肽支架設(shè)計發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于病毒感染的治療、診斷和預(yù)后的新的肽和方法，所述病毒感染包括HCV、HIV、CMV感染和流感。本發(fā)明還涉及鑒定并提供用于治療和診斷的肽的方法。發(fā)明背景常規(guī)的疫苗開發(fā)途徑已經(jīng)使用了已經(jīng)減毒的完整的有復(fù)制能力的病毒(例如薩賓脊髓灰質(zhì)炎疫苗(Sabinpoliovaccine)，麻疹，流行性腮腺炎，風(fēng)疹(MMR))或沒有復(fù)制能力的滅活的病毒體。偶爾地，滅活的病毒疫苗可以包括裂解疫苗，其中病毒粒子已被破壞。分子技術(shù)也已經(jīng)用來開發(fā)亞單位疫苗(例如乙型肝炎疫苗)，其僅由乙型肝炎病毒的表面糖蛋白組成。滅活病毒疫苗趨向于誘發(fā)針對討論的病毒的原發(fā)性抗體應(yīng)答，而活的減毒疫苗由于所述疫苗誘發(fā)瞬時感染而誘發(fā)細胞介導(dǎo)的免疫和抗體應(yīng)答。利用成功的接種計劃已經(jīng)消除的唯一的疾病是天花。目前的計劃是繼續(xù)消除脊髓灰質(zhì)炎?？梢酝ㄟ^接種消除的病毒感染的特征為由具有穩(wěn)定的病毒抗原的病毒(例如，非常低的突變頻率、較少的亞型)引起的感染，所述病毒在其他動物物種中缺少儲備池(reservoir)，由感染結(jié)束后不在體內(nèi)持續(xù)的病毒引起的感染(其中接種引起長久持續(xù)的免疫)。諸如脊髓灰質(zhì)炎和麻疹的病毒滿足這些標準，而諸如流感病毒(Flu)、HCV和HIV的其蛋白序列變化的病毒不滿足這些標準。出于這種原因，需要開發(fā)用于這些疾病的疫苗的新的替代的途徑。接種的目的是在感染之前刺激針對特定病原體的免疫應(yīng)答。當(dāng)個體暴露于所述病原體時，引發(fā)記憶應(yīng)答，其防止感染的建立。因此，疫苗刺激適應(yīng)性免疫應(yīng)答，其與先天免疫不同，是活得長久并且具有記憶。對于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)具有兩種主要的方式。體液免疫，其包括發(fā)展能夠結(jié)合病毒粒子的抗體和能夠中和感染的某些抗體。細胞介導(dǎo)的免疫，其導(dǎo)致發(fā)展細胞毒性T細胞，在I類人白細胞抗原(HLA)的情形中，其殺死暴露病毒表位的感染細胞，以這種方式清除感染的細胞。提供適于刺激適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的疫苗的挑戰(zhàn)在于肽表位需要被抗原呈遞細胞攝取。已經(jīng)證明一些肽通過似乎是能量不依賴性途徑穿過真核細胞的質(zhì)膜易位。這些肽被定義為細胞穿透肽(CPPs)。與常規(guī)技術(shù)相比，使用這些細胞穿透肽進行細胞遞送提供一些優(yōu)勢。其是非侵入性的、能量不依賴性的，有效用于寬泛范圍的細胞類型，并且可以一齊(enmasse)用于細胞。肝炎意指肝臟炎癥，可由多種因素引起，包括由毒素、某些藥物、一些疾病、酗酒和細菌感染與病毒感染引起。肝炎還是影響肝臟的病毒感染家族的名稱；發(fā)達國家中最常見的類型是甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎。丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)感染導(dǎo)致的肝病。其嚴重性范圍可以從持續(xù)幾周的輕微疾病到嚴重的、終生的疾病。丙型肝炎通過血液傳播；最常見的傳播形式是通過共用針具或其他用于注射藥物的器具。感染可以是“急性的”或“慢性的”。急性HCV感染是在某人暴露于丙型肝炎病毒后前6個月內(nèi)發(fā)生的無臨床癥狀的、短期的疾病。對于大部分人，急性感染引起慢性感染，其可導(dǎo)致長期的并發(fā)癥，甚至死亡。HCV是包膜正鏈核糖核酸(RNA)病毒，直徑約50nm，屬于黃病毒科(Flaviviridae)肝炎病毒屬(Hepacivirus)，其在感染的細胞的胞質(zhì)中復(fù)制。唯一已知的HCV儲蓄池是人，盡管該病毒在實驗中已經(jīng)傳播給黑猩猩。HCV的天然靶標是肝細胞，并且可能是B淋巴細胞。到2008年，已知該病毒六種不同的基因型和超過100種的亞型。復(fù)制通過缺乏校正功能的RNA-依賴型RNA聚合酶發(fā)生，這導(dǎo)致非常高的突變率。在HCV基因組編碼包膜蛋白的高變區(qū)中的快速突變允許該病毒逃避宿主的免疫監(jiān)督。結(jié)果，大部分感染HCV的人發(fā)展成了慢性感染。估計全世界有一億七千萬人感染了HCV，等于全球人口的大約3％。每年還大約有3-4百萬人感染；估計這些新感染的患者中有80％發(fā)展成慢性感染。HCV的6種基因型具有不同的地理分布。該疾病在早期階段一般是無臨床癥狀的；大部分患有慢性感染的患者最終發(fā)展成并發(fā)癥，諸如肝纖維化和肝硬化，并且在1-5％的病例中，發(fā)展成肝細胞癌。HCV是世界上非甲型、非乙型肝炎的主要病因。急性HCV感染通常引起慢性肝炎和末期肝硬化。估計多至20％的HCV慢性攜帶者可在大約20年的時間期間內(nèi)發(fā)展成肝硬化，并且患有肝硬化的那些中有1-4％有發(fā)展肝癌的危險。約9.6kb的HCV病毒單鏈RNA基因組包含5′-和3′-非編碼區(qū)(NCRs)，并且，在這些NCRs之間，是編碼約3000個氨基酸的HCV聚蛋白的約9kb的單一長開放閱讀框。HCV多肽由所述開放閱讀框的翻譯和共翻譯蛋白酶解加工產(chǎn)生。結(jié)構(gòu)蛋白來源于氨基端四分之一的編碼區(qū)，并且包括衣殼或核心蛋白(約21kDa)，E1包膜糖蛋白(約35kDa)和E2包膜糖蛋白(約70kDa，之前稱為NS1)和p7(約7kDa)。E2蛋白可能以在C端融合或不融合p7蛋白而存在(Shimotohno等，1995)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了在核心區(qū)中的可變開放閱讀框(alternativereadingframe)，其編碼并且表達稱為F(Frameshift)蛋白的約17kDa的蛋白(Xu等，2001；Ou&Xu，美國專利申請公開號US2002/0076415)。在該區(qū)域，發(fā)現(xiàn)了關(guān)于其他14-17kDa的ARFPs(可變閱讀框蛋白(AlternativeReadingFrameProteins))(即，A1至A4)的ORFs，并且在慢性感染的患者的血清中檢測到針對至少A1、A2和A3的抗體(Walewski等，2001)。從HCV編碼區(qū)的其余部分，產(chǎn)生非結(jié)構(gòu)性HCV蛋白，其包括NS2(約23kDa)、NS3(約70kDa)、NS4A(約8kDa)、NS4B(約27kDa)、NS5A(約58kDa)和NS5B(約68kDa)(Grakoui等，1993)。流感持續(xù)為世界上死亡率和發(fā)病率的主要原因。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計季節(jié)性流行病每年影響3-5百萬患有嚴重疾病的人，并且導(dǎo)致250,000-500,000例死亡。流感是由正粘病毒科(Orthomyxoviridae)的病毒引起的，其為負鏈RNA病毒。流感病毒以三種類型存在：甲、乙和丙型，其中只有甲型與流行性疾病相關(guān)。發(fā)現(xiàn)甲型病毒存在于人和動物中，特別是鳥類中，而且還存在其他哺乳動物如豬中。甲型病毒依據(jù)病毒表面蛋白的不同種類和組合進一步分型為多個亞型。在多個亞型中，在2009年，甲型流感(H1N1)亞型和甲型流感(H3N2)亞型在人中傳播。甲和乙型流感包括在季節(jié)性疫苗中，而丙型流感很少發(fā)生，因此不包括在季節(jié)性疫苗中。乙型病毒是人特異性的，丙型病毒引起非常輕微的疾病。正粘病毒科的基因組是分區(qū)段的。甲和乙型流感病毒具有8個區(qū)段，而丙型具有七個區(qū)段。流行病可能是由于當(dāng)兩個不同的甲型病毒感染同一細胞時基因區(qū)段的重分類而引起。在人群中沒有針對這種新型的重分類病毒的免疫。在二十世紀發(fā)生了三次流行?。?918年的“西班牙流感”，1957年的“亞洲流感”和1968年的“香港流感”。1918年的流行病在世界范圍內(nèi)致使估計四千萬-五千萬人死亡。后續(xù)的流行病要輕得多，1957年估計有兩百萬例死亡，1968年有一百萬例死亡。2009年6月，WHO宣布由流感病毒H1N1(豬流感)引起的流行病，在2010年8月宣布其結(jié)束。人乳頭狀瘤病毒由乳頭狀瘤病毒科(Papillomaviridae)的一組DNA病毒構(gòu)成，其感染皮膚和黏膜。來源于100種不同的已鑒定的亞型的兩組是主要的臨床關(guān)注病因：引起疣的那些(良性的和生殖器疣)，和一組可以導(dǎo)致宮頸癌的12種“高危險性”亞型。后一組已經(jīng)歸因為發(fā)生幾乎所有類型的宮頸癌的作用因素。在世界范圍內(nèi)，宮頸癌保持為婦女的第二大常見惡性病，并且是發(fā)展中國家中女性癌癥相關(guān)的死亡的主要原因。HPV16和18已經(jīng)主要與宮頸癌相關(guān)，然而，該病毒也是男人和婦女中喉癌的病因。HPV通過接觸傳播，并且通過擦傷(abraisions)進入皮膚。僅有早期蛋白表達的無效感染(abortiveinfection)與癌癥發(fā)生相關(guān)。發(fā)明目的本發(fā)明實施方案的目的是提供可以用作免疫原在受試者中刺激適應(yīng)性免疫應(yīng)答的肽。具體地，本發(fā)明實施方案的目的是提供這樣的肽：所述肽可以被抗原呈遞細胞(巨噬細胞和樹突細胞)攝取，以使所述肽內(nèi)的表位被正確地處理并呈遞到T淋巴細胞，從而刺激有效的免疫應(yīng)答。此外，本發(fā)明實施方案的目的是提供可以用作抗原的肽，提供用于在受試者中誘導(dǎo)針對抗原的免疫應(yīng)答的免疫原性組合物和方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及促進抗原呈遞細胞(巨噬細胞和樹突細胞)攝取肽表位以使在I和II類HLA的情形中所述表位被正確處理和呈遞從而刺激CD4+和CD8+T淋巴細胞兩者的肽設(shè)計。具有細胞毒性能力的CD8+T淋巴細胞將殺死攜帶目的表位的已感染細胞。CD4+T淋巴細胞提供‘幫助’以保持有效的CD8+T淋巴細胞應(yīng)答。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，肽構(gòu)建體-具有特定的模式或支架設(shè)計的氨基酸序列-具有有效穿透細胞膜的能力。因此，本發(fā)明所述的肽構(gòu)建體可以用于以能夠被巨噬細胞和樹突細胞呈遞的免疫原性有效量的肽或該肽的片段負載細胞。因此，這些肽構(gòu)建體可以激發(fā)細胞毒性T淋巴細胞免疫(CTL)應(yīng)答和/或體液免疫應(yīng)答。因此，在第一方面，本發(fā)明涉及具有下述結(jié)構(gòu)的不超過60個氨基酸的分離的細胞穿透肽：X1-X2-X3-X4-X5(式I)，其中X1和X3獨立地定義任意1，2，3或4個獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的氨基酸的線性序列；X2定義來源于抗原的8-30個氨基酸的線性序列；X4定義來源于所述抗原的8-30個氨基酸的線性序列，所述序列X4不同于X2；并且其中X5是選自堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的任意一個任選的氨基酸。應(yīng)該理解，式I的氨基酸序列是指以標準的N-至C-端方向存在的肽序列，其中提及的第一個氨基酸是可具有氨基(-NH2)基團或備選地-NH3+基團的N-端氨基酸。提及的最后一個氨基酸是可具有游離的羧基(-COOH)或羧基化基團的C端氨基酸。在一些實施方案中，N-和/或C-端氨基酸被修飾，諸如通過N端乙?；駽-端酰胺化修飾。式I中所用的符號“-”是指標準的肽鍵，諸如以“X1-X2”表示X1和X2之間的標準肽鍵。還應(yīng)該理解，本發(fā)明所述的肽主要意欲用于合成肽的合成。然而，如果通過通過重組方式產(chǎn)生所述肽，則所述肽可長于60個氨基酸。因此，本發(fā)明備選的第一方面涉及包含具有下述結(jié)構(gòu)的肽序列的分離的細胞穿透肽：X1-X2-X3-X4-X5(式I)，其中X1和X3獨立地定義任意1，2，3或4個獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的氨基酸的線性序列；X2定義來源于抗原的8-30個氨基酸的線性序列；X4定義來源于所述抗原的8-30個氨基酸的線性序列，所述序列X4不同于X2；并且其中X5是選自堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的任意一個任選的氨基酸。在第二方面，本發(fā)明涉及不多于60個氨基酸的分離的肽，所述肽包含在表1或表2中任一個中獨立定義的X2和/或X4序列。在第三方面，本發(fā)明涉及包含在表1或表2中任一個中獨立定義的X2或X4序列的肽用于在受試者中誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的應(yīng)用。在第四方面，本發(fā)明涉及由表1或表2中任一個定義的X1-X5組成分離的肽。在另一個方面，本發(fā)明涉及包含兩個肽單體的二聚體肽，其中每個肽單體如本發(fā)明所述。在另一個方面，本發(fā)明涉及包含兩個以上本發(fā)明所述的肽的肽組合。在另一個方面，本發(fā)明涉及編碼本發(fā)明所述的肽的分離的核酸或多核苷酸。在另一個方面，本發(fā)明涉及包含編碼本發(fā)明所述的肽的核酸或多核苷酸的載體。在另一個方面，本發(fā)明涉及包含含有編碼本發(fā)明所述的肽的核酸或多核苷酸的載體的宿主細胞。在另一個方面，本發(fā)明涉及包含與藥用稀釋劑或賦形劑和任選地免疫學(xué)佐劑組合的下述各項的免疫原性組合物：至少一個本發(fā)明所述的肽，包含兩個肽單體的二聚體肽，其中每個肽單體如本發(fā)明所述，包含兩個以上本發(fā)明所述的肽的肽組合，編碼本發(fā)明所述的肽的核酸或多核苷酸，或包含編碼本發(fā)明所述的肽的核酸或多核苷酸的載體。在另一個方面，本發(fā)明涉及用于在受試者中誘導(dǎo)針對抗原的免疫應(yīng)答的方法，所述方法包括施用下述：至少一種本發(fā)明所述的肽；包含兩個肽單體的二聚體肽，其中每個肽單體如本發(fā)明所述；包含兩種以上本發(fā)明所述的肽的肽組合；編碼本發(fā)明所述的肽的核酸或多核苷酸；包含編碼本發(fā)明所述的肽的核酸或多核苷酸的載體；或本發(fā)明所述的組合物。在另一個方面，本發(fā)明涉及用于在感染病毒的受試者中減輕和/或延緩所述病毒的病理作用的方法，所述方法包括施用下述：至少一種本發(fā)明所述的肽；包含兩個肽單體的二聚體肽，其中每個肽單體如本發(fā)明所述；包含兩種以上本發(fā)明所述的肽的肽組合；編碼本發(fā)明所述的肽的核酸或多核苷酸；包含編碼本發(fā)明所述的肽的核酸或多核苷酸的載體；或本發(fā)明所述的組合物。在另一個方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明所述的肽用作藥物。在另一個方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明所述的肽用于治療感染病毒的受試者中所述病毒的病理作用。發(fā)明詳述定義除非另外說明，當(dāng)在本公開內(nèi)容中使用術(shù)語諸如“一種(one)”、“一個(a)”或“一個(an)”時，它們是指“至少一個”，或者“一個或多個”。另外，術(shù)語“包含(comprising)”意欲指“包括(including)”并且因此除明確說明的那些外還允許出現(xiàn)其他組分、特征、條件或步驟?！癏IV”通常指示人免疫缺陷病毒I?！癏IV疾病”由若個階段組成，包括本身通常表現(xiàn)為流感樣感染的急性HIV感染，以及具有若個非特征癥狀的早期和中期階段癥狀疾病，所述非特征癥狀諸如皮疹、疲勞、盜汗、輕微體重減輕、口腔潰瘍、和由真菌引起的皮膚和指甲感染。大多數(shù)HIV感染者在發(fā)展成更嚴重的疾病前將經(jīng)歷諸如這些的輕微的癥狀。通常認為，最早的輕微癥狀需要五至七年來顯現(xiàn)。隨著HIV疾病的進展，一些個體會變得相當(dāng)不健康，即使他們還未被診斷出患有AIDS(見下)，HIV疾病的晚期。典型的問題包括慢性口腔或陰道腐爛(vaginalthrush)(真菌引起的疹或斑)，嘴上的復(fù)發(fā)性皰疹皰(herpesblisters)(感冒瘡(coldsores))或生殖器上的復(fù)發(fā)性皰疹皰，持續(xù)的發(fā)燒，持久的腹瀉，以及顯著的體重減輕?！癆IDS”是晚期HIV疾病，并且是一種這樣的病癥，其逐漸地減弱免疫系統(tǒng)的有效性并且使個體易遭受機會性感染和腫瘤。術(shù)語“細胞穿透肽”用在本文中是指具有似乎是能量不依賴性地穿過質(zhì)膜易位至真核細胞和/或原核細胞的細胞質(zhì)和/或核隔室(諸如細胞質(zhì)、核、溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、線粒體和/或葉綠體)中的能力的任意肽。本發(fā)明所述的“細胞穿透肽”的這種穿過質(zhì)膜易位的能力可以是非侵入性的、能量不依賴性的、不飽和性的、和/或受體不依賴性的。在一個實施方案中，術(shù)語“細胞穿透肽”是指一種肽，證明其如通過實施例1的測定檢測的那樣穿過質(zhì)膜易位。應(yīng)該理解，本發(fā)明所述的細胞穿透肽可以序列完整無損地穿過膜易位，或者備選地被部分降解，但是以該肽中包含的抗原能夠在細胞內(nèi)呈遞從而刺激免疫應(yīng)答的形式易位。因此，本發(fā)明所述的細胞穿透肽是可以證明如通過實施例1的測定檢測的那樣穿過質(zhì)膜易位并且可以證明刺激有效的免疫應(yīng)答的肽。如在本文中所用，術(shù)語“來源于抗原”在指肽來源的資源(諸如病毒等)時，意欲是指已經(jīng)從該資源獲得(例如，分離、純化等)的肽。優(yōu)選地，肽可以被遺傳改造和/或化學(xué)合成以與所述資源的天然肽基本相同。該術(shù)語包括已知的天然肽序列的變體的應(yīng)用，諸如這樣的肽序列，其中天然肽序列的1，2，3，4，5，6，7，8，9或10個氨基酸已被任意其他的氨基酸置換，諸如保守置換。備選地，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10個氨基酸已被去除或添加到天然肽序列上。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明所述的肽包含序列X2和/或X4，其定義為來源于抗原的8-30個氨基酸、如8-20個氨基酸的序列，其中抗原的肽序列相對于所述抗原包含1，2，3，4，5，6，7，8，9或10個置換、添加或缺失，諸如在X2和/或X4氨基酸序列的N-或C-端添加精氨酸。用于本發(fā)明所述的氨基酸序列的氨基酸可以是L-和/或D-形式。應(yīng)該理解，L-和D-形式可以用于同一肽序列中的不同氨基酸。在一些實施方案中，肽序列內(nèi)的氨基酸是L-形式，諸如天然氨基酸。應(yīng)該理解，任意已知的抗原可以用在本發(fā)明所述的構(gòu)建體中。在一些具體的實施方案中，本發(fā)明所述的氨基酸序列的N端的前1、2或3個氨基酸是D-形式的。認為通過在這些細胞穿透肽的N端具有D-形式的氨基酸在某種程度上延遲了所述肽的N-端修剪以及由此引起的降解。備選地，在一些實施方案中，在本發(fā)明所述的氨基酸序列的N端的前1、2或3個氨基酸是β或γ形式的氨基酸。β氨基酸的氨基連接在β碳上而不是如20種標準的天然氨基酸那樣連接在α碳上。備選地，本發(fā)明所述的氨基酸序列的N端的前1、2或3個氨基酸可以通過結(jié)合氟而被修飾，或者備選地，可以使用環(huán)形氨基酸或其他適當(dāng)?shù)姆翘烊话被帷ｋ牡摹白凅w”或“類似物”是指具有與參比肽(典型地天然的或“親本”多肽)基本相同的氨基酸序列的肽。肽變體在天然氨基酸序列內(nèi)的特定位置可以具有一個或多個氨基酸置換、缺失和/或插入。“保守”氨基酸置換是其中氨基酸殘基被帶有具有相似理化性質(zhì)的側(cè)鏈的氨基酸殘基置換的那些置換。具有相似側(cè)鏈的氨基酸殘基家族在本領(lǐng)域中是已知的，并且包括帶有堿性側(cè)鏈的氨基酸(例如，賴氨酸、精氨酸、組氨酸)，帶有酸性側(cè)鏈的氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸)，帶有不帶電荷的極性側(cè)鏈的氨基酸(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)，帶有非極性側(cè)鏈的氨基酸(例如，丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)，帶有β分支側(cè)鏈的氨基酸(例如，蘇氨酸、纈氨酸、異亮氨酸)和帶有芳香族側(cè)鏈的氨基酸(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、組氨酸)。保守氨基酸置換的特定形式包括用不在由遺傳密碼編碼的正常的20個氨基酸中的氨基酸置換的那些。因為本發(fā)明優(yōu)選的實施方案需要使用合成肽，所以在本文公開的肽中設(shè)置這種“非天然存在的”氨基酸殘基是沒有問題的，并且因此可將氨基酸殘基側(cè)鏈中的天然飽和碳鏈交換為更短或更長的飽和碳鏈——例如，賴氨酸可以用具有側(cè)鏈-(CH2)nNH3的氨基酸置換，其中n不是4，而精氨酸可以用具有側(cè)鏈-(CH2)nNHC(＝NH2)NH2的氨基酸置換，其中n不是3，等等。相似地，酸性氨基酸天冬氨酸和谷氨酸可以用具有側(cè)鏈-(CH2)nCOOH的氨基酸殘基置換，其中n＞2。在兩個氨基酸序列的情形中，術(shù)語“基本相同”是指當(dāng)被最優(yōu)化比對時，諸如通過程序GAP或BESTFIT使用默認缺口權(quán)重(gapweight)比對時，所述序列共有至少約50％、至少約60％、至少約70％、至少約80％、至少約90％、至少約95％、至少約98％或至少約99％的序列同一性。在一個實施方案中，不相同的殘基位置差別在于保守氨基酸置換。典型地使用序列分析軟件測定序列同一性。蛋白質(zhì)分析軟件使用分配給不同置換、缺失和其他修飾(包括保守氨基酸置換)的相似性測量來匹配相似的序列。例如，公共可用的GCG軟件包含諸如“Gap”和“BestFit”的程序，可以以默認參數(shù)使用所述軟件來確定緊密相關(guān)的多肽(諸如來自不同生物物種的同源多肽)之間或野生型蛋白質(zhì)與其突變蛋白質(zhì)之間的序列同源性或序列同一性。例如，參見GCG版本6.1。也可以使用FASTA或ClustalW，使用默認或推薦參數(shù)比較多肽序列。GCG版本6.1.中的程序，F(xiàn)ASTA(例如，F(xiàn)ASTA2和FASTA3)給出查詢和檢索序列之間的最佳重疊區(qū)域的比對和百分比序列同一性(Pearson，MethodsEnzymol.(酶學(xué)方法)1990；183：63-98；Pearson，MethodsMol.Biol.(分子生物學(xué)方法)2000；132：185-219)。當(dāng)將序列與包含大量來自不同生物體的序列的數(shù)據(jù)庫比較時，或者當(dāng)推斷時，另一種優(yōu)選的算法是使用默認參數(shù)的計算機程序BLAST，尤其是blastp。例如，參見Altschul等，J.Mol.Biol.(分子生物學(xué)雜志)1990；215：403-410；Altschul等，NucleicAcidsRes.(核酸研究)1997；25：3389-402(1997)；所述文獻各自通過引用結(jié)合于本文。在兩個基本相同的氨基酸序列中，“相對應(yīng)的”氨基酸位置是通過本文中提及的蛋白質(zhì)分析軟件中的任一個(典型地使用默認參數(shù))比對的那些。“分離的”分子是這樣的分子，所述分子在其中它被發(fā)現(xiàn)的組合物中相對于它所屬的分子種類是占優(yōu)勢的種類(即，它在組合物中組成所述類型分子的至少約50％，并且在組合物中典型地將組成所述種類分子(例如肽)的至少約70％、至少約80％、至少約85％、至少約90％、至少約95％或更多)。一般，肽分子的組合物在所述組合物中所有存在的肽種類的背景下，或至少在被提議的用途的背景下相對基本上有活性的肽種類，將顯示98％-99％的肽分子同質(zhì)性。術(shù)語“線性序列”用在本文中是指以標準的N-至C-端方向通過標準肽鍵連接的特定的氨基酸序列。所述肽可以進包含肽鍵。然而，該術(shù)語不排除序列內(nèi)的氨基酸，諸如在X3內(nèi)的氨基酸，可以諸如通過側(cè)鏈與在肽序列內(nèi)的遠端位置的另一個氨基酸(諸如在X3內(nèi)的遠端位置)連接。在本發(fā)明的情形中，除非與上下文矛盾，“治療(“treatment”或“treating”)”是指預(yù)防、緩和、處理、治愈或減輕疾病或病癥的一種或多種癥狀或臨床相關(guān)的表現(xiàn)。例如，對其中未鑒定出疾病或病癥的癥狀或臨床相關(guān)表現(xiàn)的患者的“治療”是預(yù)防的或預(yù)防性的療法，而對其中鑒定出疾病或病癥的癥狀或臨床相關(guān)表現(xiàn)的患者的“治療”通常不構(gòu)成預(yù)防的或預(yù)防性的療法。術(shù)語“抗原”指示這樣的物質(zhì)，其被免疫系統(tǒng)的特異性識別成分(抗體、T細胞)識別。在本文的情形中，術(shù)語“免疫原”意欲指示這樣的物質(zhì)，所述物質(zhì)能夠誘導(dǎo)個體中的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，其中所述適應(yīng)性免疫應(yīng)答靶向所述免疫原。涉及本發(fā)明，免疫原將誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答和/或細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。換言之，免疫原是能夠誘導(dǎo)免疫的抗原。術(shù)語“表位”、“抗原決定簇”和“抗原位點”在本文中被可互換地使用并且指示抗原或免疫原中這樣的區(qū)域，所述區(qū)域被抗體識別(在抗體結(jié)合表位的情況中，也稱為“B細胞表位”)或者當(dāng)表位復(fù)合到主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子時被T細胞受體識別(在T細胞受體結(jié)合表位(即“T細胞表位”)的情況中)。術(shù)語“免疫原性有效量”具有其在本領(lǐng)域中的通常含義，即能夠誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的免疫原的量，所述免疫應(yīng)答顯著地攻擊與所述免疫原享有免疫學(xué)特性的病原體。術(shù)語“疫苗”用于這樣的組合物，其包含免疫原并且能夠誘導(dǎo)能夠減小發(fā)展病理學(xué)病況的風(fēng)險的免疫應(yīng)答，或者能夠誘導(dǎo)可以幫助治愈病理學(xué)病況(或至少減輕病理學(xué)病況的癥狀)的治療有效的免疫應(yīng)答。術(shù)語“藥用”具有其在本領(lǐng)域中的通常含義，即它用于這樣的物質(zhì)，當(dāng)治療所討論的疾病時，其可以作為人用藥物的一部分被接受，并且因此該術(shù)語有效地排除了使用將惡化而不是改善受治療的受試者病況的高毒性物質(zhì)?！癟輔助淋巴細胞表位”(TH表位)是這樣的肽，其結(jié)合II類MHC分子并且可以在與II類MHC分子結(jié)合的抗原呈遞細胞(APC)的表面上呈遞?！懊庖邔W(xué)載體”通常是這樣的物質(zhì)，其包含一個或許多個TH表位，并且通過保證T輔助淋巴細胞被活化并且增殖來增加針對與其偶聯(lián)的抗原的免疫應(yīng)答。已知的免疫學(xué)載體的實例是破傷風(fēng)和白喉類毒素以及匙孔血藍蛋白(keyholelimpethemocyanin，KLH)。在本發(fā)明所述的支架設(shè)計中，X2和X4定義來源于抗原的8-30個氨基酸如8-20個氨基酸的序列。來源于抗原的這一氨基酸序列在本文中可以稱為表位。優(yōu)選地，用于本發(fā)明所述的支架中的表位是CTL表位?！癈TL誘導(dǎo)肽”是能夠誘導(dǎo)CTL應(yīng)答的I類HLA結(jié)合肽。在其他實施方案中，用于本發(fā)明所述的支架設(shè)計中的表位是HTL誘導(dǎo)肽?！癏TL誘導(dǎo)肽”是能夠誘導(dǎo)HTL應(yīng)答的II類HLA結(jié)合肽。術(shù)語“堿性氨基酸”用在本文中是指按照Kice&Marvell“ModernPrinciplesoforganicChemsitry(現(xiàn)代有機化學(xué)原理)”(Macmillan，1974)或Matthews和vanHolde“Biochemistry(生物化學(xué))”CummingsPublishingCompany(Cummings出版公司)，1996檢測具有高于6.3(如高于7.4)的等電點的任意氨基酸，包括天然氨基酸和非天然氨基酸。這一定義內(nèi)包含精氨酸、賴氨酸、高精氨酸(Har)和組氨酸以及它們的衍生物。適當(dāng)?shù)姆翘烊粔A性氨基酸例如在US6,858,396中所述。適當(dāng)?shù)膸д姾傻陌被岚色@自BachemAG的非天然α氨基酸，并且包括α-氨基-甘氨酸，α，γ-二氨基-丁酸，鳥氨酸，α，β-二氨基-丙酸，α-二氟甲基-鳥氨酸，4-氨基-哌啶-4-羧酸，2，6-二氨基-4-己炔酸，β-(1-哌嗪基)-丙氨酸，4，5-脫氫-賴氨酸，δ-羥基-賴氨酸，ω-羥基-正精氨酸，高精氨酸，ω-氨基-精氨酸，ω-甲基-精氨酸，α-甲基-組氨酸，2，5-二碘-組氨酸，1-甲基-組氨酸，3-甲基-組氨酸，β-(2-吡啶基)-丙氨酸，β-(3-吡啶基)-丙氨酸，β-(2-喹啉基)-丙氨酸，3-氨基-酪氨酸，4-氨基-苯丙氨酸，和菠菜素。此外，任意的單或二羧基氨基酸是合適的帶正電荷的氨基酸。術(shù)語“中性氨基酸”用在本文中是指按照Kice&Marvell“ModernPrinciplesoforganicChemsitry(現(xiàn)代有機化學(xué)原理)”(Macmillan，1974)測量具有4.8-6.3的等電點的氨基酸。術(shù)語“酸性氨基酸”用在本文中是指按照Kice&Marvell“ModernPrinciplesoforganicChemsitry(現(xiàn)代有機化學(xué)原理)”(Macmillan，1974)測量具有低于4.8的等電點的氨基酸。除非另外指明，氨基酸以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準命名縮寫和提及，諸如參考國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(internationalunionofpureandappliedchemistry，IUPAC)(www.iupac.org)的“nomenclatureandsymbolismforaminoacidsandpeptides(氨基酸和肽的命名和符號體系)”。瓜氨酸(在本文件中以單字母符號“B”表示)和/或高瓜氨酸是公知的非天然氨基酸，在一些情形中，其可以用在X1、X3或X5定義的序列中。在其他備選的實施方案中，色氨酸或色氨酸衍生物用在X1、X3或X5定義的序列中?？梢允褂萌我膺m當(dāng)?shù)纳彼嵫苌?。用在本文中時，“色氨酸衍生物”意指非天然的修飾的色氨酸氨基酸殘基，包括US7,232,803中公開的那些，諸如三叔丁基色氨酸，二叔丁基色氨酸，7-苯甲氧基色氨酸，高色氨酸，5′-氨基乙基色氨酸(獲自RSPAminoAcidsAnaloguesInc，Boston，Mass.，USA的側(cè)鏈Boc和N-αFMOC衍生物)，N-乙酰基高色氨酸(TorontoResearch)，7-苯甲氧基色氨酸(TorontoResearch)，高色氨酸(TorontoResearch)，和已經(jīng)在吲哚環(huán)的1-，2-，5-和/或7-位置優(yōu)選1-或2-位置被取代的色氨酸殘基，例如5′羥基色氨酸。術(shù)語“抗體應(yīng)答”是指結(jié)合目的抗原的抗體(例如，IgM，IgA，IgG)的產(chǎn)生，該應(yīng)答例如通過抗原ELISA測定血清而測量。術(shù)語“佐劑”用在本文中是指當(dāng)與抗原一起或同時遞送時非特異性增強針對所述抗原的免疫應(yīng)答的任意化合物。示例性的佐劑包括但不限于，水包油和油包水佐劑，基于鋁的佐劑(例如，AIOH，AIPO4等)和MontanideISA720。術(shù)語“患者”和“受試者”是指可以使用本發(fā)明的方法治療的哺乳動物。當(dāng)用于本文時，術(shù)語“免疫應(yīng)答”是指生物體的免疫系統(tǒng)響應(yīng)抗原的反應(yīng)性。在脊椎動物中，這可包括抗體產(chǎn)生、細胞介導(dǎo)的免疫的誘導(dǎo)和/或補體激活(例如，與脊椎動物免疫系統(tǒng)防止和消退微生物感染相關(guān)的現(xiàn)象)。在優(yōu)選的實施方案中，術(shù)語免疫應(yīng)答包括但不限于，“淋巴細胞增殖性應(yīng)答”、“細胞因子應(yīng)答”和“抗體應(yīng)答”中的一種或多種。涉及肽序列的術(shù)語“凈電荷”用在本文中是指肽序列的總電荷，表示為該肽序列中每個個體氨基酸的電荷總和，其中每個堿性氨基酸給定為+1的電荷，每個酸性氨基酸給定為-1的電荷，每個中性氨基酸給定為0的電荷。因此，凈電荷將取決于帶電荷的氨基酸的數(shù)目和性質(zhì)。表1-本發(fā)明所述的特定肽當(dāng)用于本文時，單字母代碼‘Z’是指非天然氨基酸正亮氨酸。表2-本發(fā)明所述的特定肽抗原X1X2X3X4X5HCVRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRVRHCVRGYLPAVGAPIGRRRVIRVIAHGLRLRHCVRRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRVHCVRRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRVHCVRRSRNLGKVIDTLTCRRLMGYIPLVGAHCVRRGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRHCVWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRVHCVRRIRNLGRVIETLTLZGYIPLIGARRIRNLGRVIETLTLZGYIPLIGARFluBRTAYERZCNILBRGRFQTVVQBAcmvRNLVPMVATVBRRNLVPMVATVB當(dāng)用于本文時，單字母代碼‘Z’是指非天然氨基酸正亮氨酸?？乖糜诒景l(fā)明的病毒抗原的實例包括，但不限于，例如，HIV，HCV，CMV，HPV，流感病毒，腺病毒，反轉(zhuǎn)錄病毒，小RNA病毒等。反轉(zhuǎn)錄病毒抗原的非限制性的實例諸如來自人免疫缺陷病毒(HIV)抗原的反轉(zhuǎn)錄病毒抗原，諸如gag，pol和env基因的基因產(chǎn)物，Nef蛋白，反轉(zhuǎn)錄酶，和其他HIV成分；肝炎病毒抗原，諸如乙型肝炎病毒的S，M和L蛋白，乙型肝炎病毒的pre-S抗原，和其他肝炎，例如甲型、乙型和丙型肝炎，病毒成分如丙型肝炎病毒RNA；流感病毒抗原，如血凝素和神經(jīng)氨酸酶和其他流感病毒成分；麻疹病毒抗原，諸如麻疹病毒融合蛋白和其他麻疹病毒成分；風(fēng)疹病毒抗原，如蛋白E1和E2和其他風(fēng)疹病毒成分；輪狀病毒抗原諸如VP7sc和其他輪狀病毒成分；巨細胞病毒抗原，諸如包膜糖蛋白B和其他巨細胞病毒抗原成分；呼吸道合胞病毒抗原，諸如RSV融合蛋白，M2蛋白和其他呼吸道合胞病毒抗原成分；單純皰疹病毒抗原，諸如即時早期蛋白，糖蛋白D和其他單純皰疹病毒抗原成分；水痘帶狀皰疹病毒抗原諸如gpl，gpll和其他水痘帶狀皰疹病毒抗原成分；日本腦炎病毒抗原，諸如蛋白E，M-E，M-E-NS1，NS1，NS1-NS2A，80％E，和其他日本腦炎病毒抗原成分；狂犬病病毒抗原，諸如狂犬病糖蛋白，狂犬病核蛋白和其他狂犬病病毒抗原成分。對于病毒抗原的另外的實例參見FundamentalVirology(基礎(chǔ)病毒學(xué))，第二版，F(xiàn)ields，B.N.和Knipe，D.M.編(RavenPress，NewYork，1991)。結(jié)合在本發(fā)明所述的支架設(shè)計中的表位可以來源于腺病毒，反轉(zhuǎn)錄病毒，小RNA病毒，皰疹病毒，輪狀病毒，漢坦病毒，冠狀病毒，披膜病毒，黃病毒，棒狀病毒，副黏病毒，正黏病毒，布尼亞病毒，沙粒病毒，呼腸病毒，乳頭瘤病毒，細小病毒，痘病毒，嗜肝DNA病毒，或海綿樣病毒(spongiformvirus)。在某些具體的非限制性實例中，病毒抗原是獲自HIV，CMV，甲型、乙型和丙型肝炎病毒，流感病毒，麻疹病毒，脊髓灰質(zhì)炎病毒，天花病毒，風(fēng)疹病毒；呼吸道合胞病毒，單純皰疹病毒，水痘帶狀皰疹病毒，埃巴病毒，日本腦炎病毒，狂犬病病毒，流感病毒和/或感冒病毒。HCV：本發(fā)明所述的肽可以包含已知抗原。對于來源于HCV的抗原，這些抗原可以來源于丙型肝炎病毒(HCV)的核心蛋白，E1，E2，P7，NS2，NS3，NS4(NS4A與NS4B)和NS5(NS5A與NS5B)蛋白。表位是在免疫的宿主中激發(fā)I類和/或II類HLA限制性T淋巴細胞應(yīng)答的那些表位。更具體地，本發(fā)明的I類HLA限制性肽可以結(jié)合下述I類HLA組中的至少一種HLA分子：HLA-A*01，HLA-A*02，HLA-A*03，HLA-A*11，HLA-A*24，HLA-B*07，HLA-B*08，HLA-B*35，HLA-B*40，HLA-B*44，HLA-Cw3，HLA-Cw4，HLA-Cw6或HLA-Cw7。本發(fā)明的II類HLA限制性肽可以結(jié)合下述II類HLA組中的至少一種HLA分子：HLA-DRB1，-DRB2，-DRB3，-DRB4，-DRB5，-DRB6，-DRB7，-DRB8或-DRB9。例如，按照本發(fā)明可以用作表位的結(jié)合MHC的HCV肽公開在WO02/34770(ImperialCollegeInnovationsLtd)，WO01/21189和WO02/20035(Epimmune)，WO04/024182(Intercell)，WO95/25122(TheScrippsResearchInstitute)，WO95/27733(美國政府，DepartmentofHealthandHumanServices)，EP0935662(Chiron)，WO02/26785(ImmusystemsGmbH)，WO95/12677(InnogeneticsN.V)，WO97/34621(CytelCorp)，和EP1652858(InnogeneticsN.V.)中。在其他實施方案中，本發(fā)明所述的支架設(shè)計包括PADRE肽，諸如WO95/07707(Epimmune)(其內(nèi)容通過引用包含在本文中)中公開的稱為PADRE的通用的T細胞表位。“PanDR結(jié)合肽或PADRE肽”是結(jié)合多于一種II類HLADR分子的分子家族的一員。PADRE結(jié)合大部分的HLA-DR分子，并且在體外和體內(nèi)刺激人輔助T淋巴細胞(HTL)應(yīng)答。備選地，可以使用來自通用疫苗如破傷風(fēng)類毒素(tetanostoxoid)的T輔助表位。在另一個實施方案中，在組合物或多表位肽中的肽特征在于其來源于HCV蛋白，或者更具體的來源于選自由下列各項組成的組的下述HCV區(qū)域中的至少一種：核心蛋白，E1，E2/NS1，NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B。甚至更優(yōu)選的是，肽特征在于其存在于基因型1a，1b和/或3a的HCV共有序列中。按照本發(fā)明可以使用的其他I類和II類HLA結(jié)合肽可以通過如WO03/105058所述的方法-Algonomics、通過Epimmune在WO01/21189中所述的方法和/或通過三個公共數(shù)據(jù)庫預(yù)測服務(wù)商(分別為Syfpeithi，BIMAS和nHLAPred)鑒定。每種肽可以與作為多個重復(fù)的相同肽或與任意其他的肽或表位組合用在本發(fā)明的支架設(shè)計中，這也是本發(fā)明的一個方面。CMV：要結(jié)合在本發(fā)明所述的支架設(shè)計中的表位可以來源于巨細胞病毒(CMV)，包括CMV糖蛋白gB和gH。流感：要結(jié)合到本發(fā)明所述的支架設(shè)計中的表位可以來源于每個亞群(諸如H1N1，H2N2或H3N2)的流感血凝素(HA)或流感神經(jīng)氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)，M1，M2，NS1，NEP，PA，PB1，PB1-F2，PB2的片段或部分。合適的表位可以來源于一種亞型或多于一種亞型(包括H1，H2，H3，H4，H5，H6，H7，H8，H9，H10，H11，H12，H13，H14，H15或H16)的HA蛋白，或其片段或部分。包含所述HA蛋白的亞型的實例包括A/NewCaledonia/20/99(H1N1)A/Indonesia/5/2006(H5N1)，A/chicken/NewYork/1995，A/herringgull/DE/677/88(H2N8)，A/Texas/32/2003，A/mallard/MN/33/00，A/duck/Shanghai/1/2000，A/northernpintail/TX/828189/02，A/Turkey/Ontario/6118/68(H8N4)，A/shoveler/Iran/G54/03，A/chicken/Germany/N/1949(H10N7)，A/duck/England/56(H11N6)，A/duck/Alberta/60/76(H12N5)，A/Gull/Maryland/704/77(H13N6)，A/Mallard/Gurjev/263/82，A/duck/Australia/341/83(H15N8)，A/black-headedgull/Sweden/5/99(H16N3)，B/Lee/40，C/Johannesburg/66，A/PuertoRico/8/34(H1N1)，A/Brisbane/59/2007(H1N1)，A/SolomonIslands3/2006(H1N1)，A/Brisbane10/2007(H3N2)，A/Wisconsin/67/2005(H3N2)，B/Malaysia/2506/2004，B/Florida/4/2006，A/Singapore/1/57(H2N2)，A/Anhui/1/2005(H5N1)，A/Vietnam/1194/2004(H5N1)，A/Teal/HongKong/W312/97(H6N1)，A/Equine/Prague/56(H7N7)，A/HongKong/1073/99(H9N2))。在本發(fā)明的一些實施方案中，HA蛋白可以為H1，H2，H3，H5，H6，H7或H9亞型。在另一些實施方案中，H1蛋白可以來自A/NewCaledonia/20/99(H1N1)，A/PuertoRico/8/34(H1N1)，A/Brisbane/59/2007(H1N1)或A/SolomonIslands3/2006(H1N1)毒株。H3蛋白也可以來自A/Brisbane10/2007(H3N2)或A/Wisconsin/67/2005(H3N2)毒株。在另一些實施方案中，H2蛋白可以來自A/Singapore/1/57(H2N2)毒株。H5蛋白可以來自A/Anhui/1/2005(H5N1)，A/Vietnam/1194/2004(H5N1)或A/Indonesia/5/2005毒株。在另一些實施方案中，H6蛋白可以來自A/Teal/HongKong/W312/97(H6N1)毒株。H7蛋白可以來自A/Equine/Prague/56(H7N7)毒株。在另一些實施方案中，H9蛋白可以來自A/HongKong/1073/99(H9N2)毒株。在另一些實施方案中，HA蛋白可以來自流感病毒，可以是乙型病毒，包括B/Malaysia/2506/2004或B/Florida/4/2006。流感病毒HA蛋白可以是H5Indonesia。人免疫缺陷病毒(HIV)：對于HIV，要結(jié)合到本發(fā)明所述的支架中的表位可以來源于由來源于HIV(包括不同基因亞型)的成員的gp120，gp160，gp41，p24gag或p55gag組成的組。人乳頭瘤病毒(HPV)：對于HPV，要結(jié)合到本發(fā)明所述的支架中的表位可以來源于由E1，E2，E3，E4，E6和E7，L1和L2蛋白組成的組。表位可以來自任意類型，包括8，11，16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58和59型。載體，佐劑和賦形劑-遞送本發(fā)明所述的分離的細胞穿透肽可以通過多種方式和在多種組合物(在本文中稱為“組合物”、“疫苗組合物”或“藥物組合物”)中遞送。本發(fā)明的肽和本發(fā)明的藥物組合物和疫苗組合物用于施用給哺乳動物，特別是人，來治療和/或預(yù)防病毒感染。將包含本發(fā)明的肽的疫苗組合物施用給已感染討論的病毒的患者或者施用給易受病毒感染危險或否則有病毒感染危險的個體，以激發(fā)針對所述具體的抗原的免疫應(yīng)答，并且因此增強患者自身的免疫應(yīng)答能力。多種本領(lǐng)域已知的遞送系統(tǒng)可以用來將肽遞送到適當(dāng)?shù)募毎?。肽可以在藥用載體中或作為膠狀混懸液、或作為粉劑、用或不用稀釋劑遞送。其可以是“裸露的”或與遞送賦形劑締合，并且使用本領(lǐng)域已知的遞送系統(tǒng)遞送?！八幱幂d體”或“藥用佐劑”是任意適當(dāng)?shù)馁x形劑、稀釋劑、載體和/或佐劑，其本身不誘導(dǎo)對接受所述組合物的個體有害的抗體產(chǎn)生，其也不激發(fā)保護作用。優(yōu)選地，藥用載體或佐劑增強由抗原激發(fā)的免疫應(yīng)答。適當(dāng)?shù)妮d體或佐劑典型地包括下述非窮舉性列舉中包括的一種或多種化合物：大的緩慢代謝的大分子，諸如蛋白，多糖，聚乳酸，聚乙醇酸，多聚體氨基酸，氨基酸共聚物和無活性的病毒顆粒；氫氧化鋁，磷酸鋁(參見國際專利申請公布號WO93/24148)，明礬(KAl(SO4)2.12H2O)，或這些中的一種與3-0-脫?；鶈瘟柞Ｖ珹組合(參見國際專利申請公布號WO93/19780)；N-乙?；?胞壁?；?L-蘇氨酰基-D-異谷氨酰胺(參見美國專利號4,606,918)，N-乙酰基-正胞壁?；?L-丙氨?；?D-異谷氨酰胺，N-乙?；邗；?L-丙氨酰基-D-異谷氨?；?L-丙氨酸2-(1′，2′-二棕櫚?；?sn-甘油-3-羥基磷酰氧基)乙胺；RIBI(ImmunoChemResearchInc.，Hamilton，MT，USA)，其在2％角鯊烯/吐溫80乳液中包含單磷酰脂A(即，去毒的內(nèi)毒素)，海藻糖-6，6-二霉菌酸酯，和細胞壁支架(MPL+TDM+CWS)。三種成分MPL、TDM或CWS中的任一種也可以單獨使用或者兩兩組合使用；佐劑諸如Stimulon(CambridgeBioscience，Worcester，MA，USA)，SAF-1(Syntex)；佐劑諸如QS21與3-脫-O-乙?；鶈瘟柞Ｖ珹(3-de-O-acetylatedmonophosphoryllipidA)之間的組合(參見國際申請?zhí)朩O94/00153)，其可以進一步補充水包油乳液(例如，參見國際申請?zhí)朩O95/17210，WO97/01640和WO9856414)，其中所述水包油乳液包含可代謝的油和皂苷，或可代謝的油，皂苷和固醇，或者其可以進一步補充細胞因子(參見國際申請?zhí)朩O98/57659)；佐劑諸如MF-59(Chiron)或基于聚[二(羧基苯氧基)磷腈(poly[di(carboxylatophenoxy)phosphazene])的佐劑(VirusResearchInstitute)；基于嵌段共聚物的佐劑，諸如Optivax(Vaxcel，Cytrx)或基于菊糖的佐劑，諸如Algammulin和Gammalnulin(Anutech)；完全或不完全弗氏佐劑(分別為CFA或IFA)或Gerbu制劑(GerbuBiotechnik)；皂苷，諸如QuilA，純化的皂苷，如QS21，QS7或QS17，-七葉素或毛地黃皂苷；免疫刺激性寡核苷酸，包括未甲基化的CpG二核苷酸，諸如[嘌呤-嘌呤-CG-嘧啶-嘧啶]寡核苷酸。這些免疫刺激性寡核苷酸包括A、B和C類CpG分子(ColeyPharmaceuticals)，ISS(Dynavax)，Immunomers(Hybridon)。免疫刺激性寡核苷酸還可以與下述組合：陽離子肽，例如，如Riedl等(2002)所述；包含皂苷例如QuilA的免疫刺激復(fù)合物(ISCOMS)；賦形劑和稀釋劑，其是固有無毒性和非治療性的，諸如水、鹽水、甘油、乙醇、異丙醇、DMSO、濕潤劑或乳化劑、pH緩沖物質(zhì)、防腐劑等；生物降解和/或生物相容性油，諸如角鯊?fù)?、角鯊烯、二十烷、Tetratetracontane、甘油、花生油、植物油，濃度為例如1-10％或2,5-5％；維生素，諸如維生素C(抗壞血酸或其鹽或酯)、維生素E(生育酚)或維生素A；類胡蘿卜素，或天然或合成的黃酮類化合物(flavanoids)；痕量元素，如硒；任意Toll-樣受體配體，如在Barton和Medzhitov(2002)中綜述的。在任意前述包含3-脫-O-乙?；鶈瘟柞Ｖ珹的佐劑中，所述3-脫-O-乙?；鶈瘟柞Ｖ珹可以形成小顆粒(參見國際申請?zhí)朩O94/21292)。在任意前述佐劑中，MPL或3-脫-O-乙?；鶈瘟柞Ｖ珹可以被稱為RC-529的合成的類似物或被任意其他氨基-烷基氨基葡糖苷4-磷酸酯替換(Johnson等1999，Persing等2002)。備選地，其可以被其他脂質(zhì)A類似物如OM-197替換(Byl等2003)?！八幱觅x形劑”包括下述賦形劑，諸如水、鹽水、生理鹽水溶液、甘油、乙醇等。所述賦形劑中可以包含輔助物質(zhì)，諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖物質(zhì)、防腐劑。例如，本領(lǐng)域已知的遞送系統(tǒng)為例如脂肽，包封在聚-DL-丙交酯-共-乙交酯(″PLG″)中的肽組合物，微球體，包含在免疫刺激復(fù)合物(ISCOMS)中的肽組合物，多抗原肽系統(tǒng)(MAPs)，病毒遞送載體，病毒或合成來源的顆粒，佐劑，脂質(zhì)體，脂質(zhì)，微?；蛭⒛z囊劑，金粒，納米顆粒，聚合物，凝聚劑(condensingagents)，多糖，聚氨基酸，樹狀聚體，皂苷，QS21，吸附增強物質(zhì)，脂肪酸，或裸露的cDNA或顆粒吸附的cDNA。典型地，疫苗或疫苗組合物制備為可注射的，作為液體溶液或混懸液注射。注射可以是皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、真皮內(nèi)或表皮內(nèi)注射。其他類型的施用包括電穿孔、植入、栓劑、口服攝入、腸應(yīng)用、吸附、煙霧化或鼻噴霧或滴劑。還可以制備適于在注射前溶解在或懸浮在液體賦形劑中的固體形式。制劑還可以被乳化或包封在脂質(zhì)體中以增強輔助作用。液體制劑可以包含油、聚合物、維生素、碳水化合物、氨基酸、鹽、緩沖劑、白蛋白、表面活性劑或填充劑。優(yōu)選的碳水化合物包括糖或糖醇，如單糖、二糖、三糖、寡糖或多糖，或水溶性葡聚糖。糖或葡聚糖可以包括果糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麥芽糖、蔗糖、葡聚糖、支鏈淀粉、糊精、α和β環(huán)糊精、可溶淀粉、羥乙基淀粉和羧甲基纖維素、或它們的混合物。蔗糖是最優(yōu)選的?！疤谴肌倍x為具有-OH基團的C4至C8烴，并且包括半乳糖醇，肌醇，甘露醇，木糖醇，山梨醇，甘油和阿糖醇。甘露醇是最優(yōu)選的。上文提及的這些糖或糖醇可以單獨或組合使用。對所用的量沒有固定的限制，只要所述糖或糖醇在水性制劑中可溶即可。優(yōu)選地，糖或糖醇的濃度為1,0％(w/v)-7,0％(w/v)，更優(yōu)選2,0-6,0％(w/v)。優(yōu)選的氨基酸包括左旋(L)形式的肉堿、精氨酸和甜菜堿；然而，可以添加其他氨基酸。優(yōu)選的聚合物包括平均分子量為2,000-3,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或平均分子量為3,000-5,000的聚乙二醇(PEG)。還優(yōu)選在組合物中使用緩沖劑，以使凍干之前或重構(gòu)之后溶液中的pH變化最小化。可以使用任意的生理緩沖液，但是優(yōu)選檸檬酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽和谷氨酸鹽緩沖液或它們的混合物。最優(yōu)選的是檸檬酸鹽緩沖液。優(yōu)選地，濃度為0,01至0,3摩爾?？梢蕴砑拥街苿┲械谋砻婊钚詣╋@示在歐洲專利申請?zhí)朎P0270799和EP0268110中。另外，多肽可以進行化學(xué)修飾，例如通過共價綴合到聚合物上，從而增加其循環(huán)半衰期。優(yōu)選的聚合物，以及將其連接到肽上的方法顯示在美國專利號4,766,106；4,179,337；4,495,285；和4,609,546中。優(yōu)選的聚合物是聚氧乙基化多元醇和聚乙二醇(PEG)。PEG在室溫可溶于水，并且具有通式：R(O-CH2-CH2)nO-R其中R可以是氫，或保護基，諸如烷基或鏈烷醇基。優(yōu)選地，保護基具有1-8個碳，更優(yōu)選地，其為甲基。符號n是正整數(shù)，優(yōu)選1-1000，更優(yōu)選2-500。PEG具有1000-40,000、更優(yōu)選2000-20,000、最優(yōu)選3,000-12,000的平均分子量。優(yōu)選地，PEG具有至少一個羥基，更優(yōu)選其為末端羥基。正是該羥基優(yōu)選被活化。然而，應(yīng)該理解，反應(yīng)基團的類型和量可以變化，以獲得共價綴合的PEG/本發(fā)明的多肽。水溶性聚氧乙基化多元醇也可以用于本發(fā)明。其包括聚氧乙基化山梨醇、聚氧乙基化葡萄糖、聚氧乙基化甘油(POG)等。優(yōu)選POG。一個原因是由于聚氧乙基化甘油的甘油骨架與例如在動物和人中的甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯中天然存在的骨架相同。因此，這種分枝(branching)在體內(nèi)將不必被視為外源試劑。POG具有與PEG相同范圍的優(yōu)選分子量。POG的結(jié)構(gòu)顯示在Knauf等，1988中，并且POG/IL-2綴合物的討論可見于美國專利號4,766,106。另一種用于增加循環(huán)半衰期的藥物遞送系統(tǒng)是脂質(zhì)體。本發(fā)明的肽和核酸還可以通過脂質(zhì)體施用，脂質(zhì)體作用為靶向特定的組織，諸如淋巴組織，或選擇性靶向感染的細胞，以及增加肽和核酸組合物的半衰期。脂質(zhì)體包括乳劑、泡沫劑、微膠粒、不溶性單層、液晶、磷脂分散液、薄片層等。在這些制劑中，要被遞送的肽或核酸結(jié)合作為脂質(zhì)體的一部分或者單獨或與結(jié)合淋巴樣細胞中普遍存在的受體結(jié)合的分子(如結(jié)合CD45抗原的單克隆抗體)、或與其他治療性或免疫原性組合物聯(lián)合包埋。因此，填充有或布置有本發(fā)明的需要的肽或核酸或脂質(zhì)體可以被導(dǎo)向淋巴樣細胞位點，然后在那里脂質(zhì)體遞送所述肽和核酸組合物。按照本發(fā)明適用的脂質(zhì)體由標準囊泡形成脂質(zhì)形成，其通常包括中性和帶負電荷的磷脂和固醇，諸如膽固醇。脂質(zhì)的選擇通常考慮例如脂質(zhì)體尺寸、脂質(zhì)體在血流中的酸不穩(wěn)定性和穩(wěn)定性而指導(dǎo)。多種方法可以用來制備脂質(zhì)體，如在例如Szoka等，1980和美國專利號4,235,871，4,501,728，4,837,028和5,019,369中所述。為了靶向免疫系統(tǒng)的細胞，要結(jié)合到脂質(zhì)體中的配體可以包括，例如，對所需要的免疫系統(tǒng)細胞的細胞表面決定簇特異性的抗體或其片段。包含肽的脂質(zhì)體混懸液可以靜脈內(nèi)、局部(locally)、表面(topically)等施用，施用的劑量特別依據(jù)施用方式、被遞送的肽和被治療的疾病的階段而不同。例如，已知攜帶免疫原性多肽的脂質(zhì)體在體內(nèi)激發(fā)CTL應(yīng)答(Reddy等，1992；Collins等，1992；Fries等，1992；Nabel等，1992)。在制備脂質(zhì)藥物組合物后，優(yōu)選將其凍干，以防止降解和無菌保存。用于凍干液體組合物的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。在使用之前，可以用無菌稀釋劑(例如，Ringer′s溶液、蒸餾水、或無菌鹽水)重構(gòu)該組合物。重構(gòu)后，所述組合物優(yōu)選使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些方法施用個受試者。肽用于評估免疫應(yīng)答的應(yīng)用本發(fā)明所述的肽可以用作診斷劑。例如，本發(fā)明的肽可以用來確定特定個體對使用所述肽或相關(guān)肽的治療方案的敏感性，并且因此可有助于修改現(xiàn)行的治療方案或者確定感染個體的預(yù)后。另外，所述肽還可以用來預(yù)測那些個體將有發(fā)展慢性病毒感染的實質(zhì)性危險。因此，本發(fā)明涉及確定暴露于病毒的受試者的結(jié)果的方法，所述方法包括確定所述受試者是否具有針對一種或多種本發(fā)明所述的肽的免疫應(yīng)答的步驟。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本文所述的肽可以用作評價免疫應(yīng)答的試劑。要被評估的免疫應(yīng)答可以通過使用可導(dǎo)致產(chǎn)生抗原特異性CTLs或HTLs(其識別或結(jié)合將被用作所述試劑的肽)的任意藥劑作為免疫原而誘導(dǎo)。所述肽試劑不必用作免疫原。可以用于所述分析的測定系統(tǒng)包括相對最近的技術(shù)進展，諸如四聚體、細胞內(nèi)淋巴因子染色和干擾素釋放測定、或ELISPOT測定。例如，本發(fā)明的肽可以用于四聚體染色測定來評估外周血單核細胞在暴露于抗原或免疫原后抗原特異性CTLs的存在。HLA-四聚體復(fù)合物用來直接顯現(xiàn)抗原特異性CTLS(例如，參見Ogg等，1998；和Altman等，1996)，并且確定外周血單核細胞樣品中抗原特異性CTL群體的頻率。使用本發(fā)明的肽的四聚體試劑可以按下述產(chǎn)生：在相應(yīng)的HLA重鏈和β2微球蛋白的存在下重折疊結(jié)合HLA分子的肽，以產(chǎn)生三分子復(fù)合物。所述復(fù)合物在重鏈的羧基端在之前被加工到蛋白中的位點被生物素化。然后，通過加入鏈霉抗生物素蛋白而誘導(dǎo)四聚體形成。通過熒光標記的鏈霉抗生物素，所述四聚體可以用來染色抗原特異性細胞。然后可以例如通過流式細胞術(shù)鑒定所述細胞。這樣的分析可以用于診斷或預(yù)后目的。通過該步驟鑒定的細胞還可以用于治療目的。作為四聚體的備選方案，還可以使用五聚體或二聚體(CurrentProtocolsinImmunology(現(xiàn)代免疫學(xué)流程)(2000)單元17.2增補35)。本發(fā)明的肽還可以用作評價免疫回憶應(yīng)答的試劑(例如，參見Bertoni等，1997和Perma等，1991)。例如，可以使用特定的肽分析來自HCV感染的個體的患者PBMC樣品抗原特異性CTLs或HTLs的存在?？梢酝ㄟ^培育PBMCs并且用本發(fā)明的肽刺激所述細胞而評估包含單核細胞的血液樣品。在適當(dāng)?shù)呐嘤陂g后，可以分析擴增的細胞群體，例如，分析細胞毒性活性(CTL)或分析HTL活性。所述肽還可以用作評價疫苗功效的試劑。例如，可以使用上述任一種方法分析由接種免疫原的患者獲得的PBMCs。所述患者是HL甲型的，并且選擇識別所述患者中存在的等位基因特異性分子的肽表位試劑進行分析。疫苗的免疫原性通過在PBMC樣品中存在表位特異性CTLs和/或HTLs而顯示。本發(fā)明的肽還可以用于制備抗體，使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)制備(例如，參見CURRENTPROTOCOLSINIMMUNOLOGY(現(xiàn)代免疫學(xué)流程)，Wiley/Greene，NY；和AntibodiesALaboratoryManual(抗體：實驗室手冊)，Harlow和Lane，ColdSpringHarborLaboratoryPress，1989)。所述抗體包括在HLA分子的情形中識別肽的那些，即，結(jié)合肽-MHC復(fù)合物的抗體。本發(fā)明的具體實施方案本發(fā)明涉及一種肽，即，包含下述結(jié)構(gòu)的分離的細胞穿透肽：X1-X2-X3-X4-X5(式I)，其中X1和X3獨立地定義任意1，2，3或4個獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的氨基酸的線性序列；X2定義來源于抗原的8-30個氨基酸的線性序列；X4定義來源于所述抗原的8-30個氨基酸的線性序列，所述序列X4不同于X2；并且其中X5是選自堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的任意一個任選的氨基酸。在一些具體的實施方案中，X4的序列與X2的序列相同。在一些實施方案中，所述分離的細胞穿透肽總共具有不超過60個氨基酸。在一些實施方案中，X1定義任意1，2，3或4個獨立地選自任意堿性氨基酸、色氨酸或其衍生物的氨基酸的線性序列。在一些實施方案中，X1定義一個瓜氨酸和任意1，2或3個獨立地選自任意堿性氨基酸、色氨酸或其衍生物的氨基酸以任意順序的線性序列。在一些實施方案中，X3定義任意1，2，3或4個獨立地選自任意堿性氨基酸的氨基酸的線性序列。在一些實施方案中，X1定義任意1，2，3或4個獨立地選自任意堿性氨基酸的氨基酸的線性序列。在一些實施方案中，X3定義一個瓜氨酸和任意1，2或3個獨立地選自任意堿性氨基酸的氨基酸以任意順序的線性序列。在一些實施方案中，權(quán)利要求1定義的式I的X2-X3-X4定義的氨基酸序列不存在于所述抗原的天然序列中。在一些實施方案中，權(quán)利要求1定義的式I的X1-X2-X3-X4定義的氨基酸序列不存在于所述抗原的天然序列中。在一些實施方案中，權(quán)利要求1定義的式I的X1-X2-X3-X4-X5定義的氨基酸序列不存在于所述抗原的天然序列中。在一些實施方案中，所述肽在實施例1所述的基于肽生物素化的測定中證明穿過質(zhì)膜易位。在一些實施方案中，所述獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的1，2，3或4個氨基酸是堿性氨基酸。在一些實施方案中，所述獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的1，2，3或4個氨基酸是色氨酸或其衍生物。在一些實施方案中，，所述獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的1，2，3或4個氨基酸是瓜氨酸或其衍生物。在一些實施方案中，所述選自堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的一個任選的氨基酸是選自Arg，Lys和His。B).在一些實施方案中，所述選自堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的一個任選的氨基酸是色氨酸或其衍生物。在一些實施方案中，所述選自堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的一個任選的氨基酸是瓜氨酸或其衍生物。在一些實施方案中，X2和/或X4定義與所述抗原的天然序列相同的序列。在一些實施方案中，所述肽能夠誘導(dǎo)T淋巴細胞應(yīng)答。在一些實施方案中，所述肽能夠誘導(dǎo)CD4+和/或CD8+T淋巴細胞應(yīng)答。在一些實施方案中，所述抗原是病毒蛋白，諸如衣殼蛋白。在一些實施方案中，所述病毒蛋白選自丙型肝炎病毒的蛋白，諸如核心蛋白；流感病毒的蛋白，諸如M2蛋白。在一些實施方案中，所述丙型肝炎病毒的病毒蛋白選自HCV基因型1如亞型1a和1b、基因型2如2a和2b以及基因型3如3a的共有序列。在一些實施方案中，所述細胞穿透肽為19-60個氨基酸，如20-60個氨基酸，如21-60個氨基酸，如22-60個氨基酸，如23-60個氨基酸，如24-60個氨基酸，如25-60個氨基酸，如26-60個氨基酸，如27-60個氨基酸，如28-60個氨基酸，如29-60個氨基酸，如30-60個氨基酸，如31-60個氨基酸，如32-60個氨基酸，如33-60個氨基酸，如34-60個氨基酸，如35-60個氨基酸。在一些實施方案中，所述細胞穿透肽為18-60個氨基酸，諸如18-59個氨基酸，諸如18-58個氨基酸，諸如18-57個氨基酸，諸如18-56個氨基酸，諸如18-55個氨基酸，諸如18-54個氨基酸，諸如18-53個氨基酸，諸如18-52個氨基酸，諸如18-51個氨基酸，諸如18-50個氨基酸，諸如18-49個氨基酸，諸如18-48個氨基酸，諸如18-47個氨基酸，諸如18-46個氨基酸，諸如18-45個氨基酸，諸如18-44個氨基酸，諸如18-43個氨基酸，諸如18-42個氨基酸，諸如18-41個氨基酸，諸如18-40個氨基酸，諸如18-39個氨基酸，諸如18-38個氨基酸，諸如18-37個氨基酸，諸如18-35個氨基酸，諸如18-34個氨基酸，諸如18-33個氨基酸，諸如18-32個氨基酸，諸如18-31個氨基酸，諸如18-30個氨基酸，諸如18-29個氨基酸，諸如18-28個氨基酸，諸如18-27個氨基酸，諸如18-26個氨基酸，諸如18-25個氨基酸，諸如18-24個氨基酸，諸如18-23個氨基酸，諸如18-22個氨基酸，諸如18-21個氨基酸，諸如18-20個氨基酸，諸如18-19個氨基酸。在一些實施方案中，X2的凈電荷低于或等于0。在一些實施方案中，X2的凈電荷低于或等于0；并且X1和X3定義獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的2，3或4個氨基酸的序列。在一些實施方案中，X2的凈電荷低于或等于0；并且X4的凈電荷高于或等于1。在一些實施方案中，X2的凈電荷低于或等于0；X4的凈電荷高于或等于1；并且X1和X3定義獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的2，3或4個氨基酸的序列。在一些實施方案中，X2和X4的凈電荷低于或等于0。在一些實施方案中，X2和X4的凈電荷低于或等于0；并且X1和X3定義獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的2，3或4個氨基酸的序列。在一些實施方案中，X2和X4的凈電荷高于或等于1。在一些實施方案中，X2和X4的凈電荷高于或等于1；并且X1和X3定義獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的1或2個氨基酸的序列。在一些實施方案中，X2的凈電荷高于或等于1；并且X4的凈電荷低于或等于0。在一些實施方案中，X2的凈電荷高于或等于1；X4的凈電荷低于或等于0；X1定義1或2個具有正電荷的氨基酸的序列；并且X3定義獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的2，3或4個氨基酸的序列。在一些實施方案中，所述堿性氨基酸獨立地選自Arg，Lys和His。在一些實施方案中，X2和/或X4包含由SEQIDNO：3的位置135-157定義的氨基酸的序列，或其片段或變體。在一些實施方案中，X2和/或X4由選自下列的序列組成：GYIPLVGAPLG，GYLPAVGAPIG，GYLPAVGAPI，NYVTGNIPG，NYATGNLPG，NYATGNLPG，VTGNIPGSTYS，IRNLGRVIETLTG，SRNLGKVIDTLTC，IRNLGRVIETLT，GGGQIIGGNYLIP，GGGQIVGGVYLLP，LIFLARSALIV，LIFLARSALIL，LIFLARSALIL，SAYERMCNIL，SAYERZVNIL，TAYERZCNIL，IAYERMCNIL，IAYERMCNIL，LFFKCIYRLFKHGL，LFFKTITRLFBHGL，GLEPLVIAGILA，GSDPLVVAASIV，NLVPMVATV，NLVPMVATV，NIVPZVVTA，PEVIPMFSALS，F(xiàn)IIPXFTALSG，ALGPAATL，GPVVHLTL，LECVYCKQQLL，GVYDFAFRDLC，GVFDYAFRDIN，GATPVDLLGA，GVTPAGLIGV，VARALAHGVRV，VIRVIAHGLRL，GITFSIFLIVS，CSFSIFLLAL，GCSFSIFLLAL，GITFSIYLIVS，LZGYIPLIGA，LMGYIPLVGA，LZGYIPLIGA，PBIGVRATB，GPRLGVRATR，GPRLGVRAT，RGSVAHKS，SALILRGSVAHK，F(xiàn)QTAAQRAMM，F(xiàn)QTAAQRAVZ，F(xiàn)QTVVQBA，F(xiàn)QTAAQRA，GPSTEGVPESM，LLSTEGVPNSZ，GSLVGLLHIVL，ASIVGILHLIL，NLVPMVATV，NIVPZVVTA，TPQDLNTMLN，ALLYGATPYAIG，MMTACQGVG，GQAGDDFS，EVYDFAFRDLC，GFAFRDLCIVY，GFAYRDINLAY，GALNLCLPM，和GALQIBLPL，IRNLGRVIETLTLZGYIPLIGA，或其片段或變體。在一些實施方案中，X2和/或X4由來源于選自下列的氨基酸序列的序列組成：SEQIDNO：1，SEQIDNO：2，SEQIDNO：3，SEQIDNO：4，SEQIDNO：5，SEQIDNO：6，SEQIDNO：7，SEQIDNO：8，SEQIDNO：9，SEQIDNO：10，SEQIDNO：11，SEQIDNO：12，SEQIDNO：13，SEQIDNO：14，SEQIDNO：15，SEQIDNO：16，SEQIDNO：17，SEQIDNO：18，SEQIDNO：19，SEQIDNO：20，SEQIDNO：21，SEQIDNO：22，SEQIDNO：23，SEQIDNO：24，SEQIDNO：25，SEQIDNO：26，SEQIDNO：27，SEQIDNO：28，SEQIDNO：29，SEQIDNO：30，SEQIDNO：31，SEQIDNO：32，SEQIDNO：33，SEQIDNO：34，SEQIDNO：35，SEQIDNO：36，SEQIDNO：37，SEQIDNO：38，SEQIDNO：39，SEQIDNO：40，SEQIDNO：41，SEQIDNO：42，SEQIDNO：43，SEQIDNO：44，SEQIDNO：45，SEQIDNO：46，SEQIDNO：126，和SEQIDNO：198，或其片段或變體。在一些實施方案中，本發(fā)明所述的肽選自：RRGYIPLVGAPLGBGRVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRVR，RRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV，BRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RRRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGKKKVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV，KKGYIPLVGAPLGKKVARALAHGVRV，WGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，EEGYIPLVGAPLGEEVARALAHGVRV，GGGYIPLVGAPLGGGVARALAHGVRV，EEGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RRGYIPLVGAPLGLRRVARALAHGVRV，WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，WWGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV，WWGYIPLVGAPLGRVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RRGYLPAVGAPIGBRVIRVIAHGLRL，RRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV，GYIPLVGAPLGGVARALAHGVRV，WWGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRL，GYIPLVGAPLGGVARALAHGVRV，RRGYIPLVGAPLGBGRVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV，RRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV，BRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RRRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGKKKVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV，KKGYIPLVGAPLGKKVARALAHGVRV，WGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RRGYIPLVGAPLGLRRVARALAHGVRV，RRNYVTGNIPGBRGITFSIFLIVS，WWNYATGNLPGRRCSFSIFLLAL，WWNYVTGNIPGBRGITFSIFLIVS，WWNYVTGNIPGRRGITFSIFLIVS，RRNYATGNLPGRRGCSFSIFLLAL，RRVTGNIPGSTYSGBRGITFSIYLIVS，RRIRNLGRVIETLTGBRLZGYIPLIGA，RRSRNLGKVIDTLTCBRLMGYIPLVGA，SRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGA，WWIRNLGRVIETLTRRLZGYIPLIGA，WWSRNLGKVIDTLTCRRLMGYIPLVGA，RRGGGQIIGGNYLIPRBPBIGVRATB，GGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATR，RRGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATR，WWGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRAT，，BRLIFLARSALIVRGSVAHKS，EDLIFLARSALILRGSVAHKS，BRLIFLARSALILBGRSALILRGSVAHK，SAYERMCNILKGKFQTAAQRAMM，SAYERZVNILKGKFQTAAQRAVZ，BRTAYERZCNILBRGRFQTVVQBA，BRIAYERMCNILLBRGKFQTAAQRA，IAYERMCNILKGKFQTAAQRA，LFFKCIYRLFKHGLKRGPSTEGVPESM，BRRLFFKTITRLFBHGLRRLLSTEGVPNSZ，BRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVL，BRGSDPLVVAASIVRRASIVGILHLIL，，RNLVPMVATVRRNLVPMVATVB，RNLVPMVATVBRRNLVPMVATVB，RNIVPZVVTARRNIVPZVVTAB，，PEVIPMFSALSEGATPQDLNTMLN，RFIIPXFTALSGGRRALLYGATPYAIG，KALGPAATLEEMMTACQGVG，，RRGPVVHLTLRRRGQAGDDFS，RRGPVVHLTLRRRGQAGDDFS，RRGPVVHLTLRGRRGQAGDDFS，RRLECVYCKQQLLRREVYDFAFRDLC，RRGVYDFAFRDLCRRGFAFRDLCIVYR，RRGVFDYAFRDINRRGFAYRDINLAYR，RRGATPVDLLGARRGALNLCLPMR，RRGVTPAGLIGVRRGALQIBLPLR，RGYLPAVGAPIGRRRVIRVIAHGLRLR，RRSRNLGKVIDTLTCRRLMGYIPLVGA，RRIRNLGRVIETLTLZGYIPLIGARRIRNLGRVIETLTLZGYIPLIGAR，或其片段或變體。在一些實施方案中，所述肽由選自下列的序列組成：X1-NYVTGNIPG-X3-GITFSIYLIVS；X1-IRNLGRVIETLT-X3-LZGYIPLIGA；X1-GYLPAVGAPI-X3-VIRVIAHGLRL；X1-GGGQIIGGNYLIP-X3-PBIGVRATB；X1-NYATGNLPG-X3-GCSFSIFLLAL；X1-SRNLGKVIDTLTC-X3-LMGYIPLVGA；X1-GYIPLVGAPL-X3-VARALAHGVRV；X1-GGGQIVGGVYLLP-X3-PRLGVRATR；X1-LTFLVRSVLLI-X3-GSVLIVRGSLVH；X1-TAYERZCNIL-X3-GRFQTVVQBA；X1-SDPLVVAASIV-X3-ASIVGILHLIL；X1-LIFLARSALIL-X3-SALILRGSVAH；X1-IAYERMCNIL-X3-GKFQTAAQRA；andX1-LEPLVIAGILA-X3-GSLVGLLHIVL；X1-NLVPMVATV-X3-NLVPMATV；X1-GYLPAVGAPIG-X3-VIRVIAHGLRL；X1-IRNLGRVIETLTG-X3-LZGYIPLIGA；X1-GVYDFAFRDLC-X3-GFAFRDLCIVYR，X1-GVFDYAFRDIN-X3-GFAYRDINLAYR，X1-GATPVDLLGA-X3-GALNLCLPMR，X1-GVTPAGLIGV-X3-GALQIBLPLR，和X1-IRNLGRVIETLTLZGYIPLIGA-X3-IRNLGRVIETLTLZGYIPLIGA；任選地在所述肽的C端具有X5，其中X1，X3和X5是指式I的X1，X3和X5。在一些實施方案中，所述肽包含一個或多個半胱氨酸。在一些實施方案中，所述肽包含分子內(nèi)鍵，諸如在兩個cys殘基之間的分子內(nèi)二硫鍵(S-S)。在另一些實施方案中，所述肽包括分子內(nèi)鍵，諸如以縮羰基酯結(jié)構(gòu)部分(COO-CH2-OOC，COO-CHR-OOC或COO-CR2-OOC)的形式。在一些實施方案中，X2中的N-和/或C-端氨基酸是親水性或極性氨基酸。在一些實施方案中，X4中的N-端氨基酸是親水性或極性氨基酸。在一些實施方案中，本發(fā)明所述的肽不超過58個氨基酸，諸如不超過56，54，52，50，48，46，44，42，40，38，36，34，32，30，28，26，24，22，20，18個氨基酸殘基。在一些實施方案中，X1由2或3個氨基酸組成。在一些實施方案中，X1由WW，BR或RR組成。在一些實施方案中，X1由R或W組成。在一些實施方案中，X3由2或3個氨基酸組成。在一些實施方案中，X3由WW，BR或RR組成。在一些實施方案中，X3由RRR，BRR或BRGR組成。在一些實施方案中，本發(fā)明所述的分離的肽由表1或表2中定義的X2或X4的序列組成。在一些實施方案中，本發(fā)明所述的分離的肽包括表1或表2中定義的X2和/或X4的序列或其片段。在一些實施方案中，X2定義8-25個氨基酸的序列，諸如8-20個氨基酸，諸如8-15個氨基酸，諸如8-11個氨基酸的序列。在一些實施方案中，X2定義少于25個，諸如少于24，23，22，21，20，19，18，17，16，15，14，13，12，11，10，9，8，7或6個氨基酸的序列。在一些實施方案中，X2定義多于8個，諸如多于9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29個氨基酸的序列。在一些實施方案中，X4定義8-25個氨基酸的序列，諸如8-20個氨基酸，諸如8-15個氨基酸，諸如8-11個氨基酸的序列。在一些實施方案中，X4定義少于25個，諸如少于24，23，22，21，20，19，18，17，16，15，14，13，12，11，10，9，8，7或6個氨基酸的序列。在一些實施方案中，X4定義多于8個，諸如多于9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29個氨基酸的序列。在一些實施方案中，本發(fā)明所述的二聚體肽由兩個相同的肽單體組成。在一些實施方案中，本發(fā)明所述的免疫原性組合物采取疫苗組合物的形式。在一些實施方案中，本發(fā)明的細胞穿透肽包含至多60個、至多59個、至多58個、至多57個、至多56個、至多55個、至多54個、至多53個、至多52個、至多51個、至多50個、至多49個、至多48個、至多47個、至多46個、至多45個、至多44個、至多43個、至多42個、至多41個、至多40個、至多39個、至多38個、至多37個、至多36個、至多35個、至多34個、至多33個、至多32個、至多31個、至多30個、至多29個、至多28個、至多27個、至多26個、至多25個、至多24個、至多23個、至多22個、至多21個、至多20個、至多19個、至多18個氨基酸。在一些實施方案中，本發(fā)明的細胞穿透肽包含至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個、至少24個、至少25個、至少26個、至少27個、至少28個、至少29個、至少30個、至少31個、至少32個、至少33個、至少34個、至少35個、至少36個、至少37個、至少38個、至少39個、至少40個、至少41個、至少42個、至少43個、至少44個、至少45個、至少46個、至少47個、至少48個、至少49個、至少50個、至少51個、至少52個、至少53個、至少54個、至少55個、至少56個、至少57個、至少58個、至少59個、至少60個氨基酸殘基。在一些實施方案中，本發(fā)明的細胞穿透肽由18個氨基酸殘基或19個氨基酸殘基或20個氨基酸殘基或21個氨基酸殘基或22個氨基酸殘基或23個氨基酸殘基或24個氨基酸殘基或25個氨基酸殘基或26個氨基酸殘基或27個氨基酸殘基或28個氨基酸殘基或29個氨基酸殘基或30個氨基酸殘基或31個氨基酸殘基或32個氨基酸殘基或33個氨基酸殘基或34個氨基酸殘基或35個氨基酸殘基或36個氨基酸殘基或37個氨基酸殘基或38個氨基酸殘基或39個氨基酸殘基或40個氨基酸殘基或41個氨基酸殘基或42個氨基酸殘基或43個氨基酸殘基或44個氨基酸殘基或45個氨基酸殘基或46個氨基酸殘基或47個氨基酸殘基或48個氨基酸殘基或49個氨基酸殘基或50個氨基酸殘基或51個氨基酸殘基或52個氨基酸殘基或53個氨基酸殘基或54個氨基酸殘基或55個氨基酸殘基或56個氨基酸殘基或57個氨基酸殘基或58個氨基酸殘基或59個氨基酸殘基或60個氨基酸殘基組成。在一些實施方案中，本發(fā)明的細胞穿透肽不由下述序列組成：RFIIP[Nle]FTALSGGRRALLYGATPYAIG，其中Nle表示正亮氨酸。在一些實施方案中，X2和/或X4不是來源于HIV。在一些實施方案中，X4是少于12個氨基酸的線性序列。在一些實施方案中，X2是少于12個氨基酸的線性序列。在一些實施方案中，X2和/或X4不包含正亮氨酸。在一些實施方案中，X2不包含正亮氨酸。在一些實施方案中，X2和/或X4僅包含天然氨基酸。在一些實施方案中，X2僅包含天然氨基酸。在一些實施方案中，X2在來源于HIV時僅包含天然氨基酸。在一些實施方案中，X2和/或X4來源于HCV，CMV，HPV，流感病毒，腺病毒，或小RNA病毒。本發(fā)明所述的編號的實施方案：1.一種分離的細胞穿透肽，其包括下述結(jié)構(gòu)：X1-X2-X3-X4-X5(式I)，其中X1和X3獨立地定義任意1，2，3或4個獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的氨基酸的線性序列；X2定義來源于抗原的8-30個氨基酸的線性序列；X4定義來源于所述抗原的8-30個氨基酸的線性序列，所述序列X4不同于X2；并且其中X5是選自堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的任意一個任選的氨基酸。2.根據(jù)實施方案1所述的分離的肽，其中X1定義任意1，2，3或4個獨立地選自任意堿性氨基酸、色氨酸或其衍生物的氨基酸的線性序列。3.根據(jù)實施方案1所述的分離的肽，其中X1定義一個瓜氨酸和任意1，2或3個獨立地選自任意堿性氨基酸、色氨酸或其衍生物的氨基酸的任意順序的線性序列。4.根據(jù)實施方案1-3中任一項所述的分離的肽，其中X3定義任意1，2，3或4個獨立地選自任意堿性氨基酸的氨基酸的線性序列。5.根據(jù)實施方案1-3中任一項所述的分離的肽，其中X3定義一個瓜氨酸和任意1，2或3個獨立地選自任意堿性氨基酸的氨基酸的任意順序的線性序列。6.根據(jù)實施方案1-5中任一項所述的分離的肽，其中實施方案1定義的式I的X2-X3-X4定義的氨基酸序列不存在于所述抗原的天然序列中。7.根據(jù)實施方案1-6中任一項所述的分離的肽，其中所述肽在實施例1所述的基于肽生物素化的測定中證明穿過質(zhì)膜易位。8.根據(jù)實施方案1-7中任一項所述的分離的肽，其中所述選自堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的一個任選的氨基酸是選自Arg，Lys和His。9.根據(jù)實施方案1-8中任一項所述的分離的肽，其中X2和/或X4定義與所述抗原的天然序列相同的序列。10.根據(jù)實施方案1-9中任一項所述的分離的肽，其中所述肽能夠誘導(dǎo)T淋巴細胞應(yīng)答。11.根據(jù)實施方案1-10中任一項所述的分離的肽，其中所述抗原是病毒蛋白，諸如衣殼蛋白。12.根據(jù)實施方案11所述的分離的肽，其中所述病毒蛋白選自丙型肝炎病毒的蛋白，諸如核心蛋白；流感病毒的蛋白，諸如M2蛋白。13.根據(jù)實施方案11所述的分離的肽，其中所述丙型肝炎病毒的病毒蛋白選自HCV基因型1如亞型1a和1b、基因型2如2a和2b以及基因型3如3a的共有序列。14.根據(jù)實施方案1-13中任一項所述的分離的肽，其中細胞穿透肽為19-60個氨基酸，如20-60個氨基酸，如21-60個氨基酸，如22-60個氨基酸，如23-60個氨基酸，如24-60個氨基酸，如25-60個氨基酸，如26-60個氨基酸，如27-60個氨基酸，如28-60個氨基酸，如29-60個氨基酸，如30-60個氨基酸，如31-60個氨基酸，如32-60個氨基酸，如33-60個氨基酸，如34-60個氨基酸，如35-60個氨基酸。15.根據(jù)實施方案1-14中任一項所述的分離的肽，所述細胞穿透肽為18-60個，如18-59個，如18-58個，如18-57個，如18-56個，如18-55個，如18-54個，如18-53個，如18-52個，如18-51個，如18-50個，如18-49個，如18-48個，如18-47個，如18-46個，如18-45個，如18-44個，如18-43個，如18-42個，如18-41個，如18-40個，如18-39個，如18-38個，如18-37個，如18-35個氨基酸，如18-34個氨基酸，如18-33個氨基酸，如18-32個氨基酸，如18-31個氨基酸，如18-30個氨基酸，如18-29個氨基酸，如18-28個氨基酸，如18-27個氨基酸，如18-26個氨基酸，如18-25個氨基酸，如18-24個氨基酸，如18-23個氨基酸，如18-22個氨基酸，如18-21個氨基酸，如18-20個氨基酸，如18-19個氨基酸。16.根據(jù)實施方案1-15中任一項所述的分離的肽，其中X2的凈電荷低于或等于0；并且其中X1和X3定義2，3或4個獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的氨基酸的序列。17.根據(jù)實施方案1-16中任一項所述的分離的肽，其中X2的凈電荷低于或等于0；其中X4的凈電荷高于或等于1；并且其中X1和X3定義2，3或4個獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的氨基酸的序列。18.根據(jù)實施方案1-17中任一項所述的分離的肽，其中X2和X4的凈電荷低于或等于0，并且其中X1和X3定義2，3或4個獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的氨基酸的序列。19.根據(jù)實施方案1-18中任一項所述的分離的肽，其中X2和X4的凈電荷高于或等于1，并且其中X1和X3定義1或2個獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的氨基酸的序列。20.根據(jù)實施方案1-19中任一項所述的分離的肽，其中X2的凈電荷高于或等于1；其中X4的凈電荷低于或等于0；其中X1定義1或2個具有正電荷的氨基酸的序列；并且其中X3定義2，3或4個獨立地選自任意堿性氨基酸、瓜氨酸、色氨酸或其衍生物的氨基酸的序列。21.根據(jù)實施方案1-20中任一項所述的分離的肽，其中所述堿性氨基酸獨立地選自Arg，Lys和His。22.根據(jù)實施方案1-21中任一項所述的分離的肽，其中X2和/或X4包含由SEQIDNO：3的位置135-157定義的氨基酸的序列，或其片段或變體。23.根據(jù)實施方案1-22中任一項所述的分離的肽，其中X2和/或X4由選自下列的序列組成：GYIPLVGAPLG，GYLPAVGAPIG，GYLPAVGAPI，NYVTGNIPG，NYATGNLPG，NYATGNLPG，VTGNIPGSTYS，IRNLGRVIETLTG，SRNLGKVIDTLTC，IRNLGRVIETLT，GGGQIIGGNYLIP，GGGQIVGGVYLLP，LIFLARSALIV，LIFLARSALIL，LIFLARSALIL，SAYERMCNIL，SAYERZVNIL，TAYERZCNIL，IAYERMCNIL，IAYERMCNIL，LFFKCIYRLFKHGL，LFFKTITRLFBHGL，GLEPLVIAGILA，GSDPLVVAASIV，NLVPMVATV，NLVPMVATV，NIVPZVVTA，PEVIPMFSALS，F(xiàn)IIPXFTALSG，ALGPAATL，GPVVHLTL，LECVYCKQQLL，GVYDFAFRDLC，GVFDYAFRDIN，GATPVDLLGA，GVTPAGLIGV，VARALAHGVRV，VIRVIAHGLRL，GITFSIFLIVS，CSFSIFLLAL，GCSFSIFLLAL，GITFSIYLIVS，LZGYIPLIGA，LMGYIPLVGA，LZGYIPLIGA，PBIGVRATB，GPRLGVRATR，GPRLGVRAT，RGSVAHKS，SALILRGSVAHK，F(xiàn)QTAAQRAMM，F(xiàn)QTAAQRAVZ，F(xiàn)QTVVQBA，F(xiàn)QTAAQRA，GPSTEGVPESM，LLSTEGVPNSZ，GSLVGLLHIVL，ASIVGILHLIL，NLVPMVATV，NIVPZVVTA，TPQDLNTMLN，ALLYGATPYAIG，MMTACQGVG，GQAGDDFS，EVYDFAFRDLC，GFAFRDLCIVY，GFAYRDINLAY，GALNLCLPM，GALQIBLPL，和IRNLGRVIETLTLZGYIPLIGA，或其片段或變體。24.根據(jù)實施方案1-23中任一項所述的分離的肽，其中X2和/或X4由來源于選自下列的氨基酸序列的序列組成：SEQIDNO：1，SEQIDNO：2，SEQIDNO：3，SEQIDNO：4，SEQIDNO：5，SEQIDNO：6，SEQIDNO：7，SEQIDNO：8，SEQIDNO：9，SEQIDNO：10，SEQIDNO：11，SEQIDNO：12，SEQIDNO：13，SEQIDNO：14，SEQIDNO：15，SEQIDNO：16，SEQIDNO：17，SEQIDNO：18，SEQIDNO：19，SEQIDNO：20，SEQIDNO：21，SEQIDNO：22，SEQIDNO：23，SEQIDNO：24，SEQIDNO：25，SEQIDNO：26，SEQIDNO：27，SEQIDNO：28，SEQIDNO：29，SEQIDNO：30，SEQIDNO：31，SEQIDNO：32，SEQIDNO：33，SEQIDNO：34，SEQIDNO：35，SEQIDNO：36，SEQIDNO：37，SEQIDNO：38，SEQIDNO：39，SEQIDNO：40，SEQIDNO：41，SEQIDNO：42，SEQIDNO：43，SEQIDNO：44，SEQIDNO：45，SEQIDNO：46，SEQIDNO：126，和SEQIDNO：198，或其片段或變體。25.根據(jù)實施方案1-24中任一項所述的分離的肽，其中所述肽選自：RRGYIPLVGAPLGBGRVARALAHGVRV(SEQIDNO：47)，RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：48)，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRVR(SEQIDNO：49)，RRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：50)，RRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：51)，BRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：52)，RRRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(SEQIDNO：53)，RGYIPLVGAPLGKKKVARALAHGVRV(SEQIDNO：54)，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：55)，KKGYIPLVGAPLGKKVARALAHGVRV(SEQIDNO：56)，WGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：57)，WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：58)，EEGYIPLVGAPLGEEVARALAHGVRV(SEQIDNO：59)，GGGYIPLVGAPLGGGVARALAHGVRV(SEQIDNO：60)，EEGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：61)，RRGYIPLVGAPLGLRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：62)，WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：63)，WWGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：64)，WWGYIPLVGAPLGRVARALAHGVRV(SEQIDNO：65)，RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：66)，RRGYLPAVGAPIGBRVIRVIAHGLRL(SEQIDNO：67)，RRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(SEQIDNO：68)，GYIPLVGAPLGGVARALAHGVRV(SEQIDNO：69)，WWGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRL(SEQIDNO：70)，GYIPLVGAPLGGVARALAHGVRV(SEQIDNO：71)，RRGYIPLVGAPLGBGRVARALAHGVRV(SEQIDNO：72)，RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：73)，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：74)，RRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：75)，RRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：76)，BRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：77)，RRRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(SEQIDNO：78)，RGYIPLVGAPLGKKKVARALAHGVRV(SEQIDNO：79)，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：80)，KKGYIPLVGAPLGKKVARALAHGVRV(SEQIDNO：81)，WGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：82)，WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：83)，RRGYIPLVGAPLGLRRVARALAHGVRV(SEQIDNO：84)，RRNYVTGNIPGBRGITFSIFLIVS(SEQIDNO：85)，WWNYATGNLPGRRCSFSIFLLAL(SEQIDNO：86)，WWNYVTGNIPGBRGITFSIFLIVS(SEQIDNO：87)，WWNYVTGNIPGRRGITFSIFLIVS(SEQIDNO：88)，RRNYATGNLPGRRGCSFSIFLLAL(SEQIDNO：89)，RRVTGNIPGSTYSGBRGITFSIYLIVS(SEQIDNO：90)，RRIRNLGRVIETLTGBRLZGYIPLIGA(SEQIDNO：91)，RRSRNLGKVIDTLTCBRLMGYIPLVGA(SEQIDNO：92)，SRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGA(SEQIDNO：93)，WWIRNLGRVIETLTRRLZGYIPLIGA(SEQIDNO：94)，WWSRNLGKVIDTLTCRRLMGYIPLVGA(SEQIDNO：95)，RRGGGQIIGGNYLIPRBPBIGVRATB(SEQIDNO：96)，GGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATR(SEQIDNO：97)，RRGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATR(SEQIDNO：98)，WWGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRAT(SEQIDNO：99)，BRLIFLARSALIVRGSVAHKS(SEQIDNO：100)，EDLIFLARSALILRGSVAHKS(SEQIDNO：101)，BRLIFLARSALILBGRSALILRGSVAHK(SEQIDNO：102)，SAYERMCNILKGKFQTAAQRAMM(SEQIDNO：103)，SAYERZVNILKGKFQTAAQRAVZ(SEQIDNO：104)，BRTAYERZCNILBRGRFQTVVQBA(SEQIDNO：105)，BRIAYERMCNILLBRGKFQTAAQRA(SEQIDNO：106)，IAYERMCNILKGKFQTAAQRA(SEQIDNO：107)，LFFKCIYRLFKHGLKRGPSTEGVPESM(SEQIDNO：108)，BRRLFFKTITRLFBHGLRRLLSTEGVPNSZ(SEQIDNO：109)，BRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVL(SEQIDNO：110)，BRGSDPLVVAASIVRRASIVGILHLIL(SEQIDNO：111)，RNLVPMVATVRRNLVPMVATVB(SEQIDNO：112)，RNLVPMVATVBRRNLVPMVATVB(SEQIDNO：113)，RNIVPZVVTARRNIVPZVVTAB(SEQIDNO：114)，PEVIPMFSALSEGATPQDLNTMLN(SEQIDNO：115)，RFIIPXFTALSGGRRALLYGATPYAIG(SEQIDNO：116)，KALGPAATLEEMMTACQGVG(SEQIDNO：117)，RRGPVVHLTLRRRGQAGDDFS(SEQIDNO：118)，RRGPVVHLTLRRRGQAGDDFS(SEQIDNO：119)，RRGPVVHLTLRGRRGQAGDDFS(SEQIDNO：120)，RRLECVYCKQQLLRREVYDFAFRDLC(SEQIDNO：121)，RRGVYDFAFRDLCRRGFAFRDLCIVYR(SEQIDNO：122)，RRGVFDYAFRDINRRGFAYRDINLAYR(SEQIDNO：123)，RRGATPVDLLGARRGALNLCLPMR(SEQIDNO：124)，RRGVTPAGLIGVRRGALQIBLPLR(SEQIDNO：125)，RGYLPAVGAPIGRRRVIRVIAHGLRLR(SEQIDNO：196)，RRSRNLGKVIDTLTCRRLMGYIPLVGA(SEQIDNO：197)，和RRIRNLGRVIETLTLZGYIPLIGARRIRNLGRVIETLTLZGYIPLIGAR(SEQIDNO：199)，或其片段或變體。26.根據(jù)實施方案1-25中任一項所述的分離的肽，其中所述肽由選自下列的序列組成：X1-NYVTGNIPG-X3-GITFSIYLIVS；X1-IRNLGRVIETLT-X3-LZGYIPLIGA；X1-GYLPAVGAPI-X3-VIRVIAHGLRL；X1-GGGQIIGGNYLIP-X3-PBIGVRATB；X1-NYATGNLPG-X3-GCSFSIFLLAL；X1-SRNLGKVIDTLTC-X3-LMGYIPLVGA；X1-GYIPLVGAPL-X3-VARALAHGVRV；X1-GGGQIVGGVYLLP-X3-PRLGVRATR；X1-LTFLVRSVLLI-X3-GSVLIVRGSLVH；X1-TAYERZCNIL-X3-GRFQTVVQBA；X1-SDPLVVAASIV-X3-ASIVGILHLIL；X1-LIFLARSALIL-X3-SALILRGSVAH；X1-IAYERMCNIL-X3-GKFQTAAQRA；andX1-LEPLVIAGILA-X3-GSLVGLLHIVL；X1-NLVPMVATV-X3-NLVPMATV；X1-GYLPAVGAPIG-X3-VIRVIAHGLRL；X1-IRNLGRVIETLTG-X3-LZGYIPLIGA；X1-GVYDFAFRDLC-X3-GFAFRDLCIVYR，X1-GVFDYAFRDIN-X3-GFAYRDINLAYR，X1-GATPVDLLGA-X3-GALNLCLPMR，X1-GVTPAGLIGV-X3-GALQIBLPLR，和X1-IRNLGRVIETLTLZGYIPLIGA-X3-IRNLGRVIETLTLZGYIPLIGA；任選地在所述肽的C端具有X5，其中X1，X3和X5是指式I的X1，X3和X5。27.根據(jù)實施方案1-26中任一項所述的分離的肽，其中所述肽包含一個或多個半胱氨酸。28.根據(jù)實施方案1-27中任一項所述的分離的肽，其中所述肽包括分子內(nèi)鍵，諸如在兩個cys殘基之間的分子內(nèi)二硫鍵(S-S)或縮羰基酯。29.根據(jù)實施方案1-28中任一項所述的分離的肽，其中X2中的N-和/或C-端氨基酸是親水性或極性氨基酸。30.根據(jù)實施方案1-29中任一項所述的分離的肽，其中X4中的N-端氨基酸是親水性或極性氨基酸。31.根據(jù)實施方案1-30中任一項所述的分離的肽，其不超過58個氨基酸，諸如不超過56，54，52，50，48，46，44，42，40，38，36，34，32，30，28，26，24，22，20，18個氨基酸殘基。32.根據(jù)實施方案1-31中任一項所述的分離的肽，其中X1由2或3個氨基酸組成。33.根據(jù)實施方案32所述的分離的肽，其中X1由WW，BR或RR組成。34.根據(jù)實施方案1-33中任一項所述的分離的肽，其中X3由2或3個氨基酸組成。35.根據(jù)實施方案34所述的分離的肽，其中X3由WW，BR或RR組成。36.不超過60個氨基酸的分離的肽，其包含獨立地在表1或表2中任一項定義的X2和/或X4的序列。37.根據(jù)實施方案36所述的分離的肽，所述肽由獨立地在表1或表2中任一項定義的X2或X4的序列組成。38.根據(jù)實施方案1-37中任一項所述的分離的肽，其中X2定義8-25個氨基酸的序列，諸如8-20個氨基酸，諸如8-15個氨基酸的序列。39.根據(jù)實施方案1-38中任一項所述的分離的肽，其中X4定義8-25個氨基酸的序列，諸如8-20個氨基酸，諸如8-15個氨基酸的序列。40.根據(jù)實施方案1-39中任一項所述的分離的肽，其中X2定義少于25個，諸如少于24，23，22，21，20，19，18，17，16，15，14，13，12，11，10，9，8，7或6個氨基酸的序列。41.根據(jù)實施方案1-40中任一項所述的分離的肽，其中X2定義多于8個，諸如多于9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29個氨基酸的序列。42.根據(jù)實施方案1-41中任一項所述的分離的肽，其中X4定義少于25個，諸如少于24，23，22，21，20，19，18，17，16，15，14，13，12，11，10，9，8，7或6個氨基酸的序列。43.根據(jù)實施方案1-42中任一項所述的分離的肽，其中X4定義多于8個，諸如多于9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29個氨基酸的序列。44.根據(jù)實施方案1-43中任一項所述的分離的肽，其中本發(fā)明的細胞穿透肽不由下述序列組成：RFIIP[Nle]FTALSGGRRALLYGATPYAIG，其中Nle表示正亮氨酸。45.根據(jù)實施方案1-44中任一項所述的分離的肽，其中X2和/或X4不是來源于HIV。46.根據(jù)實施方案1-45中任一項所述的分離的肽，其中X4是少于12個氨基酸的線性序列。47.根據(jù)實施方案1-46中任一項所述的分離的肽，其中X2是少于12個氨基酸的線性序列。48.根據(jù)實施方案1-47中任一項所述的分離的肽，其中X2和/或X4不包含正亮氨酸。49.根據(jù)實施方案1-48中任一項所述的分離的肽，其中X2不包含正亮氨酸。50.根據(jù)實施方案1-49中任一項所述的分離的肽，其中X2和/或X4僅包含天然氨基酸。51.根據(jù)實施方案1-50中任一項所述的分離的肽，其中X2僅包含天然氨基酸。52.根據(jù)實施方案1-51中任一項所述的分離的肽，其中X2在來源于HIV時僅包含天然氨基酸。53.根據(jù)實施方案1-52中任一項所述的分離的肽，其中X2和/或X4來源于HCV、CMV、HPV、流感病毒、腺病毒或小RNA病毒。54.包含獨立地在表1或表2中任一項所定義的X2或X4序列的肽用于在受試者中誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的用途。55.包含兩個肽單體的二聚體肽，其中每個肽單體如實施方案1-53中任一項所定義。56.根據(jù)實施方案55所述的二聚體肽，其中所述兩個肽單體是相同的。57.包含兩個以上根據(jù)實施方案1-53中任一項所述的肽的肽組合。58.編碼根據(jù)實施方案1-53中任一項所述的肽的分離的核酸或多核苷酸。59.包含根據(jù)實施方案58所述的核酸或多核苷酸的載體。60.包含根據(jù)實施方案59所述的載體的宿主細胞。61.一種免疫原性組合物，所述組合物包含與藥用稀釋劑或賦形劑以及任選地與免疫學(xué)佐劑組合的下列各項：至少一種根據(jù)實施方案1-53中任一項所述的肽，根據(jù)實施方案55-56中任一項所述的二聚體肽，根據(jù)實施方案57所述的肽組合，根據(jù)實施方案58所述的核酸或多核苷酸，或根據(jù)實施方案59所述的載體。62.根據(jù)實施方案61所述的免疫原性組合物，所述組合物采取疫苗組合物的形式。63.一種用于在受試者中誘導(dǎo)針對抗原的免疫應(yīng)答的方法，所述方法包括施用至少一種根據(jù)實施方案1-53中任一項所述的肽，根據(jù)實施方案55-56中任一項所述的二聚體肽，根據(jù)實施方案57所述的肽組合，根據(jù)實施方案58所述的核酸或多核苷酸，或根據(jù)實施方案59所述的載體；或根據(jù)實施方案61-62中任一項所述的組合物。64.一種用于在感染病毒的受試者中減輕和/或延緩所述病毒的病理作用的方法，所述方法包括施用有效量的至少一種根據(jù)實施方案1-53中任一項所述的肽，根據(jù)實施方案55-56中任一項所述的二聚體肽，根據(jù)實施方案57所述的肽組合，根據(jù)實施方案58所述的核酸或多核苷酸，或根據(jù)實施方案59所述的載體；或根據(jù)實施方案61-62中任一項所述的組合物。65.根據(jù)實施方案1-53中任一項所述的肽，所述肽用作藥物。66.根據(jù)實施方案1-53中任一項所述的肽，所述肽用于治療感染病毒的受試者中所述病毒的病理作用。序列表(粗體顯示的氨基酸表示可以用作本發(fā)明式I中定義的任意X2和/或X4的適當(dāng)?shù)目乖蛄?SEQIDNO：1：登記號AF009606；丙型肝炎病毒亞型1a聚蛋白基因，完整cds。MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGAEDGVNYATGNLPGCSFSIFLLALLSCLTVPASAYQVRNSSGLYHVTNDCPNSSIVYEAADAILHTPGCVPCVREGNASRCWVAVTPTVATRDGKLPTTQLRRHIDLLVGSATLCSALYVGDLCGSVFLVGQLFTFSPRRHWTTQDCNCSIYPGHITGHRMAWDMMMNWSPTAALVVAQLLRIPQAIMDMIAGAHWGVLAGIAYFSMVGNWAKVLVVLLLFAGVDAETHVTGGSAGRTTAGLVGLLTPGAKQNIQLINTNGSWHINSTALNCNESLNTGWLAGLFYQHKFNSSGCPERLASCRRLTDFAQGWGPISYANGSGLDERPYCWHYPPRPCGIVPAKSVCGPVYCFTPSPVVVGTTDRSGAPTYSWGANDTDVFVLNNTRPPLGNWFGCTWMNSTGFTKVCGAPPCVIGGVGNNTLLCPTDCFRKHPEATYSRCGSGPWITPRCMVDYPYRLWHYPCTINYTIFKVRMYVGGVEHRLEAACNWTRGERCDLEDRDRSELSPLLLSTTQWQVLPCSFTTLPALSTGLIHLHQNIVDVQYLYGVGSSIASWAIKWEYVVLLFLLLADARVCSCLWMMLLISQAEAALENLVILNAASLAGTHGLVSFLVFFCFAWYLKGRWVPGAVYAFYGMWPLLLLLLALPQRAYALDTEVAASCGGVVLVGLMALTLSPYYKRYISWCMWWLQYFLTRVEAQLHVWVPPLNVRGGRDAVILLMCVVHPTLVFDITKLLLAIFGPLWILQASLLKVPYFVRVQGLLRICALARKIAGGHYVQMAIIKLGALTGTYVYNHLTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSRMETKLITWGADTAACGDIINGLPVSARRGQEILLGPADGMVSKGWRLLAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTATQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGSRSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSSGGPLLCPAGHAVGLFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGVDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVSHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVSTDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENFPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYQEFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVITPAVQTNWQKLEVFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTGQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPGIPFVSCQRGYRGVWRGDGIMHTRCHCGAEITGHVKNGTMRIVGPRTCRNMWSGTFPINAYTTGPCTPLPAPNYKFALWRVSAEEYVEIRRVGDFHYVSGMTTDNLKCPCQIPSPEFFTELDGVRLHRFAPPCKPLLREEVSFRVGLHEYPVGSQLPCEPEPDVAVLTSMLTDPSHITAEAAGRRLARGSPPSMASSSASQLSAPSLKATCTANHDSPDAELIEANLLWRQEMGGNITRVESENKVVILDSFDPLVAEEDEREVSVPAEILRKSRRFARALPVWARPDYNPPLVETWKKPDYEPPVVHGCPLPPPRSPPVPPPRKKRTVVLTESTLSTALAELATKSFGSSSTSGITGDNTTTSSEPAPSGCPPDSDVESYSSMPPLEGEPGDPDLSDGSWSTVSSGADTEDVVCCSMSYSWTGALVTPCAAEEQKLPINALSNSLLRHHNLVYSTTSRSACQRQKKVTFDRLQVLDSHYQDVLKEVKAAASKVKANLLSVEEACSLTPPHSAKSKFGYGAKDVRCHARKAVAHINSVWKDLLEDSVTPIDTTIMAKNEVFCVQPEKGGRKPARLIVFPDLGVRVCEKMALYDVVSKLPLAVMGSSYGFQYSPGQRVEFLVQAWKSKKTPMGFSYDTRCFDSTVTESDIRTEEAIYQCCDLDPQARVAIKSLTERLYVGGPLTNSRGENCGYRRCRASGVLTTSCGNTLTCYIKARAACRAAGLQDCTMLVCGDDLVVICESAGVQEDAASLRAFTEAMTRYSAPPGDPPQPEYDLELITSCSSNVSVAHDGAGKRVYYLTRDPTTPLARAAWETARHTPVNSWLGNIIMFAPTLWARMILMTHFFSVLIARDQLEQALNCEIYGACYSIEPLDLPPIIQRLHGLSAFSLHSYSPGEINRVAACLRKLGVPPLRAWRHRARSVRARLLSRGGRAAICGKYLFNWAVRTKLKLTPIAAAGRLDLSGWFTAGYSGGDIYHSVSHARPRWFWFCLLLLAAGVGIYLLPNRSEQIDNO：2：HCV核心蛋白，H77，登記號AF009606Genbank編號：2316097>gi|2316098|gb|AAB66324.1|聚蛋白[丙型肝炎病毒亞型1a]MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPGCSFSIFLLALLSCLTVPASASEQIDNO：3：丙型肝炎病毒mRNA，完整cds；登記號M96362M72423，丙型肝炎病毒亞型1bMSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDIKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRAWAQPGYPWPLYGNEGLGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRKCGFADLEDGVLSCLTTPVSAYEVRNASGMYHVTNDCSNSSIVYEAADMIMHTPGCVPCVREDNSSRCWVALTPTLAARNASVPTTTLRRHVDLLVGVAAFCSAMYVGDLCGSVFLVSQLFTFSPRRHETVQDCNCSIYPGRVSGHRMAWDMMMNWSPTTALVVSQLLRIPQAVVDMVTGSHWGILAGLAYYSMVGNWAKVLIAMLLFAGVDGTTHVTGGAQGRAASSLTSLFSPGPVQHLQLINTNGSWHINRTALSCNDSLNTGFVAALFYKYRFNASGCPERLATCRPIDTFAQGWGPITYTEPHDLDQRPYCWHYAPQPCGIVPTLQVCGPVYCFTPSPVAVGTTDRFGAPTYRWGANETDVLLLNNAGPPQGNWFGCTWMNGTGFTKTCGGPPCNIGGVGNNTLTCPTDCFRKHPGATYTKCGSGPWLTPRCLVDYPYRLWHYPCTVNFTIFKVRMYVGGAEHRLDAACNWTRGERCDLEDRDRSELSPLLLSTTEWQVLPCSFTTLPALSTGLIHLHQNIVDIQYLYGIGSAVVSFAIKWEYIVLLFLLLADARVCACLWMMLLVAQAEAALENLVVLNAASVAGAHGILSFIVFFCAAWYIKGRLVPGAAYALYGVWPLLLLLLALPPRAYAMDREMAASCGGAVFVGLVLLTLSPHYKVFLARFIWWLQYLITRTEAHLQVWVPPLNVRGGRDAIILLTCVVHPELIFDITKYLLAIFGPLMVLQAGITRVPYFVRAQGLIRACMLARKVVGGHYVQMVFMKLAALAGTYVYDHLTPLRDWAHTGLRDLAVAVEPVVFSDMETKVITWGADTAACGDIILALPASARRGKEILLGPADSLEGQGWRLLAPITAY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VLWTSNSIVVFCGTSGTYGTGSWPDGADINLMPISEQIDNO：44>gi|73919134|ref|YP_308846.1|聚合酶PA[甲型流感病毒(A/NewYork/392/2004(H3N2))]MEDFVRQCFNPMIVELAEKAMKEYGEDLKIETNKFAAICTHLEVCFMYSDFHFINEQGESIVVELDDPNALLKHRFEIIEGRDRTMAWTVVNSICNTTGAEKPKFLPDLYDYKENRFIEIGVTRREVHIYYLEKANKIKSENTHIHIFSFTGEEIATKADYTLDEESRARIKTRLFTIRQEMANRGLWDSFRQSERGEETIEEKFEISGTMRRLADQSLPPKFSCLENFRAYVDGFEPNGCIEGKLSQMSKEVNAKIEPFLKTTPRPIKLPNGPPCYQRSKFLLMDALKLSIEDPSHEGEGIPLYDAIKCIKTFFGWKEPYIVKPHEKGINSNYLLSWKQVLSELQDIENEEKIPRTKNMKKTSQLKWALGENMAPEKVDFDNCRDISDLKQYDSDEPELRSLSSWIQNEFNKACELTDSIWIELDEIGEDVAPIEYIASMRRNYFTAEVSHCRATEYIMKGVYINTALLNASCAAMDDFQLIPMISKCRTKEGRRKTNLYGFIIKGRSHLRNDTDVVNFVSMEFSLTDPRLEPHKWEKYCVLEIGDMLLRSAIGQISRPMFLYVRTNGTSKVKMKWGMEMRRCLLQSLQQIESMIEAESSIKEKDMTKEFFENKSEAWPIGESPKGVEEGSIGKVCRTLLAKSVFNSLYASPQLEGFSAESRKLLLVVQALRDNLEPGTFDLGGLYEAIEECLINDPWVLLNASWFNSFLTHALKSEQIDNO：45>gi|73919060|ref|YP_308849.1|聚合酶PB2[甲型流感病毒(A/NewYork/392/2004(H3N2))]MERIKELRNLMSQSRTREILTKTTVDHMAIIKKYTSGRQEKNPSLRMKWMMAMKYPITADKRITEMVPERNEQGQTLWSKMSDAGSDRVMVSPLAVTWWNRNGPVASTVHYPKVYKTYFDKVERLKHGTFGPVHFRNQVKIRRRVDINPGHADLSAKEAQDVIMEVVFPNEVGARILTSESQLTITKEKKEELRDCKISPLMVAYMLERELVRKTRFLPVAGGTSSIYIEVLHLTQGTCWEQMYTPGGEVRNDDVDQSLIIAARNIVRRAAVSADPLASLLEMCHSTQIGGTRMVDILRQNPTEEQAVDICKAAMGLRISSSFSFGGFTFKRTSGSSVKKEEEVLTGNLQTLKIRVHEGYEEFTMVGKRATAILRKATRRLVQLIVSGRDEQSIAEAIIVAMVFSQEDCMIKAVRGDLNFVNRANQRLNPMHQLLRHFQKDAKVLFQNWGIEHIDSVMGMVGVLPDMTPSTEMSMRGIRVSKMGVDEYSSTERVWSIDRFLRVRDQRGNVLLSPEEVSETQGTERLTITYSSSMMWEINGPESVLVNTYQWIIRNWEAVKIQWSQNPAMLYNKMEFEPFQSLVPKAIRSQYSGFVRTLFQQMRDVLGTFDTTQIIKLLPFAAAPPKQSRMQFSSLTVNVRGSGMRILVRGNSPVFNYNKTTKRLTILGKDAGTLIEDPDESTSGVESAVLRGFLIIGKEDRRYGPALSINELSNLAKGEKANVLIGQGDVVLVMKRKRDSSILTDSQTATKRIRMAINSEQIDNO：46：CMV蛋白IE122：>gi|39841910|gb|AAR31478.1|UL122[人皰疹病毒5]MESSAKRKMDPDNPDEGPSSKVPRPETPVTKATTFLQTMLRKEVNSQLSLGDPLFPELAEESLKTFEQVTEDCNENPEKDVLAELGDILAQAVNHAGIDSSSTGHTLTTHSCSVSSAPLNKPTPTSVAVTNTPLPGASATPELSPRKKPRKTTRPFKVIIKPPVPPAPIMLPLIKQEDIKPEPDFTIQYRNKIIDTAGCIVISDSEEEQGEEVETRGATASSPSTGSGTPRVTSPTHPLSQMNHPPLPDPLARPDEDSSSSSSSSCSSASDSESESEEMKCSSGGGASVTSSHHGRGGFGSAASSSLLSCGHQSSGGASTGPRKKKSKRISELDNEKVRNIMKDKNTPFCTPNVQTRRGRVKIDEVSRMFRNTNRSLEYKNLPFTIPSMHQVLDEAIKACKTMQVNNKGIQIIYTRNHEVKSEVDAVRCRLGTMCNLALSTPFLMEHTMPVTHPPEVAQRTADACNEGVKAAWSLKELHTHQLCPRSSDYRNMIIHAQKFPKQVMVRIFSTNQGGFMLPIYETAAKAYAVGQFEQPTETPPEDLDTLSLAIEAAIQDLRNKSQSEQIDNO：126：>gi|4927721|gb|AAD33253.1|AF125673_2E7[人乳頭狀瘤病毒16型]MHGDTPTLHEYMLDLQPETTDLYCYEQLNDSSEEEDEIDGPAGQAEPDRAHYNIVTFCCKCDSTLRLCVQSTHMCSQKP實施例1下述實施例中所用的本發(fā)明的肽利用Sheppard，(1978)J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(化學(xué)學(xué)會和化學(xué)通信雜志)，539的Fmoc-策略通過Schafer-N作為C端酰胺而合成。細胞穿透測定將一組肽在N端生物素化，并且如下述圖表所示，將長度和類型不同的氨基酸組合添加到肽中序列盒X1，X3和X4。在來自一名個體獻血者的生長的細胞上檢測所述肽。本發(fā)明所述的肽的氨基酸序列的示意圖(每個X定義一段氨基酸序列)：X1X2X3X4X5SP_2至SP_17是來自HCV核心蛋白上特定天然結(jié)構(gòu)域的51n_生物素的變體。關(guān)于生物素化肽的細胞內(nèi)染色使用96孔U型底聚苯乙烯平板(NUNC，貨號：163320)進行人PBMCs染色。簡言之，將8ul表1或表2所述的N-或C-端生物素化的肽(即，對于每種肽檢測5mM，2.5mM和1.25mM)與40ul來自獻血者的PBMC(12.5x106個細胞/ml)一起在37℃溫育2小時。然后，細胞用150ulCellwash(BD，貨號：349524)洗滌3次，接著將每種細胞沉淀用100ul胰蛋白酶-EDTA(Sigma，貨號：T4424)重懸，然后在37℃溫育5分鐘。然后，將胰蛋白酶化的細胞用150ulCellwash(BD，貨號：349524)洗滌3次，接著用BDCytofix/CytopermTMplus(BD，貨號：554715)重懸，然后按照供應(yīng)商說明在4℃溫育20分鐘。然后，將細胞用150ulPermWash(BD，貨號：554715)洗滌2次。然后，將細胞用鏈霉抗生物素蛋白-APC(BD，貨號：554067)和抗-hCD11c(eBioscience，貨號：12-0116)按照供應(yīng)商說明在4℃染色30分鐘，目的是分別顯現(xiàn)生物素化的肽和樹突細胞。然后，將細胞用150ulPermWash洗滌3次，接著重懸在染色緩沖液(BD，貨號：554656)中，之后進行流式細胞術(shù)檢測。樹突細胞門控(gated)為在淋巴細胞區(qū)外的CD11c+事件(即，比淋巴細胞高的FSC&SSC信號)。在具有HTS上樣器(loader)的FACSCantoII流式細胞儀上共捕獲200000個細胞，并且對總細胞和樹突細胞繪制關(guān)于肽-熒光(即GeoMean)的直方圖。關(guān)于生物素化肽的細胞外染色使用96孔U型底聚苯乙烯平板(NUNC，貨號：163320)進行人PBMCs染色。簡言之，將8ul表1或表2所述的N-或C-端生物素化的肽(即，對于每種肽檢測5mM，2.5mM和1.25mM；所有的肽由Schafer制備)與40ul來自獻血者的PBMC(12.5x106個細胞/ml)一起在37℃溫育2小時。然后，細胞用150ulCellwash(BD，貨號：349524)洗滌3次，然后將細胞用鏈霉抗生物素蛋白-APC(BD，貨號：554067)和抗-hCD11c(eBioscience，貨號：12-0116)按照供應(yīng)商說明在4℃染色30分鐘，目的是分別顯現(xiàn)生物素化的肽和樹突細胞。然后，將細胞用150ulCellWash(BD，貨號：349524)洗滌3次，接著重懸在染色緩沖液(BD，貨號：554656)中，之后進行流式細胞術(shù)檢測。樹突細胞門控為在淋巴細胞區(qū)外的CD11c+事件(即，比淋巴細胞高的FSC&SSC信號)。在具有HTS上樣器(loader)的FACSCantoII流式細胞儀上共捕獲200000個細胞，并且對總細胞和樹突細胞繪制關(guān)于肽-熒光(即GeoMean)的直方圖。可以清楚看出在開頭、中間和末端添加精氨酸提高進入細胞的能力。觀察到精氨酸的變化決定進入細胞的能力，使用在開頭兩個和在中間兩個精氨酸獲得最好的結(jié)果-但是不同量的精氨酸的變化都顯示了良好的結(jié)果。下表所示的數(shù)據(jù)是每種檢測的肽的幾何平均值，其通過FACSDuva軟件計算。通過胰蛋白酶化(trypsinating)/Cytofix/Cytoperm的幾何平均值：表3如表4所示，本發(fā)明所述的肽具有通過細胞膜分配的能力。表4：在DC細胞上使用低濃度肽(208uM)的結(jié)果。結(jié)果以(關(guān)于BC16)降序分類。肽實施例2陽性CTL應(yīng)答可以備選地通過ELISPOT測定檢測。通過ELISPOT測定檢測人IFN-γ細胞毒性T-細胞(CTL)應(yīng)答簡言之，在第1天，將來自HCV患者的PBMC樣品在燒瓶(430000PBMCs/cm2)中在37℃，5％CO2以覆蓋量的培養(yǎng)基(RPMI1640FisherScientific；貨號：PAAE15-039，補充了L-谷氨酰胺(MedProbe貨號.13E17-605E)、10％胎牛血清(FBS)(FisherScientific貨號A15-101)和青霉素/鏈霉素(FisherAcientific貨號P11-010))溫育2小時，以允許單核細胞貼壁。分離非貼壁細胞，洗滌，并且在進一步使用之前冷凍在FBS中的10％V/VDMSO中。將貼壁細胞小心用培養(yǎng)基洗滌，然后在37℃在含有2μg/ml終濃度的hrGM-CSF(Xiamenamoytopbiotechco，貨號：3004.9090.90)和1μg/mlhrIL-4(Invitrogen，貨號：PHC0043)的培養(yǎng)基中溫育至第3天，然后在第6天重復(fù)該步驟。在第7天，向用0.5μg/孔抗人γ干擾素包被的ELISPOT(MilliporemultiscreenHTS)平板中添加培養(yǎng)的樹突細胞(每孔5000-10000個)，以及解凍的自體非貼壁細胞(每孔200000個)，抗原樣品(對于肽抗原終濃度為1-8ug/ml；對于伴刀豆球蛋白A(Sigma，貨號：C7275)或PHA(Sigma，貨號：L2769)終濃度為5ug/ml)和抗-無反應(yīng)性抗體(anti-Anergyantibodies，對于抗-PD-1(eBioscience，貨號：16-9989-82)和抗-PD-L1(eBioscience，貨號：16-5983-82)終濃度均為0.03-0.05ug/ml)。將平板溫育過夜，并且按照供應(yīng)商說明顯示斑點。在ELISPOT讀數(shù)儀(S5UV分析儀)上讀取斑點。表5：核心蛋白的ELISPOT表5-在具有來源于HCV蛋白的結(jié)構(gòu)域的支架肽上運行的IFN-gELISPOT的結(jié)果。與無肽和不相關(guān)對照肽相比，所述肽具有整體上更高量的T細胞斑點。這清楚地表明所述肽在HCV患者中具有積極的免疫學(xué)效應(yīng)。實施例3詳細的REVEAL&快速表位發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)對于下述HLA-種類檢測表6列出的九聚體的HLA結(jié)合性質(zhì)：HLA-A1，HLA-A2，HLA-A3，HLA-A11，HLA-A24，HLA-A29，HLA-B7，HLA-B8，HLA-B14，HLA-B15，HLA-B27，HLA-B35，HLA-B40。合成所述肽作為Prospector定制肽文庫。長度為8-15個氨基酸的肽以高平均純度的0.5-2mg的量合成。在100％的樣品上進行通過MALDI-TOF質(zhì)譜的質(zhì)量控制。REVEALTM結(jié)合測定檢測每種候選肽結(jié)合一種或多種I類MHC等位基因和穩(wěn)定MHC-肽復(fù)合物的能力。通過比較與高親和力和中等親和力T細胞表位的結(jié)合，可以鑒定蛋白序列中最可能的免疫原性肽。檢測是基于存在或不存在MHC-肽復(fù)合物的天然構(gòu)象。相對于陽性對照肽(其為已知的T細胞表位)，對每種肽給出評分。測試肽的評分定量報告為所述陽性對照肽產(chǎn)生的信號的百分數(shù)，并且該肽表示為具有推定的合格(pass)或不合格(fail)結(jié)果。通過包含中間對照肽確認測定的性能，已知所述中間對照肽以較弱的親和力結(jié)合所研究的等位基因。實施例4細胞內(nèi)染色：制備具有來源于HCV、流感病毒或CMV的X2和X4的本發(fā)明所述的肽，并在上述“細胞穿透測定”中所述的實驗中檢測細胞內(nèi)染色。對于相同的肽1-15的細胞外染色：肽編號抗原中值n1陰性對照1.00352支架中的陰性對照1.77203陽性對照9.15195HCV天然序列2.08216HCV2.20297HCV29.42128HCV3.06289HCV2.062310HCV(非支架)1.952711HCV(非支架)2.622312HCV(天然序列)1.761J13HCV16.80714HCV17.001615HCV(非支架)2.381219HCV1.371920HCV126.57結(jié)果：可以看出，與天然肽或在X1，X3和X5中具有其他氨基酸的肽相比，支架形式上的肽具有提高的攝入。