液中加入芐基氯(0.32ml，0.28mmol)。將所得的溶液于60℃邊加熱邊攪拌過夜。真空除去溶劑，使得到的殘留物在乙酸乙酯和10％檸檬酸之間分配。用乙酸乙酯提取后，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物并真空濃縮。粗產(chǎn)物采用快速層析(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯∶己烷)純化。得到所需產(chǎn)物(得量0.096g，76％)。mp 110-113℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.39(s，3H)，5.48(s，2H)，7.29(m，4H)，7.59-7.71(m，3H)，7.76(m，3H)，8.00(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 467(M+H)+，484(M+NH4)-。C24H19ClN2O45的分析計(jì)算值C，61.73；H，4.10；N，6.00。實(shí)測(cè)值C，62.00；H，4.18；N，5.93。實(shí)施例3752-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例194C的方法，接著經(jīng)實(shí)施例10的氧化方法將2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例194B)轉(zhuǎn)化為2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。根據(jù)實(shí)施例332的方法，通過用氫氧化鈉處理，將甲氧基化合物轉(zhuǎn)化為2-(4-氟代苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。根據(jù)實(shí)施例333的方法，用對(duì)甲苯磺酰氯處理羥基化合物，得到2-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-4-對(duì)甲苯磺?；趸?3(2H)-噠嗪酮。
根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-對(duì)甲苯磺?；趸?3(2H)-噠嗪酮代替2-(3-氯代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-對(duì)甲苯磺?；趸?3(2H)-噠嗪酮作為原料，并用3-甲基-1-丁醇代替異丁醇(得量0.3932g，94％)。mp 117-120℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.79(d，J＝6Hz，6H)，1.41-1.59(m，3H)，3.30(s，3H)，4.42(d，J＝5Hz，2H)，7.36(m，2H)，7.65(m，2H)，7.90(m，2H)，8.06(m，2H)，8.18(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)-，448(M+NH4)+。C22H23FN2O4S的分析計(jì)算值C，61.38；H，5.39；N，6.51。實(shí)測(cè)值C，61.42；H，5.30；N，6.40。實(shí)施例3762-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-4-對(duì)甲苯磺?；趸?3(2H)-噠嗪酮(作為實(shí)施例375的中間體制備)代替2-(3-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-4-對(duì)甲苯磺?；趸?3(2H)-噠嗪酮(得量0.486g，100％)。mp 121-128℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.78(d，J＝7Hz，6H)，1.84(m，1H)，3.30(s，3H)，4.20(d，J＝6Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.66(m，2H)，7.92(m，2H)，8.07(m，2H)，8.19(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 417(M+H)+，434(M+NH4)+。C21H21FN2O4S·0.50H2O的分析計(jì)算值C，59.28；H，5.21；N，6.58。實(shí)測(cè)值C，59.49；H，4.97；N，6.34。實(shí)施例3772-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法，用4-(4-氟代苯基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并與1-碘代-4-氟代苯反應(yīng)制備標(biāo)題化合物(得量0.0881g，78％)。mp 175-177℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.27-3.36(3H，被水遮蔽)，3.88(bs，2H)，6.98-7.09(m，4H)，7.34(m，2H)，7.65(m，2H)，7.71(m，2H)，8.06(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)+，470(M+NH4)+。C24H18F2N2O3S的分析計(jì)算值C，63.71；H，4.01；N，6.19。實(shí)測(cè)值C，63.61；H，4.26；N，6.03。實(shí)施例3782-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲基丁基溴化鎂代替氯化環(huán)己基鎂(得量0.325g，69％)。mp 151-154℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，J＝7Hz，6H)，1.32-1.51(m，3H)，3.31(s，3H)，7.37(m，2H)，7.66(m，2H)，7.77(m，2H)，8.00(s，1H)，8.10(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)-，432(M+NH4)-。C22H23FN2O3S·0.50H2O的分析計(jì)算值C，62.39；H，5.71；N，6.61。實(shí)測(cè)值C，62.04；H，5.78；N，6.46。實(shí)施例3792-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮向根據(jù)實(shí)施例11制備的4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(172mg，0.5mmol)和對(duì)甲苯磺酸水合物(19mg，0.1mmol)的二氧六環(huán)(10ml)溶液中加入2，3-二氫吡喃(2ml)。于室溫下攪拌該混合物6小時(shí)。然后將該混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯提取。真空濃縮乙酸乙酯，殘留物經(jīng)層析(硅膠，1∶1己烷-乙酸乙酯)，提供標(biāo)題化合物(得量25mg，11％)。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ1.54(m，2H)，1.74(m，2H)，2.00(m，1H)，2.17(m，1H)，3.23(s，3H)，3.62(m，1H)，4.00(m，1H)，5.98(m，1H)，7.13(7，J＝9Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，8.12(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 429(M+H)+。實(shí)施例3802-(3-(4-氟代苯基)苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例4的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-溴代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例166)代替2-芐基-4-溴代-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并用氟化銫代替碳酸鈉(得量0.62g，62％)。mp 222-225℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.16(m，2H)，7.36(m，3H)，7.53(m，2H)，7.64(m，2H)，7.73-7.81(m，3H)，7.93(m，3H)，8.27(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 515(M+H)+，532(M+NH4)+。C29H20F2N2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，67.10；H，3.98；N，5.35。實(shí)測(cè)值C，66.93；H，3.99；N，5.17。實(shí)施例3812-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例261的方法制備2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，但用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。
用1當(dāng)量間-氯代過苯甲酸氧化該甲基硫化物得到二甲亞砜類化合物。根據(jù)實(shí)施例68的方法，將該亞砜化合物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(得量196mg，28％)。mp 144-145℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.86(s，9H)，4.23(s，2H)，4.82(q，J＝8Hz，2H)，5.10(s，2H)，7.46(s，1H)，7.48(br s，1H)，7.79(s，1H)，8.03(t，J＝8Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H)+。C17H19F4N3O4S的分析計(jì)算值C，46.68；H，4.38；N，9.61。實(shí)測(cè)值C，46.76；H，4.30；N，9.52。實(shí)施例3822-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例68的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基亞硫?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基亞硫酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量260mg，26％)。mp 163-164℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝6.6Hz，6H)，1.91(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，4.34(d，J＝6.6Hz，2H)，5.11(br s，2H)，7.43-7.52(m，2H)，7.80(s，1H)，8.02(t，J＝8Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 424(M+H)+，m/z 441(M+NH4)+。C16H17F4N3O4S的分析計(jì)算值C，45.39；H，4.05；N，9.92。實(shí)測(cè)值C，59.89；H，3.83；N，8.61。實(shí)施例3832-芐基-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-芐基-4-(4-氟代苯基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量0.5723g，34％)。mp 120-123℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.83(bs，2H)，5.30(bs，2H)，6.95-7.06(m，4H)，7.28-7.40(m，5H)，7.48(m，2H)，7.60(m，2H)，7.91(m，2H)，7.95(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 450(M+H)+，467(M+NH4)+。C24H20FN3O3S的分析計(jì)算值C，64.13；H，4.48；N，9.35。實(shí)測(cè)值C，63.76；H，4.71；N，9.02。實(shí)施例3842-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮于-78℃，向2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(130mg，0.3mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(DBAD)(69mg，0.3mmol)的THF(30ml)溶液中滴加1N 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅疊氮化鋰(0.9ml，0.9mmol)的THF溶液。
加入后，于-78℃再攪拌該反應(yīng)物45分鐘(或直至TLC指示原料消失)。用飽和氯化銨溶液猝滅該反應(yīng)，用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥乙酸乙酯提取物并真空濃縮，得到220mg粗加合物。
使上述粗加合物溶于THF(30ml)，于室溫下用1N氫氧化鈉(3ml)處理5小時(shí)。加入乙酸鈉(NaOAc·3H2O，1.38g，10mmol)，接著加入羥胺-O-磺酸(1.13g，10mmol)和水(30ml)。于室溫下攪拌得到的混合物18小時(shí)，然后用乙酸乙酯提取。用水、鹽水洗滌提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，殘留物經(jīng)層析(硅膠，1∶1己烷-乙酸乙酯)純化，提供所需產(chǎn)物(得量70mg，54％)。mp 185-189℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ5.33(s，2H)，7.11(m，2H)，7.22(m，2H)，7.40(m，7H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，8.10(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 436(M+H)+。C23H18FN3O3S·0.75H2O的分析計(jì)算值C，61.65；H，4.26；N，9.04。實(shí)測(cè)值C，61.67；H，4.61；N，8.66。實(shí)施例3852-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法，將得自實(shí)施例108的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題磺酰胺(得量65mg，28.8％)。mp 227-229℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.08-7.17(m，4H)，7.36(t，J＝3Hz，2H)，7.47(br s，2H)，7.61-7.69(m，2H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，7.93(d，J＝9Hz，2H)，8.40(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 469(M+H)+，486(M+NH4)+。C24H15F2N3O4S的分析計(jì)算值C，58.02；H，3.30；N，9.24。實(shí)測(cè)值C，57.84；H，3.34；N，9.01。實(shí)施例3862-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法，將得自實(shí)施例371的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題磺酰胺(得量45mg，28％)。mp 198-200℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ6.87(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.13(dt，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.19(t，J＝7Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.47(br s，2H)，7.52-7.69(m，2H)，7.79(d，J＝9Hz，2H)，7.82-7.89(m，1H)，8.25(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 472(M+H)-，489(M+NH4)+。實(shí)施例3872-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法，將得自實(shí)施例250的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題磺酰胺(得量185mg，46％)。mp 187-188℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.22(br s，3H)，6.87(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.16(q，J＝9Hz，2H)，7.38(t，J＝9Hz，2H)，7.46(br s，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.67-7.73(m，2H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 454(M+H)-，471(M+NH4)+。C23H17F2N3O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，60.36；H，3.87；N，9.19。實(shí)測(cè)值C，60.30；H，4.26；N，8.83。實(shí)施例3882-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法，將得自實(shí)施例109的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題磺酰胺(得量110mg，45.7％)。mp 224-226℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ4.86(br s，2H)，6.89-7.03(m，4H)，7.19-7.30(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.56-7.66(m，1H)，7.79(d，J＝9Hz，2H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，8.08(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 474(M+H)-，491(M+N4)-。C22H14F3N3O4S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，55.32；H，2.93；N，8.80。實(shí)測(cè)值C，55.26；H，3.11；N，8.58。實(shí)施例3892-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法，將得自實(shí)施例247的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題磺酰胺(得量230mg，38％)。mp 243-245℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.17(br s，3H)，6.94-7.09(m，2H)，7.25(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.41-7.48(m，4H)，7.60(t，J＝9Hz，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，7.95(dd，J＝6Hz，3Hz，1H)，8.25(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 469(M+H)-，486(M+NH4)-。C23H16ClF2N3O3S的分析計(jì)算值C，56.67；H，3.29；N，8.63。實(shí)測(cè)值C，56.81；H，3.35；N，8.95。實(shí)施例3902-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法，將得自實(shí)施例245的甲基砜產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題磺酰胺(得量78mg，28.3％)。mp 202-204℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.22(s，3H)，4.86(s，2H)，6.83-6.91(m，2H)，7.14-7.25(m，3H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.0(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 454(M+H)+，471(M+NH4)+。C23H17F2N3O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，60.36；H，3.77；N，9.19。實(shí)測(cè)值C，60.24；H，3.93；N，9.25。實(shí)施例3912-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法，將得自實(shí)施例244的甲基砜產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題磺酰胺(得量125mg，39％)。mp 187-188℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.21(s，3H)，4.71(s，2H)，6.85-6.92(m，2H)，7.21(d，J＝9Hz，1H)，7.32-7.47(m，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.64(dt，J＝7Hz，3Hz，1H)，7.77(br s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 470(M+H)+，487(M+NH4)-。C23H17ClFN3O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，58.32；H，3.65；N，8.88。實(shí)測(cè)值C，58.27；H，3.91；N，8.62。實(shí)施例3922-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例366)代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量0.0756g，16％)。mp 167-170℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.78(d，J＝6Hz，6H)，1.47(5H，被己烷遮蔽)，7.51-7.65(m，4H)，7.68(m，2H)，7.75(m，1H)，7.98(m，2H)，8.03(s，1H)，8.60(bs，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 432(M+H)+，449(M+NH4)+。C21H22ClN3O3S(0.25H2O)的分析計(jì)算值C，57.79；H，5.19；N，9.62。實(shí)測(cè)值C，57.78；H，5.02；N，9.40。實(shí)施例3932-(3-氯代苯基)-4-(苯乙基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-(苯乙基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例372)代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量0.075g，17％)。半固體；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.80(m，4H)，3.29-3.42(3H，被水遮蔽)，6.96(m，2H)，7.14-7.28(m，3H)，7.46-7.68(m，7H)，7.78(m，1H)，7.92(m，2H)，8.01(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 466(M+H)-，483(M+NH4)+。C24H20ClN2O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，61.27；H，4.39；N，8.93。實(shí)測(cè)值C，61.18；H，4.68；N，8.58。實(shí)施例3942-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例339)代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量0.575g，18％)。mp 137-139℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.81(d，J＝7Hz，6H)，1.49(m，2H)，1.57(m，1H)，4.42(t，J＝7Hz，2H)，7.44-7.65(m，5H)，7.76(m，1H)，7.84(m，2H)，7.94(m，2H)，8.20(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 448(M+H)+，465(M+NH4)-。C21H22ClN3O4S的分析計(jì)算值C，56.31；H，4.95；N，9.38。實(shí)測(cè)值C，56.02；H，4.82；N，9.31。實(shí)施例3952-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例335)代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量0.0458g，25％)。mp 80-85℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.80(d，J＝6Hz，6H)，1.74-1.92(m，3H)，4.20(d，J＝6Hz，2H)，7.49-7.64(m，5H)，7.76(m，1H)，7.85(m，2H)，7.95(m，2H)，8.21(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 434(M+H)+，451(M+NH4)-。C20H20ClN3O4S的分析計(jì)算值C，55.36；H，4.65；N，9.68。實(shí)測(cè)值C，55.12；H，4.58；N，9.42。實(shí)施例3962-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例378)代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量0.090g，21％)。mp 180-183℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.78(d，J＝6Hz，6H)，1.49(m，5H)，7.36(m，2H)，7.53(m，2H)，7.62-7.73(m，4H)，7.98(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)+，433(M+NH4)+。C21H22FN3O3S的分析計(jì)算值C，60.71；H，5.34；N，10.11。實(shí)測(cè)值C，60.37；H，5.36；N，9.84。實(shí)施例3972-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例376)代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量0.024g，6％)。mp 132-136℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.79(d，J＝6Hz，6H)，1.83(m，1H)，4.19(d，J＝6Hz，2H)，7.36(m，2H)，7.50(m，2H)，7.66(m，2H)，7.84(m，2H)，7.95(m，2H)，8.18(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)-，435(M+NH4)-。C20H20FN3O4S的分析計(jì)算值C，57.54；H，4.83；N，10.07。實(shí)測(cè)值C，57.26；H，5.00；N，9.78。實(shí)施例3982-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例375)代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量0.051g，18％)。黃色油狀物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.80(d，J＝5Hz，6H)，1.47(m，3H)，4.42(t，J＝6Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.50(m，1H)，7.65(m，2H)，7.83(m，2H)，7.93(m，2H)，8.18(s，1H)，8.60(bs，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 432(M+H)-，449(M+NH4)-。C21H22FN3O4S的分析計(jì)算值C，58.46；H，5.14；N，9.74。實(shí)測(cè)值C，58.16；H，5.21；N，9.57。實(shí)施例3992-(叔丁基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮用1當(dāng)量間-氯代過苯甲酸將在實(shí)施例330C制備的2-(叔丁基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮氧化為相應(yīng)的二甲亞砜類。根據(jù)實(shí)施例68的方法將該亞砜轉(zhuǎn)化為標(biāo)題磺酰胺(得量1.25g，54％)。mp 153-155℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.82(d，J＝6Hz，2H)，1.48(q，J＝6Hz，2H)，1.49-1.69(m，1H)，1.70(s，9H)，4.37(t，J＝6Hz，2H)，4.32(s，2H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，7.72(s，1H)，8.01(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+。C19H27N3O4S的分析計(jì)算值C，57.99；H，6.91；N，10.67。實(shí)測(cè)值C，58.11；H，6.71；N，10.58。實(shí)施例4002-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例182)代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量950mg，54％)。mp 177-181℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.15(t，2H)，7.29(m，2H)，7.43(s，1H)，7.45(bs，2H)，7.59(m，2H)，7.76(d，J＝9Hz，2H)，7.85(m，1H)，8.27(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 458(M+H)-，475(M+NH4)+。C22H14F3N3O3S的分析計(jì)算值C，57.77；H，3.08；N，9.19。實(shí)測(cè)值C，57.22；H，3.28；N，8.99。實(shí)施例4012-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量380mg，47％)。mp 208-210℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.15(t，2H)，7.27(m，2H)，7.43(s，1H)，7.45(bs，2H)，7.51(d，J＝9Hz，4H)，7.6(t，1H)，7.7(m，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.94(dd，1H)，8.25(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z474(M+H)-，491(M+NH4)+。C22H14F2Cl2N3O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，55.76；H，2.98；N，8.87。實(shí)測(cè)值C，56.05；H，3.42；N，8.65。實(shí)施例4022-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量105mg，27％)。mp 243-245℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.2(s，3H)，7.01(m，2H)，7.25(m，1H)，7.45(s，1H)，7.47(bs，2H)，7.6(m，2H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，7.85(m，1H)，8.26(s，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 472(M+H)+，489(M+NH4)+。C24H17F3N2O3S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，58.59；H，3.42；N，8.91。實(shí)測(cè)值C，57；H，4.23；N，8.89。實(shí)施例4032-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量35mg，42％)。mp169-171℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.78(d，6H)，1.84(m，1H)，4.2(d，2H)，7.54(m，3H)，7.6(m，1H)，7.82(m，3H)，7.91(d，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 436(M+H)+，453(M+NH4)+。C20H19F2N3O4S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，55.17；H，4.40；N，9.65。實(shí)測(cè)值C，54.19；H，4.25；N，9.35。實(shí)施例4042-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量58mg，52％)。mp171-173℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，6H)，1.4(m，3H)，2.48(m，2H)，3.3(s，3H)，7.51(m，1H)，7.65(m，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.81(m，1H)，8.05(s，1H)，8.12(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 434(M+H)+，451(M+NH4)+。C21H21F2N3O3S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，58.19；H，4.88；N，9.69。實(shí)測(cè)值C，57.69；H，5.01；N，9.18。實(shí)施例4052-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量102mg，61.8％)。mp 154-156℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，6H)，1.4(m，3H)，2.48(m，2H)，7.54(s，2H)，7.6(m，1H)，7.69(m，2H)，7.93(dd，1H)，8.05(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 450(M+H)-，468(M+NH4)-.C22H22FN2O3SCl·0.25H2O的分析計(jì)算值C，58.86；H，4.94；N，6.24。實(shí)測(cè)值C，59.23；H，5.12；N，6.00。實(shí)施例4062-(3，4-二氟苯基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量310mg，38％)。mp 173-175℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.8(s，9H)，3.3(s，3H)，4.1(s，2H)，7.51(m，3H)，7.6(m，1H)，7.85(m，3H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 450(M+H)+，467(M+MH4)+。C21H21F2N3O4S的分析計(jì)算值C，56.12；H，4.71；N，9.35。實(shí)測(cè)值C，55.83；H，4.73；N，9.08。實(shí)施例4072-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[3-氟代-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量125mg，31％)。mp 224-226℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.15(d，4H)，7.51(m，1H)，7.6(m，2H)，7.75(m，4H)，7.9(t，1H)，8.4(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 492(M+H)-，509(M+NH4)+。C22H13F4N3O4S的分析計(jì)算值C，53.77 H，2.67；N，8.55。實(shí)測(cè)值C，53.33；H，2.84；N，8.22。實(shí)施例4082-(3，3-二氟-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮用1當(dāng)量間-氯代過苯甲酸將根據(jù)實(shí)施例72的方法制備的中間體2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮氧化，提供二甲亞砜，根據(jù)實(shí)施例68的方法將其轉(zhuǎn)化為磺酰胺。根據(jù)實(shí)施例11的方法，使該磺酰胺物質(zhì)進(jìn)行N-脫芐基化，再根據(jù)實(shí)施例20的方法進(jìn)行N-烷基化，但用1，3-二溴代-1，1-二氟丙烷代替4-氟代芐基溴，并用4當(dāng)量碳酸鉀，提供標(biāo)題化合物(得量120mg，27％)。mp 180-183℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ4.71(dt，J＝15Hz，7.5Hz，2H)，4.75(d，J＝7.5Hz，2H)，5.06(s，2H)，7.02(m，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.87(t，J＝7.5Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 440(M+H)+。C19H13F4N3O3S的分析計(jì)算值C，51.93；H，2.98；N，9.56。實(shí)測(cè)值C，51.71；H，3.15；N，9.28。實(shí)施例4092-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(2-丙氧基)乙氧基]-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(2-丙氧基)乙氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量110mg，34％)。mp 54-56℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.0(d，6H)，3.43(m，1H)，3.54(m，2H)，4.63(m，2H)，7.5(m，3H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，7.95(m，4H)，8.2(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 466(M+H)+，483(M+NH4)+。C21H21F2N3O5S的分析計(jì)算值C，54.19；H，4.55；N，9.03。實(shí)測(cè)值C，54.29；H，4.67；N，8.95。實(shí)施例4102-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯基氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯基氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。mp 70-73℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.5(d，6H)，2.27(m，2H)，4.43(t，2H)，4.5(m，1H)，7.5(m，2H)，7.6(m，1H)，7.8(m，2H)，7.92(d，J＝2H，2H)，8.2(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 462(M+H)-，479(M+NH4)-。C22H21F2N3O4S的分析計(jì)算值C，57.26；H，4.59；N，9.11。實(shí)測(cè)值C，56.96；H，4.70；N，9.01。實(shí)施例4112-(3-氯代苯基)-4-(3-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氟代苯酚代替異丁醇(得量0.034g，22％)。mp 178-180℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.27(s，3H)，6.88-7.00(m，2H)，7.10(m，1H)，7.36(m，1H)，7.59(m，3H)，7.74(m，1H)，7.90(m，2H)，8.06(m，2H)，8.43(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 488(M+H)+。C23H16ClFN2O4S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，58.10；H，3.49；N，5.89。實(shí)測(cè)值C，58.04；H，3.59；N，5.80。實(shí)施例4122-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量0.019g，10％)。mp 157-159℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.81(d，J＝6Hz，6H)，1.86(m，1H)，4.24(d，J＝6Hz，2H)，7.75(m，3H)，7.66(m，1H)，7.73(m，2H)，7.83(m，2H)，7.91(m，1H)，8.23(s，1H)。C21H19ClFN3O4S的分析計(jì)算值C，53.16；H，4.24；N，9.30。實(shí)測(cè)值C，53.02；H，4.43；N，9.10。實(shí)施例4132-(3-氯代苯基)-4-(4-甲基戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-甲基-1-戊醇代替異丁醇(得量0.137g，90％)。mp 139-140℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.74(d，J＝6Hz，6H)，1.03(m，2H)，1.39(m，1H)，1.54(m，2H)，3.29(s，3H)，4.40(t，J＝5Hz，2H)，7.51-7.60(m，3H)，7.75(m，1H)，7.90(m，2H)，8.07(m，2H)，8.20(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 461(M+H)+，478(M+NH4)+。C23H25ClN2O4S的分析計(jì)算值C，59.95；H，5.97；N，6.08。實(shí)測(cè)值C，59.62；H，5.63；N，5.86。實(shí)施例4142-(4-氟代苯基)-4-(4-甲基戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3-氯代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并用4-甲基-1-戊醇代替異丁醇(得量0.128g，85％)。mp 123-125℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.74(d，J＝6Hz，6H)，1.03(m，2H)，1.39(m，1H)，1.54(m，2H)，3.28(s，3H)，4.39(t，J＝6Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.66(m，2H)，7.91(m，2H)，8.07(m，2H)，8.18(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 445(M+H)+。C23H25FN2O4S的分析計(jì)算值C，62.14；H，5.67；N，6.30。實(shí)測(cè)值C，62.28；H，5.59；N，6.25。實(shí)施例4152-(4-氟代苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例332的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3-氯代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量2.022g，97％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，7.38(m，2H)，7.70(m，2H)，8.03(m，4H)，8.22(s，1H)。MS(APCI-+QlMS)361(M+H)+，(-Q1MS)359(M-H)-。實(shí)施例4162-(4-氟代苯基)-4-環(huán)丙基甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-對(duì)甲苯磺酰基氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3-氯代苯基)-4-對(duì)甲苯磺酰基氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用環(huán)丙基甲醇代替異丁醇(得量0.117g，83％)。mp 166-167℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.22(m，2H)，0.46(m，2H)，1.10(m，1H)，3.31(s，3H)，4.30(d，J＝7Hz，2H)，7.36(m，2H)，7.66(m，2H)，7.96(m，2H)，8.07(m，2H)，8.20(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+，432(M+NH4)+。C23H25ClN2O4S的分析計(jì)算值C，60.86；H，4.62；N，6.76。實(shí)測(cè)值C，60.76；H，4.72；N，6.61。實(shí)施例4172-(4-氟代苯基)-4-(2-環(huán)丙基-1-乙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3-氯代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用2-環(huán)丙基乙醇代替異丁醇(得量0.1472g，100％)。mp 111-117℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ-0.0.1(m，2H)，0.31(m，2H)，0.60(m，1H)，1.49(q，J＝6Hz，2H)，3.29(s，3H)，4.48(t，J＝6Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.65(m，2H)，7.91(m，2H)，8.06(m，2H)，8.17(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z429(M+H)+，446(M+NH4)+。C22H21FN2O4S的分析計(jì)算值C，61.67；H，4.94；N，6.54。實(shí)測(cè)值C，61.59；H，5.02；N，6.45。實(shí)施例4182-(3-氯代苯基)-4-環(huán)丙甲氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用環(huán)丙基甲醇代替異丁醇(得量0.0917g，64％)。mp 158-161℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.22(m，2H)，0.46(m，2H)，1.13(m，1H)，3.31(s，3H)，4.31(d，J＝7Hz，2H)，7.57(m，3H)，7.75(m，1H)，7.96(m，2H)，8.08(m，2H)，8.23(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)+，448(M+NH4)+。C21H19ClN2O4S·0.25H20的分析計(jì)算值C，57.92；H，4.51；N，6.43。實(shí)測(cè)值C，57.86；H，4.35；N，6.27。實(shí)施例4192-(3-氯代苯基)-4-(2-環(huán)丙-1-乙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-環(huán)丙基乙醇代替異丁醇(得量0.114g，78％)。mp 124-128℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.00(m，2H)，0.32(m，2H)，0.61(m，1H)，1.49(q，J＝6Hz，2H)，3.30(s，3H)，4.50(t，J＝6Hz，2H)，7.58(m，3H)，7.76(m，1H)，7.91(m，2H)，8.07(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 445(M+H)+，462(M+NH4)+。C22H21ClN2O4S的分析計(jì)算值C，59.39；H，4.76；N，6.30。實(shí)測(cè)值C，58.92；H，4.94；N，6.15。實(shí)施例4202-(4-氟代苯基)-4-(4-甲基戊基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例362的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3-氯代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用4-甲基戊烷-1-溴化鎂代替氯化環(huán)戊基鎂(得量0.165g，99％)。mp 112-115℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，J＝7Hz，6H)，1.07(q，J＝7Hz，2H)，1.32-1.53(m，3H)，2.45(t，2H)，3.31(s，3H)，7.37(m，2H)，7.66(m，2H)，7.76(m，2H)，8.00(s，1H)，8.10(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 429(M+H)+，446(M+NH4)+。C23H25FN2O3S的分析計(jì)算值C，64.47；H，5.88；N，6.54。實(shí)測(cè)值C，64.44；H，5.90；N，6.49。實(shí)施例4212-(3-氯代苯基)-4-(4-甲基戊基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例362的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-甲基戊烷-1-溴化鎂代替氯化環(huán)戊基鎂(得量165mg，98％)。油狀物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.76(d，J＝6Hz，6H)，1.07(m，2H)，1.33-1.55(m，3H)，2.45(m，2H)，3.32(s，3H)，7.51-7.65(m，4H)，7.76(m，2H)，8.03(s，1H)，8.11(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 445(M+H)+，462(M+NH4)-。C23H25ClN2O3S的分析計(jì)算值C，62.06；H，5.66；N，6.30。實(shí)測(cè)值C，61.86；H，5.64；N，6.18。實(shí)施例4222-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3-氯代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用3-甲基-2-丁烯-1-醇代替異丁醇(得量0.1284g，88％)。mp 128-132℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.58(s，3H)，1.67(s，3H)，3.30(s，3H)，4.95(d，J＝7Hz，2H)，5.31(m，1H)，7.38(m，2H)，7.65(m，2H)，7.89(m，2H)，8.06(m，2H)，8.18(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 429(M+H)+，446(M+NH4)+。C22H21FN2O4S的分析計(jì)算值C，61.67；H，4.94；N，6.54。實(shí)測(cè)值C，61.41；H，4.95；N，6.47。實(shí)施例4232-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲基-2-丁烯-1-醇代替異丁醇(得量0.119g，81％)。mp 113-115℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.58(s，3H)，1.67(s，3H)，3.31(s，3H)，4.96(m，2H)，5.32(m，1H)，7.58(m，3H)，7.75(m，1H)，7.89(m，2H)，8.07(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(APCI+QlMS)445(M+H)+，(APCI-QlMS)479(M+35)-。C22H21ClN2O4S的分析計(jì)算值C，59.39；H，4.76；N，6.30。實(shí)測(cè)值C，59.14；H，4.66；N，6.16。實(shí)施例4242-(4-氟代苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3-氯代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用4-甲基-3-戊烯-1-醇代替異丁醇(得量0.1165g，77％)。mp 111-114℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，2.26(m，2H)，3.30(s，1H)，4.43(t，J＝7Hz，2H)，4.96(m，1H)，7.37(m，2H)，7.65(m，2H)，7.91(m，2H)，8.06(m，2H)，8.18(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 443(M+H)+，460(M+NH4)+。C23H23FN2O4S的分析計(jì)算值C，62.43；H，5.24；N，6.33。實(shí)測(cè)值C，62.32；H，5.30；N，6.25。實(shí)施例4252-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基-3-丁烯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3-氯代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用3-甲基-3-丁烯-1-醇代替異丁醇(得量0.1327g，91％)。mp 109-111℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.61(s，3H)，2.32(t，J＝7Hz，2H)，3.30(s，3H)，4.56(t，J＝7Hz，2H)，4.63(bs，1H)，4.68(bs，1H)，7.37(m，2H)，7.66(m，2H)，7.90(m，2H)，8.05(m，2H)，8.19(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z429(M+H)+，446(M+NH4)+。C22H21FN2O4S的分析計(jì)算值C，61.67；H，4.94；N，6.54。實(shí)測(cè)值C，61.50；H，5.00；N，6.45。實(shí)施例4262-(3-氯代苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-甲基-3-戊烯-1-醇代替異丁醇(得量0.1149g，76％)。mp 110-111℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，3H)，1.55(s，3H)，2.27(m，2H)，3.30(s，3H)，4.44(t，J＝6Hz，2H)，4.96(m，1H)，7.52-7.64(m，3H)，7.75(m，1H)，7.91(m，2H)，8.06(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 459(M+H)+，476(M+NH4)+。C23H23ClN2O4S的分析計(jì)算值C，60.19；H，5.05；N，6.10。實(shí)測(cè)值C，60.06；H，4.90；N，5.96。實(shí)施例4272-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基-3-丁烯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例335的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲基-3-丁烯-1-醇代替異丁醇(得量0.1159g，79％)。mp 110-112℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.62(s，3H)，2.32(t，J＝7Hz，2H)，3.30(s，3H)，4.57(t，J＝6Hz，2H)，4.63(bs，1H)，4.68(bs，1H)，7.51-7.64(m，3H)，7.76(m，1H)，7.90(m，2H)，8.05(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 445(M+H)+，462(M+NH4)-。C22H21ClN2O4S的分析計(jì)算值C，59.39；H，4.76；N，6.30。實(shí)測(cè)值C，59.27；H，4.68；N，6.18。實(shí)施例4282-(4-氟代苯基)-4-(1，5-己二烯基-3-氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例178的方法制備標(biāo)題化合物，但用1，5-己二烯-3-醇代替2-乙基-1-己醇(得量150mg，85％)。mp 104-105℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.42(m，2H)，3.30(s，3H)，5.00(m，2H)，5.17(m，2H)，5.64(m，2H)，7.36(t，J＝9Hz，2H)，7.64(m，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)，8.19(s，1H)。MS(APCI+)m/z 441(M+H)+；(APCI-)m/z475(M+Cl)-。C23H21FN2O4S的分析計(jì)算值C，62.71；H，4.80；N，6.35。實(shí)測(cè)值C，62.96；H，4.93；N，5.85。實(shí)施例4292-(4-氟代苯基)-4-(5-甲基-2-己氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例178的方法制備標(biāo)題化合物，但用5-甲基-2-己醇代替2-乙基-1-己醇(得量150mg，82％)。mp 102-103℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.73(d，J＝7Hz，6H)，1.04(m，2H)，1.14(d，J＝7Hz，3H)，1.40(m，3H)，3.29(s，3H)，5.12(m，1H)，7.36(t，J＝9Hz，2H)，7.66(m，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.19(s，1H)。MS(APCI+)m/z459(M+H)-；(APCI-)m/z 493(M+Cl)-。C24H27FN2O4S的分析計(jì)算值C，62.86；H，5.93；N，6.10。實(shí)測(cè)值C，62.83；H，5.99；N，6.07。實(shí)施例4302-(4-氟代苯基)-4-(2-乙基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例178的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-乙基-1-丁醇代替2-乙基-1-己醇(得量140mg，80％)。mp 107-108℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7Hz，6H)，1.20(五重峰，J＝7Hz，4H)，1.40(m，1H)，3.29(s，3H)，4.29(d，J＝7Hz，2H)，7.37(t，J＝9Hz，2H)，7.66(m，2H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.19(s，1H)。MS(APCI+)m/z 445(M+H)-；(APCI-)m/z 479(M+Cl)-。C23H25FN2O4S的分析計(jì)算值C，62.14；H，5.66；N，6.30。實(shí)測(cè)值C，62.05；H，5.86；N，6.30。實(shí)施例4322-(4-氟代苯基)-4-(2-硫代異丙基-1-乙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例178的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(異丙硫基)乙醇代替2-乙基-1-己醇(得量138mg，74％)。mp 137-139℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝7Hz，6H)，2.77(t，J＝7Hz，2H)，2.88(五重峰，J＝7Hz，1H)，3.29(s，3H)，4.58(t，J＝7Hz，2H)，7.37(t，J＝9Hz，2H)，7.66(m，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)，8.18(s，1H)。MS(APCI+)m/z 463(M+H)+。C22H23FN2O4S2的分析計(jì)算值C，57.12；H，5.01；N，6.05。實(shí)測(cè)值C，56.82；H，4.91；N，5.99。實(shí)施例4332-(4-氟代苯基)-4-(3-甲硫基-1-己氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例178的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-(甲硫基)-1-己醇代替2-乙基-1-己醇(得量155mg，79％)。mp 90-92℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，4H)，1.76(m，2H)，2.82(s，3H)，2.38(m，1H)，3.29(s，3H)，4.55(m，2H)，7.37(t，J＝9Hz，2H)，7.66(m，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)，8.18(s，1H)。MS(APCI+)m/z 491(M+H)+；(APCI-)m/z 525(M+Cl)-。C24H27FN2O4S2的分析計(jì)算值C，58.75；H，5.54；N，5.70。實(shí)測(cè)值C，58.66；H，5.54；N，5.66。實(shí)施例4342-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基-4-戊烯基-1-氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例178的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-甲基-4-戊烯-1-醇代替2-乙基-1-己醇(得量135mg，76％)。mp 106-107℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.76(d，J＝7Hz，3H)，1.78(m，2H)，2.00(m，1H)，3.29(s，3H)，4.25(m，2H)，4.90(m，2H)，5.67(m，1H)，7.37(t，J＝9Hz，2H)，7.66(m，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)，8.18(s，1H)。MS(APCI+)m/z 443(M+H)+；(APCI-)m/z 477(M+Cl)-。C23H23FN2O4S的分析計(jì)算值C，62.42；H，5.23；N，6.33。實(shí)測(cè)值C，62.13；H，5.12；N，6.22。實(shí)施例4352-(3，4-二氟苯基)-4-(3-三氟甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮向2-(3，4-二氟苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(189mg，0.5mmol)、三苯膦(262mg，1mmol)和3-三氟甲基-1-丁醇(66mg，0.5mmol)的THF(25ml)溶液中滴加DIAD(0.2ml，1mmol)的THF(5ml)溶液，于室溫下攪拌得到的混合物8小時(shí)，真空濃縮該混合物，殘留物經(jīng)層析(硅膠，1∶1己烷-乙酸乙酯)，提供所需產(chǎn)物(得量180mg，71％)。mp 126-128℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.96(d，J＝7Hz，3H)，1.55(m，1H)，1.97(m，1H)，2.30(m，1H)，3.29(s，3H)，4.46(m，2H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(m，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(APCI+)m/z 503(M+H)+；(APCI-)m/z537(M+Cl)-。C22H19F5N2O4S的分析計(jì)算值C，52.59；H，3.81；N，5.57。實(shí)測(cè)值C，52.70；H，3.73；N，5.63。實(shí)施例4362-(3，4-二氟苯基)-4-乙氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例178的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-對(duì)甲苯磺酰基氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并用乙醇代替2-乙基-1-己醇(得量25mg，12％)。mp 121-123℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7Hz，3H)，3.30(s，3H)，4.51(q，J＝7Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(m，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(APCI+)m/z 407(M+H)-；(APCI-)m/z 441(M+Cl)-。C19H16F2N2O4S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，55.53；H，4.04；N，6.81。實(shí)測(cè)值C，55.58；H，4.21；N，6.61。實(shí)施例4372-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例178的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并用4-甲基-1-戊醇代替2-乙基-1-己醇(得量120mg，52％)。mp98-99℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.73(d，J＝7Hz，6H)，1.02(m，2H)，1.29(m，1H)，1.54(m，2H)，3.30(s，3H)，4.40(t，J＝7Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(m，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(APCI+)m/z 463(M+H)+；(APCI-)m/z 497(M+Cl)-。C23H24F2N2O4S的分析計(jì)算值C，59.72；H，5.23；N，6.05。實(shí)測(cè)值C，59.57；H，5.28；N，6.01。實(shí)施例4382-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-2-戊氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例178的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-對(duì)甲苯磺酰基氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并用4-甲基-2-戊醇代替2-乙基-1-己醇(得量115mg，50％)。mp132-133℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.80(d，J＝7Hz，3H)，0.87(d，J＝7Hz，3H)，1.10(d，J＝7Hz，3H)，1.26(m，1H)，1.50(m，1H)，1.63(m，1H)，3.30(s，3H)，5.31(m，1H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(m，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(APCI+)m/z463(M+H)-；(APCI-)m/z 497(M+Cl)-。C23H24F2N2O4S的分析計(jì)算值C，59.72；H，5.23；N，6.05。實(shí)測(cè)值C，59.44；H，5.26；N，5.99。實(shí)施例4392-(3，4-二氟苯基)-4-(2-環(huán)戊基-1-乙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例178的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并用2-環(huán)戊基-1-乙醇代替2-乙基-1-己醇(得量115mg，60％)。mp 100-101℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.00(m，2H)，1.38(m，2H)，1.57(m，7H)，3.30(s，3H)，4.42(t，J＝7Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(m，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(APCI+)m/z 475(M+H)-；(APCI-)m/z 509(M+Cl)-。C24H24F2N2O4S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，60.17；H，5.15；N，5.84。實(shí)測(cè)值C，60.12；H，5.14；N，5.76。實(shí)施例4402-(3，4-二氟苯基)-4-(2-環(huán)戊-2-烯-1-乙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例178的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并用2-環(huán)戊-2-烯-1-乙醇代替2-乙基-1-己醇(得量95mg，48％)。mp 126-127℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.30(m，1H)，1.57(六重峰，J＝7Hz，1H)，1.69(六重峰，J＝7Hz，1H)，1.87(m，2H)，2.57(m，1H)，3.30(s，3H)，4.45(m，2H)，5.60(m，1H)，5.68(m，1H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(m，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(APCI+)m/z 473(M+H)-；(APCI-)m/z 507(M+Cl)-。C24H22F2N2O4S的分析計(jì)算值C，61.00；H，4.69；N，5.92。實(shí)測(cè)值C，60.76；H，4.65；N，5.80。實(shí)施例4412-(2-羥基-2-苯乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮于40℃，將實(shí)施例46的產(chǎn)物、2-苯甲酰甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(700mg，1.5mmol)和硼氫化鈉(69mg，1.8mmol)在乙醇(200ml)中的混合物攪拌2小時(shí)。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，使殘留物在乙酸乙酯和2N鹽酸水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液得到淡黃色固體，將其從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，提供為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(得量540mg，78％)。mp 205-207℃。1H MR(300 MHz，CDCl3)δ3.07(s，3H)，3.75(br s，1H)，4.63-4.47(m，2H)，5.33(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.00(t，J＝9Hz，2H)，7.20(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.30-7.45(m，5H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 465(M+H)+。C25H21FN2O4S的分析計(jì)算值C，64.64；H，4.55；N，6.03。實(shí)測(cè)值C，64.34；H，4.66；N，5.93。實(shí)施例4422-(2-甲氧基-2-苯乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮于室溫下，將實(shí)施例441的產(chǎn)物、2-(2-羥基-2-苯乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(210mg，0.45mmol)、碘代甲烷(56μl，0.90mmol)和氫化鈉(18mg，0.59mmol)的80％油分散液在無(wú)水DMF(16ml)中的混合物攪拌18小時(shí)。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和2N鹽酸水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液得到黃色油狀物，將其經(jīng)柱層析(硅膠，70∶30己烷/乙酸乙酯)純化。合并含有產(chǎn)物的部分，真空濃縮，用己烷研磨該殘留物提供標(biāo)題化合物(得量75mg，34.7％)。mp 135-137℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.07(s，3H)，3.26(s，3H)，4.33-4.52(m，2H)，4.91(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，6.99(t，J＝9Hz，2H)，7.20(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.31-7.50(m，7H)，7.87(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 479(M+H)-。C26H23FN2O4S的分析計(jì)算值C，65.25；H，4.84；N，5.85。實(shí)測(cè)值C，64.98；H，4.83；N，5.81。實(shí)施例4432-(2-甲氧基亞氨基-2-苯乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮將實(shí)施例46的產(chǎn)物、2-苯甲酰甲基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(220mg，0.476mmol)、甲氧基胺鹽酸鹽(318mg，3.8mmol)和乙酸鈉(518mg，3.8mmol)在甲醇(100ml)中的混合物在回流下攪拌48小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，使殘留物在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液得到棕色油狀物，將其經(jīng)柱層析(硅膠，70∶30己烷/乙酸乙酯)純化。合并含有產(chǎn)物的部分并真空濃縮。殘留物從甲醇/水中結(jié)晶，提供為E肟和Z肟混合物的標(biāo)題化合物(得量82mg，35％)。mp 95-99℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.03(s，3H)，4.07(s，3H)，5.57(s，2H)，6.94(t，J＝9Hz，2H)，7.07(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.24(d，J＝9Hz，2H)，7.31-7.37(m，3H)，7.60-7.67(m，2H)，7.74(s，1H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 492(M+H)-。C26H22FN3O4S的分析計(jì)算值C，63.53；H，4.51；N，8.54。實(shí)測(cè)值C，63.40；H，4.51；N，8.31。實(shí)施例4442-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基戊基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例255的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴代-4-甲基戊烷代替3，4-二氟芐基溴(得量145mg，58％)。mp 111-113℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，6H)，1.09(m，2H)，1.4(m，3H)，2.48(m，2H)，3.4(s，3H)，7.61(m，2H)，7.75(d，2H)，7.81(m，1H)，8.02(s，1H)，8.1(d，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 447(M+H)+，464(M+NH4)+。C23H24F2N2O3S的分析計(jì)算值C，61.87；H，5.42；N，6.27。實(shí)測(cè)值C，61.76；H，5.55；N，6.11。實(shí)施例4452-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例384的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例347)代替2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量248mg，42％)。mp 149-151℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.8(d，J＝6Hz，6H)，1.48(m，2H)，1.54(m，1H)，4.4(t，2H)，7.51(m，3H)，7.6(m，1H)，7.85(m，3H)，7.95(d，J＝9H，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z450(M+H)+，467(M+NH4)+。C21H21F2N3O4S的分析計(jì)算值C，56.12；H，4.71；N，9.35。實(shí)測(cè)值C，56.12；H，4.67；N，9.15。實(shí)施例4462-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例90D的方法，使在實(shí)施例90C中制備的中間體2-(2，2，2-三氟乙基)-4-羥基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮與2，2-二-甲基丙醇反應(yīng)，提供2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。
用1當(dāng)量間-氯代過苯甲酸氧化該產(chǎn)物，提供二甲亞砜。根據(jù)實(shí)施例68的方法將該亞砜轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，但用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲基亞硫?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基亞硫?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量125mg，53％)。mp 123-124℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.82(s，9H)，4.18(s，2H)，4.82(q，J＝9Hz，2H)，4.84(s，2H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，7.81(s，1H)，8.04(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 420(M+H)+。C17H20F3N3O4S的分析計(jì)算值C，48.68；H，4.80；N，10.01。實(shí)測(cè)值C，48.76；H，4.77；N，9.94。實(shí)施例4472-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例83的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲基-1-丁醇代替異丙醇(得量65mg，85％)。mp 111-113℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.84(d，J＝6Hz，6H)，1.51(m，2H)，1.63(m，1H)，3.11(s，3H)，4.54(t，J＝6Hz，2H)，4.83(q，J＝9Hz，2H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 419(M+H)+。C18H21F3N2O4S的分析計(jì)算值C，51.66；H，5.05；N，6.69。實(shí)測(cè)值C，51.91；H，5.06；N，6.56。實(shí)施例4482-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例90D的方法，使在實(shí)施例90C中制備的中間體，2-(2，2，2-三氟乙基)-4-羥基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮與3-甲基-1-丁醇反應(yīng)，提供2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。
用1當(dāng)量間-氯代過苯甲酸氧化該產(chǎn)物，提供二甲亞砜。根據(jù)實(shí)施例68的方法將該亞砜轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，但用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基亞硫?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基亞硫?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量65mg，50％)。mp 123-124℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.84(d，J＝6Hz，6H)，1.52(q，J＝6Hz，2H)，1.60(h，J＝7.5Hz，1H)，4.52(t，J＝6Hz，2H)，4.83(q，J＝9Hz，2H)，4.90(s，2H)，7.69(d，J＝9Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.04(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 420(M+H)-。C17H20F3N3O4S的分析計(jì)算值C，48.68；H，4.80；N，10.01。實(shí)測(cè)值C，48.86；H，4.83；N，9.92。實(shí)施例4492-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例90D的方法，使在實(shí)施例90C中制備的中間體，2-(2，2，2-三氟乙基)-4-羥基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮與2-甲基-1-丙醇反應(yīng)，提供2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。
用1當(dāng)量間-氯代過苯甲酸氧化該產(chǎn)物，提供二甲亞砜。根據(jù)實(shí)施例68的方法將該亞砜轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，但用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基亞硫酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基亞硫?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量120mg，40％)。mp 170-172℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.83(d，J＝6Hz，6H)，1.9(m，1H)，4.3(m，2H)，4.82(s，2H)，4.88(m，2H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，7.79(s，1H)，8.03(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 406(M+H)-。C16H18F3N3O4S的分析計(jì)算值C，47.4；H，4.47；N，10.36。實(shí)測(cè)值C，47.48；H，4.36；N，10.25。實(shí)施例4502-(2，3，3-三氟丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮通過實(shí)施例11的方法，使實(shí)施例4的產(chǎn)物，2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮進(jìn)行N-脫芐基化，提供4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。使該中間體與1當(dāng)量1-甲磺酰基氧基-2，3，3-三氟-2-丙烷(實(shí)施例88A)在乙酸乙酯中混合，接著與1當(dāng)量碳酸銫混合。將該反應(yīng)混合物加熱至50℃5小時(shí)。水處理后，接著層析提供2-(2，3，3-三氟丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(650mg，63％)。用1當(dāng)量間-氯代過苯甲酸氧化該產(chǎn)物，提供二甲亞砜，根據(jù)實(shí)施例68的方法將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，但用2-(2，3，3-三氟丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基亞硫?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基亞硫酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量65mg，35％)。mp 190-193℃。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ5.07(s，2H)，5.10(dt，J＝21Hz，J＝3Hz，2H)，7.05(m，4H)，7.19(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.87(t，J＝7.5Hz，1H)。MS(ESI-NH3)m/z 456(M-H)-。C19H12F5N3O3S的分析計(jì)算值C，49.89；H，2.64；N，9.18。實(shí)測(cè)值C，49.89；H，2.73；N，9.03。實(shí)施例4512-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例178的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲基-1，3-丁二醇代替2-乙基-1-己醇(得量110mg，61％)。mp 133-134℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(s，6H)，1.72(t，J＝7Hz，2H)，3.29(s，3H)，4.32(s，1H)，4.53(t，J＝7Hz，2H)，7.37(t，J＝9Hz，2H)，7.66(m，2H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.19(s，1H)。MS(APCI+)m/z 447(M+H)+；(APCI-)m/z 481(M+Cl)-。C22H23FN2O5S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，58.59；H，5.25；N，6.21。實(shí)測(cè)值C，58.42；H，5.00；N，6.02。實(shí)施例4522-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例178的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(4-氟代苯基)-4-對(duì)甲苯磺?；趸?5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用2-甲基-1，2-丙二醇代替2-乙基-1-己醇(得量55mg，31％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.97(s，6H)，3.30(s，3H)，4.20(s，2H)，4.54(s，1H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(m，1H)，7.98(d，J＝9Hz，2H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)，8.21(s，1H)。MS(APCI+)m/z 451(M+H)-；(APCI-)m/z485(M+Cl)-。C21H20F2N2O5S的分析計(jì)算值C，55.99；H，4.47；N，6.21。實(shí)測(cè)值C，56.00；H，4.48；N，5.87。實(shí)施例4532-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮從實(shí)施例233的反應(yīng)混合物中分離到作為未反應(yīng)的原料的氧化產(chǎn)物的標(biāo)題化合物(得量22mg，8％)。mp 113-115℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.3(s，3H)，4.1(s，3H)，7.53(m，1H)，7.63(m，1H)，7.8(m，1H)，8.15(d，2H)，8.2(s，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+，410(M+NH4)+。C18H14F2N2O4S的分析計(jì)算值C，55.10；H，3.60；N，7.14。實(shí)施例4542-(2，3，4，5，6-五氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(二甲基氨基)甲基氨基磺?；交鵠-3(2H)-噠嗪酮從實(shí)施例125的反應(yīng)混合物中分離到作為與溶劑，N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)生成的產(chǎn)物的標(biāo)題化合物(得量53mg，16％)。mp 194-196℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.17(s，3H)，5.49(s，2H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.20(d，J＝9Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.82(d，J＝9Hz，2H)，8.14(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 581(M+H)+。C26H18F6N4O3S的分析計(jì)算值C，53.79；H，3.12；N，9.65。實(shí)測(cè)值C，53.50；H，3.24；N，9.56。實(shí)施例4552-(2，4-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(二甲基氨基)甲基氨基磺?；交鵠-3(2H)-噠嗪酮從實(shí)施例124的反應(yīng)混合物中分離到作為與溶劑，N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)生成的產(chǎn)物的標(biāo)題化合物(得量55mg，18％)。mp 193-195℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.03(s，3H)，3.16(s，3H)，5.43(s，2H)，6.88(m，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.20(d，J＝9Hz，2H)，7.52(m，1H).7.81(d，J＝9Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.13(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 527(M+H)+。C26H21F3N4O3S的分析計(jì)算值C，59.30；H，4.02；N，10.64。實(shí)測(cè)值C，59.08；H，3.97；N，10.48。實(shí)施例456(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基硒?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例456A4-溴代硒代苯甲醚劇烈攪拌下，將剛粉碎的鎂屑(6.1g，0.25mol)懸浮于乙醚(360ml)和1，4-二溴代苯(10g，0.04mol)的溶液中。使該溶液回流30分鐘，不引發(fā)反應(yīng)。加入幾粒晶體碘，以引發(fā)該反應(yīng)至自身持續(xù)回流。維持該回流，同時(shí)緩慢加入剩余的1，4-二溴代苯(49g，0.21mol)。1，4-二溴代苯的加入完成后，使該反應(yīng)物再回流2小時(shí)。當(dāng)所有的鎂屑幾乎消耗光時(shí)，將黃/灰色多相溶液冷卻至23℃，用刮勺分次少量加入硒(19g，0.24mol)，以便維持溫和的回流。粘附在燒瓶壁上的硒用另外的乙醚洗去。加入后，于23℃攪拌該溶液20分鐘，然后冷卻至0℃。將甲基碘(35.5g，0.25mol)的乙醚(20ml)溶液緩慢滴加到該反應(yīng)混合物中。加入完畢后，移去冷浴，于23℃攪拌該溶液3小時(shí)。將該反應(yīng)液緩慢傾入冰水/1M HCl中，然后通過玻璃棉濾塞過濾該兩相溶液。分離乙醚層，用乙醚提取水相兩次以上。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的乙醚提取物，過濾并真空濃縮，提供半-粘稠的橙色油。于-20靜置過夜，形成較大的黃色針晶。通過移液管吸出殘留的油，得到17g(27％)結(jié)晶產(chǎn)物。(J.Org.Chem.，1983，48，4169)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.46(s，3H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 248(Se76M+H)+，m/z 250(Se78M+H)+，m/z 252(Se80M+H)-，和m/z 254(Se82M+H)-。實(shí)施例456B2，4-雙(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基硒代)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例228的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基硒代)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(根據(jù)實(shí)施例194C的方法制備，但用得自實(shí)施例1的4-(甲基硒代)苯硼酸代替4-(甲硫基)苯硼酸)代替2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮和用4-氟代苯基溴化鎂代替氯化環(huán)己基鎂(得量44mg，69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(s，3H)，6.98(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.23-7.31(m，2H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65-7.72(m，2H)，8.00(s，1H)。MS(APCI+)m/z 455(M+H)-。實(shí)施例456C2，4-雙(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基硒?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮于23℃，用3-氯代過苯甲酸(100mg，342mmol，57-86％)處理2，4-雙(4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基硒代)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(40mg，88.1mmol)的二氯甲烷(2ml)的攪拌溶液。2小時(shí)后，反應(yīng)似乎只完成了50％多一點(diǎn)。加入另外的3-氯代過苯甲酸(80mg，274mmol，57-86％)。于23℃再攪拌另外16小時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行完全。用乙酸乙酯稀釋該溶液并小心地與亞硫酸氫鈉溶液振搖(兩次)數(shù)分鐘，以消耗過量的3-氯代過苯甲酸。順序用飽和碳酸鈉溶液(兩次)、水和鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(快速硅膠，丙酮/二氯甲烷/己烷2∶2∶1)，提供產(chǎn)物(得量40mg，93％)。(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1985，569)。mp 110-150℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.32(s，3H)，6.91(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.14-7.27(m，4H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65-7.73(m，2H)，7.97(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 487(M+H)-和m/z 504(M+NH4)-。C23H16F2N2O3Se·0.5H2O的分析計(jì)算值C，55.88；H，3.46；N，5.66。實(shí)測(cè)值C，55.60；H，3.61；N，5.29。實(shí)施例4572-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法，用4-(3，4-二氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并用3，4-二氟代溴代苯代替1-溴代-4-氟代苯制備標(biāo)題化合物(得量185mg，46.5％)。mp 182-185℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.32(m，1H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.6(m，2H)，7.85(m，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.3(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 457(M+H)+，474(M+NH4)+。實(shí)施例4582-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例62的方法，用4-(3-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮制備標(biāo)題化合物(得量135mg，34％)。mp 199-201℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.32(m，1H)，7.39(t，1H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.71(m，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.27(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)-，456(M+NH4)+。實(shí)施例4592-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮于-78℃，向2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(139mg，0.309mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(71.2mg，0.309mmol)的THF(25ml)溶液中滴加1M NaHMDS(0.93ml，0.928mmol)的THF溶液。加入后，于-78℃再攪拌該反應(yīng)物45分鐘(或直至TLC指示原料消失)，然后用1N氫氧化鈉(20ml)處理。于室溫下再攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，加入乙酸鈉三水合物(758mg，5.57mmol)，接著加入羥胺-O-磺酸(630mg，5.57mmol)和水(50ml)。于室溫下再攪拌得到的混合物18小時(shí)，然后用乙酸乙酯提取。用水、鹽水洗滌提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，殘留物經(jīng)層析(硅膠，1∶1己烷-乙酸乙酯)純化，提供標(biāo)題化合物(得量25mg，18％)。mp 65-69℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.0(s，6H)，4.2(s，2H)，4.56(s，1H)，7.51(m，3H)，7.6(m，1H)，7.85(m，1H)，7.95(s，4H)，8.21(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 451(M+H)+，467(M+NH4)-。實(shí)施例4602-(3，4-二氟苯基)-4-(2-氧代-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮于室溫下，通過滴加DIAD(0.4ml，2mmol)的THF(5ml)溶液對(duì)2-(3，4-二氟苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(378mg，1mmol)、三苯膦(524mg，2mmol)和丙酮醇(74mg，1mmol)的THF(25ml)溶液進(jìn)行處理。于室溫下攪拌該混合物6小時(shí)并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(硅膠，1∶1己烷-乙酸乙酯)，提供所需產(chǎn)物(得量205mg，48％)。mp169-170℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，3.30(s，3H)，5.30(s，2H)，7.48(m，1H)，7.62(q，J＝10Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)，8.21(s，1H)。MS(APCI+)m/z 435(M+H)-；(APCI-)m/z 469(M+Cl)-。C20H16F2N2O5S·0.75H2O的分析計(jì)算值C，53.62；H，3.93；N，6.25。實(shí)測(cè)值C，53.26；H，3.61；N，6.08。 實(shí)施例4612-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(甲氧基亞氨基)-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮用甲氧基胺鹽酸鹽(84mg，1mmol)和乙酸鈉三水合物(138mg，1mmol)處理得自實(shí)施例460的2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-氧代-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(150mg，0.3mmol)在水(10ml)和二氧六環(huán)(20ml)中的混合物。于室溫下攪拌該混合物6小時(shí)。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物，經(jīng)柱層析(硅膠，1∶1己烷-乙酸乙酯)純化，提供標(biāo)題化合物(得量20mg，15％)。mp 143-145℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.63(s，3H)，3.30(s，3H)，3.74(s，3H)，4.93(s，2H)，7.54(m，1H)，7.65(q，J＝10Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.24(s，1H)。MS(APCI+)m/z 464(M+H)+；(APCI-)m/z 498(M+Cl)-。C21H19F2N3OS的分析計(jì)算值C，54.42；H，4.13；N，9.06。實(shí)測(cè)值C，54.33；H，3.93；N，8.92。實(shí)施例462(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例462A(R)-3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙醇用70％HClO4(0.1ml)處理(S)-(+)-甲基3-羥基-2-甲基丙酸酯(1.18g，10mmol)的乙酸叔丁酯(30ml)溶液，于室溫下將該反應(yīng)混合物置于一密封的燒瓶中24小時(shí)。然后將該混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙醚提取。真空除去乙醚，使殘留物溶于THF(50ml)中。向生成的溶液中加入硼氫化鈉(925mg，25mmol)并于55℃滴加甲醇(10ml)。該反應(yīng)于55℃繼續(xù)進(jìn)行1小時(shí)，然后使其冷卻至室溫，用10％檸檬酸酸化至pH5，用乙酸乙酯提取。用水、鹽水洗滌乙酸酯提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(硅膠，2∶1己烷-乙酸乙酯)，提供(R)-3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙醇(得量1g，68％)。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝7Hz，3H)，1.20(s，9H)，2.03(m，1H)，3.30(t，J＝12Hz，1H)，3.53(dd，J＝4.5Hz，12Hz，1H)，3.70(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 164(M+NH4)-。實(shí)施例462B(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮于室溫下，向2-(3，4-二氟苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(378mg，1mmol)、三苯膦(524mg，2mmol)和實(shí)施例462A的產(chǎn)物(146mg，1mmol)的THF(25ml)溶液中滴加DIAD(0.4ml，2mmol)的THF(5ml)溶液。于室溫下攪拌混合物6小時(shí)并真空濃縮。使殘留物通過硅膠墊(己烷-乙酸乙酯作為洗脫液)，提供550mg粗純化的(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮，還混有還原的DIAD。MS(APCI+)m/z 507(M+H)-；(APCI-)m/z 541(M+Cl)-。實(shí)施例462C(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-l-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮使實(shí)施例462B(100mg，約0.2mmol)在TFA(5ml)中的混合物于室溫下放置24小時(shí)。然后真空濃縮該混合物，殘留物用飽和碳酸鈉溶液中和，用乙酸乙酯提取。經(jīng)柱(硅膠，1∶2己烷-乙酸乙酯)純化，得到泡沫狀產(chǎn)物(得量51mg，56％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，J＝7Hz，3H)，1.81(六重峰，J＝7Hz，1H)，3.21(d，J＝6Hz，2H)，3.30(s，3H)，4.29(dd，J＝6Hz，12Hz，1H)，4.40(dd，J＝6Hz，12Hz，1H)，4.48(br s，1H)，7.52(m，1H)，7.61(m，1H)，7.80(m，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.20(s，1H)。MS(APCI+)m/z 451(M+H)+；(APCI-)m/z485(M+Cl)-。C21H20F2N2O5S的分析計(jì)算值C，55.99；H，4.47；N，6.21。實(shí)測(cè)值C，55.65；H，4.65；N，5.92。實(shí)施例463(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮通過實(shí)施例462中所述方法制備標(biāo)題化合物，但用(R)-(-)-甲基3-羥基-2-甲基丙酸酯代替(S)-(+)-甲基3-羥基-2-甲基丙酸酯(得量65mg，61％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，J＝7Hz，3H)，1.81(六重峰，J＝7Hz，1H)，3.21(t，J＝6Hz，2H)，3.30(s，3H)，4.29(dd，J＝6Hz，12Hz，1H)，4.40(dd，J＝6Hz，12Hz，1H)，4.49(t，J＝6Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.61(m，1H)，7.80(m，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.20(s，1H)。MS(APCI+)m/z 451(M+H)+；(APCI-)m/z 485(M+Cl)-。C21H20F2N2O5S的分析計(jì)算值C，55.99；H，4.47；N，6.21。實(shí)測(cè)值C，55.62；H，4.52；N，6.06。實(shí)施例464(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮于-78℃，向(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例462B，450mg，約0.9mmol)和DBAD(207mg，0.9mmol)的THF(25ml)溶液中滴加1MLiHMDS溶液(3ml，3mmol)，于-78℃攪拌生成的混合物2小時(shí)。使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，加?N氫氧化鈉(5ml，5mmol)。于室溫下12小時(shí)后，加入乙酸鈉三水合物(2.76g，20mmol)和水(10ml)，接著加入羥胺-O-磺酸(2g，15mmol)，于室溫下攪拌混合物5小時(shí)。用乙酸乙酯提取產(chǎn)物，經(jīng)層析(硅膠，1∶2己烷-乙酸乙酯)純化，提供粗品中間體(得量160mg，35％)。MS(APCI+)m/z 508(M+H)-；(APCI-)m/z 542(M+Cl)-。
將TFA(5ml)加入上面的中間體中，于室溫下，使生成的溶液靜置24小時(shí)。真空除去TFA，然后用飽和碳酸氫鈉中和殘余物，用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，然后過濾。真空濃縮濾液，殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，1∶2己烷-乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(得量50mg，33％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.76(d，J＝7Hz，3H)，1.81(六重峰，J＝7Hz，1H)，3.22(t，J＝6Hz，2H)，4.28(dd，J＝6Hz，12Hz，1H)，4.40(dd，J＝6Hz，12Hz，1H)，4.50(t，J＝6Hz，1H)，7.51(m，3H)，7.61(m，1H)，7.80(m，1H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，8.20(s，1H)。MS(APCI+)m/z 452(M+H)+；(APCI-)m/z 486(M+Cl)-。實(shí)施例465(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮通過實(shí)施例464中所述方法，但用(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮制備所需物質(zhì)(得量30mg，20％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.76(d，J＝7Hz，3H)，1.81(六重峰，J＝7Hz，1H)，3.22(t，J＝6Hz，2H)，4.28(dd，J＝6Hz，12Hz，1H)，4.40(dd，J＝6Hz，12Hz，1H)，4.50(t，J＝6Hz，1H)，7.51(m，3H)，7.61(m，1H)，7.80(m，1H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，8.20(s，1H)。MS(APCI+)m/z 452(M+H)+；(APCI-)m/z 486(M+Cl)-。C20H19F2N3O5S的分析計(jì)算值C，53.21；H，4.24；N，9.30。實(shí)測(cè)值C，53.45；H，5.53；N，9.50。實(shí)施例4662-(4-氟代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例178的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-甲基-1，4-丁二醇代替2-乙基-1-己醇，通過多次制備性薄層層析，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，分離區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物(得量65mg，19％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.87(d，J＝8.1Hz，3H)，1.48-1.87(m，4H)，3.13(s，3H)，3.41(dd，J＝6.3，13.5Hz，1H)，3.46(dd，J＝6.3，13.5Hz，1H)，4.48-4.63(m，2H)，7.15-7.24(m，2H)，7.58-7.66(m，2H)，7.79(d，J＝10.5Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.07(d，J＝10.5Hz，2H)；MS(APCI+)m/z 447(M+H)+。實(shí)施例4672-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氧代-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例460的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-羥基-2-丁酮代替丙酮醇(得量95.0mg，21％)。mp 134-135℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.06(s，3H)，2.81(t，J＝9Hz，2H)，3.13(s，3H)，4.75(t，J＝9Hz，2H)，7.30(m，1H)，7.45(m，1H)，7.58(m，1H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，7.89(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 449(M+H)-，466(M+NH4)+。C21H18F2N2O5S的分析計(jì)算值C，56.25；H，4.02；N，6.25。實(shí)測(cè)值C，55.97；H，4.17；N，6.11。實(shí)施例4682-(4-氟代苯基)-4-(3-氧代-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例460的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮作為原料，并用4-羥基-2-丁酮代替丙酮醇(得量85.0mg，20％)。mp 133-136℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.04(s，3H)，2.80(t，J＝9Hz，2H)，3.13(s，3H)，4.76(t，J＝9Hz，2H)，7.20(t，J＝9Hz，2H)，7.55(m，2H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)+，448(M+NH4)+。C21H19FN2O5S的分析計(jì)算值C，58.60；H，4.42；N，6.52。實(shí)測(cè)值C，58.87；H，4.55；N，6.51。實(shí)施例4692-(4-氟代苯基)-4-(4-羥基-2-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例178的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-甲基-1，4-丁二醇代替2-乙基-1-己醇，通過多次制備性薄層層析，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，分離區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物(得量43mg，12％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.87(d，J＝8.1Hz，3H)，1.33-1.46(m，1H)，1.50-1.67(m，2H)，1.93-2.04(m，1H)，3.13(s，3H)，3.54-3.72(m，2H)，4.29(dd，J＝6.0，9.3 Hz，1H)，4.43(dd，J＝6.0，9.3 Hz，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.58-7.66(m，2H)，7.79(d，J＝10.5Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.07(d，J＝10.5Hz，2H)；MS(APCI+)m/z 447(M+H)-。實(shí)施例4702-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例459的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量600mg，60％)。mp 163-164℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.05(s，6H)，1.73(t，J＝6Hz，2H)，4.30(s，1H)，4.52(t，J＝6Hz，2H)，7.37(t，J＝9Hz，1H)，7.47(s，2H)，7.65(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，2H)，8.83(d，J＝9Hz，2H)，8.95(d，J＝9Hz，2H)，8.18(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 448(M+H)+。C21H22FN3O5S的分析計(jì)算值C，56.36；H，4.95；N，9.39。實(shí)測(cè)值C，55.96；H，4.89；N，9.09。實(shí)施例4712-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例471A3，4-二氟苯基肼用冰/甲醇浴將3，4-二氟苯胺(12.9g，0.1mol)在濃鹽酸(60ml)中的攪拌混合物冷卻至-10℃。以使反應(yīng)混合物的溫度維持在10℃以下的速率加入亞硝酸鈉(6.9g，0.1mol)的水(30ml)溶液。攪拌2小時(shí)后，使該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，在劇烈攪拌下，滴加氯化錫(II)(56.88g，0.3mol)的濃鹽酸(50ml)溶液。將另外的濃鹽酸(150ml)加入到反應(yīng)混合物中并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物以收集沉淀的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。使該沉淀溶于水(75ml)中，用50％氫氧化鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯提取。干燥(硫酸鈉)有機(jī)提取物并過濾。真空濃縮濾液，提供為棕色油狀物的標(biāo)題中間體(8.11g，57.4％)。實(shí)施例471B2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例194A的方法制備標(biāo)題中間體，但用3，4-二氟苯基肼(實(shí)施例471A)代替4-氟代苯基肼鹽酸鹽。實(shí)施例471C2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例194B中所述方法，但用3-甲基-1，3-丁二醇代替甲醇，使得自實(shí)施例471B的二溴代-中間體選擇性地在4-位上反應(yīng)而提供標(biāo)題化合物。實(shí)施例471D2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮于60-65℃，在乙醇(200ml)中，用碳酸鉀(10g，72.3mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.15g，1.64mmol)使得自實(shí)施例471C的產(chǎn)物(12.79g，32.86mmol)與4-(甲硫基)苯硼酸(6.07g，36.15mmol)偶合40-70分鐘，提供標(biāo)題中間體(得量9.16g，64.5％)。實(shí)施例471E2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例10的方法，將得自實(shí)施例471D的硫化物氧化為標(biāo)題化合物(得量7.46g，76％)。mp 131-133℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.04(s，6H)，1.73(t，J＝6Hz，2H)，3.29(s，3H)，4.43(s，1H)，4.54(t，J＝6Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.62(ddd，J＝9Hz，J＝9Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.82(ddd，J＝9Hz，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，7.91(d，J＝9Hz，1H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.20(s，1H)；MS(DCI-NH3)m/e 465(M+H)+。C22H22F2N2O5S的分析計(jì)算值C，56.88；H，4.77；N，6.03。實(shí)測(cè)值C，56.92；H，4.88；N，5.94。實(shí)施例4722-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例459的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量300mg，50％)。mp 181-181℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.04(s，6H)，1.72(t，J＝6Hz，2H)，4.43(s，1H)，4.53(t，J＝6Hz，2H)，7.49(s，2H)，7.53(m，1H)，7.63(ddd，J＝9Hz，J＝9Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.79(ddd，J＝9Hz，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，7.83(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，8.19(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 466(M+H)+。C21H21F2N2O5S的分析計(jì)算值C，54.12；H，4.66；N，8.81。實(shí)測(cè)值C，54.19；H，4.55；N，9.03。實(shí)施例4732-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代-4-氟代苯基肼代替3，4-二氟苯基肼(得量200mg，89％)。mp 108-110℃。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ1.24(s，6H)，1.89(t，2H，J＝6Hz)，2.34(s，1H)，3.12(s，3H)，4.57(t，J＝6Hz，2H)，7.25(t，J＝9Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.78(d，J＝6Hz，1H)，7.79(d，J＝9Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 481(M+H)-。C22H22FClN2O5S的分析計(jì)算值C，54.94；H，4.61；N，5.82。實(shí)測(cè)值C，54.87；H，4.65；N，5.72。實(shí)施例4742-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例459的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例473)代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(得量160mg，45％)。mp 59-62℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.05(s，6H)，1.73(t，2H，J＝6Hz)，4.32(s，1H)，4.54(t，J＝6Hz，2H)，7.50(s，2H)，7.60(t，J＝9Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，7.75(m，1H)，8.22(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 482(M+H)+。C21H21FClN3O5S的分析計(jì)算值C，52.33；H，4.39；N，8.71。實(shí)測(cè)值C，52.30；H，5.03；N，8.10。實(shí)施例4752-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代苯基肼代替3，4-二氟苯基肼(得量200mg，89％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.5Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(m，1H)，7.57(m，1H)，7.40(t，J＝8.8Hz，1H)，7.36(m，1H)，4.54(t，J＝6.3Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.56(s，1H)，1.86(t，J＝6.3Hz，2H)，1.20(s，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 462(M+H)-。實(shí)施例4762-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例459的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例475)代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(m，1H)，7.57(m，1H)，7.41(m，1H)，7.38(m，1H)，5.65(s，2H)，4.51(t，J＝6.6Hz，2H)，2.70(br s，1H)，1.87(t，J＝6.6Hz，2H)，1.20(s，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 463(M+H)+。實(shí)施例4772-(4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用4-氟代苯基肼代替3，4-二氟苯基肼和用2-甲基-1，2-丙二醇(通過2-羥基異丁酸甲酯的LAH還原制備)代替3-甲基-1，3-丁二醇。mp 152-154℃。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ8.10(d，2H，J＝18Hz)，7.95(s，1H)，7.83(d，2H，J＝18Hz)，7.63(d，1H，J＝18Hz)，7.61(d，1H，J＝18Hz)，4.18(s，2H)，3.13(s，3H)，1.19(s，6H)，MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)+，450(M+NH4)-。C21H21FN2O5S的分析計(jì)算值C，58.32；H，4.89；N，6.48。實(shí)測(cè)值C，58.42；H，5.05；N，6.43。實(shí)施例4782-(4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例459的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例477)代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。mp 155-158℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.92(s，4H)，7.67(d，1H，J＝18Hz)，7.64(d，1H，J＝18Hz)，7.49(s，2H)，7.38(d，1H，J＝18Hz)，7.35(d，1H，J＝18Hz)，4.54(s，1H)，4.19(s，2H)，1.00(s，6H)，MS(ESI+)m/z 434(M+H)+，456(M+Na)+，889(2M+Na)+；C20H20FN3O5S的分析計(jì)算值C，55.42；H，4.65；N，9.69。實(shí)測(cè)值C，55.64；H，4.85；N，9.53。實(shí)施例4792-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代-4-氟代苯基肼代替3，4-二氟苯基肼和用2-甲基-1，2-丙二醇(通過2-羥基異丁酸甲酯的LAH還原制備)代替3-甲基-1，3-丁二醇。mp 122-124℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.98(s，6H)，3.29(s，3H)，4.21(s，2H)，4.56(s，1H)，7.61(dd，1H，J＝7，17Hz)，7.67(ddd，1H，J＝2，4，7Hz)，7.93(dd，1H，J＝2，7Hz)，7.98(d，2H，J＝8Hz)，8.06(d，2H，J＝8Hz)，8.22(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 465(M-H)-；C21H20ClFN2O5S的分析計(jì)算值C，54.02；H，4.32；N，6.00。實(shí)測(cè)值C，54.06；H，4.57；N，5.95。實(shí)施例4802-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例459的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例479)代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。mp 176-178℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.00(s，6H)，4.19(s，2H)，4.54(s，1H)，7.49(s，2H)，7.62(t，1H，J＝9Hz)，7.66(ddd，1H，J＝2，5，9Hz)，7.92(s，4.5H)，7.94(d，0.5H，J＝2Hz)，8.20(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 468(M+H)+；1 Cl，490(M+Na)-；1 Cl；C20H19ClFN2O5S的分析計(jì)算值C，51.34；H，4.09；N，8.98。實(shí)測(cè)值C，51.33；H，4.23；N，8.76。實(shí)施例4812-(3-氯代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代苯基肼代替3，4-二氟苯基肼和用2-甲基-1，2-丙二醇(通過2-羥基異丁酸甲酯的LAH還原制備)代替3-甲基-1，3-丁二醇。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.15(m，2H)，7.98(s，1H)，7.85(m，2H)，7.76(m，1H)，7.62(m，1H)，7.43(m，2H)，4.22(s，2H)，3.15(s，3H)，1.21(s，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 449(M+H)+；C21H21ClN2O5S的分析計(jì)算值C，56.18；H，4.72；N，6.24。實(shí)測(cè)值C，56.08；H，4.67；N，6.23。實(shí)施例4822-(3-氯代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例459的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例481)代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.93(m，4H)，7.75(m，1H)，7.61-7.48(m，5H)，4.53(s，2H)，4.20(s，3H)，1.00(s，6H)；MS(ESI-)m/z 448(M-H)-；C20H20ClN3O5S的分析計(jì)算值C，53.39；H，4.48；N，9.34。實(shí)測(cè)值C，53.11；H，4.82；N，9.24。實(shí)施例4832-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用2，2，2-三氟乙基肼代替3，4-二氟苯基肼和用2-甲基-1，2-丙二醇(通過2-羥基異丁酸甲酯的LAH還原制備)代替3-甲基-1，3-丁二醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(s，6H)，2.62(br s，1H)，3.15(s，3H)，4.20(s，2H)，4.85(q，J＝9Hz，2H)，7.78(d，J＝9Hz，2H)，7.85(s，1H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 421(M+1)-；C17H19F3N2O5S的分析計(jì)算值C，48.57；H，4.56；N，6.66。實(shí)測(cè)值C，48.72；H，4.78；N，6.56。實(shí)施例4842-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物。根據(jù)實(shí)施例194A的方法，使粘溴酸和2，2，2-三氟乙基肼鹽酸鹽反應(yīng)，以提供2-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二溴-3(2H)-噠嗪酮。根據(jù)實(shí)施例194B中所述方法，但用2-甲基-1，2-丙二醇代替甲醇，使二溴代-中間體選擇性地在4-位上反應(yīng)，提供2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮。于60-65℃，在乙醇中，用碳酸鉀和PdCl2(PPh3)2使上述5-溴代-化合物與4-[2-(四氫吡喃基)硫代]苯硼酸(由THP-保護(hù)的4-溴代苯硫酚和硼酸三異丙酯制備)偶合40-70分鐘，提供2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-[2-(四氫吡喃基)硫代]苯基]-3(2H)-噠嗪酮。然后于0℃，通過用N-氯代-琥珀酰亞胺(3.5當(dāng)量)在THF/水中處理15分鐘至1小時(shí)，接著于0℃加入過量氫氧化銨并于室溫下攪拌3小時(shí)，使中間體THP-硫化物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。經(jīng)水處理和柱層析純化(80∶20戊烷/乙酸乙酯)提供標(biāo)題化合物。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ1.18(s，6H)，2.65(br s，1H)，4.15(s，2H)，4.85(q，J＝9Hz，2H)，4.9(s，2H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.85(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+1)-；C16H18F3N3O5S的分析計(jì)算值C，45.60；H，4.30；N，9.97。實(shí)測(cè)值C，45.86；H，4.63；N，9.81。實(shí)施例4852-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例483的方法制備標(biāo)題化合物，但用新戊二醇代替2-甲基-1，2-丙二醇。實(shí)施例4862-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例484的方法制備標(biāo)題化合物，但用新戊二醇代替2-甲基-1，2-丙二醇。實(shí)施例4872-(4-氟代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例459的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例466)代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例4882-(3，4-二氟苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用2-甲基-1，4-丁二醇代替3-甲基-1，3-丁二醇，然后通過多次制備性薄層層析分離區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物。實(shí)施例4892-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代-4-氟代苯基肼代替3，4-二氟苯基肼和用2-甲基-1，4-丁二醇代替3-甲基-1，3-丁二醇，然后通過多次制備性薄層層析分離區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物。實(shí)施例4902-(3-氯代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代苯基肼代替3，4-二氟苯基肼和用2-甲基-1，4-丁二醇代替3-甲基-1，3-丁二醇，然后通過多次制備性薄層層析分離區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物。實(shí)施例4912-(3，4-二氟苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例459的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例488)代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例4922-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例459的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例489)代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例4932-(3-氯代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例459的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例490)代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例494(S)-2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例464的方法制備標(biāo)題化合物，但用(S)-2-(4-氟代苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例495(R)-2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例465的方法制備標(biāo)題化合物，但用(R)-2-(4-氟代苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(代替(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例496(S)-2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例462的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例497(S)-2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例464的方法制備標(biāo)題化合物，但用(S)-2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例498(R)-2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例463的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例499(R)-2-(3-氯代4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例464的方法制備標(biāo)題化合物，但用(R)-2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例500(S)-2-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例462的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例501(S)-2-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例464的方法制備標(biāo)題化合物，但用(S)-2-(3-氯代苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例502(R)-2-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例463的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例503(R)-2-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例464的方法制備標(biāo)題化合物，但用(R)-2-(3-氯代苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例504(S)-2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例462的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例505(S)-2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例484的方法制備標(biāo)題化合物，但用(R)-3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙醇(實(shí)施例462A)代替2-甲基-1，2-丙二醇。在與4-[2-(四氫吡喃基)硫代]苯硼酸進(jìn)行Suzuki偶合后，如實(shí)施例484所述用NCS和氫氧化銨處理生成的中間體。然后用TFA(如實(shí)施例462C中所述)處理該磺酰胺產(chǎn)物，以裂解叔丁基醚，提供標(biāo)題化合物。實(shí)施例506(R)-2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例463的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-羥基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例507(R)-2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例505的方法制備標(biāo)題化合物，但用(S)-3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙醇代替(R)-3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙醇。實(shí)施例5082-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用4-氟代苯基肼代替3，4-二氟苯基肼和用新戊二醇代替3-甲基-1，3-丁二醇。實(shí)施例5092-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例459的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例5102-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用新戊二醇代替3-甲基-1，3-丁二醇(得量300mg，71％)。mp 161-162℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.72(s，6H)，3.05(d，J＝6Hz，2H)，3.30(s，3H)，4.19(s，2H)，4.54(t，J＝6Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.62(dd，J＝9Hz，J＝9Hz，1H)，7.82(ddd，J＝9Hz，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，7.92(d，J＝9Hz，1H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.21(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 465(M+H)+。C22H22F2N2O5S的分析計(jì)算值C，56.88；H，4.77；N，6.03。實(shí)測(cè)值C，56.84；H，4.83；N，5.99。實(shí)施例5112-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例459的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例5122-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代-4-氟代苯基肼代替3，4-二氟苯基肼和用新戊二醇代替3-甲基-1，3-丁二醇。實(shí)施例5132-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例459的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例5142-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代苯基肼代替3，4-二氟苯基肼和用新戊二醇代替3-甲基-1，3-丁二醇。實(shí)施例5152-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例459的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例516N-[[4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺于室溫下，將2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例403，1當(dāng)量)、乙酸酐(3當(dāng)量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.3當(dāng)量)和三乙胺(1.2當(dāng)量)的混合物攪拌16小時(shí)。使該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例517N-[[4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺酰基]乙酰胺鈉鹽向N-[[4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺(實(shí)施例516，1當(dāng)量)在無(wú)水乙醇中的懸浮液中加入氫氧化鈉(1當(dāng)量)的無(wú)水乙醇溶液。于室溫下攪拌該混合物10分鐘并真空濃縮。經(jīng)高真空干燥殘留物，提供標(biāo)題化合物。實(shí)施例518N-[[4-[2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺于室溫下，將2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例470，1當(dāng)量)、乙酸酐(3當(dāng)量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.3當(dāng)量)和三乙胺(1.2當(dāng)量)的混合物攪拌16小時(shí)。使該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例519N-[[4-[2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺鈉鹽向N-[[4-[2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺(實(shí)施例518，1當(dāng)量)在無(wú)水乙醇中的懸浮液中加入氫氧化鈉(1當(dāng)量)的無(wú)水乙醇溶液。于室溫下攪拌該混合物10分鐘并真空濃縮。經(jīng)高真空干燥殘留物，提供標(biāo)題化合物。實(shí)施例520N-[[4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺于室溫下，將2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例459，1當(dāng)量)、乙酸酐(3當(dāng)量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.3當(dāng)量)和三乙胺(1.2當(dāng)量)的混合物攪拌16小時(shí)。使該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例521N-[[4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺鈉鹽向N-[[4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺(實(shí)施例520，1當(dāng)量)在無(wú)水乙醇中的懸浮液中加入氫氧化鈉(1當(dāng)量)的無(wú)水乙醇溶液。于室溫下攪拌該混合物10分鐘并真空濃縮。經(jīng)高真空干燥殘留物，提供標(biāo)題化合物。實(shí)施例522N-[[4-[2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺于室溫下，將2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例480，1當(dāng)量)、乙酸酐(3當(dāng)量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.3當(dāng)量)和三乙胺(1.2當(dāng)量)的混合物攪拌16小時(shí)。使該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例523N-[[4-[2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺酰基]乙酰胺鈉鹽向N-[[4-[2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺(實(shí)施例522，1當(dāng)量)在無(wú)水乙醇中的懸浮液中加入氫氧化鈉(1當(dāng)量)的無(wú)水乙醇溶液。于室溫下攪拌該混合物10分鐘并真空濃縮。經(jīng)高真空干燥殘留物，提供標(biāo)題化合物。實(shí)施例524N-[[4-[2-(3-氯代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺于室溫下，將2-(3-氯代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基］-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例482，1當(dāng)量)、乙酸酐(3當(dāng)量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.3當(dāng)量)和三乙胺(1.2當(dāng)量)的混合物攪拌16小時(shí)。使該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例525N-[[4-[2-(3-氯代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺鈉鹽向N-[[4-[2-(3-氯代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺(實(shí)施例525，1當(dāng)量)在無(wú)水乙醇中的懸浮液中加入氫氧化鈉(1當(dāng)量)的無(wú)水乙醇溶液。于室溫下攪拌該混合物10分鐘并真空濃縮。經(jīng)高真空干燥殘留物，提供標(biāo)題化合物。實(shí)施例526N-[[4-[2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺于室溫下，將2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例484，1當(dāng)量)、乙酸酐(3當(dāng)量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.3當(dāng)量)和三乙胺(1.2當(dāng)量)的混合物攪拌16小時(shí)。使該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例527N-[[4-[2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺酰基]乙酰胺鈉鹽向N-[[4-[2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺(實(shí)施例526，1當(dāng)量)在無(wú)水乙醇中的懸浮液中加入氫氧化鈉(1當(dāng)量)的無(wú)水乙醇溶液。于室溫下攪拌該混合物10分鐘并真空濃縮。經(jīng)高真空干燥殘留物，提供標(biāo)題化合物。實(shí)施例528N-[[4-[2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺酰基]乙酰胺于室溫下，將2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例486，1當(dāng)量)、乙酸酐(3當(dāng)量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.3當(dāng)量)和三乙胺(1.2當(dāng)量)的混合物攪拌16小時(shí)。使該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例529N-[[4-[2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺鈉鹽向N-[[4-[2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺(實(shí)施例528，1當(dāng)量)在無(wú)水乙醇中的懸浮液中加入氫氧化鈉(1當(dāng)量)的無(wú)水乙醇溶液。于室溫下攪拌該混合物10分鐘并真空濃縮。經(jīng)高真空干燥殘留物，提供標(biāo)題化合物。實(shí)施例5302-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用2，2，2-三氟乙基肼代替3，4-二氟苯基肼。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(s，6H)，1.88(t，2H，J＝9Hz)，2.35(br s，1H)，3.15(s，3H)，4.55(t，2H，J＝7.5Hz)，4.85(q，2H，J＝9Hz)，7.75(d，2H，J＝9Hz)，7.65(s，1H)，8.05(d，2H，J＝9Hz)；MS(DCI/NH3)m/z 435(M+H)+。C18H21F3N2O5S的分析計(jì)算值C，49.77；H，4.87；N，6.45。實(shí)測(cè)值C，49.71；H，4.90；N，6.45。實(shí)施例5312-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例484中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲基-1，3-丁二醇代替2-甲基-1，2-丙二醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.85(t，2H，J＝6Hz)，2.78(s，6H)，4.55(t，2H，J＝6Hz)，4.85(q，2H，J＝9Hz)，5.3(s，2H)，7.68(d，2H，J＝9Hz)，7.85(s，1H)，8.05(d，2H，J＝9Hz)，8.45(br s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 436(M+H)+。C17H20F3N3O5S的分析計(jì)算值C，46.89；H，4.62；N，9.65。實(shí)測(cè)值C，47.18；H，4.93；N，9.86。實(shí)施例5322-(3，4-二氯苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用3，4-二氯苯基肼代替3，4-二氟苯基肼。mp 118-120℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(s，6H)，1.92(t，J＝6Hz，2H)，3.13(s，3H)，4.07(t，J＝6Hz，2H)，7.58(d，J＝9Hz，1H)，7.59(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H)，7.80(d，J＝9Hz，2H)，7.87(d，J＝2Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.19(d，J＝9Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 497(M+H)+。C22H22Cl2N2O58的分析計(jì)算值C，53.12；H，4.45；N，5.63。實(shí)測(cè)值C，52.80；H，4.53；N，5.35。實(shí)施例5332-[(3-三氟甲基)苯基]-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用3-(三氟甲基)苯基肼代替3，4-二氟苯基肼并用2-甲基-1，2-丙二醇(通過2-羥基異丁酸甲酯的LAH還原制備)代替3-甲基-1，3-丁二醇(得量200mg，75％)。mp 143-144℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(s，6H)，3.13(s，3H)，4.11(s，2H)，7.64(m，2H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.97(d，J＝9Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.13(d，J＝9Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z483(M+H)+。C22H21F3N2O5S·0.5C4H10O2的分析計(jì)算值C，54.75；H，4.79；N，5.32。實(shí)測(cè)值C，55.15；H，4.77；N，5.09。實(shí)施例5342-(3，4-二氯苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述的反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用3，4-二氯苯基肼代替3，4-二氟苯基肼和用2-甲基-1，2-丙二醇(通過2-羥基異丁酸甲酯的LAH還原制備)代替3-甲基-1，3-丁二醇(得量1.7g，75％)。mp108-110℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.96(s，6H)，3.38(s，3H)，4.20(s，2H)，4.52(s，1H)，7.68(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，7.83(d，J＝9Hz，1H)，7.78(d，J＝9Hz，2H)，7.79(d，J＝3Hz，1H)，8.04(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 483(M+H)+。C21H20Cl2N2O5S的分析計(jì)算值C，52.18；H，4.17；N，5.79。實(shí)測(cè)值C，52.41；H，4.22；N，5.53。實(shí)施例535(R，S)-2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮于0℃，通過使得自實(shí)施例468的產(chǎn)物，2-(4-氟代苯基)-4-(3-氧代-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(20mg，0.05mmol)在甲醇(5ml)中與硼氫化鈉(4mg，0.1mmol)反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后減壓除去揮發(fā)性成分。用水處理該殘留物，加入10％檸檬酸水溶液以使pH至7。過濾收集產(chǎn)生的沉淀，干燥得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(11mg，50.9％)。mp 63-66℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.21(d，J＝6Hz，3H)，1.60-1.73(m，1H)，1.84-1.96(m，1H)，3.14(s，3H)，4.01-4.14(m，1H)，4.20-4.28(m，1H)，4.64(dt，J＝3Hz，J＝9Hz，1H)，7.20(t，J＝9Hz，2H)，7.43-7.55(m，2H，7.81(d，J＝9Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)+。實(shí)施例5362-(3，4-二氟苯基)-4-(1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例536A2-(3，4-二氟苯基)-4-(1-丁氧基)-5-氯代-3(2H)-噠嗪酮向正丁醇(0.81g，10.93mmol，1.1equiv.)在THF(20ml)中的攪拌、室溫下的溶液中緩慢加入1.0M雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉的THF溶液(12ml，12mmol，1.2equiv.)。將該反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)，然后將其轉(zhuǎn)移入2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二氯代-3(2H)-噠嗪酮(2.88g，10.4mmol，1.0equiv.)的THF(80ml)溶液中。于室溫下攪拌生成的反應(yīng)混合物0.5小時(shí)，提供標(biāo)題化合物(2.5g，79.4％)。實(shí)施例536B2-(3，4-二氟苯基)-4-(1-丁氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮于室溫下，將乙酸鈀(II)(9.0mg，0.04mmol)、三苯基膦(21.0mg，0.08mmol)和異丙醇(1ml)的淤槳攪拌10分鐘。向該混合物中加入2-(3，4-二氟苯基)-4-(1-丁氧基)-5-氯代-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例536A，0.63g，2mmol、4-(甲硫基)苯硼酸(0.403mg，2.4mmol)和異丙醇(4ml)。再加入磷酸鉀(0.66g，3mmol)的水(1ml)溶液，經(jīng)向該溶液中鼓泡通入氮?dú)?分鐘，使得到的反應(yīng)混合物脫氧。然后于70℃及氮?dú)庀聰嚢璺磻?yīng)混合物15小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(15ml)得到沉淀。過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用水和己烷先后洗滌，干燥后得到標(biāo)題化合物(0.77g，95％)。實(shí)施例536C2-(3，4-二氟苯基)-4-(1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮于-20℃，用5分鐘向2-(3，4-二氟苯基)-4-(1-丁氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例536B，0.6g，1.5mmol)的丙酮(10ml)溶液中緩慢加入32％過乙酸的乙酸溶液(3.75mmol)。使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，此時(shí)加入水(30ml)。繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，然后過濾收集沉淀，用水洗滌提供標(biāo)題化合物(0.61g，94％)。mp 129-132℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，J＝6Hz，3H)，1.20-1.36(m，2H)，1.54-1.68(m，2H)，3.14(s，3H)，4.52(t，J＝6Hz，2H)，7.25-7.34(m，1H)，7.44-7.50(m，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.77-7.82(m，2H)，7.92(s，1H)，8.05-8.10(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 435(M+H)-；C21H20F2N2O4S的分析計(jì)算值C，58.06；H，4.64；N，6.44。實(shí)測(cè)值C，57.82；H，4.53；N，6.31。實(shí)施例5372-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例536的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-甲基-1-丙醇代替正丁醇和用2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮代替實(shí)施例536A的2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二氯代-3(2H)-噠嗪酮。使生成的中間體經(jīng)歷實(shí)施例536B中的條件，但用催化劑PdCl2(PPh3)2代替乙酸鈀(II)-三苯膦淤槳。然后根據(jù)實(shí)施例536C的方法氧化得到的中間體，提供標(biāo)題化合物(0.58g，92％)。mp 116-120℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝6Hz，6H)，1.85-1.94(m，1H)，3.14(s，3H)，4.32(d，J＝6Hz，2H)，7.24-7.30(m，1H)，7.56-7.62(m，lH)，7.77-7.83(m，3H)，7.86(m，1H)，7.92(s，1H)，8.05-8.10(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 451(M+H)+；C21H20ClFN2O4S的分析計(jì)算值C，55.94；H，4.47；N，6.21。實(shí)測(cè)值C，55.81；H，4.38；N，6.18。實(shí)施例5382-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基］-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例536的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲基-1-丁醇代替正丁醇，提供標(biāo)題化合物(0.62g，92％)。mp 148-152℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝6Hz，6H)，1.50-1.70(m，3H)，3.14(s，3H)，4.54(t，J＝6Hz，2H)，7.24-7.30(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.77-7.83(m，3H)，7.86(m，1H)，7.92(s，1H)，8.05-8.10(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 465(M+H)-；C22H22ClFN2O4S的分析計(jì)算值C，56.83；H，4.77；N，6.02。實(shí)測(cè)值C，56.70；H，4.77；N，6.11。實(shí)施例5392-(3，4-二氯苯基)-4-(2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例536的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-甲基-1-丙醇代替正丁醇和用2-(3，4-二氯苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二氯代-3(2H)-噠嗪酮，提供標(biāo)題化合物(0.63g，98％)。mp127-129℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝6Hz，6H)，1.82-1.94(m，1H)，3.14(s，3H)，4.30(d，J＝6Hz，2H)，7.56-7.62(m，2H)，7.77-7.82(m，2H)，7.86(m，1H)，7.92(s，1H)，8.06-8.10(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z467(M+H)-；C21H20Cl2N2O4S的分析計(jì)算值C，53.97；H，4.31；N，5.99。實(shí)測(cè)值C，53.82；H，4.29；N，5.89。實(shí)施例5402-(3，4-二氯苯基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例536的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲基-1-丁醇代替正丁醇，提供標(biāo)題化合物(0.63g，98％)。mp 130-134℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝6Hz，6H)，1.50-1.68(m，3H)，3.14(s，3H)，4.51(t，J＝6Hz，2H)，7.56-7.62(m，2H)，7.77-7.82(m，2H)，7.86(m，1H)，7.92(s，1H)，8.06-8.10(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 481(M+H)+；C22H22Cl2N2O4S的分析計(jì)算值C，54.89；H，4.61；N，5.82。實(shí)測(cè)值C，54.72；H，4.56；N，5.73。實(shí)施例5412-(3，4-二氟苯基)-4-(4-羥基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例536的方法制備標(biāo)題化合物，但用1，4-丁二醇代替正丁醇和用2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二氯代-3(2H)-噠嗪酮，提供標(biāo)題化合物(0.61g，95％)。mp 110-113℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.52-1.60(m，2H)，1.72-1.82(m，2H)，3.15(s，3H)，3.62(t，J＝6Hz，2H)，4.52(t，J＝6Hz，2H)，7.25-7.34(m，1H)，7.44-7.50(m，1H)，7.55-7.62(m，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.92(s，1H)，8.05-8.10(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 468(M+H)+；C21H20F2N2O5S的分析計(jì)算值C，55.99；H，4.48；N，6.22。實(shí)測(cè)值C，55.79；H，4.41；N，596。實(shí)施例5422-[3-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例536的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-甲基丙醇代替正丁醇和用2-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二氯代-3(2H)-噠嗪酮，提供標(biāo)題化合物(0.58g，90％)。mp125-127℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.84(d，J＝6Hz，6H)，1.86-1.98(m，1H)，3.14(s，3H)，4.30(t，J＝6Hz，2H)，7.60-7.70(m，2H)，7.79-7.84(m，2H)，7.94(s，1H)，7.88-7.98(m，2H)，8.06-8.12(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 484(M+H)-；C22H21F3N2O4S的分析計(jì)算值C，56.65；H，4.54；N，6.00。實(shí)測(cè)值C，56.49；H，4.56；N，5.81。實(shí)施例5432-[3-(三氟甲基)苯基]-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例536的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲基-1-丁醇代替正丁醇和用2-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二氯代-3(2H)-噠嗪酮，提供標(biāo)題化合物(0.53g，74％)。mp 82-85℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6Hz，6H)，1.52-1.64(m，3H)，3.14(s，3H)，4.52(d，J＝6Hz，2H)，7.60-7.70(m，2H)，7.79-7.84(m，2H)，7.94(s，1H)，7.88-7.98(m，2H)，8.06-8.12(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 498(M+H)+；C23H23F3N2O4S的分析計(jì)算值C，57.49；H，4.82；N，5.83。實(shí)測(cè)值C，57.47；H，4.94；N，5.60。實(shí)施例5442-[3-(三氟甲基)苯基]-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例536的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-甲基-1，3-丁二醇代替正丁醇和用2-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二氯代-3(2H)-噠嗪酮，提供標(biāo)題化合物(1.2g，75％)。mp 90-93℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.14(s，6H)，1.90(t，J＝6Hz，2H)，3.14(s，3H)，4.58(t，J＝6Hz，2H)，7.60-7.70(m，2H)，7.79-7.84(m，2H)，7.94(s，1H)，7.88-7.98(m，2H)，8.06-8.12(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 514(M+H)+；C23H23F3N2O5S的分析計(jì)算值C，55.64；H，4.67；N，5.64。實(shí)測(cè)值C，56.01；H，4.83；N，5.06。實(shí)施例545(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例545A(R)-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丁酸乙酯向(R)-3-羥基丁酸乙酯(5.00g，37.8mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(6.85g，45.5mmol)的DMF(90ml)的攪拌、室溫下的溶液中加入咪唑(3.87g，56.9mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。使該反應(yīng)混合物在己烷(300ml)和水(100ml)之間分配。用水(2×100ml)洗滌有機(jī)層，然后干燥(硫酸鎂)并過濾。減壓濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例545B(R)-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-丁醇使得自實(shí)施例545A的粗產(chǎn)物(約37mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。向冷卻至-78℃的該攪拌溶液中滴加1M的二異丁基氫化鋁的二氯甲烷溶液(185ml，185mmol)。于-78℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后使其升溫至-30℃并再攪拌0.5小時(shí)。然后于-20℃小心加入甲醇以猝滅任何殘留的氫化物。然后用甲基叔丁基醚(200ml)稀釋反應(yīng)混合物，用酒石酸鈉水溶液(4×100ml)和鹽水(2×100ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層并過濾。減壓濃縮濾液得到粗品標(biāo)題化合物(6.3g，83％)。實(shí)施例545C(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-丁氧基]-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮向得自實(shí)施例545B的產(chǎn)物(3.4g，10mmol)在THF(20ml)中的攪拌、室溫下的溶液中加入1M雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉的THF溶液(12ml，12mmol)。于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)，然后將其轉(zhuǎn)移入2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮(3.66g，10mmol)的THF(100ml)-30℃的、攪拌的溶液中。于-30℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后在溫?zé)嶂潦覝氐耐瑫r(shí)攪拌過夜。用飽和氯化銨水溶液(100ml)猝滅該反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×100ml)提取。用鹽水(2×20ml)洗滌有機(jī)層，然后干燥(硫酸鎂)并過濾。減壓濃縮濾液，殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，90∶10己烷/乙酸乙酯)純化，提供標(biāo)題中間體(2.5g，51％)。實(shí)施例545D(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-丁氧基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮在氮?dú)夥障拢?0℃將得自實(shí)施例545C的產(chǎn)物(0.98g，2mmol)、4-(甲硫基)苯硼酸(0.4g，2.4mmol)、磷酸鉀(1.2g，6mmol)、PdCl2(PPh3)2(28mg，0.04mmol)、異丙醇(9md)和水(1ml)的混合物攪拌4小時(shí)。然后使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(30ml)并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。過濾收集黑色的粗品沉淀物，然后用水(10ml)和己烷(10ml)洗滌。該標(biāo)題中間體可無(wú)需進(jìn)一步純化而用于下面的氧化/去保護(hù)步驟。實(shí)施例545E(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮使得自實(shí)施例545D的產(chǎn)物(約2mmol)的丙酮(10ml)的攪拌溶液冷卻至0℃。向該溶液中加入32％過乙酸的乙酸溶液(1.42ml，6mmol)。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。此時(shí)氧化完成，但產(chǎn)物的一些羥基基團(tuán)仍然被甲硅烷基化，所以加入1M氟化四丁基銨的THF溶液(4ml，4mmol)并繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。然后，用5％硫代硫酸鈉水溶液(30ml)處理反應(yīng)混合物2小時(shí)。過濾收集沉淀的產(chǎn)物，用水(10ml)和己烷(10ml)洗滌。將該固體在異丙醇(5ml)中攪拌6小時(shí)，然后經(jīng)過濾收集并干燥，提供標(biāo)題化合物(0.78g，87％)。mp 126-129℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.22(d，J＝6Hz，3H)，1.62-1.74(m，1H)，1.84-1.94(m，1H)，3.16(s，3H)，3.30(s，br，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，4.63(td，J＝9.6Hz，J＝4Hz，1H)，7.25-7.34(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.56-7.64(m，1H)，7.78-7.84(m，2H)，7.97(s，1H)，8.06-8.12(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 468(M+NH4)-。實(shí)施例546(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例545的方法制備標(biāo)題化合物(0.72g，80％)，但用(S)-3-羥基丁酸乙酯代替(R)-3-羥基丁酸乙酯。mp 128-130℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.22(d，J＝6Hz，3H)，1.62-1.74(m，1H)，1.84-1.94(m，1H)，3.16(s，3H)，3.30(s，br，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，4.63(td，J＝9.6Hz，J＝4Hz，1H)，7.25-7.34(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.56-7.64(m，1H)，7.78-7.84(m，2H)，7.97(s，1H)，8.06-8.12(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 468(M+NH4)-。實(shí)施例547(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮實(shí)施例547A(S)-2-羥基-3-甲基丁酸甲酯根據(jù)文獻(xiàn)(如Journal of Organic Chemistry，(1994)59(7)，1933-1936)的方法制備標(biāo)題化合物(CAS登記號(hào)[17392-84-6])。實(shí)施例547B(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸甲酯根據(jù)實(shí)施例545A的方法制備標(biāo)題化合物，但用(S)-2-羥基-3-甲基丁酸乙酯(實(shí)施例547A)代替(R)-3-羥基丁酸乙酯。實(shí)施例547C(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-1-丁醇根據(jù)實(shí)施例545B的方法制備標(biāo)題化合物，但用(S)-2-(叔丁氧基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸甲酯(實(shí)施例547B)代替(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁酸乙酯(實(shí)施例545A)。實(shí)施例547D(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例545C的方法制備標(biāo)題化合物，但用(S)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲基-1-丁醇(實(shí)施例547C)代替(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-丁醇(實(shí)施例545B)。實(shí)施例547E2-(3，4-二氟苯基)-4-[(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例545D的方法制備標(biāo)題中間體，但用(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例547D)代替(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-丁氧基]-5-溴代-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例545C)。實(shí)施例547F(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例545E的方法制備標(biāo)題化合物，但用(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例547E)代替(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-丁氧基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例545D)。實(shí)施例548-558根據(jù)實(shí)施例547中所述反應(yīng)順序制備下列化合物，但用適宜的2-(X-苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮。

實(shí)施例559(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例547中所述反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用如在(Tetrahedron，1995，51(38)，10513-10522)中所述制備的(R)-2-羥基-3-甲基-丁酸甲酯[17392-84-6]代替(S)-2-羥基-3-甲基丁酸甲酯。實(shí)施例560-570根據(jù)實(shí)施例559中所述反應(yīng)順序制備下列化合物，但用適宜的2-(X-苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮。

實(shí)施例5712-(3，4-二氟苯基)-4-[(S)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例547中所述反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用(R)-2，3-二羥基-3-甲基丁酸甲酯[37504-90-8](Australian Joumal of Chemistry，(1986)39(11)，1907-1909)代替(S)-2-羥基-3-甲基丁酸甲酯。實(shí)施例572-582根據(jù)實(shí)施例571中所述反應(yīng)順序制備下列化合物，但用適宜的2-(X-苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮。

實(shí)施例5832-(3，4-二氟苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例547中所述反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用(S)-2，3-二羥基-3-甲基丁酸甲酯[75347-92-1](Joumal of Organic Chemistry，1980，45(25)，5218-5220)代替(S)-2-羥基-3-甲基丁酸甲酯。實(shí)施例584-594根據(jù)實(shí)施例571中所述反應(yīng)順序制備下列化合物，但用適宜的2-(X-苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮。

實(shí)施例5952-(3，4-二氟苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用4-甲基-1，4-戊二醇[1462-10-8](Journal of Organic Chemistry，(1972)，37，3310-3322)代替甲基3-甲基-1，3-丁二醇。實(shí)施例596-606根據(jù)實(shí)施例471中所述反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用4-甲基-1，4-戊二醇[1462-10-8](Journal of Organic Chemistry，(1972)，37，3310-3322)代替甲基3-甲基-1，3-丁二醇和用適宜的2-(X-苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟代苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮。

實(shí)施例6072-(3，4-二氟苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮通過碳二亞胺-介導(dǎo)的2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例471)與N-保護(hù)的-甘氨酸(如N-Fmoc-甘氨酸)偶合(Angew.Chem.，Int.Ed.En.Engl.，(1979)18(9)，686中所述方法)，接著進(jìn)行氨基去保護(hù)步驟(如于室溫下用氟化四丁基銨在DMF中進(jìn)行處理)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例608-618根據(jù)實(shí)施例607的方法制備下列化合物，但用適宜的2-(X-苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例471)。

實(shí)施例6192-(3，4-二氟苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮以類似于J.Chem.Soc.，Chem Commun.，(1993)410-412中所述的方式，使2-(3，4-二氟苯基)-4-[3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例471)與合適保護(hù)的L-酒石酸二酯(如下)反應(yīng)，接著去保護(hù)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例619A(2R，3R)-2，3-雙{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁二酸二芐酯通過如在(Greene，TW，Wuts，PGM；有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)；第3版；1999；John Wiley & Sons.Inc；NY，NY；141-144)中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法，可將(+)-二芐基-L-酒石酸酯的醇基團(tuán)作為叔丁基二苯基甲硅烷基醚保護(hù)，以提供標(biāo)題中間體。實(shí)施例619B(2R，3R)-2，3-雙{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁二酸通過如在(Greene，TW，Wuts，PGM；有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)；第3版；1999；John Wiley & Sons.Inc.；NY，NY；415-419)中所述的標(biāo)準(zhǔn)氫解方法，可裂解實(shí)施例619A的二芐基酯，以提供標(biāo)題中間體。實(shí)施例619C(3R，4R)-3，4-雙{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}二氫-2，5-呋喃二酮通過如在(Journal of Organic Chemistry，(1987)，52(3)，455-457)中所述方法使實(shí)施例619B的產(chǎn)物于三氟乙酸酐反應(yīng)，提供標(biāo)題中間體。實(shí)施例619D(2R，3R)-2，3-雙{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-甲氧基-4-氧代丁酸通過如在(Organic Syntheses，Collective Volume III，(1955)169-171)中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法，可使實(shí)施例619C與無(wú)水甲醇反應(yīng)，提供標(biāo)題中間體。實(shí)施例619E1-異丙烯基4-甲基(2R，3R)-2，3-雙{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁二酸酯通過如在(J.Chem.Soc.，Chem Commun.，(1993)410-412)中所述方法，可使實(shí)施例619D與乙酸異丙烯基酯在催化劑醚合三氟化硼和乙酸汞(II)存在下反應(yīng)，提供標(biāo)題中間體。實(shí)施例619F2-(3，4-二氟苯基)-4-{3-[(2R，3R)-2，3-雙{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-甲氧基-4-氧代丁?；鵠氧基]-3-甲基丁氧基}-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮通過如在(J.Chem.Soc.，Chem Commun.，(1993)410-412)中所述方法，可在催化劑4-甲苯磺酸存在下，使實(shí)施例619E與2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例471)偶合，提供標(biāo)題中間體。實(shí)施例619G2-(3，4-二氟苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮通過如在(J.Chem.Soc.，Chem Commun.，(1993)410-412)中所述方法，可將實(shí)施例619F用氫氧化鈉水溶液在甲醇中處理，提供標(biāo)題化合物。實(shí)施例620-630根據(jù)實(shí)施例619F的方法，但用適宜的2-(X-苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例471)，接著如同實(shí)施例619G，用氫氧化鈉水溶液在甲醇中處理，制備下列化合物。

實(shí)施例6313-({2-(3，4-二氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯如在(Kosolapoff，GM和Maier，L，有機(jī)磷化合物，(1973)第6卷，John Wiley & Sons，NY，NY)中所述制備標(biāo)題化合物；例如在DCC和吡啶存在下，使2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例471)與2-氰基乙基磷酸酯反應(yīng)(Fieser，LF和Fieser，M，有機(jī)合成中的試劑，1967，第1卷，172-173，John Wiley& Sons，NY，NY)。用溫和的堿對(duì)氰基乙酯進(jìn)行選擇性水解提供標(biāo)題化合物。實(shí)施例632-642根據(jù)實(shí)施例631的方法制備下列化合物，但用適宜的2-(X-苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例471)。

實(shí)施例6432-(叔丁基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例471中所述反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物，但用2-叔丁基-4，5-二氯代-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例330A)代替2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二溴代-3(2H)-噠嗪酮。實(shí)施例6442-(叔丁基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例607的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(叔丁基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例643)代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例471)實(shí)施例6452-(叔丁基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮根據(jù)實(shí)施例619的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(叔丁基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例643)代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例471)。實(shí)施例6463-({2-(叔丁基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯根據(jù)實(shí)施例631的方法制備標(biāo)題化合物，但用2-(叔丁基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例643)代替2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)施例471)。前列腺素抑制測(cè)定化合物制劑和給藥對(duì)于口服給藥，可在用藥的當(dāng)天，采用裝備有Teflon-包層的杵的機(jī)動(dòng)勻化器(TRI-R設(shè)備，Jamaica，NY)，使試驗(yàn)化合物懸浮于100％聚乙二醇(PEG 400)中。
為比較處理組的平均應(yīng)答，采用方差分析。通過對(duì)各處理的平均值與對(duì)照組的均值進(jìn)行比較，確定百分抑制值。采用線性回歸以估測(cè)在合適的測(cè)定法中的IC50值/ED50值。前列腺素的EIA測(cè)定用于前列腺素測(cè)定的EIA試劑購(gòu)自Perseptive Diagnostics(Cambridge，MA)。在氮?dú)庀赂稍飿悠凡⒂脺y(cè)定緩沖液復(fù)制后，測(cè)定灌洗液中的前列腺素E2(PGE2)水平。測(cè)定相對(duì)于在相同環(huán)境下制備的標(biāo)準(zhǔn)品的酶測(cè)定法或細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中的PGE2水平。按照廠商建議進(jìn)行免疫測(cè)定。EIA在96孔微量滴定板(Nunc Roskilde，Denmark)上進(jìn)行，采用微量培養(yǎng)板讀出儀(Vmax，Molecular Devices Corp.，Menlo Park，CA)測(cè)量光密度。重組人PGHS-1和PGHS-2酶測(cè)定用重組人Cox-1(r-hu Cox 1)和Cox-2(r-hu Cox 2)酶測(cè)定法評(píng)價(jià)體外前列腺素生物合成的抑制。使溶于DMSO(3.3％v/v)的代表性化合物與來(lái)自表達(dá)于桿狀病毒/Sf9細(xì)胞系的重組人PGHS-1或PGHS-2的微粒體(Gierse，J.K.，Hauser，S.D.，Creely，D.P.，Koboldt，C.，Rangwala，S.，H，Isakson，P.C.和Seibert，K.組成型和誘導(dǎo)型環(huán)加氧酶的表達(dá)和選擇性抑制，Biochem J.1995，305479)，以及與輔因子苯酚(2mM)和高鐵血紅素(1μM)一起預(yù)溫育60分鐘，然后加入10μM花生四烯酸。使該反應(yīng)于室溫下進(jìn)行2.5分鐘，然后用HCl猝滅，用氫氧化鈉中和。經(jīng)EIA分析法測(cè)定存在和不存在藥物時(shí)的PGE2的產(chǎn)生。EIA在96孔微量滴定板(Nunc Roskilde，Denmark)上進(jìn)行，采用微量培養(yǎng)板讀出儀(Vmax，Molecular Devices Corp.，Menlo Park，CA)測(cè)量光密度。用于前列腺素測(cè)定的EIA試劑購(gòu)自Perseptive Diagnostics(Cambridge，MA)。測(cè)定相對(duì)于在相同環(huán)境下制備的標(biāo)準(zhǔn)品的PGE2水平。按照廠商建議進(jìn)行免疫測(cè)定。
本發(fā)明化合物在體外抑制前列腺素生物合成的數(shù)據(jù)顯示于表1中。所述化合物用實(shí)施例號(hào)表示。第2欄顯示在特定微摩爾劑量水平下的Cox-1百分抑制率，第3欄顯示在特定納摩爾劑量水平下的Cox-2百分抑制率。括號(hào)中的Cox-1和Cox-2抑制的值表示IC50。
表1














IL-1β誘導(dǎo)的WISH細(xì)胞中的PGE2產(chǎn)生使人羊膜WISH細(xì)胞在48孔培養(yǎng)板上生長(zhǎng)至80％匯合。接著移出生長(zhǎng)培養(yǎng)基，將用Gey氏平衡鹽溶液洗滌的兩份洗液、5μgIL-1β/ml(UBI，Lake Placid，NY)加入到在Neuman-Tytell無(wú)血清培養(yǎng)基(GIBCO，Grand Island，NY)的DMSO(0.01％v/v)中的有或無(wú)試驗(yàn)化合物的細(xì)胞中。溫育18小時(shí)后，使最大限度地誘導(dǎo)PGHS-2，移出條件培養(yǎng)基，如上所述通過EIA分析測(cè)定PGE2含量。
使單核細(xì)胞U937(ATCC，Rockville，MD)細(xì)胞以與WISH細(xì)胞類似的方式生長(zhǎng)。溫育后，移出條件培養(yǎng)基，如上所述通過EIA分析測(cè)定Cox-1含量。
本發(fā)明化合物在體外抑制前列腺素生物合成的數(shù)據(jù)顯示于表2中。U937值顯示在特定微摩爾劑量水平下的Cox-1的百分抑制率，而括號(hào)中的值顯示IC50值。WISH細(xì)胞值顯示在特定微摩爾劑量水平下的百分抑制率，而括號(hào)中的值表示IC50值。人全血小板環(huán)加氧酶-1測(cè)定(HWCX)將采自正常健康志愿者的血液收集到含有作為抗凝劑的ACD (檸檬酸右旋糖)的試管中。然后以175×g離心該血液，以制備富含血小板的血漿。然后以100×g離心富含血小板的血漿，以沉淀白細(xì)胞，而血小板留在上清液中。使該上清液在Tyrodes溶液(Gibco；GrandIsland，NY)中的0.7ml 10％牛血清白蛋白墊上鋪層，然后以1000×g離心。然后移出離心得到的上清液，將11ml Tyrodes溶液加入到余下的血小板沉淀中。然后將血小板以120μl等份加入96孔培養(yǎng)板中。加入試驗(yàn)化合物并將其預(yù)溫育10分鐘。預(yù)溫育結(jié)束時(shí)，將鈣離子載體A23187加至終濃度8.8μM，然后繼續(xù)溫育10分鐘。通過加入冷的6mMEDTA停止反應(yīng)，以220×g離心溫育的混合物，然后用購(gòu)自CaymanChemical(Anm Arbor，MI)市售試劑盒對(duì)該上清液進(jìn)行血栓烷的分析。
表2







角叉藻聚糖誘導(dǎo)的大鼠爪水腫(CPE)如Winter等(Proc.Soc.Exp.Bol.Med.，1962，111，544)所述，在雄性大鼠中誘導(dǎo)后爪水腫。簡(jiǎn)言之，對(duì)體重在170和190g之間的雄性Sprague-Dawley大鼠口服給予試驗(yàn)化合物1小時(shí)后，在右后爪經(jīng)足底下(subplantar)注射0.1ml 1％角叉藻聚糖鈉(λ角叉藻聚糖，SigmaChemical Co.，StLouis，MO)。為測(cè)定基線體積，在注射角叉藻聚糖后，立即采用Buxco體積描記器(Buxco Electronics，Inc.，Troy，NY)測(cè)定右爪體積(ml)。注射角叉藻聚糖后3小時(shí)，再測(cè)量右爪，通過用3時(shí)的讀數(shù)減去0時(shí)的讀數(shù)計(jì)算出每只大鼠的爪水腫。所得數(shù)據(jù)作為平均百分抑制率+/-SEM報(bào)告。通過Dunnetts多元比較檢驗(yàn)分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中p＜0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著意義。大鼠角叉藻聚糖胸膜炎癥(CIP)模型按照Vinegar等(Fed.Proc.1976，35，2447-2456)的方法，對(duì)切除腎上腺的雄性Sprague-Dawley大鼠誘導(dǎo)胸膜炎癥。在胸膜內(nèi)注射2％λ角叉藻聚糖(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)前30分鐘，口服給予動(dòng)物試驗(yàn)化合物。4小時(shí)后，對(duì)動(dòng)物實(shí)施安樂死，用冰冷的鹽水灌洗胸腔。然后將灌洗液加入到兩體積的冰冷甲醇(甲醇終濃度66％)中，以溶解細(xì)胞并沉淀蛋白。如上所述，經(jīng)EIA測(cè)定類花生酸。
本發(fā)明化合物在體內(nèi)抑制前列腺素生物合成的數(shù)據(jù)顯示于表3中。報(bào)告的值為在每公斤體重10mg劑量下的百分抑制率。角叉藻聚糖誘導(dǎo)的氣囊前列腺素生物合成模型(CAP)在試驗(yàn)的0天，經(jīng)在雄性Sprague-Dawley大鼠背注射20ml無(wú)菌空氣形成氣囊。3天后，用另外10ml無(wú)菌空氣對(duì)氣囊補(bǔ)氣。在第7天，將含有0.2％λ角叉藻聚糖(Sigma Chemical Co.)的1ml鹽水注射到氣囊中，以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，其特征為前列腺素的釋放。在給予角叉藻聚糖前30分鐘，以0.1-10mg/kg的劑量給予試驗(yàn)化合物。角叉藻聚糖注射后4小時(shí)，灌洗氣囊，經(jīng)酶免疫測(cè)定法，采用市售獲得的試劑盒測(cè)定前列腺素的水平。通過對(duì)接受溶媒動(dòng)物的應(yīng)答與接受化合物的動(dòng)物的應(yīng)答進(jìn)行比較，計(jì)算百分抑制率。括號(hào)中的Cox-2抑制的值表示ED50值。
本發(fā)明化合物在體內(nèi)抑制前列腺素生物合成的數(shù)據(jù)顯示于表3中。報(bào)告的值為CIP和CPE試驗(yàn)中在每公斤體重10mg劑量下的百分抑制率和在CAP試驗(yàn)中每公斤體重3mg劑量下的百分抑制率。
表3





人全血測(cè)定環(huán)加氧酶-1將肝素抗凝的血與溶解于DMSO中的藥物一起溫育。于37℃溫育樣品4.5小時(shí)，此后，加入終濃度30μM的鈣離子載體，使該混合物溫育30分鐘。通過加入EGTA和冷甲醇(50％終濃度)停止反應(yīng)。于-70℃18小時(shí)后，離心該培養(yǎng)板，上清液用于分析TXB2。環(huán)加氧酶-2將肝素抗凝的血與溶解于DMSO中的藥物一起溫育。于37℃溫育樣品15分鐘。然后以5μg/ml的量加入大腸桿菌脂多糖(LPS)，將該樣品溫育5小時(shí)。通過加入EGTA和冷甲醇(50％終濃度)停止反應(yīng)。于-70℃18小時(shí)后，離心該培養(yǎng)板，上清液用于分析TXB2。
實(shí)施例451-人全血Cox-1 IC50＝29.12微摩爾實(shí)施例451-人全血Cox-2 IC50＝0.47微摩爾實(shí)施例471-人全血Cox-1＝55.5％(在30微摩爾)實(shí)施例471-人全血Cox-2＝85％(在0.03微摩爾)已發(fā)現(xiàn)4-羥基烷氧基-3(2H)-噠嗪酮Cox-2抑制作用及體內(nèi)活性達(dá)到令人吃驚的良好程度。此外，當(dāng)與4-烷氧基-3(2H)-噠嗪酮比較時(shí)，該羥基烷氧基化合物通常具有良好的口服藥代動(dòng)力學(xué)分布，例如，較好的血漿半衰期、血漿濃度峰值和曲線下面積。例如，實(shí)施例375顯示14天的血漿微摩爾濃度為0.0(基于10mg/kg劑量)，而實(shí)施例451顯示3.43的微摩爾水平。另外，大鼠IV對(duì)實(shí)施例375(3mg/kg)的半衰期為2.9，而實(shí)施例451顯示出5.2的半衰期。實(shí)施例375的AUC值(微摩爾/小時(shí))為1.8，而實(shí)施例451為69。
可以預(yù)測(cè)，4-羥基烷氧基化合物在一天給藥一次時(shí)，在較寬的給藥范圍內(nèi)達(dá)到預(yù)期的接觸水平并產(chǎn)生抗炎效果方面優(yōu)于母體烷氧基化合物。藥用組合物本發(fā)明還提供藥用組合物，其包含與一種或多種非-毒性的藥學(xué)上可接受的載體一起配制的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的藥用組合物包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體一起配制的治療有效量的本發(fā)明化合物。如在此所用的，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”意指非-毒性的、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包封材料或任何類型的配制輔料?？捎米魉帉W(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的部分實(shí)例有糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑如可可脂和栓劑蠟；油如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇類如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無(wú)熱源水；等滲鹽水；Ringer’s溶液；根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的步驟和判斷，乙醇和磷酸鹽緩沖液，以及其它非-毒性的、可適配的潤(rùn)滑劑如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在于組合物中。本發(fā)明的藥用組合物可以經(jīng)口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹腔內(nèi)、局部(如粉末、軟膏或滴劑)、頰內(nèi)或作為口腔或鼻腔噴霧劑給予人和其它動(dòng)物。
本發(fā)明化合物可潛在地用于治療嚴(yán)重疾病或疾病狀態(tài)，例如炎性疾病、痛經(jīng)、哮喘、早產(chǎn)、粘連(特別是骨盆粘連)、骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎。Current Dmgs Ltd，ID Patent Fast Alert，AG16，1997年5月9日。
本發(fā)明化合物還可潛在地用于治療癌癥，特別是結(jié)腸癌。Proc.Natl.Acad.Sci.，94，第3336-3340頁(yè)，1997。
通過提供抑制前列腺素生物合成的藥用組合物，本發(fā)明化合物可以是有用的，所述藥用組合物包含治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥以及藥學(xué)上可接受的載體。
另外，本發(fā)明化合物通過提供抑制前列腺素生物合成的方法，可以是有用的，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。
此外，本發(fā)明化合物通過提供治療疼痛、發(fā)熱、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、粘連和癌癥的方法，可以是有用的，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的式I化合物。
用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有某些本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、油酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(如棉籽油、花生油、玉米油、麥芽油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油等)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物也可包含輔助劑，例如，潤(rùn)濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
注射劑，例如，無(wú)菌可注射的水性或油性懸浮液可根據(jù)已知技術(shù)，采用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑及懸浮劑配制而成。無(wú)菌注射劑也可以是在非-毒性的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑(1，3-丁二醇溶液)中的無(wú)菌注射液、懸浮液或乳液。在可使用的可接受的溶媒和溶劑中，有水、Ringer’s溶液、等滲氯化鈉溶液等。此外，無(wú)菌的固定油通常也用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，任何溫和的固定油均可使用，包括合成的一-或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸也可用于注射劑的制備。
注射劑可通過本領(lǐng)域已知的任何方法滅菌，例如，通過截菌濾器過濾或通過在無(wú)菌固體組合物的形式中摻入滅菌劑，所述固體組合物在使用前可溶于或分散于無(wú)菌水或其它無(wú)菌注射用介質(zhì)中。
為延長(zhǎng)藥物的療效，往往需要延緩皮下或肌內(nèi)注射的藥物的吸收。這可通過使用具有較差水溶性的晶體或無(wú)定性物質(zhì)的液體懸浮液來(lái)實(shí)現(xiàn)。而藥物的吸收率取決于其溶出速率，而溶出速率又依次取決于晶體的大小和晶形?；蛘撸改c外給予的藥物形式的延緩吸收可通過將藥物溶解于或懸浮于油性溶媒中實(shí)現(xiàn)。注射貯庫(kù)形式可通過使藥物形成在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙交酯的微囊化基質(zhì)來(lái)制得?？煽刂扑幬镝尫诺乃俾?，這取決于藥物與聚合物的比率和所用具體聚合物的性質(zhì)。其它可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。貯庫(kù)注射劑也可通過將藥物包埋在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中制備。
用于直腸或陰道給藥的組合物最好為栓劑，其可通過將本發(fā)明化合物與合適的非-刺激性賦形劑或載體混合來(lái)制備，這些物質(zhì)有例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，它們?cè)谑覝叵聻楣腆w，但在體溫下為液體，因而能在直腸或陰道中融化而釋放出活性化合物。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這樣的固體劑型中，通常將活性化合物與至少一種惰性的、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，這些物質(zhì)有例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合劑，例如，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤(rùn)濕劑，例如，甘油，d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)阻滯溶解劑，例如，石蠟，f)吸收加速劑，例如，季胺化合物，g)濕潤(rùn)劑，例如，十六烷醇和一硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，例如，高嶺土和膨潤(rùn)土，和i)潤(rùn)滑劑，例如，滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，該劑型也可包括緩沖劑。
相似類型的固體組合物也可在軟和硬-填充的明膠膠囊中使用這樣的賦形劑，例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作為填充劑。
活性化合物也可以是具有一種或多種上述的賦形劑的微囊化形式。固體劑型的片劑、糖錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑可以用包衣和殼材料，例如腸溶衣、控釋包衣和其它藥劑領(lǐng)域熟知的包衣材料制備。在此類固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。除惰性稀釋劑外，這樣的劑型也可含有(這是常規(guī)實(shí)踐)其它的物質(zhì)，例如，制片潤(rùn)滑劑和其它壓片助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑或丸劑的情況下，所述劑型也可包含緩沖劑。它們可任選含有遮光劑，它們也可以是僅在或優(yōu)選在腸道的一定部位，任選以延緩的方式釋放活性成分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的例子包括多聚體物質(zhì)和蠟。
本發(fā)明化合物的局部或經(jīng)皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。活性化合物可以在無(wú)菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體混合，以及需要時(shí)，與任何需要的防腐劑或緩沖劑混合。也可以配制眼用制劑、滴耳劑、眼膏、散劑和溶液，它們均在本發(fā)明范圍內(nèi)。
除本發(fā)明的活性化合物外，軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)┖湍z劑可含有賦形劑，例如，動(dòng)物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。
除本發(fā)明化合物外，散劑和噴霧劑可含有賦形劑，例如，乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣、聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外含有常規(guī)的拋射劑如氯代氟代烴。
經(jīng)皮貼劑具有提供控制化合物向體內(nèi)傳遞的附加優(yōu)點(diǎn)。這樣的劑型可通過將化合物溶于或分散于合適的介質(zhì)中制備。也可使用吸收促進(jìn)劑以增加化合物透過皮膚的通量，其速率或者受提供控制速率的膜的控制，或者通過將化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中來(lái)控制。
根據(jù)本發(fā)明的治療方法，通過以達(dá)到所需效果必需的量和用藥時(shí)間，給予患者(人或動(dòng)物)治療有效量的本發(fā)明化合物來(lái)治療患者。所謂“治療有效量”的本發(fā)明化合物意指在考慮了適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比的前提下，可提供緩解病情所需的足夠量的化合物。然而，應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物和組合物的總的日劑量將由主治醫(yī)師在其合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。對(duì)于任何具體患者來(lái)說，特別有效的治療劑量水平將取決于各種因素，包括所治療的疾病和該疾病的嚴(yán)重程度；所用具體藥物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時(shí)間、給藥途徑和所用具體化合物的排泄速率；療程；與所用藥物聯(lián)合使用或配合使用的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的類似因素。
本發(fā)明化合物以單一劑量或分劑量給予人或其它哺乳動(dòng)物的總的日劑量可以是，例如，0.001-約1000mg/kg體重/日，或?qū)τ诳诜o藥來(lái)說，更優(yōu)選為約0.1-約100mg/kg體重/日，或?qū)ξ改c外給藥來(lái)說，為0.01-約10mg/kg體重/日。單一劑量的組合物可含有如此用量或多個(gè)亞劑量以便構(gòu)成該日劑量。
可以與載體物質(zhì)混合，以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將根據(jù)所治療的宿主和具體的給藥方式變化。
用于合成本發(fā)明化合物所需的試劑可從許多商業(yè)來(lái)源容易地獲得例如，Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI.USA)；SigmaChemical Co.(St.Louis，MO，USA)；和Fluka Chemical Corp.(Ronkonkoma，NY，USA)；Alfa Aesar(Ward Hill，MA 01835-9953)；Eastman Chemical Company(Rochester，New York 14652-3512)；Lancaster Synthesis Inc.(Windham，NH 03087-9977)；Spectrum ChemicalManufacturing Corp.(Janssen Chemical)(NeW Brunswick，NJ 08901)；Pfaltz and Bauer(Waterbury，CT.06708)。不能從市售獲得的化合物可通過采用化學(xué)文獻(xiàn)中已知的方法制備。
權(quán)利要求
1.式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中X選自O(shè)、S、-NR4、-NORa和-NNRbRc；R4選自鏈烯基、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；Ra、Rb和Rc獨(dú)立選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基亞氨基烷氧基、烷基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、鏈炔基、芳基、芳基鏈烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基鏈炔基、芳基鹵代烷基、芳基羥烷基、芳氧基、芳氧基鹵代烷基、芳氧基羥烷基、芳基羰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、亞環(huán)烷基烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基羥烷基、鹵代烷基、鹵代鏈炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)基氧基、羥烷基、羥基亞氨基烷氧基、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nCH(OH)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、-(CH2)nCH(NORd)R5、-(CH2)nCH(NRdRe)R5、-R6R7、-(CH2)nC≡CR7、-(CH2)n[CH(CX’3)]m(CH2)pR7、-(CH2)n(CX’2)m(CH2)pR7和-(CH2)n(CHX’)m(CH2)pR7；R5選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷基、鹵代鏈炔基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；R6選自亞鏈烯基、亞烷基、鹵代亞鏈烯基和鹵代亞烷基；R7選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；Rd和Re獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；X’為鹵素；m是0-5的整數(shù)；n是0-10的整數(shù)；和p是0-10的整數(shù)；及R1、R2和R3獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基亞氨基烷氧基、烷氧基亞氨基烷基、烷基、烷基羰基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、鏈炔基、氨基烷氧基、氨基烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基烷基、芳基、芳基鏈烯基、芳烷基、芳基鏈炔基、羧基烷基羰基氧基烷氧基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基烷基、鹵代鏈烯基氧基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、雜環(huán)基、羥基烷氧基、羥基亞氨基烷氧基、羥基亞氨基烷基、巰基烷氧基、硝基、膦酸酯基(phosphonato)烷氧基、Y和W；前提是R1、R2或R3之一必須是W，其它的前提是R1、R2或R3只有一個(gè)是W；W選自 X1選自S(O)2、S(O)(NR10)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR11)和P(O)(NR12R13)；X2選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基和鹵素；R9選自鏈烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、鏈炔基、氨基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、二烷基氨基、-NHNH2和-NCHN(R10)R11；R10、R11、R12和R13獨(dú)立選自氫、烷基和環(huán)烷基，或R12和R13可與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有1或2個(gè)選自O(shè)、S和NR7的雜原子的3-6元環(huán)；Y選自-OR14、-SR14、-C(R16)(R17)R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-N(R16)C(O)R14、-NC(R16)R14和-N(R16)R14；R14選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基烷基、鏈炔基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥烷基和NR18R19；和R16、R17、R18和R19獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為W；X1選自S(O)2、S(O)、Se(O)2和S(O)(NR10)；及R9選自鏈烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、鏈炔基、氨基、環(huán)烯基、環(huán)烷基和二烷基氨基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為W；W為 X1選自S(O)2、S(O)、Se(O)2和S(O)(NR10)；及R9選自鏈烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、鏈炔基、氨基、環(huán)烯基、環(huán)烷基和二烷基氨基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中X2選自氫和鹵素；R選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、烷基羰基烷基、烷基磺?；榛?、羧基烷基、氰基烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基鏈烯基、芳基鏈炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳烷基、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC≡CR7和-(CH2)n[CH(CX’3)]m(CH2)pR7；及R1和R3獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基、鏈炔基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、芳基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、鹵素、硝基和Y。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中X2選自氫和鹵素；R選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、烷基羰基烷基、烷基磺?；榛Ⅳ然榛?、氰基烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基鏈烯基、芳基鏈炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳烷基和-(CH2)nC(O)R5；及R1和R3獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基、鏈炔基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、芳基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、硝基和Y。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中X2選自氫和鹵素；R選自氫、烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和-(CH2)nC(O)R5；及R1和R3獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基、鏈炔基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、芳基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、硝基和Y。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中X2選自氫和鹵素；R選自烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中芳基部分由1、2、3、4或5個(gè)選自鹵素的取代基任選取代；及R1選自芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥烷氧基和Y。
8.權(quán)利要求3的化合物，其中X2選自氫和鹵素；R選自烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中芳基部分由1、2、3、4或5個(gè)選自鹵素的取代基任選取代；R1選自芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥烷氧基和Y；Y為-OR14；R14選自鏈烯基、烷基和芳基；及R3為氫。
9.權(quán)利要求3的化合物，其中X1為S(O)2；X2選自氫和鹵素；R選自芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中芳基部分由1、2、3、4或5個(gè)選自鹵素的取代基任選取代；R1為由1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氯和氟的取代基任選取代的芳基；及R3為氫。
10.權(quán)利要求3的化合物，其中X為O；X1為S(O)2；X9選自烷基和氨基；X2選自氫和鹵素；R選自鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基和鹵代烷基；R1選自烷基、芳基、芳烷基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基和Y；Y為-OR14；R14選自鏈烯基、烷基和芳基；及R3為氫。
11.權(quán)利要求3的化合物，其中X1為S(O)2；R9選自烷基和氨基；X2選自氫和氟；R選自鹵代烷基、芳基和烷基；R1選自異丁氧基、異戊氧基、1-(3-甲基-3-丁烯基)氧基、2-羥基-2-甲基-丙氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、新戊氧基、異戊基、芳氧基、4-氟苯氧基和由1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氯和氟的取代基任選取代的芳基；和R3為氫。
12.權(quán)利要求3的化合物，其中X為O；X1選自S(O)2和S(O)(NR10)；R9為烷基；X2選自氫和氟；R選自鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基和鹵代烷基；R1選自烷基、芳基、羥基烷氧基和Y；Y為-OR14；R14選自鏈烯基、烷基和芳基；及R3為氫。
13.權(quán)利要求3的化合物，其中X為O；X1為S(O)2；R9為氨基；X2選自氫和氟；R選自鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基和鹵代烷基；R1選自烷基、芳基、羥基烷氧基和Y；Y為-OR14；R14選自鏈烯基、烷基和芳基；及R3為氫。
14.權(quán)利要求3的化合物，其中X為O；X1為SO2；R9為甲基；X2為氫；R選自叔丁基、3-氯代苯基、3，4-二氟苯基、4-氟代苯基、4-氯代-3-氟代苯基、3-氯代-4-氟代苯基和2，2，2-三氟乙基；R1選自異丁氧基、異戊氧基、(3-甲基-3-丁烯基)氧基、2-羥基-2-甲基-丙氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、新戊氧基、異戊基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-氯代-3-氟代-苯基、4-氟代苯氧基和Y；Y為-OR14；R14為芳基；及R3為氫。
15.權(quán)利要求3的化合物，其中X為O；X1為S(O)2；R9為氨基；X2為氫；R選自叔丁基、3-氯代苯基、3，4-二氟苯基、4-氟代苯基、4-氯代-3-氟代苯基、3-氯代-4-氟代苯基和2，2，2-三氟乙基；R1選自異丁氧基、異戊氧基、(3-甲基-3-丁烯基)氧基、2-羥基-2-甲基-丙氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、新戊氧基、異戊基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-氯代-3-氟代-苯基、4-氟代苯氧基和Y；Y為-OR14；R14為芳基；及R3為氫。
16.權(quán)利要求3的化合物選自2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-甲氧基-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-羥基-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-(三氟甲基磺酰氧基)-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-苯基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(苯基炔丙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，4-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(甲基-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-甲基-2-丁烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-三氟甲基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(環(huán)丙基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-吡啶基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-吡啶基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-吡啶基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(6-氟代喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪硫酮(pyridazinethione)；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，3-二氯-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-苯基-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-羧基苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-甲基噻唑-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-氯代噻唑-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3，3，4，4，4-六氟丁烯-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，4-二氟代苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-氯代噻吩-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-二乙基氨基苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3，4，5，6-五氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(炔丙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氰基苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(α-甲基-4-氟代芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-苯乙基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(3-氯代-4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氯代-4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-三氟甲氧基苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-三氟甲基苯甲酰甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧代乙基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-噻吩基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-苯并[b]噻吩基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2，4-雙(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-6-甲基-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-6-甲基-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(3，4-二氯苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-正丙基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代-3-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2，4-雙-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代-3-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代苯氧基)-5-[4-(甲基亞硫酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-氯代-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯代-3-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，4-二氯苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(2-丙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-環(huán)己氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-環(huán)戊氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙基氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-嗎啉代)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3，3-三氟-2-丙烯-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2，4-雙(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-環(huán)丙基甲氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-丙烯-1-氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代-α-甲基芐氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[4-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2，5-雙[4-(甲磺?；?苯基]-4-(4-氟代苯基)-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-甲基-2-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-三氟甲基-4-硝基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[3-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[3-(甲磺?；?苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-氯代-2-噻吩基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-三氟甲基苯基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[2-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-硝基-2-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-苯并噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，5-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-硝基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-乙酰氧基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-羥基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-硝基芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4，4-三氟-3-丁烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-己炔基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基)-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，3-二氯-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-環(huán)己基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-環(huán)戊基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-環(huán)丁基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-甲基-2-丁烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，4-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(五氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-環(huán)己烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-四氫-2H-吡喃-4-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-甲基環(huán)戊基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-金剛烷基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-甲基環(huán)戊基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(1-甲基環(huán)戊基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代-3-乙烯基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(6-甲基-3-庚烯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-亞環(huán)丙基丙基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(5-甲基-3-己烯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(5-甲基己基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-1-甲基-2E-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3，3-三氟-2-丙烯-1-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(1，1，2-三氟-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，3-二氟-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(α-甲基-3-氟代芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(1-環(huán)己烯基甲基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(α-甲基-2，3，4-三氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(α-甲基-3，5-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(α-甲基-3，5-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，4，6-三氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，4，5-三氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3，4-三氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4，4，4-三氟-3-甲基-2E-丁烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-聯(lián)苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-溴代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-硝基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-苯氧基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-叔丁基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-甲基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-乙烯基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-甲?；交?-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-硝基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-甲基-2-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-聯(lián)苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，5-二甲基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[4-(1-吡咯基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(5-氯代-2-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-甲基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-乙基-1-己氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-噻吩基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，5-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-呋喃基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[4-(氨基磺?；?苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，5-二氯苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代-3-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代-2-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(1-金剛烷氧基羰基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯氧基甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代苯氧基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-苯氧基甲基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(叔丁硫基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基丙硫基甲基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，5-二氟苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代苯氧基甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(苯甲酰氧基甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，5-二氯苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-乙氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-硝基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-乙烯基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，5-二氟代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-氧代-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙烯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丁烯-2-基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-環(huán)己烯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-芐基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-芐基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(苯基乙炔基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-芐基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-乙烯基-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-噻吩基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(1-丙炔基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-叔丁基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基)-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-芐基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3，5-二氟代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代芐基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(苯基乙炔基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3，4-二氟芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟代-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[4-氟代-3-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(三氟甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-氟代-5-三氟甲基苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氰基苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-吡啶基氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-正丙基苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[4-(甲磺?；?苯氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-苯基苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(甲硫基)乙氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(苯基甲氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-呋喃基甲氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基)]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(4-嗎啉代)乙氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[4-(甲酰胺基)苯氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-茚滿基氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[4-(乙酰胺基)苯氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-甲基環(huán)丙基甲氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，3-二甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氯代苯氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-溴代苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)戊硫基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫代)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-苯基甲硫基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯硫基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)己硫基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氯代-4-氟代苯硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2，2-三氟乙硫基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(叔丁硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-乙酰胺基苯硫基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙-1-基硫代)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氨基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲氧基丙基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)戊基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)丁基氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)己基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(1-哌啶基)乙基氨基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-四氫呋喃甲基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(環(huán)丙基甲基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-哌啶基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥丙基氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2R-羥丙基氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-氰基乙基氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氰基苯胺基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-苯胺基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，5-二甲氧基苯基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟代苯胺基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，4-二氟代苯胺基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3，5-三氟苯胺基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟代苯胺基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(3-噻吩基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(2-苯并呋喃基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(1-氧代-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(5-氯代-2-噻吩基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(3-硝基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-乙烯基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-三氟甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(2-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(3，4-二甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(3-乙氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-(2H)-噠嗪酮；2-(叔丁基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-羥基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-氯代-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(叔丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(環(huán)己氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-辛炔-1-基氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[3-氟代-4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(異丙氧基)乙氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯-1-基氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-5-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-[3-(甲氧基)丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(N-甲基芐基氨基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(1-哌啶基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(1-吡咯烷基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-甲基苯硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-吡啶基硫代)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(苯基甲硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-[2-(甲基丙基)硫代]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(環(huán)戊基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(環(huán)戊基甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-環(huán)戊基乙基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-芐基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)4-環(huán)己基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟代苯基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(苯乙基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(芐氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-(4-氟代苯基)苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代芐基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-芐基-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(苯乙基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(叔丁基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟代苯氧基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，3-二氟-2-丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(2-丙氧基)乙氧基]-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯基氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-氟代苯氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟代-4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-甲基戊氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-甲基戊氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-羥基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-環(huán)丙基甲氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-環(huán)丙基-1-乙氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-環(huán)丙甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-環(huán)丙基-1-乙氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-甲基戊基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-甲基戊基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲基-3-丁烯氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-甲基-3-丁烯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(1，5-己二烯基-3-氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(5-甲基-2-己氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-乙基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)4-(2-硫代異丙基-1-乙氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-甲硫基-1-己氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基-4-戊烯基-1-氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-三氟甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-乙氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-2-戊氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-環(huán)戊基-1-乙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-環(huán)戊-2-烯基-1-乙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-羥基-2-苯乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-甲氧基-2-苯乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2-甲氧基亞氨基-2-苯乙基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基戊基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3，3-三氟丙烯基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，3，4，5，6-五氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(二甲基氨基)甲基氨基磺?；交鵠-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，4-二氟芐基)-4-(4-氟代苯基)-5-[4-(二甲基氨基)甲基氨基磺?；交鵠-3(2H)-噠嗪酮；(4-氟代苯基)-5-[4-(甲基硒?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟代苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-氟代苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-氧代-1-丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(甲氧基亞氨基)-1-丙氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氧代-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；和2-(4-氟代苯基)-4-(3-氧代-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。
17.抑制前列腺素生物合成的藥用組合物，它包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
18.抑制前列腺素生物合成的藥用組合物，它包括治療有效量的權(quán)利要求2的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
19.抑制前列腺素生物合成的藥用組合物，它包括治療有效量的權(quán)利要求3的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
20.抑制前列腺素生物合成的方法，它包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
21.抑制前列腺素生物合成的方法，它包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求2的化合物。
22.抑制前列腺素生物合成的方法，它包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求3的化合物。
23.治療疼痛、發(fā)熱、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、粘連和癌癥的方法，它包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
24.治療疼痛、發(fā)熱、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、粘連和癌癥的方法，它包括給予治療有效量的權(quán)利要求2的化合物。
25.治療疼痛、發(fā)熱、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、粘連和癌癥的方法，它包括給予治療有效量的權(quán)利要求3的化合物。
26.制備式III化合物的方法 其中X選自O(shè)、S、-NR4、-NORa和-NNRbRc；R4選自鏈烯基、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；Ra、Rb和Rc獨(dú)立選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；X1選自S(O)2、S(O)(NR10)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR11)和P(O)(NR12R13)；R9選自鏈烯基、烷氧基、烷基、鏈炔基、氨基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、二烷基氨基、-NHNH2和-NCHN(R10)R11；R10、R11、R12和R13獨(dú)立選自氫、烷基和環(huán)烷基，或R12和R13可與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有1或2個(gè)選自O(shè)、S和NR7的雜原子的3-6元環(huán)；X2選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基和鹵素；R選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基烷基、烷基磺?；榛?、鏈炔基、芳基、芳基鏈烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基鏈炔基、芳基鹵代烷基、芳基羥烷基、芳氧基、芳氧基鹵代烷基、芳氧基羥烷基、芳基羰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基羥烷基、鹵代烷基、鹵代鏈炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)基氧基、羥烷基、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nCH(OH)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、-(CH2)nCH(NORd)R5、-(CH2)nCH(NRdRe)R5、-R6R7、-(CH2)nC≡CR7、-(CH2)n[CH(CX’3)]m(CH2)nR7、-(CH2)n(CX’2)m(CH2)nR7和-(CH2)n(CHX’)m(CH2)nR7；R5選自鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷基、鹵代鏈炔基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；R6選自亞鏈烯基、亞烷基、鹵代亞鏈烯基和鹵代亞烷基；R7選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；Rd和Re獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；X’為鹵素；n是0-10的整數(shù)；m是0-5的整數(shù)；R1和R3獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基、鏈炔基、烷基羰基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基羰基烷基、芳基、芳基鏈烯基、芳烷基、芳基鏈炔基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)亞烷基烷基、鹵代鏈烯基氧基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基烷氧基、羥基烷基氨基、羥基烷硫基、巰基烷氧基、硝基和Y；Y選自-OR14、-SR14、-C(R16)(R17)R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-N(R16)C(O)R14、-NC(R16)R14和-N(R16)R14；R14選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基烷基、鏈炔基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和NR18R19；及R16、R17、R18和R19獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；該方法包括用烷基化劑處理其中R為氫的式III化合物的步驟。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述烷基化劑具有式R99-Q，其中Q為離去基團(tuán)和R99選自甲基、乙基、1，1，1-三氟乙基、環(huán)丙基甲基、3-(2-甲基)丙烯基、4-(2-甲基)丁-2-烯基、1，1-二氯丙烯-3-基、2，2-二甲基-3-氧代-4-丁基、2，3，3，4，4，4-六氟丁烯-1-基、炔丙基、苯基炔丙基、苯基、苯乙基、1-苯基丙烯-3-基、芐基、α-甲基-4-氟代芐基、2，3，4，5，6-五氟芐基、4-三氟甲氧基苯甲酰甲基、4-氟代芐基、4-氟代苯基、2-三氟甲基芐基、2，4-二氟芐基、2，4-二氟苯甲酰甲基、4-三氟甲基苯甲酰甲基、苯甲酰甲基、4-羧基苯甲酰甲基、4-氯代苯甲酰甲基、4-氰基苯甲酰甲基、4-二乙基氨基苯甲酰甲基、3-噻吩基甲基、5-甲基噻吩-2-基甲基、5-氯代噻唑-2-基甲基、2-苯并[b]噻吩基甲基、3-苯并噻吩酰基(thienacyl)、5-氯代噻唑-2-基甲基、5-甲基噻唑-2-基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、喹啉-2-基甲基和氟代喹啉-2-基甲基。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述烷基化劑具有式R99-Q，其中Q為離去基團(tuán)和R99選自甲基、乙基、1，1，1-三氟乙基、環(huán)丙基甲基、3-(2-甲基)丙烯基、4-(2-甲基)丁-2-烯基、1，1-二氯丙烯-3-基、2，3，3，4，4，4-六氟丁烯-1-基、炔丙基、苯基炔丙基、苯基、苯乙基、1-苯基丙烯-3-基、芐基、α-甲基-4-氟代芐基、2，3，4，5，6-五氟芐基、4-三氟甲氧基苯甲酰甲基、4-氟代芐基、4-氟代苯基、2，4-二氟芐基、2，4-二氟苯甲酰甲基、4-三氟甲基苯甲酰甲基、苯甲酰甲基、4-羧基苯甲酰甲基、4-氯代苯甲酰甲基、4-氰基苯甲酰甲基、4-二乙基氨基苯甲酰甲基、3-噻吩基甲基、5-甲基噻吩-2-基甲基、5-氯代噻吩-2-基甲基、2-苯并[b]噻吩基甲基和3-苯并噻吩?；?br> 29.權(quán)利要求28的方法，其中所述烷基化劑具有式R99-Q，其中Q為離去基團(tuán)和R99選自1，1，1-三氟乙基、3-(2-甲基)丙烯基、4-(2-甲基)丁-2-烯基、1，1-二氯丙烯-3-基、2，3，3，4，4，4-六氟丁烯-1-基、炔丙基、苯基炔丙基、苯基、芐基、α-甲基-4-氟代芐基、2，3，4，5，6-五氟芐基、4-氟代芐基、4-氟代苯基、2，4-二氟芐基、3-噻吩基甲基、5-甲基噻吩-2-基甲基、5-氯代噻吩-2-基甲基和2-苯并[b]噻吩基甲基。
30.權(quán)利要求26的方法，其中所述烷基化劑具有式R99-Q，其中Q為離去基團(tuán)和R99選自1，1，1-三氟乙基、苯基、芐基、α-甲基-4-氟代芐基、4-氟代芐基、4-氟代苯基和2，4-二氟芐基。
31.權(quán)利要求26的方法，其中所述烷基化劑具有式R99-Q，其中Q為離去基團(tuán)和R99選自1，1，1-三氟乙基、芐基和4-氟代苯基。
32.區(qū)域選擇性制備4，5-二取代的噠嗪酮的方法，它包括以下步驟a)用親核試劑處理式IV化合物來(lái)置換X基團(tuán) 其中R98為烷基或芳基；而X為離去基團(tuán)；b)將-OR98轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)；及c)用第二種親核試劑處理該化合物以提供4，5-二取代的噠嗪酮。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述芐基基團(tuán)用Lewis酸除去。
34.區(qū)域選擇性制備4，5-二取代的噠嗪酮的方法，它包括用具有式RNHNH2的肼處理式V化合物的步驟，以提供式III的噠嗪酮化合物，在式V中， R1和R3獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基、鏈炔基、烷基羰基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基羰基烷基、芳基、芳基鏈烯基、芳烷基、芳基鏈炔基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、亞環(huán)烷基烷基、鹵代鏈烯基氧基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基烷氧基、羥基烷基氨基、羥基烷硫基、巰基烷氧基、硝基和Y；Y選自-OR14、-SR14、-C(R16)(R17)R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-N(R16)C(O)R14、-NC(R16)R14和-N(R16)R14；R14選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基烷基、鏈炔基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和NR18R19；及R16、R17、R18和R19獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；X1選自S(O)2、S(O)(NR10)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR11)和P(O)(NR12R13)；R9選自鏈烯基、烷氧基、烷基、鏈炔基、氨基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、二烷基氨基、-NHNH2和-NCHN(R10)R11；和R10、R11、R12和R13獨(dú)立選自氫、烷基和環(huán)烷基，或R12和R13可與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有1或2個(gè)選自O(shè)、S和NR7的雜原子的3-6元環(huán)；R7選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；在式RNHNH2的肼中，其中R選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基烷基、烷基磺?；榛?、鏈炔基、芳基、芳基鏈烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基鏈炔基、芳基鹵代烷基、芳基羥烷基、芳氧基、芳氧基鹵代烷基、芳氧基羥烷基、芳基羰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基羥烷基、鹵代烷基、鹵代鏈炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)基氧基、羥烷基、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nCH(OH)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、-(CH2)nCH(NORd)R5、-(CH2)nCH(NRdRe)R5、-R6R7、-(CH2)nC≡CR7、-(CH2)n[CH(CX’3)]m(CH2)nR7、-(CH2)n(CX’2)m(CH2)nR7和-(CH2)n(CHX’)m(CH2)nR7；R5選自鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷基、鹵代鏈炔基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；R6選自亞鏈烯基、亞烷基、鹵代亞鏈烯基和鹵代亞烷基；R7選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；Rd和Re獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；X’為鹵素；n是0-10的整數(shù)；m是0-5的整數(shù)；在式III噠嗪酮中 其中X1、R、R1、R3和R9如前所定義；X選自O(shè)、S、-NR4、-NORa和-NNRbRc；R4選自鏈烯基、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；Ra、Rb和Rc獨(dú)立選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；及X2選自氫、鏈烯基、烷基、鏈炔基和鹵素。
35.式VI化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中R選自烷基、芳基、芳基烷基、鹵代烷基和鹵代鏈烯基；R1選自烷氧基、氨基烷基羰基氧基烷氧基、羧基烷基羰基氧基烷氧基、羥基烷氧基、羥烷基和膦酸酯基烷氧基；R9選自烷基、烷基羰基氨基和氨基。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中R為芳基；R1為羥基烷氧基；及R9選自烷基和氨基。
37.權(quán)利要求35的化合物，其中R為芳基；R1為羥基烷氧基；及R9為甲基。
38.權(quán)利要求35的化合物，其中R為由1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自鹵素和鹵代烷基的取代基任選取代的苯基；R1為羥基烷氧基；及R9選自烷基和氨基。
39.權(quán)利要求35的化合物，其中R為由1或2個(gè)獨(dú)立選自氯和氟的取代基任選取代的苯基；R1為羥基烷氧基；及R9選自烷基和氨基。
40.權(quán)利要求38的化合物，其選自2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-羥基-2-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2h)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氯苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[(3-三氟甲基)苯基]-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氯苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R，S)-2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-羥基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[3-(三氟甲基)苯基]-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(4-氟代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(4-氯代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3-氟代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3-氯代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3-溴代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3-三氟甲基苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3-氟代-4-氯代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(3-溴代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(4-氟代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；)R)-2-(4-氯代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3-氟代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3-氯代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3-溴代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3-三氟甲基苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3-氟代-4-氯代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(3-溴代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-[(S)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-[(S)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代苯基)-4-[(S)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代苯基)-4-[(S)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-[(S)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代苯基)-4-[(S)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-三氟甲基苯基)-4-[(S)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-[(S)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代-4-氯代苯基)-4-[(S)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氯苯基)-4-[(S)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-4-[(S)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代-4-氟代苯基)-4-[(S)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-三氟甲基苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代-4-氯代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氯苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代-3-三氟甲基苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代-4-氟代苯基)-4-[(R)-2，3-二羥基-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-三氟甲基苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代-4-氯代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代-3-三氟甲基苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；及2-(3-溴代-4-氟代苯基)-4-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮。
41.權(quán)利要求35的化合物，其中R為鹵代烷基；R1為羥基烷氧基；及R9選自烷基和氨基。
42.權(quán)利要求41的化合物，其選自2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(S)-2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；(R)-2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；及2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。
43.權(quán)利要求35的化合物，其中R為由1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自鹵素和鹵代烷基的取代基任選取代的苯基；R1為氨基烷基羰基氧基烷氧基；及R9選自烷基和氨基。
44.權(quán)利要求43的化合物，其選自2-(3，4-二氟苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-三氟甲基苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代-4-氯代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氯苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代-3-三氟甲基苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；及2-(3-溴代-4-氟代苯基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。
45.權(quán)利要求35的化合物，其中R為由1、2、3、4或5個(gè)各獨(dú)立選自鹵素和鹵代烷基的取代基任選取代的苯基；R1為羧基烷基羰基氧基烷氧基；及R9選自烷基和氨基。
46.權(quán)利要求45的化合物，其選自2-(3，4-二氟苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氟代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙酰基]氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(4-氯代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙酰基]氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙酰基]氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-溴代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙酰基]氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-三氟甲基苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氟代-4-氯代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氯苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；及2-(3-溴代-4-氟代苯基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙?；鵠氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。
47.權(quán)利要求35的化合物，其中R為由1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自鹵素和鹵代烷基的取代基任選取代的苯基；R1為膦酸酯基烷氧基；及R9選自烷基和氨基。
48.權(quán)利要求47的化合物，其選自3-({2-(3，4-二氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3-溴代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3-三氟甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3-氯代-4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3-氟代-4-氯代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3，4-二氯苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；3-({2-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯；及3-({2-(3-溴代-4-氟代苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯。
49.權(quán)利要求35的化合物，其中R為由1、2、3、4或5個(gè)各獨(dú)立選自鹵素和鹵代烷基的取代基任選取代的苯基；R1為羥基烷氧基；及R9選自烷基羰基氨基。
50.權(quán)利要求49的化合物，其選自N-[[4-[2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(4-氟代苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺鈉鹽；N-[[4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺鈉鹽；N-[[4-[2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺酰基]乙酰胺鈉鹽；N-[[4-[2-(3-氯代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(3-氯代苯基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺酰基]乙酰胺鈉鹽；N-[[4-[2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺鈉鹽；N-[[4-[2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；及N-[[4-[2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羥基-2，2-二甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺酰基]乙酰胺鈉鹽。
51.權(quán)利要求35的化合物，其中R選自鹵代烷基和由1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自鹵素和鹵代烷基的取代基任選取代的苯基；R1為羥基；及R9選自烷基、烷基羰基氨基和氨基。
52.權(quán)利要求51的化合物，其選自2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；N-[[4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基-1-丙氧基)-2H-噠嗪-3-酮-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺鈉鹽；2-(3，4-二氟苯基)-4-(1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3-氯代-4-氟代苯基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氯苯基)-4-(2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(3，4-二氯苯基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-[3-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；和2-[3-(三氟甲基)苯基]-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮。
53.權(quán)利要求35的化合物，其中R為叔丁基；R1選自氨基烷基羰基氧基烷氧基、羧基烷基羰基氧基烷氧基、羥基烷氧基和膦酸酯基烷氧基；和R9選自烷基、烷基羰基氨基和氨基。
54.權(quán)利要求53的化合物，其選自2-(叔丁基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(叔丁基)-4-[3-(2-氨基乙酰氧基)-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-(叔丁基)-4-[3-{[(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羥基丙酰基]氧基}-3-甲基丁氧基]-3-甲基-1-丁氧基]-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；和3-({2-(叔丁基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基}氧基)-1，1-二甲基丙基磷酸二氫酯。
55.2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。
全文摘要
本發(fā)明描述了式I的噠嗪酮化合物,其為環(huán)加氧酶(COX)抑制劑,特別是選擇性的環(huán)加氧酶－2(COX－2)抑制劑。COX－2是與炎癥有關(guān)的可誘導(dǎo)的同工型,與組成同工型,環(huán)加氧酶－1(COX－1)完全不同,后者是許多組織,包括胃腸道(GI)和腎中的一種重要的“管家”酶。這些用于COX－2的化合物選擇性地將不需要的GI和腎的副作用減少至最低限度,而這些副作用是目前市售非甾體抗炎藥(NSAIDs)常見的副作用。
文檔編號(hào)C07D237/14GK1342149SQ99814726
公開日2002年3月27日 申請(qǐng)日期1999年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月27日
發(fā)明者L·A·布拉克, A·巴沙, T·科拉薩, M·E·科爾特, H·劉, C·M·麥卡蒂, M·V·帕特爾, J·J·羅德, M·J·科蘭, A·O·斯圖爾特 申請(qǐng)人:艾博特公司