專利名稱：聚l-谷氨酸-芐酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化學合成領域，具體地涉及一種聚L-谷氨酸-芐酯/聚磷酸乙酯(PBLG-^-PEEP)嵌段共聚物的合成方法。
背景技術：
聚氨基酸是一類具有低毒、生物相容性好、容易被機體吸收和代謝等優(yōu)點的生物降解高分子，因此在醫(yī)學領域如藥物控釋、組織工程等方面具有廣泛的應用。但是其均聚物的水溶性較差，其應用具有一定的局限性。

聚磷酸酯是主鏈骨架類似于核酸和磷壁質(zhì)酸的高分子材料，主鏈上的磷酸酯鍵具有在生理條件下易水解或酶促分解的特點，具有良好的可降解性、生物相容性及低毒性，并且在一定條件下表現(xiàn)出溫敏性，可應用于藥物控釋、基因載體及組織工程等領域。作為藥物載體材料，聚磷酸酯能增加細胞的胞飲能力及藥物透過細胞膜的能力，使其易于直接鍵接藥物分子或增強藥物活性的氨基酸等組分，是一類理想的生物降解高分子材料。聚磷酸乙酯(Poly(ethyl ethylene phosphate), PEEP)是一種比較常見的親水性聚磷酸酯,具有很好的生物降解性和生物相容性，廣泛應用于藥物載體、基因傳導和組織工程中。綜上所述，將聚氨基酸與親水性聚磷酸乙酯進行共聚，能夠改善聚氨基酸的水溶性，得到具有特殊性質(zhì)的新型兩親嵌段共聚物，有關內(nèi)容未見文獻報導。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服聚氨基酸在水中溶解性較差的缺點，將疏水性聚氨基酸與親水性聚磷酸乙酯制成兩親嵌段共聚物，從而通過改變各鏈段的含量得到能控制溶解性的嵌段共聚物。作為疏水性鏈段的聚L-谷氨酸-芐酯的結(jié)構(gòu)式為
0 |H2CH2COOCH2^^；
C — CH — NH f H
作為親水性鏈段的聚磷酸乙酯的結(jié)構(gòu)式為
0
「丨丨nl
In
OC H3CH
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案是一種聚L-谷氨酸-芐酯/聚磷酸乙酯(PBLG-^-PEEP)嵌段共聚物的合成方法，方法如下將適量的端氨基聚磷酸乙酯(H2N-PEEP)和L-谷氨酸-芐酯環(huán)內(nèi)酸酐(BLG-NCA)分別溶解于CH2Cl2中，然后混合，室溫下攪拌反應12^48h,反應結(jié)束后，將產(chǎn)物滴加到乙醚中沉淀，2°C靜置12 18h，過濾，沉淀于30°C真空干燥得目標產(chǎn)物。其中，
端氨基聚磷酸乙酯(H2N-PEEP)與L-谷氨酸-芐酯環(huán)內(nèi)酸酐(BLG-NCA)的摩爾比為1:10 40 ；
端氨基聚磷酸乙酯與CH2Cl2的摩爾比為1:40-50 ；
L-谷氨酸-芐酯環(huán)內(nèi)酸酐與CH2Cl2的摩爾比為1:10-20。上述的聚L-谷氨酸-芐酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物的合成方法，所述的端氨基聚磷酸乙酯(H2N-PEEP)的分子量為3000 5000。上述的聚L-谷氨酸-芐酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物的合成方法，所述的端氨基聚磷酸乙酯的制備方法如下以辛酸亞錫Sn(Oct)2為催化劑，N-叔丁氧羰基乙醇胺 (BocNHCH2CH2-OH)為引發(fā)劑引發(fā)環(huán)狀磷酸乙酯(EEP)開環(huán)聚合，得到的中間產(chǎn)物端N-叔丁氧羰基聚磷酸乙酯(BocNH-PEEP)，在三氟乙酸(TFA)作用下脫去保護基叔丁氧羰基(Boc)，得到目標產(chǎn)物端氨基聚磷酸乙酯(H2N-PEEP)。本發(fā)明的有益效果是通過本發(fā)明實現(xiàn)了聚L-谷氨酸-芐酯與聚磷酸乙酯的共聚，得到了具有兩親性的聚L-谷氨酸-芐酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物。這種嵌段共聚物不僅能夠改善聚L-谷氨酸-芐酯的水溶性，同時疏水性聚L-谷氨酸-芐酯鏈段也能夠調(diào)節(jié)親水性聚磷酸乙酯的降解速度及周期，因此通過改變各鏈段的含量來得到能控制溶解性和降解性的嵌段共聚物。本發(fā)明制備的聚L-谷氨酸-芐酯/聚磷酸乙酯是一種兩親嵌段共聚物，可在水溶液中自組裝形成內(nèi)核疏水、外殼親水膠束。這種嵌段共聚物膠束能夠把疏水性藥物分子組裝到其疏水的核中，具有提高藥物在血液中的循環(huán)時間等作用，在藥物的控制釋放和靶向藥物傳遞等生物醫(yī)用領域具有很好的應用前景。


圖I是實施例I中合成的H2N-PEEP (A)和PBLG14-PEEP (B)的紅外光譜圖。圖2是實施例I中合成的BLG-NCA (A)和PBLG14-PEEP (B)的紅外光譜圖。圖3是實施例I中合成的BocNH-PEEP的1H NMR圖。圖4是實施例I中合成的H2N-PEEP的1H NMR圖。圖5是實施例I中合成的PBLG1-6-PEEP的1H NMR圖。圖6是實施例I中合成的H2N-PEEP的GPC曲線圖。圖7是實施例I中合成的PBLG14-PEEP的GPC曲線圖。圖8是實施例I中合成的PBLG14-PEEP形成的膠束粒徑分布圖。圖9是實施例2中合成的PBLG24-PEEP形成的膠束粒徑分布圖。圖10是實施例3中合成的PBLG34-PEEP形成的膠束粒徑分布圖。圖11是實施例4中合成的PBLG44-PEEP形成的膠束粒徑分布圖。
具體實施例方式實施例I 聚L-谷氨酸-芐酯/聚磷酸乙酯(PBLG14-PEEP)嵌段共聚物的合成
(一)端氨基聚磷酸乙酯(H2N-PEEP)的合成1、環(huán)狀磷酸乙酯(EEP)的合成
在500mL三口瓶中加入274. 66g (2mol)三氯化磷和250mL無水二氯甲烷，緩慢滴加124. 14g(2mol)無水乙二醇，滴加完畢后，室溫繼續(xù)反應30min，減壓蒸餾得到123. 2g無色液體為2-氯-1，3，2- 二氧磷雜環(huán)戊烷(產(chǎn)率49%，42 45°C /1600 Pa)。在250 mL圓底燒瓶中加入200 mL含有123. 2g 2-氯-1，3，2-二氧磷雜環(huán)戊烷的甲苯溶液，在40°C通O2反應48h。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲苯，減壓蒸餾得到77. 9g無色液體為
2-氯-2-氧-1，3，2-二氧磷雜環(huán)戊烷(產(chǎn)率56 %，88 90°C/107 Pa)。將77.9g (0. 55 mol) 2_氯_2_氧_1，3，2_ 二氧磷雜環(huán)戊烷溶于250 mL無水甲苯中，在_5°C和磁攪拌下,緩慢加入25. 3g (0. 55mol)無水乙醇和61. 6g (0. 605mol)乙二胺的混合溶液，滴加反應2h。反應結(jié)束后過濾，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲苯，減壓蒸餾得到50. 6g無色液體為2-乙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷雜環(huán)戊烷，即環(huán)狀磷酸乙酯(EEP)(產(chǎn)率61 % ,95 97V /107 Pa)。反應式如下
權(quán)利要求
1.一種聚L-谷氨酸-芐酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物的合成方法，其特征在于方法如下將適量的端氨基聚磷酸乙酯和L-谷氨酸-芐酯環(huán)內(nèi)酸酐分別溶解于CH2Cl2中，然后混合，室溫下攪拌反應12 48h，反應結(jié)束后，將產(chǎn)物滴加到乙醚中沉淀，2°C靜置12 18h，過濾，沉淀于30°C真空干燥得目標產(chǎn)物； 其中，端氨基聚磷酸乙酯與L-谷氨酸-芐酯環(huán)內(nèi)酸酐的摩爾比為1:1(T40。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的聚L-谷氨酸-芐酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物的合成方法，其特征在于所述的端氨基聚磷酸乙酯的分子量為3000飛000。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的聚L-谷氨酸-芐酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物的合成方法，其特征在于所述的端氨基聚磷酸乙酯的制備方法如下以辛酸亞錫為催化劑，N-叔丁氧羰基乙醇胺為引發(fā)劑引發(fā)環(huán)狀磷酸乙酯開環(huán)聚合，得到的中間產(chǎn)物端N-叔丁氧羰基聚磷酸乙酯，在三氟乙酸作用下脫去保護基叔丁氧羰基，得到目標產(chǎn)物端氨基聚磷酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聚L-谷氨酸-芐酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物的合成方法。采用的技術方案是將適量的端氨基聚磷酸乙酯和L-谷氨酸-芐酯環(huán)內(nèi)酸酐分別溶解于CH2Cl2中，然后混合，室溫下攪拌反應12~48h，反應結(jié)束后，將產(chǎn)物滴加到乙醚中沉淀，2℃靜置12~18h，過濾，沉淀于30℃真空干燥得目標產(chǎn)物。通過本發(fā)明得到了具有兩親性的聚L-谷氨酸-芐酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物，可在水溶液中自組裝形成內(nèi)核疏水、外殼親水的膠束，能夠把疏水性藥物分子組裝到其疏水的核中，具有提高藥物在血液中的循環(huán)時間等作用，在藥物的控制釋放和靶向藥物傳遞等生物醫(yī)用領域具有很好的應用前景。
文檔編號C08G69/42GK102731777SQ20121023166
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月6日
發(fā)明者吳秋華, 姜翠, 宋溪明, 康仁宇, 張國林 申請人:遼寧大學