專利名稱:制備苯甲?；交哙ぱ苌锏姆椒?br> 本發(fā)明有關(guān)于一種制備具有通式(I0)的苯甲?；交哙ぱ苌?br> 的方法，其中——R1、R2和R3可以是相同的或不相同的，各自代表一個(gè)氫原子、囟原子、低級的烷基或低級的烷氧基，并且——R5和R6可以是相同的或不相同的，各自代表一個(gè)氫原子、羥基、低級的烷基、苯基或芐基。
在這一定義中，術(shù)語“低級的烷基”和“低級的烷氧基”用來指含有1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
按照本發(fā)明，這方法是將具有通式(II)的一種2-囟-5-硝基二苯酮
其中X是鹵原子，最好是氯或氟，R1、R2和R3的定義如上述，和一種具有通式(III)的任意取代的哌啶
其中R和R的定義如上述，進(jìn)行反應(yīng)。所說的反應(yīng)是在一種由至少含有20％體積的水以及至多含有80％的至少一種芳香烴所組成的含水介質(zhì)中進(jìn)行的，這種芳香烴最好是甲苯。
具有通式(I0)的化合物主要用作制備有藥物活性的化合物的中間體，(I0)中的硝基可通過還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氨基。所說的有藥物活性的化合物以前已經(jīng)敘述過。
通過把具有通式(II)的化合物和具有通式(III)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，來制備具有通式(I0)化合物的方法，也已經(jīng)有過敘述，但是在先前采用的工藝中，這個(gè)反應(yīng)是在一種無水的有機(jī)中進(jìn)行的。
本發(fā)明的特征在于，所說的反應(yīng)是在一種至少含有20％體積的水、甚至可以在純水介質(zhì)中進(jìn)行。
對于熟悉本專業(yè)的人來說，具有通式(II)的化合物和具有通式(III)的化合物之間的反應(yīng)能在含水的介質(zhì)中完成，并不是顯而易見的，尤其是因?yàn)樗玫姆磻?yīng)物在所說的含水介質(zhì)中是不容的；因此按照本發(fā)明，這個(gè)反應(yīng)是一個(gè)非均相的反應(yīng)。
但盡管所說的反應(yīng)具有非均相的性質(zhì)，本發(fā)明的這一方法卻有顯著的、意料之外的優(yōu)點(diǎn)，即——改進(jìn)了收率，——可能節(jié)省能量，
——得到的產(chǎn)物容易析離得多。
下面的非限制性的實(shí)施例闡述了本發(fā)明。
實(shí)施例1在純水介質(zhì)中制備2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮將0.024摩爾(0.96克)NaOH、25毫升水、0.02摩爾(5.92克)2，4’-二氯-5-硝基二苯酮和0.022摩爾(2，6毫升)4-甲基哌啶形成的混合物在80℃加熱3小時(shí)30分鐘。冷卻到室溫后，濾出得到的沉淀，用水洗并干燥，得到6.74克(產(chǎn)率94％)想要的產(chǎn)物，熔點(diǎn)138℃。
實(shí)施例2按照實(shí)施例1中的相同實(shí)驗(yàn)操作，但用不同的哌啶作反應(yīng)物，制得了下列產(chǎn)物a)用2-甲基哌啶，以91％的收率制得2-(2-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮，反應(yīng)時(shí)間24小時(shí)，獲得的產(chǎn)物熔點(diǎn)140℃；b)用3-甲基哌啶，以97％的收率制得2-(3-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)，獲得的產(chǎn)物熔點(diǎn)112℃；c)用3，5-二甲基哌啶，以95.8％的收率制得2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)，產(chǎn)物經(jīng)甲苯重結(jié)晶后熔點(diǎn)171℃。
實(shí)施例3按照實(shí)施例1中的相同實(shí)驗(yàn)操作，但用不同的2-氯-5-硝基二苯酮衍生物和4-甲基哌啶進(jìn)行反應(yīng)，制備了下述產(chǎn)物a)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-3’-氯代二苯酮，產(chǎn)率93.4％，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)，所說的產(chǎn)物的熔點(diǎn)86℃；
b)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-甲基二苯酮，產(chǎn)率81％，反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)30分鐘，所說的產(chǎn)物經(jīng)由異丙醚重結(jié)晶后熔點(diǎn)為110℃；c)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-甲氧基二苯酮，產(chǎn)率88.4％，反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)，所說的產(chǎn)物經(jīng)由異丙醚重結(jié)晶后熔點(diǎn)為117℃；d)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-3’，4’-二氯二苯酮，產(chǎn)率97％，反應(yīng)時(shí)間9小時(shí)，所說的產(chǎn)物熔點(diǎn)114℃；e)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-2’，4’-二甲基二苯酮，產(chǎn)率97.5％，反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)，所說的產(chǎn)物熔點(diǎn)106℃；F)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-2’-氯代二苯酮，收率95％，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)，所說的產(chǎn)物經(jīng)異丙醚洗滌后熔點(diǎn)為84℃。
實(shí)施例4在含有水和甲苯的混合物介質(zhì)中制備2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮將0.024摩爾(0.96克)NaOH，5毫升水，15毫升甲苯，0.02摩爾(5.92克)2，4’-二氯-5-硝基二苯酮和0.022摩爾(2.6毫升)4-甲基哌啶組成的混合物在80℃加熱1小時(shí)。冷卻到室溫后，濾出得到的沉淀，用水洗并干燥，得6.51克(產(chǎn)率90.8％)想要的產(chǎn)物，該產(chǎn)物熔點(diǎn)138℃。
實(shí)施例5按照實(shí)施例4中的相同實(shí)驗(yàn)操作，但用不同的哌啶衍生物和2，4’二氯-5-硝基二苯酮進(jìn)行反應(yīng)，制得了下述產(chǎn)物a)2-(3-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮，產(chǎn)率94.5％，反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)15分鐘，產(chǎn)物熔點(diǎn)111℃；b)2-(2-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮，產(chǎn)率70％，反應(yīng)時(shí)間5小時(shí)，產(chǎn)物熔點(diǎn)140℃；c)2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮，產(chǎn)率96.2％，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)，產(chǎn)物經(jīng)由甲苯中重結(jié)晶后熔點(diǎn)為171℃。
實(shí)施例6按照實(shí)施例4中的相同實(shí)驗(yàn)操作，但用不同的2-氯-5-硝基-二苯酮衍生物和4-甲基哌啶進(jìn)行反應(yīng)，制得了下述產(chǎn)物a)2-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-3’-氯代二苯酮，產(chǎn)率83.6％，反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)30分鐘，獲得的產(chǎn)物熔點(diǎn)88℃；b)2-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-4’-甲基二苯酮，產(chǎn)率97％，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)，獲得的產(chǎn)物熔點(diǎn)110℃；c)2-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-4’-甲氧基二苯酮，產(chǎn)率68.4％，反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)，獲得的產(chǎn)物經(jīng)由異丙醚中重結(jié)晶后熔點(diǎn)為120℃；d)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-3’，4’-二氯二苯酮，產(chǎn)率98.3％，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)，獲得的產(chǎn)物熔點(diǎn)114℃；e)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-2’，4’-二甲基二苯酮，產(chǎn)率88％，反應(yīng)時(shí)間二小時(shí)，獲得的產(chǎn)物熔點(diǎn)107℃；f)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-2’-氯代二苯酮，產(chǎn)率95％，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)，獲得的產(chǎn)物經(jīng)戊烷/異丙醚混合物洗滌后熔點(diǎn)為84℃。
實(shí)施例7本例闡明了在含水和甲苯的介質(zhì)中，用大量反應(yīng)物進(jìn)行反應(yīng)制備2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮的操作。
1050毫升甲苯、1公斤2，4’-二氯代-5-硝基二苯酮被加入一個(gè)帶攪拌器的4立升反應(yīng)器中，這時(shí)反應(yīng)物部分地溶于介質(zhì)中。
然后，加入由162克氫氧化鈉在500毫升水中制成的溶液；隨后借助滴液斗在半小時(shí)內(nèi)加入368克(440毫升)4-甲基哌啶。反應(yīng)充分放熱，可使反應(yīng)器溫度達(dá)84℃，因此在開始階段不必對所說的反應(yīng)混合物加熱。當(dāng)哌啶加完后，在80℃保持2小時(shí)，即直到反應(yīng)進(jìn)行完畢。最終產(chǎn)物由介質(zhì)中結(jié)晶出來，約16小時(shí)后介質(zhì)已冷卻到室溫，濾出得到的晶狀產(chǎn)物，用水洗數(shù)次(直到洗滌水的PH值為中性)，然后在80℃真空干燥，得1140克(產(chǎn)率94.08％)想要的產(chǎn)物，熔點(diǎn)138℃。
下列表I總結(jié)了按上述實(shí)施例制備的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和熔點(diǎn)，以及用形成本發(fā)明主題的方法所制得的一些化合物。
表I
權(quán)利要求
1.一種制備具有下述通式的產(chǎn)物的方法
，其中——R1、R2和R3可以是相同或不相同的基團(tuán)，各自代表一個(gè)氫原子、鹵原子、低級的烷基或低級的烷氧基，并且——R5和R6可以是相同或不相同的基團(tuán)，各自代表一個(gè)氫原子、羥基、低級的烷基、苯基或芐基，這個(gè)方法是按照已知的反應(yīng)，把具有通式(II)的一種2-囟-5-硝基二苯酮
其中X是鹵原子，最好是氯或氟，R1、R2和R3的定義如上述，和一種具有通式(III)的任意取代的哌啶化合物
其中R5和R6的定義如上述，進(jìn)行反應(yīng)。所說的反應(yīng)是在一種由至少含有20％體積的水以及至多含有80％體積的至少一種芳香烴組成的介紹中完成的，這種芳香烴最好是甲苯。
2.如權(quán)利要求
1中的一種制備具有通式(I0)的化合物的方法，它是將具有通式(II)的化合物，其中R1和R2代表氫原子，R3代表4位氯原子，X代表氯原子，和一種具有通式(III)的化合物，其中R5代表氫原子，R6代表4位的甲基，進(jìn)行反應(yīng)。
專利摘要
本發(fā)明介紹了一種制備具有通式(Io)的產(chǎn)物的方法，其中R
文檔編號C07D211/46GK87103879SQ87103879
公開日1988年1月20日 申請日期1987年5月29日
發(fā)明者伯納德·馬耶爾, 弗朗索瓦·貝拉米, 皮爾·道迪, 雅克·羅賓 申請人:工業(yè)研究股份有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan