專利名稱：生物相容性聚合物和使用它的白細胞選擇除去過濾材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物相容性極好的聚合物。詳細地講，本發(fā)明涉及能夠用于血小板粘合性低且從血液選擇除去白細胞的白細胞選擇除去過濾材料。另外，本發(fā)明還涉及在輸血或體外循環(huán)時，用于選擇除去血液中的白細胞的白細胞選擇除去過濾材料、白細胞選擇除去過濾裝置、白細胞選擇除去系統(tǒng)和利用它的疾病處置方法。
背景技術(shù)：
近年來，隨著免疫學、輸血學的發(fā)展，現(xiàn)在已經(jīng)由以往的全血輸血變成了只輸各種疾病的治療中所需成分的成分輸血。成分輸血減輕了因輸血給患者造成的負擔，而且是提高治療效果的極好的輸血療法，并且用于成分輸血的各種血液制劑、即濃縮的紅細胞、濃縮的血小板、含量少的血小板血漿等可通過將由獻血得到的全血離心分離進行調(diào)制。但是，可以顯而易見的是，在離心分離的血液制劑中含有許多的白細胞，該混入的白細胞是誘發(fā)輸血后副作用的要因。作為輸血后副作用，已知有頭痛、惡心、畏寒、非溶血性發(fā)熱反應等比較輕微的副作用，以及對具有免疫障礙患者，誘發(fā)輸血的白細胞給受血者的皮膚、內(nèi)部器官帶來致死影響的移植片材對宿主反應(GHV)和由細胞肥大病毒感染等存在于白細胞中的病毒產(chǎn)生的感染、同種抗原增敏等嚴重的副作用。要想防止這樣的輸血后副作用，有效的是除去混入血液制劑的白細胞。
另一方面，為了全身性紅斑、慢性或者惡性類風濕性關(guān)節(jié)炎、貝切特氏病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性肝炎、潰瘍性大腸炎、節(jié)段性回腸炎、特應性皮炎、急性進行性腎小球腎炎、全身性炎癥反應綜合癥等治療、或者移植前的免疫抑制，對由患者末梢血液選擇除去白細胞技術(shù)的要求越來越高。另外，即使在心臟外科領(lǐng)域，也進行了在冠狀動脈旁通手術(shù)后從灌注的血液除去白細胞，從而減輕由活性化白細胞產(chǎn)生的阻礙作用的嘗試。
作為由血液除去白細胞的方法，大致分為利用血液比重差的離心分離方法和把無紡布等纖維狀介質(zhì)或具有三維網(wǎng)絡(luò)狀連續(xù)孔的海綿狀結(jié)構(gòu)物作為過濾材料的過濾法兩種，但是從白細胞除去效率好，操作簡便，成本低等優(yōu)點來看，廣泛使用過濾法。
但是，構(gòu)成這些白細胞除去過濾材料的高分子材料通常往往是疏水性高的，在除去白細胞的同時還粘著其它的血液成分，特別是有用的血小板，從而難以平衡白細胞除去效率和血小板回收效率。特別是對特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性肝炎等不優(yōu)選血小板減少的患者，迫切優(yōu)選選擇除去白細胞，并使血小板通過的材料。
當與含有血小板的血液等水系液體接觸時，材料表面的親水性越高，血小板越難以活化，另外通過水和材料的氫鍵等可以很容易在材料的表面形成水層，從而就會具有抑制血小板、疏水性蛋白質(zhì)的吸附的優(yōu)點。因此，為了改進材料表面而公開了各種各樣的親水性聚合物，已知作為公知的技術(shù)是通過接枝聚合或涂布向材料表面引入聚合物的技術(shù)。在特開2000-245833號公報中，公開了使紅細胞、血小板通過，而不使白細胞通過的白細胞選擇除去過濾材料。在該過濾材料中，通過在構(gòu)成過濾器原料上涂布親水性聚合物來解決上述問題，但是作為在進行涂布時擔心的問題，有親水性聚合物的洗出。該聚合物對水溶液的洗出性極低，但是要想用于體外循環(huán)等大量血液處理，對于過濾材料在血液等水溶液中長時間接觸時的穩(wěn)定性來說，還優(yōu)選洗出性更低的聚合物。
另外，在特開平7-25776號公報中，公開了通過涂布引入具有疏水性部分和親水性的聚環(huán)氧乙烷鏈兩者的聚合物的過濾材料。這是向聚合物中引入疏水性部分并降低聚合物對水溶液的溶解度，抑制洗出物的過濾材料。但是，由于在聚合物分子內(nèi)具有這種疏水性和親水性的相反性質(zhì)的部分，所以與構(gòu)成過濾材料的過濾支撐體粘著的疏水性部分的作用減弱，只用該技術(shù)難以獲得血液性能和洗出性的平衡。這次，實際上，本發(fā)明人等對由甲基丙烯酸甲酯和具有聚環(huán)氧乙烷鏈的甲氧基聚甲基丙烯酸乙二醇酯構(gòu)成的聚合物進行了試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)水溶液因聚合物洗出而產(chǎn)生混濁。
另外，本申請人發(fā)現(xiàn)特定的除去材料表面能夠吸附病毒、除去白細胞、回收血小板并進行了專利申請(PCT/JP02/10766、WO03/033035)。在該在先申請說明書中，作為用于形成特定表面聚合物的一個例子，記載了與本發(fā)明聚合物組成相同的聚合物，但是，該在先發(fā)明在用于除去白細胞的同時還除去病毒的過濾材料的發(fā)明點與本發(fā)明不同。另外，作為記載于在先說明書中的一個例子的聚合物與本發(fā)明聚合物的聚合、精制條件不同，而本申請人進一步地通過在特定的支撐體上涂布該聚合物來評價洗出性，結(jié)果雖然引起洗出，但是試驗液幾乎沒有混濁，而只是輕微的。但是，如果考慮到醫(yī)療用途，則不用說優(yōu)選能夠更加抑制洗出性的過濾材料。
如上所述，作為用于白細胞選擇除去過濾材料的聚合物，目前的狀況是還未獲得同時具有更高的安全性和優(yōu)異的血液性能的高性能的聚合物。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的課題是提供洗出性極低、生物相容性優(yōu)異的新的聚合物，并提供用于盡可能抑制各種血液、特別是全血中的血小板吸附，而且選擇除去白細胞的適用于白細胞選擇除去過濾材料的聚合物。即，提供可以有效地用于血小板輸血和體外循環(huán)白細胞除去的、生物相容性優(yōu)異、特別是血小板的粘合性低，而且洗出性低的新的聚合物。
另外，本發(fā)明的其它課題是提供具有該聚合物的白細胞選擇除去過濾材料、白細胞選擇除去過濾裝置和白細胞選擇除去系統(tǒng)。
本發(fā)明者們?yōu)榻鉀Q上述課題進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一種聚合物，其把來自具有聚烷撐氧鏈(polyalkylene oxide chain)的聚合性單體的單元、來自具有疏水性基團的聚合性單體的單元和來自具有羥基的聚合性單體的單元作為結(jié)構(gòu)成分，通過將該聚合物中各單體單元的組成比設(shè)定為特定范圍，令人吃驚的是洗出性顯著下降，生物相容性優(yōu)異，特別是血小板的粘合性低，可以選擇除去白細胞，至此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是來自具有聚烷撐氧鏈的聚合性單體的單元為8摩爾％以上45摩爾％以下、來自具有疏水性基團的聚合性單體的單元為30摩爾％以上90摩爾％以下和來自具有羥基的聚合性單體的單元為2摩爾％以上50摩爾％以下，而且上述三種聚合性單體單元的總和為100摩爾％的生物相容性聚合物。
另外，在本發(fā)明中，發(fā)現(xiàn)如果將該聚合物的重均分子量規(guī)定為特定范圍、即10萬以上300萬以下，則洗出性更加優(yōu)異，至此完成了本發(fā)明。

圖1是表示本發(fā)明白細胞除去過濾裝置的剖面結(jié)構(gòu)的縱剖面圖。
圖2是表示本發(fā)明白細胞選擇除去系統(tǒng)的一個例子的示意圖。
具體實施方式
本發(fā)明中所謂的聚烷撐氧是指烷基和氧原子交替結(jié)合的重復結(jié)構(gòu)。烷基的碳原子數(shù)優(yōu)選2-4，可列舉例如聚環(huán)氧乙烷鏈、聚環(huán)氧丙烷鏈、聚環(huán)氧丁烷鏈等。聚合物中的聚烷撐氧鏈由于聚烷撐氧鏈具有優(yōu)異的血液適合性，表現(xiàn)出高的血小板粘合抑制效果。
對于用于本發(fā)明的環(huán)氧烷鏈的重復單元數(shù)，優(yōu)選是2-10的范圍。這是由于重復單元數(shù)如果不足2，則難以獲得足夠的血小板粘合抑制效果，而重復單元數(shù)如果超過10，則與過濾支撐體的粘合性變低，存在易于洗出的趨勢。優(yōu)選重復單元數(shù)為2-6，更優(yōu)選重復單元數(shù)為2-4。
作為上述具有聚烷撐氧鏈的聚合性單體，可列舉例如甲氧基二乙二醇(甲基)丙烯酸酯、乙氧基二乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基二丙二醇(甲基)丙烯酸酯、乙氧基二丙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基三丙二醇(甲基)丙烯酸酯、乙氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯、乙氧基三丙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基四乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基四丙二醇(甲基)丙烯酸酯、乙氧基四乙二醇(甲基)丙烯酸酯、乙氧基四丙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基二乙二醇乙烯醚、乙氧基二乙二醇乙烯醚、甲氧基三乙二醇乙烯醚、乙氧基三乙二醇乙烯醚等，但是并不限于這些。其中，由于甲氧基二乙二醇(甲基)丙烯酸酯、乙氧基二乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯、乙氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基四乙二醇(甲基)丙烯酸酯、乙氧基四乙二醇(甲基)丙烯酸酯等具有聚乙二醇鏈的(甲基)丙烯酸酯具有高的血小板粘合抑制效果，所以優(yōu)選使用。另外，由容易獲得，易于操作和易于聚合等理由來看，最優(yōu)選甲氧基二乙二醇(甲基)丙烯酸酯。而且，在本發(fā)明中提到(甲基)丙烯酸酯時，指丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯。
在本發(fā)明的聚合物中，來自具有聚烷撐氧鏈的聚合性單體的單元需要占8摩爾％以上45摩爾％以下。如果不足8摩爾％，則有時聚烷撐氧鏈的血小板粘合抑制效果不足，血小板回收性能下降，所以不優(yōu)選。如果超過45摩爾％，則由于聚合物的疏水性下降，所以與血液等水溶液接觸時變得易于洗出。優(yōu)選20摩爾％以上40摩爾％以下，更優(yōu)選25摩爾％以上35摩爾％以下。
在本發(fā)明中所謂的單元意味著來自聚合物分子中各自的聚合性單體的重復最小單元。如果對單元進行舉例，對于僅僅打開雙鍵進行加成聚合的情況來說，作為CH2＝CXY(XH或者H以外的取代基，YX以外的取代基)乙烯基化合物的聚合性單體的單元，重復最小單元是-(CH2-CXY)-。另外如果對通過縮聚合成聚合物的情況進行舉例，則可以把AB脫離聚合物的前體A-(R)-B(R聚合時不脫離的部分，A、B聚合時進行反應并脫離的部分)進行聚合時成為重復最小單元的-(R)-列舉為單元。
在本發(fā)明中所謂的具有疏水性基團的聚合性單體是在溫度20℃的水中溶解度為0重量％以上，不足50重量％，而且在分子內(nèi)不含有聚烷撐氧鏈和羥基的聚合性聚合物。來自聚合物中具有疏水性基團的聚合性單體的單元具有降低聚合物對水溶液的溶解性，抑制洗出的效果，同時具有可發(fā)揮高的白細胞除去性能的效果。
而且，溶解度的測量在單體是固體的情況下，可以用露點法、熱分析法、測量溶液的電動勢和電導率的電方法、氣相色譜分析法、示蹤法等公知的方法測量，在單體的液體的情況下，即使用與固體相同的方法也可以測量，但是還可以用容量法、光散射法、蒸氣壓法等公知的方法測量。另外，作為更簡單的方法，當單體沸點足夠高于水時，也可以通過使單體的飽和溶液蒸發(fā)水，測量殘余物重量的方法求出。
作為上述具有疏水性基團的聚合性單體，可列舉例如苯乙烯、甲基苯乙烯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸異丁酯、(甲基)丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸異丙酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸苯酯、(甲基)丙烯酸乙基己酯、醋酸乙烯酯等。其中，由于(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸異丁酯、(甲基)丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸異丙酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸甲酯等(甲基)丙烯酸烷基酯具有合適的疏水性和易于聚合，所以優(yōu)選使用。另外，從對生物的安全性高的觀點來看，最優(yōu)選(甲基)丙烯酸甲酯。
在本發(fā)明的聚合物中，來自具有疏水性基團的聚合性單體的單元需要占30摩爾％以上90摩爾％以下。如果不足30摩爾％，則由于聚合物的疏水性變低，所以與血液等水溶液接觸時變得易于洗出。如果超過90摩爾％，則由于聚合物的疏水性變高，存在血小板對過濾材料表面的吸附增加，所以不優(yōu)選。優(yōu)選35摩爾％以上80摩爾％以下，更優(yōu)選40摩爾％以上70摩爾％以下。
本發(fā)明中所說的含有羥基的聚合性單體是在分子內(nèi)具有羥基，而不含有聚烷撐氧鏈的聚合性單體。例如，優(yōu)選使用(甲基)丙烯酸2-羥乙酯、(甲基)丙烯酸2-羥丙酯、(甲基)丙烯酸3-羥丙酯、(甲基)丙烯酸2-羥異丁酯、(甲基)丙烯酸3-羥異丁酯、(甲基)丙烯酸2-羥丁酯、(甲基)丙烯酸3-羥丁酯、(甲基)丙烯酸4-羥丁酯等具有烷基羥基的聚合性單體。
在本發(fā)明的聚合物中，來自具有羥基的聚合性單體的單元需要占2摩爾％以上50摩爾％以下。如果不足2摩爾％，則由于聚合物的親水性變低，存在血小板對過濾材料表面的吸附增加，所以不優(yōu)選。如果超過50摩爾％，則由于聚合物的疏水性變高，所以與血液等水溶液接觸時變得易于洗出。優(yōu)選5摩爾％以上40摩爾％以下，更優(yōu)選10摩爾％以上30摩爾％以下。
在本發(fā)明的聚合物中，優(yōu)選來自具有羥基的聚合性單體的單元相對于來自具有疏水性基團的聚合性單體的單元的含量比為0.05以上1以下。本發(fā)明中所謂的含量比是指用來自具有疏水性基團的聚合性單體單元的摩爾含量除來自具有羥基的聚合性單體單元的摩爾含量的值。如果含量比不足0.05，則由于疏水性基團抵消了羥基的親水性賦予效果，聚合物的親水性下降，存在血小板對過濾材料表面的吸附增加，所以不優(yōu)選。如果含量比超過1，則由于羥基抵消了疏水性基團的洗出抑制效果，聚合物的疏水性下降，與血液等水溶液接觸時變得易于洗出，所以不優(yōu)選。優(yōu)選0.1以上0.9以下，更優(yōu)選0.15以上0.8以下。
在本發(fā)明的聚合物中，具有羥基的聚合性單體優(yōu)選在溫度20℃的水中的溶解度為3重量％以上，不足50重量％。這時，聚合物中具有羥基的聚合性單體由于具有合適的親水性和疏水性，所以可以與聚烷撐氧鏈一起發(fā)揮抑制血小板、疏水性蛋白質(zhì)吸附的效果，同時可以與來自強疏水性聚合性單體的單元一起抑制聚合物的洗出。作為具有羥基的聚合性單體并具有上述溶解度的，從具有合適的親水性和疏水性的觀點來看，優(yōu)選使用(甲基)丙烯酸2-羥丙酯、(甲基)丙烯酸2-羥異丁酯。另外從具有適度的親水性的觀點來看，最優(yōu)選(甲基)丙烯酸2-羥異丁酯。
另外，聚合物的化學組成可以通過將該聚合物溶解，使用基體材料不溶解的適當?shù)娜軇┻M行提取，使用公知的核磁共振光譜、紅外吸收光譜、元素分析等裝置進行分析。另外，當聚合物不溶解時，除了上述記載的方法，還可以用X射線光電子分光分析裝置(ESCA)、電子探針X射線顯微分析儀(EPMA)等公知的表面分析法進行分析。
作為本發(fā)明聚合物的重均分子量(Mw)的范圍優(yōu)選為10萬以上300萬以下。當Mw不足10萬時，由于在進行滅菌處理、特別是放射線滅菌處理時聚合物的分子量下降，洗出量增加，所以不優(yōu)選。另外如果Mw超過300萬，則由于存在涂布時對溶劑的溶解度下降，另外聚合時，不能穩(wěn)定地制造等擔心，所以不優(yōu)選。更優(yōu)選15萬以上200萬以下，最優(yōu)選20萬以上150萬以下。而且，Mw可用各種公知的方法求出，但是在本發(fā)明中采用通過把聚甲基丙烯酸甲酯作為標準的凝膠滲透色譜法(以下簡稱為GPC)測量的值。
本發(fā)明的聚合物也可以是無規(guī)共聚物、嵌段共聚物的任何一個，但是由于嵌段共聚物在涂布時發(fā)現(xiàn)有對溶劑的溶解度下降的趨勢，或者發(fā)現(xiàn)在溶液中形成膠束等損害涂布均勻性的趨勢，所以優(yōu)選無規(guī)共聚物。另外，作為聚合物分子鏈的形狀，與支鏈狀相比更優(yōu)選直鏈狀，是因為支鏈狀聚合物在涂布時發(fā)現(xiàn)有對溶劑的溶解度下降的趨勢，或者在溶液中形成膠束等損害涂布均勻性。
本發(fā)明的聚合物優(yōu)選是非離子性的。所謂非離子性指在血液、體液等中性pH附近不進行陰離子化、陽離子化，并指在分子內(nèi)不具有羧基、磺酸基、磷酸基、苯酚基等顯示負電荷的官能團，或者一級胺基、二級氨基、三級氨基、季銨基、吡啶基、咪唑基等顯示正電荷的官能團。
一般地，據(jù)說在具有負電荷的材料表面上可將血液凝固體系的第XII因子活性化，并引起凝固體系的鏈反應。另外，具有正電荷的材料表面通過與細胞表面負電荷的靜電相互作用，具有變得易于吸附紅細胞、血小板、白細胞等血液細胞的趨勢。在特公平6-51060號公報中，公開了通過把表面設(shè)定為微正電荷來抑制血小板吸附，從而更加有效地除去白細胞的技術(shù)，但是當處理大量的血液時，需要更高的血小板回收性，并優(yōu)選沒有靜電相互作用。當聚合物是非離子性時，即使用于體外循環(huán)等大量血液處理，凝固體系的活性化也少，能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)定的血小板回收性。
作為本發(fā)明聚合物的合成方法可以使用普通的聚合法。既可以使用作為鏈反應的加成聚合(乙烯基聚合)等，也可以使用異構(gòu)化聚合、作為連串反應的離解反應、加聚、縮聚、加成縮聚等。當使聚合物聚合時，可以使用自由基、離子等作為鏈鎖載體(chain carrier)。
作為聚合的方式可以舉例為溶液聚合、本體聚合、沉淀聚合、乳液聚合等，其中優(yōu)選溶液聚合。下面列舉聚合方法。使用乙醇作為聚合溶劑，在氮氛圍下，一邊在乙醇沸點以下的一定溫度下進行攪拌，一邊滴下將各單體和重氮系引發(fā)劑溶解的乙醇溶液而使其反應。另外即使適當加入穩(wěn)定劑等也可以。反應的收率可用氣相色譜法等公知的方法測量確定。
聚合反應的生成物可以用通常的化學精制方法進行精制，以便除去存在于聚合物中或者含有聚合物的反應液中的低分子量成分和未反應物等雜質(zhì)。如果對精制方法進行舉例，則可以舉例為灌入溶解雜質(zhì)而不溶解聚合物的沉淀溶劑中，使其沉淀并過濾，用傾析法等分離沉淀的方法，以及根據(jù)需要在比沉淀溶劑的溶解性稍高的溶劑(沉淀溶劑和溶劑的混合物)中洗滌沉淀，用減壓干燥進行干燥直到沉淀變?yōu)楹懔浚瑥亩@得固體形狀聚合物的方法。
本發(fā)明的聚合物在醫(yī)療材料的表面上進行涂布時，由于可以提高生物相容性，所以可良好地用于醫(yī)療材料表面。例如，可以用于人工血管、人工腎臟、人工肝臟等人工器官、白細胞除去過濾材料等血細胞分離過濾材料、透析膜、抗血栓材料等。特別是由于該聚合物可以抑制血小板吸附，而且可從血液、即濃縮紅細胞制劑、濃縮血小板制劑、含量少的血小板血漿制劑、末梢血、淋巴液、骨髓液等含有白細胞、血小板的血細胞浮動液體中選擇除去白細胞，所以能夠適合用作血漿制劑用白細胞選擇除去過濾材料和體外循環(huán)用白細胞選擇除去過濾材料。另外，由于即使在水溶液中長時間接觸也很少洗出、穩(wěn)定，可以最適合用于體外循環(huán)用白細胞選擇除去裝置，以便大量處理血液。
本發(fā)明還提供了白細胞選擇除去過濾材料，其特征在于使本發(fā)明的生物相容性聚合物存在于過濾支撐材料的至少一個表面上。所謂“使聚合物存在于支撐材料的至少一個表面上”是指在支撐材料表面上存在聚合物，實際上是覆蓋表面。使聚合物存在于過濾材料表面上的方法可以使用在過濾支撐體表面上進行涂布或沉淀不溶化、在成形時使聚合物和過濾支撐體相分離的方法等公知的方法。其中，由于通過涂布的方法在工業(yè)上也容易進行，性能的穩(wěn)定性也優(yōu)異，所以最優(yōu)選。
在本發(fā)明的白細胞選擇除去過濾材料中的聚合物由于與血液等體液接觸，所以優(yōu)選是對水的溶解性極低的聚合物。另外為了抑制聚合物剝離過濾支撐體，而優(yōu)選聚合物和過濾支撐體的粘合性高的聚合物。作為表示聚合物對水的溶解性和聚合物與過濾支撐體的粘合性的指標，可以利用記載于J.H.Hildebrand，R.L.Scott“The Solubility ofNonelectroytes，3rdEd.”(Dover Pub.，New York)的溶解參數(shù)(Solubility Parameter)的δ值。一般兩個物質(zhì)的δ值接近時，表示兩者很強的粘合性，從而可較好地進行混合。因此，在本發(fā)明的白細胞選擇除去過濾材料中的聚合物的δ值優(yōu)選與水的δ值(23.3)的差大，而與過濾支撐體的δ值的差小。優(yōu)選的作為該聚合物的δ值的范圍如果是10.0以上11.5以下，作為該過濾支撐體的δ值的范圍如果是7.0以上15.0以下，則可以獲得對水的溶解性極低，而且聚合物不剝離過濾支撐體的過濾材料。更優(yōu)選該聚合物的δ值為10.0以上10.8以下，該過濾支撐體的δ值為7.2以上14.5以下，進一步優(yōu)選該聚合物的δ值為10.0以上10.5以下，該過濾支撐體的δ值為7.5以上14.0以下。而且，對于δ值，可以用上述文獻中記載的(1)式算出。
δ＝(E/V)1/2...(1)其中，E是內(nèi)聚能(cal mol-1)，V是摩爾體積(cm3mol-1)。由于在日本粘合協(xié)會“粘合手冊第2版”(日刊工業(yè)新聞社，東京)中記載了以往測量的溶劑、聚合物的δ值，所以可以利用這些值。另外，在(1)式中E和V不是已知的時，可以用在Kozo Shinoda的“溶液和溶解度”(丸善)中記載的Fedors法，由分子結(jié)構(gòu)式算出δ值。由于Fedors法是通過對化合物的每個結(jié)構(gòu)單元由Fedors算出的e(內(nèi)聚能(cal mol-1))和v(摩爾體積(cm3mol-1))進行積分，求出化合物的E和V，從而算出δ，所以非常接近實測值。
構(gòu)成本發(fā)明的白細胞選擇除去過濾材料的過濾支撐體如果是在上述δ值的范圍內(nèi)，難以破壞血細胞的，就沒有特別地限制，可以使用各種支撐體。例如聚酯、聚烯烴、聚丙烯腈、聚酰胺、聚苯乙烯、聚(甲基)丙烯酸烷基酯、聚氯乙稀、聚氯丁烯、聚氨酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚砜、聚醚砜、聚丁二烯、丁二烯-丙烯腈共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、纖維素二醋酸酯、乙基纖維素等。優(yōu)選聚酯、聚烯烴，特別優(yōu)選聚酯。
對聚合物的過濾支撐體的涂布方法如果是不明顯堵塞過濾支撐體的細孔，而且可以將過濾支撐體表面在一定程度的范圍內(nèi)均勻涂布的方法，就沒有特別地限制，可以使用各種方法。可列舉例如使溶解聚合物的溶液浸漬過濾支撐體的方法、在過濾支撐體上噴灑溶解聚合物的溶液的方法、使用輪轉(zhuǎn)凹版印刷術(shù)等在過濾支撐體上涂布、轉(zhuǎn)印溶解聚合物的溶液的方法等，但是本發(fā)明的涂布方法并不限于上述列舉的。其中，使溶解聚合物的溶液浸漬過濾支撐體的方法、使用輪轉(zhuǎn)凹版印刷術(shù)等在過濾支撐體上涂布、轉(zhuǎn)印溶解聚合物的溶液的方法連續(xù)生產(chǎn)率優(yōu)異，成本也低，是更優(yōu)選的方法。
作為涂布時溶解聚合物的溶劑，如果是不使過濾支撐體明顯溶解的，就沒有特別地限制，可以使用各種溶劑?？闪信e例如水和含無機鹽的水溶液、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇類；丙酮、甲乙酮等酮類；醋酸甲酯、醋酸乙酯等酯類；苯、環(huán)己烷等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類；二甲基亞砜等含硫溶劑；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺類；以及上述多種溶劑在可溶的范圍內(nèi)的混合物等，但是并不限于上述列舉的。
涂布時聚合物的溶液濃度優(yōu)選0.001重量％以上，不足10重量％，溶液濃度如果不足0.001重量％，則由于涂布在表面上的聚合物少，難以獲得血小板非粘合性等充分的生物相容性，所以不優(yōu)選。另一方面，當溶液濃度為10重量％以上時，不僅溶液粘度變高，操作性下降，而且存在較大地改變醫(yī)療材料表面性能的可能性，另外，由于不經(jīng)濟，所以不優(yōu)選使用。由上述的觀點來看，更優(yōu)選的溶液濃度為0.005重量％以上，不足7重量％，最優(yōu)選0.01重量％以上，不足5重量％。另外，每個過濾支撐體的聚合物保持量優(yōu)選為0.001重量％以上，不足10重量％。當保持量不足0.001重量％時，由于涂布在表面上的聚合物少，難以獲得血小板非粘合性等充分的生物相容性，所以不優(yōu)選。另一方面，當保持量為10重量％以上時，由于聚合物過量存在，與血液等水溶液接觸時變得易于洗出，所以不優(yōu)選。更優(yōu)選0.005重量％以上，不足7重量％，最優(yōu)選0.01重量％以上，不足5重量％。
另外，作為涂布后的干燥，可以使用在用機械壓縮、重力、或者噴射空氣和氮等氣體等除去剩余的溶液后，在干燥空氣中或者減壓下在常溫或者升溫下進行處理等方法。另外，在聚合物的涂布后進行熱處理或在照射γ射線、電子射線等放射線后進行加工，也可以進一步地增強過濾支撐體和該聚合物的粘合性。而且，涂布既可以在制造支撐體時進行，也可以在制造過濾支撐體后進行。
本發(fā)明的白細胞除去過濾材料優(yōu)選取決于聚合物的過濾支撐體表面的覆蓋率為40％以上90％以下。本發(fā)明中所謂的覆蓋率意味著相對于過濾支撐體的整個表面積，由聚合物覆蓋的整個表面積的比例。如果覆蓋率不足40％，則由于涂布在表面上的聚合物少，難以獲得血小板非粘合性等充分的生物相容性，所以不優(yōu)選。覆蓋率如果超過90％，則由于聚合物過量存在，與血液等水溶液接觸時變得易于洗出，所以不優(yōu)選。更優(yōu)選的覆蓋率范圍是45％以上85％以下，進一步優(yōu)選為50％以上80％以下。
覆蓋率可以使用通常分析極化表面時使用的XPS(X-rayPhotoelectron Spectroscopy)、TOF-SIMS(Time of Flight-SecondaryIon Mass Spextrometry)等分析裝置求出。在本發(fā)明中，當可以用多個分析法測量表面覆蓋率時，把用可以由表面分析數(shù)10(埃)～100信息的XPS等得到的值作為準確的值。但是，當表面特性方面如果不是SIMS等就不能測量覆蓋率時，就把該值作為準確的值。
對覆蓋率的測量方法使用具體例子進行說明。
在把聚對苯二甲酸乙二醇酯制無紡布作為過濾支撐體，涂布由甲氧基二乙二醇甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸2-羥異丁酯三種聚合性單體組成的聚合物的過濾材料的情況下，可以用以下方法算出覆蓋率。
對于涂布聚合物的過濾材料、過濾支撐體、聚合物，分別用XPS測量裝置測量Cls光譜。在Cls光譜上求出來自-C-O-成分的峰(286eV)和來自-C-O-O-成分的峰(289eV)的高度比。在這里所說的高度比是用來自-C-O-O-成分的峰高度除來自-C-O-成分的峰高度的值。如果是聚對苯二甲酸乙二醇酯，則由于在其分子結(jié)構(gòu)上，沒有除了來自-C-O-O-成分以外的-C-O-成分，所以來自-C-O-O-成分的峰高度和來自-C-O-成分的峰高度相等，因此高度比為1，但是上述聚合物由于具有除了來自-C-O-O-成分以外的-C-O-成分，其高度比的值由于與聚合物的含量成比例而變大。因此，覆蓋率可由下式求出。
覆蓋率＝(A-B)/(C-B)A涂布了聚合物的過濾材料的“高度比”B過濾支撐體的“高度比”C聚合物的“高度比”本發(fā)明的白細胞選擇除去過濾材料的形狀優(yōu)選表面積大的，以便提高在液相中與血液的接觸頻率。如果舉例子，則可列舉無紡布、纖維狀、棉狀、紗狀、束狀、篩網(wǎng)狀、紡布等纖維狀結(jié)構(gòu)體；海綿等高分子多孔質(zhì)體；或者球狀、凝膠狀等結(jié)構(gòu)。從白細胞的吸附性、作為分離材料的操作性來看，特別優(yōu)選紡布、無紡布，其中，從可以與白細胞多點接觸的觀點來看，最優(yōu)選無紡布。
當使用無紡布等纖維狀結(jié)構(gòu)體時，由于纖維直徑有助于細胞吸附能力，所以重要的是使用有效的平均纖維直徑的無紡布。當纖維直徑過大時白細胞的吸附量和吸附速度下降，過小時血小板吸附量增加，從這些觀點來看，本發(fā)明的過濾材料的平均纖維直徑的范圍優(yōu)選0.5μm以上50μm以下，更優(yōu)選1μm以上40μm以下，最優(yōu)選2μm以上35μm以下。
而且，本發(fā)明的所謂平均纖維直徑是指根據(jù)以下方法求出的值。即，由構(gòu)成過濾材料的一個或者多個纖維體對認為實際上均勻的部分進行取樣，使用掃描電子顯微鏡等，拍攝照片。取樣時，用一邊為0.5cm的正方形劃分纖維體的有效過濾剖面面積部分，從其中隨機抽取六個正方形。隨機抽取時，例如可以用對上述各部分指定號碼，然后使用隨機號碼表等方法，選擇需要正方形的分區(qū)。另外對于取樣的各個分區(qū)，按照放大系數(shù)2500倍對三個正方形以上優(yōu)選五個正方形以上拍攝照片。對于取樣的各分區(qū)拍攝中央部分及其附近區(qū)域的照片，直到在該照片內(nèi)拍攝的纖維的總數(shù)超過100。在這里所謂直徑指纖維相對于纖維軸在垂直方向的寬度。把用纖維數(shù)量除測量的所有纖維直徑的和的值規(guī)定為平均纖維直徑。但是，在多個纖維重疊，因在其它纖維的背面不能測量其寬度時；以及因多個纖維熔化等，成為粗的纖維時；以及直徑顯著不同的纖維混合時等情況下，這些的數(shù)據(jù)除外。
本發(fā)明還提供了在至少具有入口和出口的容器中填充本發(fā)明的白細胞選擇除去過濾材料的血球選擇除去過濾裝置。作為容器形狀，如果是具有入口和出口的容器，則沒有特別的限制，但是如果舉例子，則能夠按照層疊狀填充白細胞選擇除去過濾材料的容器或圓柱狀、三角柱狀、四角柱狀、六角柱狀、八角柱狀等柱狀容器，以及將白細胞選擇除去過濾材料卷繞為圓筒狀并能夠填充它的容器，或者以血流從圓筒的外周向內(nèi)側(cè)流入，集中于最內(nèi)側(cè)并由血液流出口流出為特征的容器等是良好的形狀。另外，還優(yōu)選使用剖面面積按照從入口向出口，具有變小形狀的容器等。
本發(fā)明的白細胞選擇除去過濾材對容器的填充密度是指向容器中填充該白細胞選擇除去過濾材時每一定體積的重量，但是該白細胞選擇除去過濾材對該容器的填充密度優(yōu)選0.05g/cm3以上0.5g/cm3以下。另外從提高白細胞選擇除去效率，抑制阻塞，防止壓力損失上升，使流動變得平穩(wěn)的觀點來看，更優(yōu)選填充密度為0.075g/cm3以上0.4g/cm3以下，最優(yōu)選0.1g/cm3以上0.35g/cm3以下。
下面，使用附圖對本發(fā)明的白細胞選擇除去過濾裝置進行具體地說明。圖1是表示本發(fā)明的白細胞選擇除去過濾裝置的一個例子的縱剖面圖。
作為本發(fā)明白細胞選擇除去過濾裝置(1)的優(yōu)選方式，將白細胞選擇除去過濾材料卷繞為圓筒狀而構(gòu)成中空圓筒狀過濾器(4)，該中空圓筒狀過濾器在兩端部分(5，5)用液密密封的狀態(tài)下被填充入圓筒狀容器(2)中，以使血液不能通過。密封時使用與血液接觸時的相容性極好，而且適于密封的不漏泄的材料。具體地可以使用氨基甲酸乙酯等公知的合成樹脂。血液入口(3)如果是可以向兩端密封的中空圓筒狀過濾器的外周表面或者內(nèi)周表面供給被處理血液的位置，則可以設(shè)置在容器的任意位置上。在向中空圓筒狀過濾器的外周表面供給被處理血液的情況下，這樣設(shè)置血液出口(6)，以便與內(nèi)周表面連通；在向中空圓筒狀過濾器的內(nèi)周表面供給被處理血液的情況下，這樣設(shè)置血液出口(6)，以便與外周表面連通。
本發(fā)明的白細胞選擇除去過濾裝置中的中空圓筒狀過濾器優(yōu)選血液第1接觸層(4a)的過濾面積為50cm2以上1000cm2以下。本發(fā)明中所說的所謂血液第1接觸層是指由血液入口供給的被處理血液開始與中空圓筒狀過濾器接觸的部分，也可以是中空圓筒狀過濾器的外周表面或者內(nèi)周表面的任何一部分。通常據(jù)說血小板如果在高的剪切應力下起作用，則可與通過GPIIb/IIIa接受體的von Willebrand因子大量地進行結(jié)合，從而血小板進行活性化聚集。因此，要提高血小板回收率，優(yōu)選使血液以低流量與血液第1接觸層溫和地接觸。當血液第1接觸層的過濾面積小于50cm2時，由于每單位過濾面積的血液流量變大，血小板回收率下降，所以不優(yōu)選。血液第1接觸層的過濾面積如果超過1000cm2，則由于過濾裝置的容器尺寸變得過大，所以不優(yōu)選。更優(yōu)選為80cm2以上500cm2以下，進一步優(yōu)選為100cm2以上400cm2以下。
從控制給與血小板的剪切應力的觀點來看，優(yōu)選的方式是將血液第1接觸層的體積標準比表面積規(guī)定在適當?shù)姆秶鷥?nèi)。本發(fā)明中所說的體積標準比表面積是指過濾材料每單位體積的過濾材料比表面積，可以使用BET法、Langmuir法等公知的方法測量。當過濾材料是纖維時，也可以使用平均纖維直徑和纖維比重值等，通過計算求出。本發(fā)明的白細胞除去過濾裝置中的中空圓筒狀過濾器優(yōu)選血液第1接觸層的體積標準比表面積為0.08m2/mL以上1.0m2/mL以下。更優(yōu)選為0.1m2/mL以上0.8m2/mL以下，進一步優(yōu)選為0.2m2/mL以上0.5m2/mL以下。
本發(fā)明的白細胞選擇除去過濾裝置中的中空圓筒狀過濾器也可以是通過將片狀過濾材料和片狀隔板層疊卷繞為卷軸狀(scroll)的形式。本發(fā)明中所說的隔板層是血液比白細胞選擇除去過濾材料還易于流動的層，還可使用平均纖維直徑比孔粗的網(wǎng)狀金屬或合成樹脂、無機纖維、合成纖維、或者用于中空圓筒狀過濾器的無紡布還大的無紡布等。隔板層是為了確保血液在中空圓筒狀過濾器間易于流動的部分而通過層疊在白細胞選擇除去過濾材料上一起卷繞為卷軸狀的層。此時，卷繞為卷軸狀的隔板層的開始卷取和/或卷取結(jié)束的末端優(yōu)選露出中空圓筒狀過濾器的外周表面和/或內(nèi)周表面，以便確保血液的流路。
本發(fā)明的白細胞選擇除去過濾裝置中的中空圓筒狀過濾器的厚度優(yōu)選為0.6mm以上12.0mm以下。當厚度不足0.6mm時，由于過濾器的過濾長度變短，血細胞成分和過濾材料的接觸次數(shù)變少，從而白細胞除去效率變差，所以不優(yōu)選。當厚度大于12.0mm時，由于過濾器的過濾長度變長，血細胞成分和過濾材料的接觸次數(shù)增大，從而血小板回收率下降，所以不優(yōu)選。更優(yōu)選的中空圓筒狀過濾器的厚度為1.0mm以上10.0mm以下，進一步優(yōu)選為1.5mm以上8.0mm以下。
本發(fā)明的白細胞除去過濾裝置中的中空圓筒狀過濾器也可以在血液第1接觸層的下游側(cè)配置血液第2接觸層。血液第2接觸層由于具有除去不能由血液第1接觸層除去的白細胞的功能，所以使用體積標準比表面積比血液第1接觸層還大的。血液第2接觸層優(yōu)選的體積標準比表面積的范圍為1.0m2/mL以上20m2/mL以下，更優(yōu)選2.0m2/mL以上15m2/mL以下。
另外，血液第2接觸層對血液第1接觸層的層疊厚度比優(yōu)選為0.2以上10.0以下。本發(fā)明中所說的層疊厚度比是用血液第2接觸層的厚度除血液第1接觸層的厚度的值，層疊厚度比如果小于0.2，則由于血液第1接觸層的過濾長度相對變短，血液第1接觸層不能充分地緩和血小板在血液第2接觸層受到的剪切應力，血小板回收率下降，所以不優(yōu)選。相反，當層疊厚度比為10.0以上時，由于血液第1接觸層變得非常多，容器尺寸增大化，所以不優(yōu)選。從以上的觀點來看，層疊厚度比的優(yōu)選范圍為0.3以上8.0以下，最優(yōu)選的范圍為0.5以上6.0以下。
本發(fā)明的白細胞選擇除去過濾裝置可以用照射滅菌、濕熱滅菌、化學藥品滅菌、氣體滅菌、干熱滅菌等公知的方法滅菌，但是從注水操作可以簡單地實施的觀點來看，優(yōu)選用填充液使過濾材料保持為飽和含水率以上的濕潤狀態(tài)進行滅菌。更優(yōu)選通過照射γ射線、電子射線等放射線的照射滅菌或者高壓蒸氣滅菌等濕熱滅菌進行滅菌。填充液如果是不引起聚合物變質(zhì)的液體，就可較好地使用任何液體，但優(yōu)選是對水或者生物來說損害少的水溶性物質(zhì)的水溶液。
所謂對生物來說損害少的水溶性物質(zhì)是如氯化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等鹽類；甘油、檸檬酸鈉、明膠、酪蛋白等水溶性有機化合物的溶于水的物質(zhì)，而且是對生物來說損害少的物質(zhì)，還包括即使是在大量的情況下對生物有害的物質(zhì)，也可以通過注水操作的簡單的洗滌操作，將該物質(zhì)清洗到血細胞分離過濾材料外，如果少量殘存，對生物來說損害少的物質(zhì)。另外，特別優(yōu)選使用通過使其溶解于水易于形成等滲溶液的物質(zhì)。這些物質(zhì)既可以單獨使用，也可以混合使用。作為優(yōu)選的水溶性物質(zhì)的例子是氯化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉、焦亞硫酸鈉，最優(yōu)選氯化鈉。
所謂飽和含水率以上的潤濕狀態(tài)既可以是過濾材料完全浸漬于對水或者生物來說損害少的水溶性物質(zhì)的水溶液的狀態(tài)，也可以是事先將過濾材料充分加濕，只有材料本身變?yōu)轱柡秃恳陨系臐櫇駹顟B(tài)。簡而言之，過濾材料至少是與過濾材料的飽和含水量相等或者可以比其還有多余水分的，不限其程度。
作為優(yōu)選的水溶性物質(zhì)的濃度是5.0重量％以下。濃度如果大于5.0重量％，則由于難以通過注水操作除去水溶性物質(zhì)，所以不優(yōu)選。另外當濃度為0.01重量％以上時，由于可以更加抑制聚合物的溶出，所以更優(yōu)選為0.01重量％以上4.0重量％以下，進一步優(yōu)選0.1重量％以上3.0重量％以下。
本發(fā)明還提供了由血液輸送裝置、抗凝血劑溶液輸送裝置、含有本發(fā)明的白細胞選擇除去過濾裝置的白細胞選擇除去裝置構(gòu)成的白細胞選擇除去系統(tǒng)。本發(fā)明的白細胞選擇除去系統(tǒng)即使處理1～10L的大量血液，也可以保持穩(wěn)定的白細胞除去能力，而且可以抑制血小板的粘合。
本發(fā)明所說的血液輸送裝置可以使用例如泵等所有公知的裝置。泵作為結(jié)構(gòu)可以有效地使用內(nèi)胎滾子泵、閥門泵等，但是特別優(yōu)選在本發(fā)明中流量范圍為5mL/min-500mL/min且精度好可以輸送的泵。在本發(fā)明的白細胞選擇除去系統(tǒng)中，由血液輸送裝置產(chǎn)生的血液流量優(yōu)選為10mL/min以上200mL/min以下。當血液流量不足10mL/min時，由于易于在白細胞選擇除去過濾裝置內(nèi)引起血液滯留，所以不太優(yōu)選。另一方面，當大于200mL/min時，由于高的剪切應力起作用，血小板回收率下降，所以不優(yōu)選。從以上的觀點來看，血液流量更優(yōu)選的范圍是15mL/min以上150mL/min以下，最優(yōu)選20mL/min以上100mL/min以下。
本發(fā)明中使用的抗凝血劑溶液輸送裝置優(yōu)選是將抗凝血劑溶液以1％以上20％以下的流量注入血液回路中?？鼓獎┛梢灾苯踊蛘呦♂屪⑷?。這時，對于血液流量如果不足1％，則由于難以與血液混合，不能充分地發(fā)揮抗凝固作用，所以不優(yōu)選。另一方面，當大于20％時，由于血液過于稀釋，所以在應用上不優(yōu)選。從以上的觀點來看，優(yōu)選抗凝血劑溶液與血液流量的注入比率為3％以上18％以下，最優(yōu)選為5％以上18％以下。
作為用于本發(fā)明的包含在抗凝血劑溶液中的抗凝血劑的種類，適合使用肝素鈉、肝素鈣、緩試劑等肝素，或者甲磺酸萘莫司他、苦毒等蛋白酶抑制劑，以及ACD-A、ACD-B、CPD等檸檬酸系抗凝血劑等。另外上述抗凝血劑當用生理鹽水、葡萄糖溶液等不改變抗凝固作用和血液成分的緩沖溶液稀釋而使用時，可以更加有效地使用。
作為抗凝血劑相對于1L血液的注入量在例如肝素或低分子量肝素的情況下為100單位以上2000單位以下，更優(yōu)選300單位以上1500單位以下。另外，在甲磺酸萘莫司他的情況下是2mg以上40mg以下，更優(yōu)選6mg以上30mg以下。另外在ACD-A、ACD-B溶液的情況下，可以有效地使用范圍是20mL以上160mL以下，更優(yōu)選30mL以上125mL以下。
作為抗凝血劑溶液注入裝置，可以使用以通常使用的定量泵為代表的滾子內(nèi)胎泵、閥門泵、輸液泵、注射泵等所有裝置的泵。具體是可以有效地使用高精度且可以微量注入的滾子內(nèi)胎泵、閥門泵等。
本發(fā)明的白細胞選擇除去系統(tǒng)可以通過使用向白細胞選擇除去裝置導入血液的血液回路和從白細胞選擇除去裝置導出血液的血液回路連續(xù)液密地連接上述血液輸送裝置、抗凝血劑溶液注入裝置、白細胞選擇除去裝置，從而形成體外循環(huán)用回路而構(gòu)成。作為回路結(jié)構(gòu)，例如，在具有取血裝置的血液導入側(cè)回路的途中安裝血液輸送裝置和抗凝血劑溶液注入裝置，并將其與白細胞選擇除去裝置的血液入口側(cè)連接。另一方面，在白細胞選擇除去裝置的血液出口側(cè)，如果安裝具有向患者返血的裝置的血液導出側(cè)回路，則可以優(yōu)選用于體外循環(huán)。
圖2是本發(fā)明的白細胞選擇除去系統(tǒng)的一個例子的示意圖。在圖1的白細胞選擇除去系統(tǒng)中，按該順序用管道液密連接由患者采血的裝置(7)、向采取的血液輸送抗凝血劑溶液(8a)的抗凝血劑溶液輸送裝置(8)、安裝10-200ml/min的流量輸送與抗凝血劑混合的血液的血液輸送裝置(9)、具有動脈壓監(jiān)護儀(12a)的微小凝聚塊捕捉裝置(12)、包括白細胞選擇除去過濾裝置且具有血液入口和血液出口的白細胞選擇除去裝置(10)、具有靜脈壓監(jiān)護儀(13a)的排水室(13)和向患者返血的裝置(11)。
本發(fā)明還提供了用于細胞性免疫異常疾病的處置的使用方法，該方法特征在于使細胞性免疫異常疾病患者血液與本發(fā)明的白細胞選擇除去過濾材料接觸。在本使用方法中，也可以通過將處置結(jié)束的血液返回給患者，完成對患者的治療，此時，如果適當使用在本發(fā)明的白細胞選擇除去系統(tǒng)中說明的各種裝置和使用條件，則可以更好地實施。本發(fā)明中所說的細胞性免疫異常疾病指體內(nèi)的免疫活性細胞、細胞障礙性T細胞、炎性細胞等呈現(xiàn)異常，通過由這些制作出的細胞細子等引起炎癥的物質(zhì)，攻擊身體組織的疾病，例如包括慢性和惡性類風濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑、貝切特氏病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性肝炎等自身免疫疾病、潰瘍性大腸炎、節(jié)段性回腸炎等發(fā)炎性腸疾病、特應性皮炎等過敏性疾病、急性進行性腎小球腎炎、全身性炎癥反應綜合癥等。
對于根據(jù)本發(fā)明的白細胞選擇除去系統(tǒng)的白細胞除去能力，優(yōu)選白細胞除去率為50％以上。本發(fā)明中所說的白細胞除去率可由引入白細胞選擇除去裝置的入口側(cè)血液的白細胞濃度和從白細胞選擇除去裝置導出的出口側(cè)血液的白細胞濃度通過下式求出。
白細胞除去率(％)＝(1-出口側(cè)血液的白細胞濃度/入口側(cè)血液的白細胞濃度)×100當白細胞除去率不足50％時，由于用一次血液處理除去的白細胞量不足，上述的細胞性免疫異常的改善效果存在下降的可能性，所以不優(yōu)選。更優(yōu)選白細胞除去率為60％以上，進一步優(yōu)選白細胞除去率為70％以上。
另一方面，對于血小板回收能力，優(yōu)選血小板回收率為50％以上。本發(fā)明中所說的血小板回收率可由引入白細胞選擇除去裝置的入口側(cè)血液的血小板濃度和從白細胞選擇除去裝置導出的出口側(cè)血液的血小板濃度通過下式求出。
血小板回收率(％)＝(出口側(cè)血液的血小板濃度/入口側(cè)血液的血小板濃度)×100當血小板回收率不足50％時，由于處理血小板數(shù)少的血液(例如10萬個/μL以下)時，存在不能回收足夠量的血小板的可能性，所以不優(yōu)選。優(yōu)選血小板回收率為60％以上，更優(yōu)選血小板回收率為70％以上。
實施例下面記載了本發(fā)明的實施例，但是本發(fā)明并不限于此。
實施例1(聚合物的合成)表示由涂布制造白細胞選擇除去過濾材料時使用的聚合物的合成方法的一個例子。將277ml乙醇加入設(shè)置了回流裝置的反應容器中，在73℃下用氮鼓泡1小時、溶液進行攪拌后保持氮氛圍，使用120分鐘向體系中滴入聚合性單體，同時使用300分鐘向體系中滴入引發(fā)劑溶液，引發(fā)劑溶液滴下結(jié)束后再進行2小時聚合。
聚合性單體是包括4.8g(30.0mmol)相當于具有環(huán)氧烷鏈的聚合性單體的甲氧基二乙二醇甲基丙烯酸酯(以下簡稱為MDG)、4.3g(50.0mmol)相當于具有疏水性基團的聚合性單體的甲基丙烯酸甲酯(以下簡稱為MMA)和2.7g(20.0mmol)相當于具有羥基的聚合性單體的甲基丙烯酸2-羥異丁酯(以下簡稱為HBMA)的液體。即各聚合性單體的加入量是MDG為30mol％、MMA為50mol％、HBMA為20mol％。引發(fā)劑溶液是含有0.034g偶氮雙二甲基戊腈(以下簡稱為V-65)的乙醇溶液。將聚合溶液滴入純水中，使聚合物析出并回收，將析出的聚合物切為塊并再次投入純水中攪拌1小時，進行聚合物的洗滌。接著使完成洗滌的聚合物在60℃下進行真空干燥獲得目標聚合物。
從NMR測量的積分值算出得到的聚合物組成分析，結(jié)果確認大致如加入比那樣，從而用Fedors法算出得到的聚合物的δ值，結(jié)果是10.29。另外，用GPC測量的重均分子量是6.8×105。
(過濾材料的制作方法)下面表示白細胞選擇除去過濾材料的制作方法。使得到的1g聚合物溶解于乙醇和純水的100ml混合溶劑(乙醇∶水＝70∶30)中，使聚對苯二甲酸乙二醇酯制無紡布浸漬于該溶液中，在除去過量的溶液后在室溫下使其干燥16小時獲得目標過濾材料。過濾支撐體的δ值是10.30，過濾材料的平均纖維直徑為2.7μm，基重是90g/m2，厚度為0.42mm。
(洗出物試驗)下面對洗出物試驗方法進行敘述。在向容量200ml的容器中填充15g制作的過濾材料、作為填充液的生理鹽水溶液的狀態(tài)下進行γ射線滅菌(照射線量25kGy)。然后為了在實際保管醫(yī)療用具時考慮的溫度范圍內(nèi)確認洗出物，在25℃下保管24小時后在4℃下保管24小時。觀察保存后填充液的外觀，結(jié)果是無色透明的，與滅菌前比較并沒有看到變化。使用紫外分光光度計(日本分光株式會社V-560)測量在波長220nm-350nm下的填充液的最大吸光度，結(jié)果是0.04。
(血液性能試驗)接著對評價白細胞除去率和血小板回收率的試驗方法進行敘述。將制作的過濾材料切割為直徑6.8mm的圓形，并在具有入口和出口的容量1mL的圓柱內(nèi)層疊7片。在填充生理鹽水溶液作為填充液的狀態(tài)下進行γ射線滅菌(照射線量25kGy)，制作性能評價用圓柱。使用注射泵按照0.5mL/分鐘的恒定流速由圓柱入口流入加有3mL ACD-A作為抗凝血劑的新鮮人血(白細胞數(shù)4500-8400/μL，血小板數(shù)150000-440000/μL，血液∶ACD-A＝8∶1)，回收處理后的血液。用自動血細胞數(shù)測量裝置(東亞醫(yī)用電子株式會社Sysmex SF-3000)測量圓柱通過前后血液中的白細胞濃度和血小板濃度，從而算出白細胞的除去率和血小板的回收率。
結(jié)果，白細胞除去率是97.5％，血小板回收率是85.0％，可以選擇性地除去白細胞。
實施例2除了將各單體的加入量規(guī)定為MDG40.0mol％、MMA50.0mol％、HBMA10mol％以外，用與實施例1相同的方法合成聚合物。從NMR測量的積分值算出得到的聚合物組成分析，結(jié)果確認大致如加入比那樣。用Fedors法算出得到的聚合物的δ值，結(jié)果是10.04。另外，用GPC測量的重均分子量是8.7×105。
使用得到的聚合物用與實施例1相同的方法制作過濾材料。過濾支撐體的δ值是10.30，過濾材料的平均纖維直徑為2.7μm，基重是90g/m2，厚度為0.42mm。
使用制作的過濾材料用與實施例1相同的方法進行洗出物試驗和血液性能試驗。滅菌、保存后填充液的外觀是無色透明的，與滅菌前比較并沒有看到變化。使用紫外分光光度計測量在波長220nm-350nm下的填充液的最大吸光度，結(jié)果是0.05。另外，白細胞除去率是97.0％，血小板回收率是85.0％，可以選擇性地除去白細胞。
實施例3
除了將各單體的加入量規(guī)定為MDG20.0mol％、MMA60.0mol％、HBMA20mol％以外，用與實施例1相同的方法合成聚合物。從NMR測量的積分值算出得到的聚合物組成分析，結(jié)果確認大致如加入比那樣。用Fedors法算出得到的聚合物的δ值，結(jié)果是10.31。另外，用GPC測量的重均分子量是9.2×105。
使得到的1g聚合物溶解于乙醇和純水的100ml混合溶劑(乙醇∶水＝70∶30)中，使聚丙烯制無紡布浸漬于該溶液中，在除去過量的溶液后在室溫下使其干燥16小時制作過濾材料。過濾支撐體的δ值是7.90，過濾材料的平均纖維直徑為2.6μm，基重是80g/m2，厚度為0.51mm。
使用制作的過濾材料用與實施例1相同的方法進行洗出物試驗和血液性能試驗。滅菌、保存后填充液的外觀是無色透明的，與滅菌前比較并沒有看到變化。使用紫外分光光度計測量在波長220nm-350nm下的填充液的最大吸光度，結(jié)果是0.08。另外，白細胞除去率是98.5％，血小板回收率是89.4％，可以選擇性地除去白細胞。
實施例4除了使用甲基丙烯酸正丁酯(以下簡稱為BMA)作為具有疏水性基團的聚合性單體，使用甲基丙烯酸2-羥異丙酯(以下簡稱為HPMA)作為具有羥基的聚合性單體，將各單體的加入量規(guī)定為MDG20mol％、BMA50mol％、HPMA30mol％以外，用與實施例1相同的方法合成聚合物。從NMR測量的積分值算出得到的聚合物組成分析，結(jié)果確認大致如加入比那樣。用Fedors法算出得到的聚合物的δ值，結(jié)果是10.46。另外，用GPC測量的重均分子量是1.1×105。
使用得到的聚合物用與實施例1相同的方法制作過濾材料。過濾支撐體的δ值是10.30，過濾材料的平均纖維直徑為2.7μm，基重是90g/m2，厚度為0.42mm。
使用制作的過濾材料用與實施例1相同的方法進行洗出物試驗和血液性能試驗。滅菌、保存后填充液的外觀是無色透明的，與滅菌前比較并沒有看到變化。使用紫外分光光度計測量在波長220nm-350nm下的填充液的最大吸光度，結(jié)果是0.08。另外，白細胞除去率是93.8％，血小板回收率是83.7％，可以選擇性地除去白細胞。
實施例5除了將各單體的加入量規(guī)定為MDG15mol％、MMA40mol％、HBMA45mol％以外，用與實施例1相同的方法合成聚合物。從NMR測量的積分值算出得到的聚合物組成分析，結(jié)果確認大致如加入比那樣。用Fedors法算出得到的聚合物的δ值，結(jié)果是10.86。另外，用GPC測量的重均分子量是2.1×105。
使用得到的聚合物用與實施例1相同的方法制作過濾材料。過濾支撐體的δ值是10.30，過濾材料的平均纖維直徑為2.7μm，基重是90g/m2，厚度為0.42mm。
使用制作的過濾材料用與實施例1相同的方法進行洗出物試驗和血液性能試驗。滅菌、保存后填充液的外觀是無色透明的，與滅菌前比較并沒有看到變化。使用紫外分光光度計測量在波長220nm-350nm下的填充液的最大吸光度，結(jié)果是0.15。另外，白細胞除去率是82.2％，血小板回收率是80.2％，可以選擇性地除去白細胞。
比較例1除了將各單體的加入量規(guī)定為MDG5.0mol％、MMA5.0mol％、HPMA90.0mol％以外，用與實施例1相同的方法合成聚合物。從NMR測量的積分值算出得到的聚合物組成分析，結(jié)果確認大致如加入比那樣。用Fedors法算出得到的聚合物的δ值，結(jié)果是12.39。另外，用GPC測量的重均分子量是3.2×105。
使用得到的聚合物用與實施例1相同的方法制作過濾材料。過濾支撐體的δ值是10.30，過濾材料的平均纖維直徑為2.7μm，基重是90g/m2，厚度為0.42mm。
使用制作的過濾材料用與實施例1相同的方法進行洗出物試驗和血液性能試驗。滅菌保存后填充液的外觀混濁，確認聚合物因滅菌、保存而洗出。使用紫外分光光度計測量在波長220nm-350nm下的填充液的最大吸光度，結(jié)果是2.4。另外，白細胞除去率是93.3％，血小板回收率是3.1％，血小板回收率顯示低值。
比較例2除了使用甲氧基壬二醇甲基丙烯酸酯(以下簡稱為MNG)作為具有聚烷撐氧鏈的聚合性單體，將各單體的加入量規(guī)定為MNG65.0mol％、MMA35.0mol％以外，用與實施例1相同的方法合成聚合物。從NMR測量的積分值算出得到的聚合物組成分析，結(jié)果確認大致如加入比那樣。用Fedor s法算出得到的聚合物的δ值，結(jié)果是9.64。另外，用GPC測量的重均分子量是2.2×105。
使用得到的聚合物用與實施例1相同的方法制作過濾材料。過濾支撐體的δ值是10.30，過濾材料的平均纖維直徑為2.7μm，基重是90g/m2，厚度為0.42mm。
使用制作的過濾材料用與實施例1相同的方法進行洗出物試驗和血液性能試驗。滅菌保存后填充液的外觀混濁，確認聚合物因滅菌、保存而洗出。使用紫外分光光度計測量在波長220nm-350nm下的填充液的最大吸光度，結(jié)果是5.0以上。另外，白細胞除去率是99.5％，血小板回收率是52.0％。
比較例3除了將各單體的加入量規(guī)定為MDG5.0mol％、MMA50.0mol％、HBMA45.0mol％以外，用與實施例1相同的方法合成聚合物。從NMR測量的積分值算出得到的聚合物組成分析，結(jié)果確認大致如加入比那樣。用Fedors法算出得到的聚合物的δ值，結(jié)果是10.89。另外，用GPC測量的重均分子量是1.2×105。
使得到的1g聚合物溶解于乙醇和純水的100ml混合溶劑(乙醇∶水＝70∶30)中，使纖維素制無紡布浸漬于該溶液中，在除去過量的溶液后在室溫下使其干燥16小時制作過濾材料。過濾支撐體的δ值是15.65，過濾材料的平均纖維直徑為4.1μm，基重是18g/m2，厚度為0.1mm。
使用制作的過濾材料用與實施例1相同的方法進行洗出物試驗。滅菌保存后填充液的外觀混濁，確認聚合物因滅菌、保存而洗出。使用紫外分光光度計測量在波長220nm-350nm下的填充液的最大吸光度，結(jié)果是5.0以上。
除了將制作的過濾材料切割為直徑6.8mm的圓形，并在具有入口和出口的容量1mL的圓柱內(nèi)層疊28片以外，用與實施例1相同的方法進行血液性能試驗。白細胞除去率是85.1％，血小板回收率是45.4％，血小板通過率顯示稍微低的值。
比較例4除了將各單體的加入量規(guī)定為MDG90.0mol％、MMA10.0mol％以外，用與實施例1相同的方法合成聚合物。從NMR測量的積分值算出得到的聚合物組成分析，結(jié)果確認大致如加入比那樣。用Fedors法算出得到的聚合物的δ值，結(jié)果是9.70。另外，用GPC測量的重均分子量是3.5×105。
使用得到的聚合物用與實施例1相同的方法制作過濾材料。過濾支撐體的δ值是10.30，過濾材料的平均纖維直徑為2.7μm，基重是90g/m2，厚度為0.42mm。
使用制作的過濾材料用與實施例1相同的方法進行洗出物試驗和血液性能試驗。滅菌保存后填充液的外觀混濁，確認聚合物因滅菌、保存而洗出。使用紫外分光光度計測量在波長220nm-350nm下的填充液的最大吸光度，結(jié)果是5.0以上。血液性能是白細胞除去率為97.0％，血小板回收率為78.0％。
比較例5除了將各單體的加入量規(guī)定為MDG40.0mol％、MMA25.0mol％、HBMA35.0mol％以外，用與實施例1相同的方法合成聚合物。從NMR測量的積分值算出得到的聚合物組成分析，結(jié)果確認大致如加入比那樣。用Fedors法算出得到的聚合物的δ值，結(jié)果是10.58。另外，用GPC測量的重均分子量是4.2×105。
使用得到的聚合物用與實施例1相同的方法制作過濾材料。過濾支撐體的δ值是10.30，過濾材料的平均纖維直徑為2.7μm，基重是90g/m2，厚度為0.42mm。
使用制作的過濾材料用與實施例1相同的方法進行洗出物試驗和血液性能試驗。滅菌保存后填充液的外觀混濁，確認聚合物因滅菌、保存而洗出。使用紫外分光光度計測量在波長220nm-350nm下的填充液的最大吸光度，結(jié)果是2.3。血液性能是白細胞除去率為85.8％，血小板回收率為72.7％。
實施例6相對于300ml乙醇，將2.3g(12mmol)MDG、2.0g(20mmol)MMA和1.3g(8mmol)HBMA(摩爾比/MDG∶MMA∶HBMA＝30∶50∶20)在0.1g的V-65存在下在70℃下進行6小時聚合。一邊將得到的聚合溶液在10L水中進行攪拌，一邊使聚合物析出并回收水不溶成分。從NMR測量的積分值算出得到的聚合物組成分析，結(jié)果確認大致如加入比那樣。用Fedors法算出得到的聚合物的δ值，結(jié)果是10.29。另外，用GPC測量的重均分子量是4.0×104。
將得到的1g聚合物溶解于99g的70％乙醇水溶液中，獲得1％涂布液。將聚對苯二甲酸乙二醇酯制無紡布浸漬于10ml的1％涂布液中，然后在25℃下干燥12小時，獲得過濾材料。過濾支撐體的δ值是10.30，過濾材料的平均纖維直徑為2.9μm，基重是90g/m2，厚度為0.40mm。
使用制作的過濾材料用與實施例1相同的方法進行洗出物試驗和血液性能試驗。滅菌、保存后填充液的外觀是無色透明的，而且使用紫外分光光度計測量在波長220nm-350nm下的填充液的最大吸光度，結(jié)果是0.41，看到聚合物稍微有點洗出。血液性能是白細胞除去率為95.1％，血小板回收率為74.3％。
將以上的結(jié)果歸納于表1中。
表1
如由表1中顯而易見的是，使用把來自具有聚烷撐氧鏈的聚合性單體的單元、來自具有疏水性基團的聚合性單體的單元和來自具有羥基的聚合性單體的單元作為構(gòu)成成分，并把各單體單元的組成比設(shè)定為特定范圍的聚合物的過濾材料洗出物少，可以選擇性地除去白細胞，與此相反，使用不滿足該條件的聚合物的過濾材料，結(jié)果洗出物試驗、血液性能試驗哪個都不能滿足要求。另外，可知當使用該聚合物的重均分子量為10萬以上的聚合物時，在洗出物試驗中，可獲得更加優(yōu)異的結(jié)果。
實施例7除了使10g聚合物溶解于乙醇和純水的100混合溶劑(乙醇∶純水＝70∶30)中以外，用與實施例1相同的方法制作過濾材料。測量得到的過濾材料的聚合物保持量，結(jié)果實施例1的過濾材料是2重量％，與此相對，本實施例是20重量％。而且，對于聚合物保持量，可通過測量涂布前后過濾材料重量變化進行計算。
使用制作的過濾材料用與實施例1相同的方法進行洗出物試驗和血液性能試驗。滅菌、保存后填充液的外觀是無色透明的。使用紫外分光光度計測量在波長220nm-350nm下的填充液的最大吸光度，結(jié)果是0.21。血液性能是白細胞除去率為92.3％，血小板回收率為82.1％，可以選擇性地除去白細胞。
實施例8(白細胞選擇除去過濾裝置的制作方法)表示用于白細胞選擇除去裝置的白細胞選擇除去過濾裝置制作方法的一個例子。使4.0g實施例1的聚合物溶解于乙醇和純水的500ml混合溶劑(乙醇∶水＝70∶30)中，使平均纖維直徑2.7μm、基重90g/m2、厚度0.42mm的聚對苯二甲酸乙二醇酯制無紡布浸漬于該溶液中，在除去過量的溶液后在室溫下使其干燥16小時獲得過濾材料(A)。然后使0.5g實施例1的聚合物溶解于乙醇和純水的500ml混合溶劑(乙醇∶水＝70∶30)中，使平均纖維直徑12μm、基重30g/m2、厚度0.20mm的聚對苯二甲酸乙二醇酯制無紡布浸漬于該溶液中，在除去過量的溶液后在室溫下使其干燥16小時獲得過濾材料(B)。
將過濾材料(A)切割為寬150mm、長250mm，并卷繞在直徑28mm的聚乙烯制圓筒狀篩孔的周圍。通過在其外側(cè)卷繞寬150mm、長1660mm的過濾材料(B)進行層疊。再在外側(cè)卷繞寬150mm、長130mm的聚乙烯制篩孔，獲得中空圓筒狀過濾器。用聚氨酯密封該圓筒的兩端，并放置于在頂部和底部分別具有血液入口和出口的內(nèi)徑41mm的圓筒狀聚碳酸酯容器中，以便圓筒的外周表面與容器的血液入口相通，內(nèi)周表面與血液出口相通。在容器內(nèi)填充生理鹽水溶液的狀態(tài)下進行γ射線滅菌(照射線量25kGy)從而成為白細胞選擇除去過濾裝置。在該白細胞選擇除去過濾裝置中過濾材料的填充密度為0.157g/cm3，血液第1接觸層的過濾面積為174cm2，血液第1接觸層的體積標準比表面積為0.33cm2/mL，血液第2接觸層的體積標準比表面積為1.5cm2/mL，血液第1接觸層對血液第2接觸層的層疊厚度比為4.0，中空圓筒狀過濾器的厚度為4.5mm。
(通過白細胞選擇除去系統(tǒng)的體外循環(huán)方法)制作用于潰瘍性大腸炎患者血液的血液處理的如圖2中所示的白細胞選擇除去系統(tǒng)。使用用了上述白細胞選擇除去過濾裝置的白細胞選擇除去系統(tǒng)，對每一個患者，按照流速50ml/min以每周一次的頻率進行5次1小時的體外循環(huán)。將作為抗凝血劑溶液的肝素3000單位與500mL生理鹽水混合，按照流速8mL/min連續(xù)注入。
體外循環(huán)30分鐘時在白細胞選擇除去裝置前后用自動血細胞數(shù)測量裝置測量抽樣的血液中白細胞濃度和血小板濃度，從而算出白細胞除去率和血小板回收率。結(jié)果白細胞除去率是82％，血小板回收率是65％，獲得了高的血小板回收率。5次治療后患者的腹泄次數(shù)由11次/天減為4次/天，從而確認癥狀改善了。
實施例9制作用于慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎患者血液的血液處理的如圖2中所示的白細胞選擇除去系統(tǒng)。使用用了實施例8的白細胞選擇除去過濾裝置的白細胞選擇除去系統(tǒng)，對每一個患者，按照流速50ml/min以每周一次的頻率進行7次1小時的體外循環(huán)。將作為抗凝血劑溶液的ACD-A液250mL與250mL生理鹽水混合，按照流速8mL/min連續(xù)注入。
體外循環(huán)30分鐘時在白細胞選擇除去裝置前后用自動血細胞數(shù)測量裝置測量抽樣的血液中白細胞濃度和血小板濃度，從而算出白細胞除去率和血小板回收率。結(jié)果白細胞除去率是75％，血小板回收率是82％，獲得了高的血小板回收率。7次治療后患者的里奇指數(shù)(參考RitchieIndex，評價類風濕性關(guān)節(jié)炎患者癥狀的指標，Ritchie等，QuarterlyJournal of Medicine，New Series XXXVII，No.147，393-406頁，1968年7月)由15點減為8點，從而確認癥狀改善了。
實施例10將實施例8的過濾材料B切割為寬150mm、長1500mm，并卷繞在直徑31mm的聚乙烯制圓筒狀篩孔的周圍。再在外側(cè)卷繞寬150mm、長130mm的聚乙烯制篩孔，獲得中空圓筒狀過濾器。以后用與實施例8相同的方法，制作白細胞選擇除去過濾裝置。在該白細胞選擇除去過濾裝置中過濾材料的填充密度為0.145g/cm3，血液第1接觸層的過濾面積為174cm2，血液第1接觸層的體積標準比表面積為0.33cm2/mL，中空圓筒狀過濾器的厚度為3.0mm。
制作用于全身性炎癥反應綜合癥患者血液的血液處理的如圖2中所示的白細胞選擇除去系統(tǒng)。使用用了上述白細胞選擇除去過濾裝置的白細胞選擇除去系統(tǒng)，按照流速50ml/min進行1小時的體外循環(huán)。將作為抗凝血劑溶液的肝素3000單位與500mL生理鹽水混合，按照流速8mL/min連續(xù)注入。
體外循環(huán)30分鐘時在白細胞選擇除去裝置前后用自動血細胞數(shù)測量裝置測量抽樣的血液中白細胞濃度和血小板濃度，從而算出白細胞除去率和血小板回收率。結(jié)果白細胞除去率是58％，血小板回收率是92％，獲得了高的血小板回收率。另外，測量來自治療前后患者末梢血中單核細胞培養(yǎng)上清液的TNF-α產(chǎn)生能力。作為方法，由血液用Conray-Ficoll溶液分離單核細胞層，對1×106個的單核細胞，用最終濃度7mg/mL的Concanavarin A(Con A)進行刺激并培養(yǎng)24小時，測量上清液中TNF-α濃度。結(jié)果相對于治療前濃度9100pg/mL，治療后抑制為4800pg/mL?？烧J為由于TNF-α具有使白細胞(中性白細胞)活性化，引起組織障礙的作用，所以改善了炎癥癥狀。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性如由上述顯而易見的是，根據(jù)本發(fā)明，可以提供生物相容性優(yōu)異，特別是血小板的粘合性低，而且洗出性低的聚合物。另外，使用上述生物相容性聚合物的白細胞選擇除去過濾材料、白細胞選擇除去過濾裝置和白細胞選擇除去系統(tǒng)由于可以盡可能抑制各種血液、特別是全血中的血小板吸附，而且可以選擇除去白細胞，所以可有效地用作血小板輸血用和體外循環(huán)白細胞除去用。
權(quán)利要求
1. 生物相容性聚合物，其含有由8摩爾％以上45摩爾％以下來自具有聚烷撐氧鏈的聚合性單體的單元、30摩爾％以上90摩爾％以下來自具有疏水性基團的聚合性單體的單元和2摩爾％以上50摩爾％以下來自具有羥基的聚合性單體的單元。
2.權(quán)利要求1記載的聚合物，聚合物的重均分子量為10萬以上300萬以下。
3.權(quán)利要求1或2記載的聚合物，來自具有羥基的聚合性單體的單元相對于來自具有疏水性基團的聚合性單體的單元的含量比為0.05以上1.0以下。
4.權(quán)利要求1-3任何一項中記載的聚合物，聚合物是非離子性的。
5.權(quán)利要求1-4任何一項中記載的聚合物，具有羥基的聚合性單體在溫度20℃的水中的溶解度為3重量％以上，不足50重量％。
6.權(quán)利要求5記載的聚合物，具有羥基的聚合性單體是(甲基)丙烯酸2-羥異丁酯。
7.白細胞選擇除去過濾材料，其通過在過濾支撐體的至少表面上存在權(quán)利要求1-6任何一項中記載的聚合物來形成。
8.權(quán)利要求7記載的白細胞選擇除去過濾材料，其特征在于聚合物的溶解度因子(δ值)為10.0以上11.5以下，而且過濾支撐體的δ值為7.0以上15.0以下。
9.權(quán)利要求7或8記載的過濾材料，每個過濾支撐體的聚合物保持量為0.001重量％以上，不足10重量％。
10.權(quán)利要求7-9任何一項中記載的過濾材料，在過濾支撐體表面上存在的聚合物的覆蓋率為40％以上90％以下。
11.權(quán)利要求7-10任何一項中記載的過濾材料，其特征在于過濾材料的形狀是紡布或者無紡布。
12.權(quán)利要求11記載的過濾材料，紡布或者無紡布的平均纖維直徑為0.5μm以上50μm以下，填充密度為0.05g/cm3以上0.5g/cm3以下。
13.權(quán)利要求7-12任何一項中記載的白細胞選擇除去過濾材料，用于從采自細胞免疫異常疾病患者的血液選擇除去白細胞。
14.權(quán)利要求13記載的白細胞選擇除去過濾材料，疾病是慢性或惡性類風濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑、貝切特氏病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性肝炎、潰瘍性大腸炎、節(jié)段性回腸炎、特應性皮炎、急性進行性腎小球腎炎、全身性炎癥反應綜合癥中的任一種。
15.白細胞選擇除去過濾裝置，其通過向至少具有血液入口和血液出口的容器填充權(quán)利要求7-12任何一項中記載的過濾材料來形成。
16.權(quán)利要求15記載的白細胞選擇除去過濾裝置，其特征在于通過將過濾材料卷繞為圓筒形狀而形成的中空圓筒狀過濾器在其兩端被密封的狀態(tài)下填充入容器中，將血液入口或者血液出口的任何一個與圓筒狀過濾材料的外周表面或者內(nèi)周表面連通。
17.權(quán)利要求16記載的白細胞選擇除去過濾裝置，其特征在于中空圓筒狀過濾器具有將片狀過濾材料和可以流通血液的片狀隔板層疊的卷繞為卷軸狀的結(jié)構(gòu)，隔板層的開始卷取和/或卷取結(jié)束的末端露出中空圓筒狀過濾器的外周部分和/或內(nèi)周部分，以便確保血液的流路。
18.權(quán)利要求16或者17記載的白細胞選擇除去過濾裝置，中空圓筒狀過濾器的血液第1接觸層的過濾面積為50cm2以上1000cm2以下。
19.權(quán)利要求18記載的白細胞選擇除去過濾裝置，血液第1接觸層的體積標準比表面積為0.08m2/mL以上，不足1.0m2/mL。
20.權(quán)利要求19記載的白細胞選擇除去過濾裝置，中空圓筒狀過濾器具有體積標準比表面積為1.0m2/mL以上，不足20m2/mL的血液第2接觸層。
21.權(quán)利要求20記載的白細胞選擇除去過濾裝置，血液第2接觸層對血液第1接觸層的層疊厚度比為0.2以上10.0以下。
22.權(quán)利要求16-21任何一項中記載的白細胞選擇除去過濾裝置，中空圓筒狀過濾器的厚度為0.6mm以上12.0mm以下。
23.權(quán)利要求15-22任何一項中記載的白細胞選擇除去過濾裝置，用水或者對生物損害少的水溶性物質(zhì)的水溶液保持為飽和含水率以上的潤濕狀態(tài)，而且進行滅菌。
24.權(quán)利要求23記載的白細胞選擇除去過濾裝置，水溶液中水溶性物質(zhì)的濃度為5重量％以下。
25.權(quán)利要求23或24記載的白細胞選擇除去過濾裝置，水溶性物質(zhì)是氯化鈉。
26.權(quán)利要求15-25任何一項中記載的白細胞選擇除去過濾裝置，用于從采自細胞免疫異常疾病患者的血液選擇除去白細胞。
27.權(quán)利要求26記載的白細胞選擇除去過濾裝置，疾病是慢性和惡性類風濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑、貝切特氏病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性肝炎、潰瘍性大腸炎、節(jié)段性回腸炎、特應性皮炎、急性進行性腎小球腎炎、全身性炎癥反應綜合癥的任一種。
28.白細胞選擇除去系統(tǒng)，其特征在于在由血液輸送裝置、抗凝血劑溶液注入裝置、白細胞選擇除去裝置組成的用于由血液選擇除去白細胞的系統(tǒng)中，白細胞選擇除去裝置包括權(quán)利要求15-22任何一項中記載的白細胞選擇除去過濾裝置。
29.權(quán)利要求28記載的白細胞選擇除去系統(tǒng)，血液輸送裝置按照10mL/min以上200mL/min以下的流量輸送1L以上10L以下的血液。
30.權(quán)利要求28或者29記載的白細胞選擇除去系統(tǒng)，其中相對于血液流量，按照1％以上20％以下的流量注入抗凝血劑溶液。
31.權(quán)利要求28-30任何一項中記載的白細胞選擇除去系統(tǒng)，由抗凝血劑溶液注入裝置注入的抗凝血劑溶液包括肝素或者低分子肝素。
32.權(quán)利要求28-30任何一項中記載的白細胞選擇除去系統(tǒng)，由抗凝血劑溶液注入裝置注入的抗凝血劑溶液包括蛋白分解酶抑制劑。
33.權(quán)利要求28-30任何一項中記載的白細胞選擇除去系統(tǒng)，由抗凝血劑溶液注入裝置注入的抗凝血劑溶液包括ACD-A液或者ACD-B液。
34.權(quán)利要求31記載的白細胞選擇除去系統(tǒng)，每1L血液中的抗凝血劑注入量為100單位以上2000單位以下。
35.權(quán)利要求32記載的白細胞選擇除去系統(tǒng)，每1L血液中的抗凝血劑注入量為2mg以上40mg以下。
36.權(quán)利要求33記載的白細胞選擇除去系統(tǒng)，每1L血液中的抗凝血劑注入量為2mL以上160mL以下。
37.權(quán)利要求28-36任何一項中記載的白細胞選擇除去系統(tǒng)，用于從采自細胞免疫異常疾病患者的血液選擇除去白細胞。
38.權(quán)利要求37記載的白細胞選擇除去系統(tǒng)，疾病是慢性和惡性類風濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑、貝切特氏病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性肝炎、潰瘍性大腸炎、節(jié)段性回腸炎、特應性皮炎、急性進行性腎小球腎炎、全身性炎癥反應綜合癥的任一種。
39.細胞免疫異常疾病的處置方法，其特征在于包括使患者的血液與權(quán)利要求7-12任何一項中記載的白細胞選擇除去過濾材料接觸的工序。
40.權(quán)利要求39記載的處置方法，疾病是慢性和惡性類風濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑、貝切特氏病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性肝炎、潰瘍性大腸炎、節(jié)段性回腸炎、特應性皮炎、急性進行性腎小球腎炎、全身性炎癥反應綜合癥的任一種。
全文摘要
本發(fā)明的課題是提供洗出性極低、生物相容性優(yōu)異的適用于白細胞選擇除去過濾材料的聚合物。另外，本發(fā)明的另一個課題提供了具有該聚合物的白細胞選擇除去過濾材料、白細胞選擇除去過濾裝置和白細胞選擇除去系統(tǒng)。在本發(fā)明中，通過含有8摩爾％以上45摩爾％以下來自具有聚烷撐氧鏈的聚合性單體的單元、30摩爾％以上90摩爾％以下來自具有疏水性基團的聚合性單體的單元和2摩爾％以上50摩爾％以下來自具有羥基的聚合性單體的單元而構(gòu)成該聚合物，從而解決上述課題。
文檔編號C08F220/10GK1662569SQ0381411
公開日2005年8月31日 申請日期2003年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月17日
發(fā)明者久野晉, 小野寺博和, 櫻井正美 申請人:旭化成醫(yī)療有限公司