本發(fā)明涉及具有顯著療效作用的降壓藥纈沙坦的一種制備方法。

背景技術(shù)：
纈沙坦是一種非肽類血管緊張素II(AngII)受體拮抗劑藥物，在已上市的這類藥物中，已成為一線用藥最為廣泛的品種。目前，纈沙坦的合成，公開的報道文獻有：[J].J.Med.chem.1991.34：2525-2547；[P].US.53995781995-03-21[P].US.20061490792006-07-06綜合相關(guān)文獻，具體過程如下：1.以L-纈氨酸為起始原料，經(jīng)過無水甲醇與氯化亞砜的酯化，得到L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽。2.L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽，在碳酸鉀的作用下，與溴代沙坦聯(lián)苯縮合，生成N-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(CAS：482577-59-3)，俗稱仲胺甲酯鹽酸鹽。3.仲胺甲酯鹽酸鹽，在碳酸鉀的作用下，以正戊酰氯進行?；?，生成N-正戊?；?N-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-L-纈氨酸甲酯(CAS：137863-90-2)，俗稱酰胺甲酯。4.酰胺甲酯，在疊氮化鈉與催化劑的體系中，完成四氮唑化反應(yīng)，生成N-(1-氧戊基)-N-[[2‘-(1H-四氮唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-L-纈氨酸甲酯(CAS：137863-17-3)，俗稱纈沙坦甲酯，再經(jīng)堿水解，得到纈沙坦。仲胺甲酯鹽酸鹽、酰胺甲酯、纈沙坦甲酯具體結(jié)構(gòu)分別如下：(仲胺甲酯鹽酸鹽)(仲胺甲酯鹽酸鹽N-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽)(酰胺甲酯)(酰胺甲酯N-[2’-(N一三苯甲基)-四唑-5-基]-[(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-甲基]-N-戊酰-L-纈氨酸甲酯)(纈沙坦甲酯)本合成路線中，最為關(guān)鍵的技術(shù)環(huán)節(jié)是酰胺甲酯的四氮唑化反應(yīng)，它直接左右著纈沙坦的質(zhì)量與成本。在酰胺甲酯的四氮唑化反應(yīng)環(huán)節(jié)，目前成功使用的是采用烷基氯化錫(三甲基氯化錫或三丁基氯化錫)參與的四氮唑化反應(yīng)，還有以三乙胺鹽酸鹽為催化劑的工藝。對于前者，雖然可使反應(yīng)完全，至酰胺甲酯殘留0.5％以下，但屬于高毒性、高污染、高成本化學(xué)品，特別是反應(yīng)之后形成的有機錫廢水，很難進行有效處理，給環(huán)保造成很大壓力，屬于淘汰取締的方案。以三乙胺鹽酸鹽為催化劑的工藝，目前已成功實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，但由于本身催化活性的限制，反應(yīng)不能完全！通過延長反應(yīng)時間，反應(yīng)體系纈沙坦甲酯的轉(zhuǎn)化率也不高，尚有25％左右的酰胺甲酯的殘留，還有的是10％左右的相關(guān)雜質(zhì)產(chǎn)物。目前，三乙胺鹽酸鹽的四氮唑催化制備纈沙坦的方案，最明顯的短板是四氮唑化反應(yīng)完成后，直接進行堿水解！65％的纈沙坦甲酯水解了，25％的未反應(yīng)的酰胺甲酯也水解了，10％的相關(guān)雜質(zhì)也水解了，最終導(dǎo)致纈沙坦成品收率只有72％。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有合成工藝的上述缺點和不足，提供一種高收率，低成本的三乙胺鹽酸鹽催化下的纈沙坦的合成方法。本發(fā)明為解決上述提出的問題所采用解決方案為：以仲胺甲酯鹽酸鹽為起始原料：1.經(jīng)過酰氯化制得酰胺甲酯；2.再經(jīng)過三乙胺鹽酸鹽催化下的四氮唑反應(yīng)，得到纈沙坦甲酯，同時有效分離出未反應(yīng)的酰胺甲酯；3.纈沙坦甲酯堿水解得到纈沙坦。本發(fā)明公開了一種纈沙坦的制備方法，其中，按照如下步驟操作：1...