專利名稱：低取代度羥丙基纖維素顆粒的成形方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制造低取代度羥丙基纖維素的精制工序中顆粒的成形方法，這種羥丙基纖維素是醫(yī)藥品或食品領(lǐng)域中制劑制造時(shí)為賦予崩解性或粘接性而添加的。
對(duì)于醫(yī)藥品或食品等領(lǐng)域的固體劑型而言，若僅用主藥制成制劑，給藥時(shí)得不到足夠的崩解性，藥效不能充分發(fā)揮且粘接性差，所以制成片劑和顆粒劑時(shí)往往出現(xiàn)不能保持其形狀的情況。這種情況下通過向制劑中添加低取代度羥丙基纖維素，可以賦予崩解性和粘接性。
為此目的使用的物質(zhì)，除了低取代度羥丙基纖維素之外，還有羧甲基纖維素的鈣鹽、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、接連聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基淀粉等。這種低取代度羥丙基纖維素由于是非離子性的，所以具有與離子性藥物反應(yīng)而引起的變質(zhì)困難的優(yōu)點(diǎn)。
利用此優(yōu)點(diǎn)的方法有，對(duì)低取代度羥丙基纖維素粉末和藥物以及其他賦形劑等干法混合后制錠的方法，以及將其與水或水溶性粘接劑水溶液捏合后造粒制成顆粒劑的方法等。
其中低取代度羥丙基纖維素的制造方法，將紙漿浸在苛性鈉水溶液中后經(jīng)壓榨制成堿性纖維素，然后是指與環(huán)氧丙烷反應(yīng)；或者將紙漿放入異丙醇、叔丁醇或己烷等有機(jī)溶劑中，添加苛性鈉水溶液制成堿性纖維素，然后再添加環(huán)氧丙烷使之反應(yīng)等，都可以得到粗反應(yīng)產(chǎn)物。
接著將此粗反應(yīng)產(chǎn)物加水溶解后，用酸中和殘存的堿。利用這種中和操作使低取代度羥丙基纖維素形成顆粒。
用水或熱水洗滌除去此工序中生成的鹽和其他雜質(zhì)，壓榨洗滌產(chǎn)物除去其中水份后，經(jīng)干燥、粉碎等工序，最終可以得到低取代度羥丙基纖維素。
已有的低取代度羥丙基纖維素制造方法，使用間歇式捏合裝置或豎式混合裝置，將粗反應(yīng)產(chǎn)物溶解在水中，然后加酸中和，形成低取代度羥丙基纖維素顆粒。這種間歇式捏合裝置，要擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模必然使該裝置本身的容積加大，使工業(yè)處理變得困難。而且，溶解該粗反應(yīng)產(chǎn)物時(shí)需要很長(zhǎng)時(shí)間，因而使生產(chǎn)率降低。此外，用間歇式造粒的情況下，由于一次處理量大，不得不提高裝置的混合能力，所以中和時(shí)容易形成粗大顆粒，在以后洗滌過程中存在難于降低灰分的問題。
鑒于上述情況，本發(fā)明目的在于以一定方式形成低取代度羥丙基纖維素顆粒，即在制造低取代度羥丙基纖維素時(shí)，特別是在形成低取代度羥丙基纖維素顆粒時(shí)，與以往的間歇式方法相比，通過使水溶解反應(yīng)產(chǎn)物工序與酸中和析出工序連續(xù)進(jìn)行，能夠減少處理時(shí)間和裝置占地面積，而且在其后洗滌工序中容易降低灰分。
本發(fā)明人等為達(dá)成上述目的而進(jìn)行深入研究后發(fā)現(xiàn)，形成低取代度羥丙基纖維素顆粒時(shí)，通過將水溶解反應(yīng)產(chǎn)物工序與酸中和析出工序連續(xù)操作處理，可以減小裝置占地面積，提高處理能力和降低生產(chǎn)成本，因而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了一種低取代度羥丙基纖維素顆粒的形成方法，其中使水溶解堿性纖維素與羥丙基化劑間反應(yīng)產(chǎn)物工序以及酸中和析出工序連續(xù)進(jìn)行。
制造低取代度羥丙基纖維素時(shí)，特別是低取代度羥丙基纖維素成粒時(shí)，與以往的間歇式方法相比，通過使水溶解反應(yīng)產(chǎn)物工序和酸中和析出工序連續(xù)操作處理，能夠節(jié)省處理時(shí)間和減少裝置占地面積，而且在其后洗滌工序中容易使灰分降低，這種低取代度羥丙基纖維素顆粒的成形方法因而能夠降低產(chǎn)品制造成本。
以下就本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
本發(fā)明的低取代度羥丙基纖維素，優(yōu)選羥丙基取代葡萄糖單元(C6H10O5)的摩爾數(shù)為0.1～1.5的。羥丙基取代的摩爾數(shù)低于0.1時(shí)不顯示粘接性，而超過0.5的情況下不顯示所需的崩解性，成形的片劑等制劑崩解時(shí)間延長(zhǎng)。
在本發(fā)明中可以利用公知技術(shù)得到粗反應(yīng)產(chǎn)物，即將原料紙漿浸于10～50重量％苛性鈉水溶液中后壓榨制成堿性纖維素，使之與環(huán)氧丙烷在20～90℃下反應(yīng)大約2～8小時(shí)，或者將粉末狀紙漿置于異丙醇、叔丁醇或己烷等有機(jī)溶劑中，添加苛性鈉水溶液制成堿性纖維素，然后添加環(huán)氧丙烷、1-氯丙仲醇等羥丙基化劑使之反應(yīng)等。
本發(fā)明中使用連續(xù)捏合裝置，一邊向該連續(xù)捏合裝置定量供入低取代度羥丙基纖維素的粗反應(yīng)產(chǎn)物，一邊按照預(yù)定的溶解比向該粗反應(yīng)產(chǎn)物中定量供給水使之連續(xù)溶解，向處于移動(dòng)中的溶解液中添加酸中和，調(diào)節(jié)酸添加速度使酸的加入量該溶液中所含的苛性鈉量相當(dāng)。這種平衡一旦移動(dòng)，就會(huì)排出未中和的析出物，從而導(dǎo)致產(chǎn)品劣化且其后也不能被洗凈。
加水口優(yōu)選設(shè)置在粗反應(yīng)產(chǎn)物供給口附近。
可以有一個(gè)或兩個(gè)以上加酸口，也可以將與苛性鈉量相當(dāng)?shù)乃崃糠謹(jǐn)?shù)次添加。所使用的機(jī)種或制造的品種雖有不同，但是加酸口優(yōu)選設(shè)置在粗反應(yīng)產(chǎn)物溶解完全之處。若在粗反應(yīng)產(chǎn)物未溶解完全處加酸，則未被中和的物質(zhì)會(huì)被排出，成為其后難于洗凈的原因。粗反應(yīng)產(chǎn)物是否溶解完全，基本上取決于粗反應(yīng)產(chǎn)物是否均勻分散或溶解，具體講可以用目視觀察確定。
這種連續(xù)捏合裝置，與間歇式混合裝置相比，能夠縮短溶解和中和粗反應(yīng)產(chǎn)物所需的時(shí)間，提高處理速度。而且，可以使用小規(guī)模裝置處理，因而能降低設(shè)備費(fèi)用和縮減設(shè)備占地面積。
可以用于本發(fā)明的連續(xù)捏合裝置，可以使用包括溝槽(滾筒)和槳葉的，單桿或雙桿等裝置，從捏合性優(yōu)良的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選雙桿型裝置。
利用這種裝置中內(nèi)藏槳葉在組合上的變化，可以調(diào)節(jié)滯留時(shí)間和捏合狀態(tài)。而且，可以使用溝槽長(zhǎng)度與槳葉直徑比L/D處于5～13左右的連續(xù)捏合裝置。該比值低于5時(shí)，溶解中和尚未完全就被排出；而超過13時(shí)，因捏合過度而使制品的聚合度降低，并使制品黃色加深等導(dǎo)致變質(zhì)。
就槳葉的形狀而言，通過組合使用平板型和螺旋型等各種槳葉，可以調(diào)節(jié)捏合狀態(tài)。
而且，連續(xù)捏合裝置既可以使用一臺(tái)，也可以分成溶解用和中和用兩臺(tái)。
連續(xù)捏合裝置的具體實(shí)例，可以舉出市售品KRC型捏合機(jī)(栗本鐵工株式會(huì)社出品，雙桿連續(xù)捏合裝置)和エクストル-ダ(栗本鐵工株式會(huì)社出品)。
本發(fā)明的捏合裝置不限于一般稱為捏合裝置的，條件是能夠?qū)嵸|(zhì)上達(dá)成本發(fā)明目的、作用和效果的，其中也包括叫作混合機(jī)、捏合擠壓機(jī)等的。
溶解本發(fā)明的低取代度羥丙基纖維素時(shí)，低取代度羥丙基纖維素的粗反應(yīng)產(chǎn)物與水間重量比優(yōu)選0.5～5。該重量比，是指在粗反應(yīng)產(chǎn)物中含有30～50重量％低取代度羥丙基纖維素時(shí)的數(shù)值；該粗反應(yīng)產(chǎn)物，此外還含有苛性鈉、水溶液和反應(yīng)副產(chǎn)物等。
該重量比低于0.5時(shí)溶解不充分，其后中和時(shí)不能均勻中和；反之超過5時(shí)中和產(chǎn)物含水量過高，加大隨后的洗滌、干燥工序負(fù)荷。
低取代度羥丙基纖維素在溶解、中和時(shí)的溫度，優(yōu)選40～80℃。低于40℃下處理析出的顆粒，在以后的洗滌工序中灰分的降低性能惡化；而超過80℃時(shí)產(chǎn)品聚合度降低，產(chǎn)品的黃色加深等引起變質(zhì)。
本發(fā)明的中和工序所用的酸，可以舉出甲酸、乙酸、丙酸等有機(jī)酸，以及鹽酸、硫酸等無機(jī)酸；可以自由選擇酸的濃度，優(yōu)選10～50重量％的酸。
隨后按照常法減壓過濾或加壓過濾等，對(duì)經(jīng)水或熱水稀釋此結(jié)晶物(中和析出物)得到的漿液進(jìn)行洗滌，并按照常法對(duì)得到的洗凈品進(jìn)行加壓壓縮，壓榨脫水，經(jīng)靜置烘爐或流動(dòng)床干燥機(jī)等干燥后，用沖擊粉碎機(jī)或球磨機(jī)粉碎得到最終產(chǎn)品。
其中，中和析出物的平均粒徑因溶解中和條件的不同而異，大約為500～2000微米。利用改變中和式的捏合狀態(tài)或溫度、中和用酸的溫度的方法，可以調(diào)節(jié)析出顆粒大小。因此，中和時(shí)形成粗大顆粒及其后洗滌難降低灰分等間歇式過去存在的問題，統(tǒng)統(tǒng)被本發(fā)明所解決。
以下列舉實(shí)施例和對(duì)照例具體說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1將紙漿浸在43重量％苛性鈉溶液中后壓榨，得到了組成為22.2重量％氫氧化鈉、44.8重量％纖維素和33.0重量％水的堿性纖維素。將按纖維素計(jì)350克的堿性纖維素加入容積5升的反應(yīng)機(jī)中，用氮?dú)膺M(jìn)行置換。向其中添加79克環(huán)氧丙烷(相對(duì)于纖維素為0.226重量份)，在45℃夾套溫度反應(yīng)2小時(shí)，在65℃下反應(yīng)30分鐘，得到了857克相當(dāng)于葡萄糖單元(C6H10O5)的羥丙氧基取代摩爾數(shù)為0.25的羥丙基纖維素粗反應(yīng)產(chǎn)物。使用雙桿連續(xù)捏合裝置(KRC捏合機(jī)S2型，槳葉直徑Φ50毫米，滾筒長(zhǎng)400毫米，L/D＝8，內(nèi)容積1.2升，栗本鐵工株式會(huì)社出品)，在100轉(zhuǎn)/分鐘，夾套溫度45℃下，以100克/分鐘的速度一邊定量供給粗反應(yīng)產(chǎn)物，一邊以225克/分的速度定量供給水進(jìn)行連續(xù)溶解，使水的供給量相當(dāng)于粗反應(yīng)產(chǎn)物的2.25倍。在從粗反應(yīng)產(chǎn)物加料口側(cè)來看處于滾筒1/2長(zhǎng)度處，以96克/分鐘的速度，定量供給與該溶解液中所含苛性鈉量相當(dāng)量的33重量％乙酸，連續(xù)進(jìn)行中和析出操作。排出的中和析出物被完全中和，在9分鐘內(nèi)能夠全量處理完畢。按照后述試驗(yàn)方法進(jìn)行洗滌試驗(yàn)，其結(jié)果示于表1之中。
實(shí)施例2使用雙桿連續(xù)捏合裝置(KRC捏合機(jī)S2型，槳葉直徑Φ50毫米，滾筒長(zhǎng)400毫米，L/D＝8，內(nèi)容積1.2升，栗本鐵工株式會(huì)社出品)，在100轉(zhuǎn)/分鐘，夾套溫度50℃下，一邊以100克/分鐘的速度定量供給與實(shí)施例1同樣方法反應(yīng)得到的857克粗反應(yīng)產(chǎn)物，一邊定量供給水進(jìn)行連續(xù)溶解，使水的供給量相當(dāng)于粗反應(yīng)產(chǎn)物的1.5倍。在從粗反應(yīng)產(chǎn)物加料口側(cè)來看處于滾筒1/2長(zhǎng)度處，以96克/分鐘的速度定量供給與該溶解液中所含苛性鈉量相當(dāng)量的33重量％乙酸水溶液，連續(xù)進(jìn)行中和析出操作。排出的中和析出物被完全中和，在9分鐘內(nèi)能夠全量處理完畢。按照后述試驗(yàn)方法進(jìn)行洗滌試驗(yàn)，其結(jié)果示于表1之中。
實(shí)施例3使用雙桿連續(xù)捏合裝置(KRC捏合機(jī)S2型，槳葉直徑Φ50毫米，滾筒長(zhǎng)400毫米，L/D＝8，內(nèi)容積1.2升，栗本鐵工株式會(huì)社出品)，在100轉(zhuǎn)/分鐘和夾套溫度60℃條件下，一邊以50克/分鐘的速度定量供給與實(shí)施例1同樣方法反應(yīng)得到的857克粗反應(yīng)產(chǎn)物，一邊以40克/分鐘的速度定量供給水進(jìn)行連續(xù)溶解，使水的供給量相當(dāng)于粗反應(yīng)產(chǎn)物的0.8倍。在從粗反應(yīng)產(chǎn)物加料口側(cè)來看處于滾筒1/2長(zhǎng)度處，以48克/分鐘的速度定量供給與該溶解液中所含苛性鈉量相當(dāng)量的33重量％乙酸水溶液連續(xù)進(jìn)行中和析出操作。排出的中和析出物被完全中和，在18分鐘內(nèi)能夠全量處理完畢。按照后述試驗(yàn)方法進(jìn)行洗滌試驗(yàn)，其結(jié)果示于表1之中。
實(shí)施例4使用雙桿連續(xù)捏合裝置(KRC捏合機(jī)S2型，槳葉直徑Φ50毫米，滾筒長(zhǎng)400毫米，L/D＝8，內(nèi)容積1.2升，栗本鐵工株式會(huì)社出品)，在100轉(zhuǎn)/分鐘和夾套溫度70℃條件下，一邊以100克/分鐘的速度定量供給與實(shí)施例1同樣方法反應(yīng)得到的857克粗反應(yīng)產(chǎn)物，一邊以400克/分鐘的速度定量供給水進(jìn)行連續(xù)溶解，使水的供給量相當(dāng)于粗反應(yīng)產(chǎn)物的4倍。在從粗反應(yīng)產(chǎn)物加料口側(cè)來看處于滾筒1/3長(zhǎng)度處，以96克/分鐘的速度定量供給與該溶解液中所含苛性鈉量相當(dāng)?shù)?3重量％乙酸水溶液連續(xù)進(jìn)行中和析出操作。排出的中和析出物被完全中和，在9分鐘內(nèi)能夠全量處理完畢。按照后述試驗(yàn)方法進(jìn)行洗滌試驗(yàn)，其結(jié)果示于表1之中。
對(duì)照例1按照與實(shí)施例1同樣的溶解比，預(yù)先向5升間歇式捏合機(jī)中加入1925克50℃水，一次投入與實(shí)施例1同樣反應(yīng)得到的857克粗反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行溶解，完全溶解所需的時(shí)間為1小時(shí)。然后以20克/分鐘的速度添加791克33重量％乙酸，進(jìn)行中和析出操作。處理時(shí)間合計(jì)為1小時(shí)40分鐘。按照后述試驗(yàn)方法進(jìn)行洗滌試驗(yàn)，其結(jié)果示于表1之中。
對(duì)照例2按照與實(shí)施例1同樣的溶解比，預(yù)先向5升間歇式捏合機(jī)中加入1925克50℃水，一次投入與實(shí)施例1同樣反應(yīng)得到的857克粗反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行溶解，完全溶解所需的時(shí)間為1小時(shí)。然后以40克/分鐘的速度添加791克33重量％乙酸，進(jìn)行中和析出操作，析出大量薄膜狀粗大顆粒。處理時(shí)間合計(jì)為1小時(shí)20分鐘。按照后述試驗(yàn)方法進(jìn)行洗滌試驗(yàn)，其結(jié)果示于表1之中。
洗滌試驗(yàn)用60℃熱水稀釋析出的晶體制成漿液，使其濃度按照纖維素計(jì)達(dá)到4摩爾％，在49kPa下用加壓過濾器對(duì)此漿液進(jìn)行加壓脫液操作，接著加入80℃熱水50克后進(jìn)行同樣脫液操作。此操作重復(fù)三次，評(píng)價(jià)其平均過濾時(shí)間并根據(jù)第三次洗滌后灰分含量評(píng)價(jià)其洗滌性。其中，灰分測(cè)定是按照日本藥典的方法進(jìn)行的。
表權(quán)利要求
1.一種低取代度羥丙基纖維素顆粒的成形方法，其中用水溶解堿性纖維素和羥丙基化劑之間反應(yīng)產(chǎn)物的溶解工序，與用酸中和析出的工序以連續(xù)方式進(jìn)行。
2.按照權(quán)利要求1所述的低取代度羥丙基纖維素顆粒的成形方法，其中所說的溶解工序和中和析出工序是使用雙桿連續(xù)捏合裝置進(jìn)行的。
全文摘要
本發(fā)明目的在于以一定方式形成低取代度羥丙基纖維素顆粒,即在制造低取代度羥丙基纖維素時(shí),特別是在制造低取代度羥丙基纖維素顆粒時(shí),在水溶解反應(yīng)產(chǎn)物工序和酸中和析出工序中,與以往的間歇式方法相比,能夠節(jié)省處理時(shí)間和減小裝置占地面積,而且在其后洗滌工序中容易使灰分降低。具體講,是使堿性纖維素與羥丙基化劑間反應(yīng)產(chǎn)物的水溶解工序及酸中和析出工序連續(xù)進(jìn)行。
文檔編號(hào)C08J3/12GK1270807SQ0010464
公開日2000年10月25日 申請(qǐng)日期2000年3月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月21日
發(fā)明者丸山直亮, 梅澤宏 申請(qǐng)人:信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社