甲基苯丙醇取代的6-胺基-β-環(huán)糊精衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種能形成陽離子的甲基苯丙醇取代的6-胺基取代的β-環(huán)糊精衍生物的制備方法。本方法是以β-環(huán)糊精為始料，通過6位碘（溴）代、胺基取代反應等三個步驟，分別制備6-[1-（4-甲基苯基）-1-丙醇)-胺基-6-去氧-β-環(huán)糊精即per-6-[1-(4-methylphenyl)-1-propanol]-amino-6-deoxy-β-cyclodextrin及6-[1-（3-甲基苯基）-1-丙醇)-胺基-6-去氧-β-環(huán)糊精即per-6-[1-(3-methylphenyl)-1-propanol]-amino-6-deoxy-β-cyclodextrin。
【專利說明】甲基苯丙醇取代的6-胺基-β -環(huán)糊精衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及能形成陽離子的1- (4-甲基苯基)-1-丙醇取代的6-胺基-β-環(huán)糊精衍生物的制備方法。本方法是以β_環(huán)糊精為始料，通過6位碘(溴)代、胺基取代反應等三個步驟，分別制備6-[1_ (4-甲基苯基)-1-丙醇)-胺基-6-去氧-β -環(huán)糊精即per-6-[1-(4-methylphenyl)-1-propanol]-amino-6-deoxy-β -cyclodextrin 及 6_[1_ (3-甲基苯基)-1-丙醇)-胺基-6-去氧-β -環(huán)糊精即 per_6_ [1-(3-methylphenyl)-1-propanol]-amino-6-deoxy- β -cyclodextrin 的方法。
【背景技術】
[0002]環(huán)糊精是一類天然環(huán)狀低聚糖化合物，常見的有α、β及Y-環(huán)糊精。其中環(huán)糊精最為常用，它是由七個a-D-葡萄糖單元經(jīng)I，4-糖苷鍵環(huán)狀連接而成。與其它環(huán)糊精一樣，其分子結構中含有一個親水性外表面和一個疏水性內孔洞，這一特性使其能與許多化合物形成內含復合物(包合物)。由于天然環(huán)糊精的水溶性有限，因此限制了它作為主體化合物與客體化合物形成包合物的能力。目前被廣泛使用的主要產(chǎn)品是其衍生物。正是由于它能與客體化合物包合物的特性，近年來，β-環(huán)糊精衍生物被廣泛應用于醫(yī)藥及食品領域包括增加藥物或客體化合物在水中的溶解度，提高藥物的生物利用度，增強藥物或客體化合物的穩(wěn)定性、安全性，降低藥物毒性、緩和藥物溶血性，控制藥物釋放速率，掩蓋不良氣味等等。
[0003]環(huán)糊精的結構特征決定了其的結構修飾主要針對其分子中的6，3，和4位。就其6位來說，它是修飾成 疏水性及決定“內洞”深度的重要位子，可通過醚化、酯化、氧化、交聯(lián)等化學反應制備6-醚、硫醚、胺類等具有不同機能的衍生物。β -環(huán)糊精衍生物與客體化合物形成包合物的性質及機能包括在水中的溶解度取決于環(huán)糊精6及3，4位的取代基團。β-環(huán)糊精衍生物與離子型目標化合物形成的包合物在水中的溶解度還取決于目標化合物及β_環(huán)糊精衍生物的離子類型。需用強調的是，環(huán)糊精與客體化合物并非是由分子中原子間的共價鍵形成包合物，而是分子間的空間作用形成的。因此包合物具有客體化合物原有的一切功能。
[0004]本發(fā)明的目的是依據(jù)β_環(huán)糊精的結構特征，發(fā)明一種即能形成陽離子即-N+H2-的6-胺基取代基的β -環(huán)糊精衍生物，同時，在6位基團中引入一個-OH基團使其增加與帶陽離子的客體化合物客體化合物包括藥物在水中很容易形成溶解度很好的包合物。下述就以β_環(huán)糊精為始料，通過6位6位碘(溴)代、胺基取代反應等三個步驟，分別制備6-[1- (4-甲基苯基)-1-丙醇)-胺基-6-去氧- β -環(huán)糊精即per-6-[l-(4_methylphenyl)-1-propanol]-amino-6-deoxy-β -cyclodextrin 及 6- [1- (3-甲基苯基)-1-丙酉享)_ 胺基-6-去氧-β -環(huán)糊精即 per_6_ [1-(3-methylphenyl)-1-propanol]-amino-6-deoxy - β -cyclodextrin的方法進行闡述。

【發(fā)明內容】
[0005]本發(fā)明是依據(jù)β_環(huán)糊精的結構特征，旨在提供一種能形成陽離子的6-胺基取代基的β_環(huán)糊精衍生物，使其即可與帶陽離子的客體化合物又可以與陰離子型的客體化合物包括藥物在水中形成溶解度很好的包合物。本發(fā)明的β_環(huán)糊精衍生物分別是6_[1- (4-甲基苯基)-1-丙醇)-胺基-6-去氧- β -環(huán)糊精即 per_6_[1-(4-methyIpheny
I)-1-propanol] -amino-6-deoxy- β -cyclodextrin 及 6_[1_ (3_ 甲基苯基)_1_ 丙酉享)-胺基-6-去氧- β-環(huán)糊精艮P per-6-[l- (3-methylphenyl) -1-propanol] -amino-6-deoxy-β —cyclodextrin。
[0006]b_環(huán)糊精(I)按 Baer, H H, Berenguel, k ? 等(Xhrbohydr.Res.1992' 228, 307)的方法通過PPh3進行6位全碘代得到6-碘(溴)-6-去氧- β -環(huán)糊精(2)?；衔?再經(jīng)過胺基取代反應分別生成6-[1_ (4-甲基苯基)-1-丙醇)-胺基-6-去氧- β -環(huán)糊精(3)及6-[1_ (3-甲基苯基)-1_丙醇)_胺基-6-去氧-β-環(huán)湖精(4)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0007]圖1:化合物3和4的制備路線。
【具體實施方式】
[0008]下面結合實施例描述本發(fā)明的實現(xiàn)方案。
[0009]實施例1:
6~鵬~6~去氧-β -環(huán)糊精(2)的制備
以 β-環(huán)糊精(I)為始料，依據(jù) Baer HH等(Carbohydr.Res.228: 307-314)的方法合成化合物2。實驗產(chǎn)率為92%。
[0010]6-[1- (4-甲基苯基)-1-丙醇)]-胺基-6-去氧~β -環(huán)糊精(3)的制備
化合物2 (0.38毫摩爾)中加入1- (4-甲基苯基)-1-丙醇胺(125毫摩爾)，攪拌并
加熱至80 0C,反應48小時。之后反應液冷卻至室溫，加入5毫升甲基叔丁基醚，過濾沉淀物并用10X10毫升的丙酮洗滌，真空干燥即得淡黃色固體化合物3，得率82%。[R]d +62° (c=1.0 in DMF at 25。C) ; LC-ESIMS m/ζ [Μ + 2]2+/2，[Μ + 3]3+/3 ； 1H NMR δ ppm (400MHz, CD3SOCD3) 7.26( d, / = 7.5Hz, 14Η), 7.12 (d, J= 7.5Hz, 14Η), 4.91 (bd, 7Η,Η-1), 3.72 (m, 7Η, Η_5)，3.68 (m, 7Η, Η_3)，3.65 (m, 7Η, Η_2)，3.41 (overlap),2.63 (d, J = 12.5Hz, 7Η, H-α )，2.56 (d, J = 12.5Hz, 7Η, Η-β ), 2.12 (s, 21Η,CH3)，1.92 (m, 28Η).6-[1~ (4-甲基苯基)-1-丙醇)]-胺基-6-去氧-β -環(huán)糊精(4)的制備 化合物4的制備方法參考化合物3的制備方法。
【權利要求】
1.一種能形成陽離子的甲基苯丙醇取代的6-胺基取代的β-環(huán)糊精衍生物的制備方法。
2.本方法是以β_環(huán)糊精為始料，通過6位碘(溴)代、胺基取代反應等三個步驟，分別制備6-[1- (4-甲基苯基)-1-丙醇)-胺基-6-去氧-β -環(huán)糊精即per_6-[1-(4-methylphenyl) -1-propanol] -amino-6-deoxy- β -eyelodextrin 及 6_[1_ (3_ 甲基苯基)-1-丙酉享胺基-6-去氧-β -環(huán)糊精艮P per_6_[1-(3-methylphenyl)-1-propanol]-amino-6-deoxy -β —cycl odextrin。
【文檔編號】C08B37/16GK103588906SQ201210293696
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年8月17日 優(yōu)先權日:2012年8月17日
【發(fā)明者】鄧京振 申請人:上海瑞創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司