一種含有多柔比星結(jié)構(gòu)的聚合物的制備和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了含有多柔比星結(jié)構(gòu)的聚合物的以及制備方法和用途。該含有多柔比星結(jié)構(gòu)的聚合物比其他形式的藥物或藥劑在治療年齡相關(guān)性黃斑變性的效果更佳。
【專利說明】一種含有多柔比星結(jié)構(gòu)的聚合物的制備和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明公開了含有多柔比星結(jié)構(gòu)的聚合物以及該聚合物的制備方法和用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 多柔比星是一種抗有絲分裂并且極具細(xì)胞毒性的藥物。多柔比星能成功抑制多種 惡性腫瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤、兒童惡性腫瘤及成人實(shí)體瘤。其作用 機(jī)理是藥物可穿透進(jìn)入細(xì)胞，與染色體結(jié)合。藥物結(jié)構(gòu)中的平面環(huán)插入堿基對之間從而與 DNA結(jié)合形成復(fù)合物，嚴(yán)重干擾DNA合成、DNA依賴性RNA合成和蛋白質(zhì)合成。但通過該機(jī) 制產(chǎn)生抗增生作用所需的多柔比星濃度比臨床治療中腫瘤部位的藥物濃度要高。此外多柔 比星還與氧化還原作用有關(guān)，可參與反應(yīng)得到細(xì)胞毒化合物，如過氧化物、活性的氫氧基和 過氧化氧等。多柔比星的作用部位可能在細(xì)胞膜，目前多柔比星針對各種疾病的藥效學(xué)作 用還沒有在科學(xué)界達(dá)成共識(shí)，針對每種疾病的作用機(jī)制都沒有共性，有待進(jìn)一步的科學(xué)研 究得以解釋。
[0003] 多柔比星目前應(yīng)用廣泛，但是在臨床角度往往需要將其變成鹽，例如多柔比星，常 見藥用形式是鹽酸多柔比星，即需變成鹽酸鹽，因多柔比星本身溶解度很低，不轉(zhuǎn)化成鹽的 形式，無法應(yīng)用。而變成鹽酸鹽后，多柔比星的藥效學(xué)功能大幅下降，因此這給臨床應(yīng)用帶 來很大困難。
[0004] 多柔比星的另一個(gè)缺點(diǎn)是由于本身強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，因此本身的毒性很大，經(jīng)常 在使用后10天左右出現(xiàn)明顯的骨髓抑制，使用一周后，即可一表現(xiàn)非常明顯的胃腸道不良 反應(yīng)和心臟毒性，因此用藥時(shí)須精準(zhǔn)計(jì)算后才能應(yīng)用，而且此藥的半哀期很短，同樣給應(yīng)用 帶來局限。
[0005] 本發(fā)明的制備方法，可以使制備的含有多柔比星的新結(jié)構(gòu)在水中溶解，延長半衰 期，此制備方法一并解決了應(yīng)用局限性，并使其在年齡相關(guān)性黃斑變性疾病中發(fā)揮非常好 的作用效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的內(nèi)容如下：
[0007] 本發(fā)明公開了下式I所示的多柔比星偶聯(lián)的多嵌段聚合物，其結(jié)構(gòu)如下：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 如下式所示的結(jié)構(gòu)中含有多柔比星的聚合物，其結(jié)構(gòu)如下：
2. 權(quán)利要求1的聚合物，其中聚合物中的聚乙二醇分子量為100-200000, W= 1-500之 間的整數(shù)，優(yōu)選W = 1-300之間的整數(shù)，η = 1-300,優(yōu)選1-200的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求1的聚合物的制備方法，其特征在于： 1) 含有肼基和甲氧基結(jié)尾的聚乙二醇A和多柔比星反應(yīng)得到B，其中W= 1-500的整 數(shù)，優(yōu)選1-300 ; 2) 化合物B與聚癸二酸均聚物C反應(yīng)得到最終產(chǎn)物； 其中 η = 1-300,優(yōu)選 1-200 ;
化合物A ;
聚合物B ;
聚癸二酸均聚物C。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中所述化學(xué)步驟1-2選用溶劑選自：苯、甲苯、吡陡、四氫呋 喃、三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲 酰胺中的一種或多種。
5. 權(quán)利要求1的化合物可以制備成適于局部給藥的納米制劑，微球制劑，植入體。
6. 權(quán)利要求5所述局部為玻璃體注射給藥或眼部其他方式給藥。
7. 權(quán)利要求1的化合物的用途，用途為制備治療眼部疾病的藥物。
8. 權(quán)利要求1的化合物的用途，用途為制備治療眼部年齡相關(guān)性疾病的藥物。
9. 權(quán)利要求8的化合物的用途，用途為制備治療視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜年齡相關(guān)性疾病的藥 物。
10. 權(quán)利要求8的化合物的用途，用途為制備治療年齡相關(guān)性黃斑病變疾病的藥物。
【文檔編號】C08G81/00GK104109247SQ201310022069
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2013年1月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月15日
【發(fā)明者】張雅珍, 李鐵力, 白毅 申請人:張雅珍