本申請(qǐng)要求來自2014年4月10日提交的國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2014/033580的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，該國(guó)際申請(qǐng)的內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。

發(fā)明領(lǐng)域

本披露涉及雙官能環(huán)狀化合物以及用于它們的合成的工藝。特別地，本發(fā)明涉及衍生自5和6碳多元醇的還原布朗斯特酸催化脫水的環(huán)狀化合物以及其中制備這些環(huán)狀化合物的工藝。

背景

傳統(tǒng)上，已經(jīng)由石油衍生的原料制備了聚合物和商品化學(xué)品。然而，隨著油貯迅速地耗盡并且伴隨地變得更難以接近，從生物衍生的資源開發(fā)可再生或“綠色”替代材料的緊迫性已經(jīng)是許多目前研究的先鋒，特別地在對(duì)于常規(guī)石油衍生的對(duì)應(yīng)物的商業(yè)上可行的替代物的作用上，或者用于產(chǎn)生如從化石、不可再生的源產(chǎn)生的相同材料。

對(duì)于此類材料的生物衍生的或可再生的替代原料的最豐富種類之一是碳水化合物。然而，碳水化合物通常不適合現(xiàn)在的高溫工業(yè)方法。與具有低官能度的石油基、疏水的脂肪族或芳香族的原料相比，碳水化合物(如糖)是復(fù)雜的、多官能化的親水材料。其結(jié)果是，研究人員已經(jīng)尋求生產(chǎn)以下生物基化學(xué)品，這些生物基化學(xué)品源自碳水化合物，但是它們是較小高度官能化的，包括更穩(wěn)定的雙官能化合物，如2,5-呋喃二甲酸(FDCA)、乙酰丙酸、以及1,4:3,6-雙脫水己糖醇。

1,4:3,6-雙脫水己糖醇(在此還被稱為異己糖醇)衍生自可再生資源如谷物基多糖以及通過它們的水解獲得的糖。異己糖醇為一類衍生自相應(yīng)的還原糖醇的脫水的二環(huán)呋喃二醇，例如，分別地D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、以及D-艾杜糖醇被脫水并且被環(huán)化成A)異山梨醇、B)異甘露糖醇、以及C)異艾杜糖醇，它們的結(jié)構(gòu)在方案1中說明。

方案1：異甘露糖醇A、異山梨醇B、和異艾杜糖醇C的結(jié)構(gòu)。

通過常規(guī)技術(shù)(如使用硫酸)將糖醇脫水為異己糖醇典型地導(dǎo)致多種不令人希望的副產(chǎn)物的產(chǎn)生。此類副產(chǎn)物與所希望的異己糖醇以及其他呋喃衍生物的分離仍然是復(fù)雜的且昂貴的。此外，這些副產(chǎn)物呈現(xiàn)不令人希望的產(chǎn)率損失。因此，一種可以產(chǎn)生較少副產(chǎn)物以及較高產(chǎn)率的所希望產(chǎn)物、以及在組成可計(jì)量性上是較好的方法將是受歡迎的。

發(fā)明概述

本披露部分地描述了一種用于從5或6碳多元醇制備環(huán)狀衍生物產(chǎn)物的方法。該方法涉及：使5或6碳多元醇與單獨(dú)地或者與一種或多種其他酸催化劑組合的還原布朗斯特酸、在足以將該5或6碳多元醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)環(huán)狀分子內(nèi)脫水產(chǎn)物的溫度和時(shí)間下發(fā)生反應(yīng)，使得該糖醇的至少70％或75％被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)環(huán)狀脫水產(chǎn)物。該方法可進(jìn)一步包括借助于至少色譜法、結(jié)晶、和蒸餾來純化這些脫水產(chǎn)物。在該反應(yīng)完成后立即、而不需要經(jīng)受純化或脫色操作，該反應(yīng)產(chǎn)物混合物具有以下外觀和不透明度，該外觀和不透明度范圍是從具有中棕色至淺蜜色的至少半透明到透明的、澄清的或接近水白色的液體(即，在無色和澄清度上接近水)。換言之，該反應(yīng)產(chǎn)物混合物展現(xiàn)出相對(duì)于使用常規(guī)硫酸催化劑制備的反應(yīng)產(chǎn)物更淺且更半透明的顏色。

在不同的實(shí)施例中，這些環(huán)狀脫水產(chǎn)物包括1,4-脫水葡萄糖醇(1,4脫水山梨糖醇)、一種或多種2,5-脫水葡萄糖醇(2,5脫水山梨糖醇)、1,4:2,5-脫水甘露糖醇、1,4-脫水木糖醇、或1,4:3,6-雙脫水己糖醇(如異山梨醇、異甘露糖醇、異艾杜糖醇或雙-2,5-(羥甲基)-四氫呋喃(THF二醇))中的至少一種。在其中山梨糖醇、甘露糖醇或艾杜糖醇是該5或6碳多元醇的示例性實(shí)施例中，該產(chǎn)物混合物包括作為主要產(chǎn)物的異山梨醇、異甘露糖醇、或異艾杜糖醇以及作為次要產(chǎn)物的脫水山梨糖醇中的至少一種。在其中木糖醇是該5或6碳多元醇的實(shí)施例中，該主要反應(yīng)產(chǎn)物是1,4-脫水木糖醇。在其中1,2,5,6己四醇是該5或6碳糖多元醇的實(shí)施例中，THF-二醇是該主要產(chǎn)物。

本發(fā)明方法的另外的特征和優(yōu)點(diǎn)將披露于以下詳細(xì)說明中。應(yīng)理解的是上述概述以及以下詳細(xì)說明和實(shí)例都僅代表本發(fā)明，并且旨在提供用于理解如所要求保護(hù)的本發(fā)明的綜述。

附圖簡(jiǎn)要說明

圖1是一幅曲線圖，該曲線圖示出了使用膦酸(H₃PO₃)催化劑(2mol.％催化劑負(fù)載量)在不同反應(yīng)溫度下山梨糖醇轉(zhuǎn)化率的相對(duì)百分比以及產(chǎn)物組成可計(jì)量性的百分比。

圖2是一幅曲線圖，該曲線圖示出了使用膦酸催化劑(5mol.％催化劑負(fù)載量)在不同反應(yīng)溫度下山梨糖醇轉(zhuǎn)化率的相對(duì)百分比以及產(chǎn)物組成可計(jì)量性的百分比。

圖3是曲線圖，該曲線圖示出了使用膦酸催化劑(10mol.％催化劑負(fù)載量)在不同反應(yīng)溫度下山梨糖醇轉(zhuǎn)化率的相對(duì)百分比以及產(chǎn)物組成可計(jì)量性的百分比。

圖4是一幅曲線圖，該曲線圖示出了使用膦酸催化劑(13mol.％催化劑負(fù)載量)在不同反應(yīng)溫度下異山梨醇產(chǎn)率的相對(duì)百分比以及產(chǎn)物組成可計(jì)量性的百分比。

圖5是一幅曲線圖，該曲線圖示出了使用膦酸催化劑(15mol.％催化劑負(fù)載量)在不同反應(yīng)溫度下異山梨醇產(chǎn)率的相對(duì)百分比以及產(chǎn)物組成可計(jì)量性的百分比。

圖6是一幅曲線圖，該曲線圖示出了使用膦酸催化劑(20mol.％催化劑負(fù)載量)在不同反應(yīng)溫度下異山梨醇產(chǎn)率的相對(duì)百分比以及產(chǎn)物組成可計(jì)量性的百分比。

圖7和8是出于比較的曲線圖，這些曲線圖示出了使用常規(guī)催化劑硫酸(H₂SO₄)分別在1.0mol.％和0.5mol.％催化劑負(fù)載量下在不同反應(yīng)溫度下山梨糖醇轉(zhuǎn)化率的相對(duì)百分比以及產(chǎn)物組成可計(jì)量性的百分比。

圖9是一幅照片，該照片示出了含有來自使用不同種類酸催化劑進(jìn)行的山梨糖醇脫水的產(chǎn)物混合物的廣口瓶，以及對(duì)于每種產(chǎn)物混合物各自的不透明度和顏色外觀，從左至右各自的不透明度和顏色外觀范圍是從不透明的深棕色-黑色至半透明的蜜色至透明的淺黃色。如從左至右示出的，每種樣品是使用A)常規(guī)硫酸(1mol.％H₂SO₄)；B)0.5mol.％H₂SO₄；C)20mol.％H₃PO₃；D)10mol.％H₃PO₃；以及E)5mol.％H₃PO₃，各自在>5托的壓力下在140℃下持續(xù)2h制備的產(chǎn)物。

圖10是含有在本反應(yīng)中使用的熔融的山梨糖醇原料的容器的照片。作為對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)，該山梨糖醇具有主要透明的白色顏色。

圖11是含有將山梨糖醇轉(zhuǎn)化為異山梨醇的脫水反應(yīng)的產(chǎn)物樣品的三個(gè)瓶子的照片。從左至右，所使用的催化劑：A)0.1mol.％H₂SO₄；B)0.1mol.％Bi(OTf)₃；和C)5mol.％H₃PO₃。該照片示出了相對(duì)于其他兩種樣品使用膦酸制備的樣品的顯著的產(chǎn)物顏色削減。

圖12是比較樣品的兩個(gè)瓶子的照片，這些樣品含有用對(duì)-TsOH(深色不透明顏色(左))和用10mol％H₃PO₃、120℃、3h(淺/澄清的透明的(右))制備的木糖醇至1,4-脫水木糖醇的脫水反應(yīng)的產(chǎn)物。

圖13是含有用10mol％H₃PO₃、140℃、3h的脫水反應(yīng)的樣品產(chǎn)物的瓶子的照片。

圖14是含有用10mol％H₃PO₃、150℃、3h的脫水反應(yīng)的樣品產(chǎn)物的瓶子的照片。

圖15A、15B、和15C是瓶子的照片，這些瓶子含有分別用20mol％H₃PO₃、140℃、2h，(15A)，20mol％H₃PO₃、150℃、2h，(15B)，以及10mol％H₃PO₃、150℃、3h，(15C)的脫水的樣品產(chǎn)物。

圖16A和16B是瓶子的照片，這些瓶子含有分別用1mol％H₂SO₄、110℃、3h，(16A)，以及0.5mol％H₂SO₄、130℃、3h，(16B)脫水的對(duì)比樣品產(chǎn)物。

發(fā)明的詳細(xì)說明

I.發(fā)明說明

本披露描述了一種方法，該方法可以在由5或6碳多元醇的脫水反應(yīng)制備的產(chǎn)物混合物中改進(jìn)顏色并且增加組成可計(jì)量性?？傮w上，該方法涉及使5或6碳多元醇與還原布朗斯特酸催化劑在足以將該5或6碳多元醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)環(huán)狀分子內(nèi)脫水產(chǎn)物的溫度和時(shí)間下發(fā)生反應(yīng)。該酸催化劑在足以將基本上所有的該5或6碳多元醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)分子內(nèi)脫水產(chǎn)物(例如，1,4-脫水葡萄糖醇(又常稱為1,4脫水山梨糖醇)、一種或多種2,5-脫水葡萄糖醇(又常稱為2,5脫水山梨糖醇)、1,4:2,5-脫水甘露糖醇、1,4-脫水木糖醇、或1,4:3,6-雙脫水己糖醇)的溫度下具有在約1與約3(±0.5)之間的pKa。該酸催化劑可以是單獨(dú)地或者與2)路易斯酸、或3)固相酸催化劑組合的1)還原布朗斯特酸。

除了該脫水產(chǎn)物外，所產(chǎn)生的反應(yīng)產(chǎn)物混合物可具有一種或多種縮聚產(chǎn)物。該反應(yīng)產(chǎn)物混合物的組成的成分可計(jì)量為大于約70％或約75％的水平。在該反應(yīng)完成后立即、而不必須經(jīng)受隨后的純化或脫色操作，該反應(yīng)產(chǎn)物混合物具有不透明度和顏色外觀，該不透明度和顏色外觀范圍是從具有中棕色至淺蜜色的至少半透明或一直到透明的、澄清的或接近無色透明或水白色的液體。(參見例如，圖9、11、和12。)換言之，該方法能夠產(chǎn)生相對(duì)于常規(guī)反應(yīng)體系更潔凈的初始產(chǎn)物混合物，并且該初始產(chǎn)物混合物含有更可鑒別的組分以及更少混雜的聚合副產(chǎn)物。

在此描述的這些方法通過使用膦酸(H₃PO₃)(還被稱為磷酸(phosphorus acid))進(jìn)行5或6碳多元醇至它們相應(yīng)環(huán)狀衍生物的脫水來進(jìn)行例示。不像先前已經(jīng)用于使5或6碳多元醇脫水的磷酸(H₃PO₄)和其他布朗斯特酸如硫酸，膦酸具有較高的1.30的pKa并且還充當(dāng)還原劑，其中隨著反應(yīng)混合物中另一種化學(xué)物種的還原，膦酸被氧化為磷酸。因此，膦酸是還原布朗斯特酸的實(shí)例。此類酸的還原電勢(shì)允許它們用作還原劑和質(zhì)子供體兩者。還原酸的其他實(shí)例是具有式R(H₂PO₃)的膦酸(其中R是烷基或芳基部分)的有機(jī)衍生物、以及磺酸(H₂SO₃)和其相應(yīng)有機(jī)衍生物。

盡管作為酸催化劑不進(jìn)行廣泛探索，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)還原布朗斯特酸如膦酸可以單獨(dú)地或者與其他布朗斯特或路易斯酸催化劑組合使用用于以顯著優(yōu)點(diǎn)將5或6碳多元醇轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)環(huán)狀雙官能衍生物材料。首先，用還原布朗斯特酸催化的反應(yīng)可顯著地減少不想要的顏色體的形成，這些不想要的顏色體引起由使用常規(guī)或普通布朗斯特酸催化劑如硫酸的反應(yīng)制成的產(chǎn)物混合物的典型的深色著色。其次，還原布朗斯特酸催化劑可以增加該反應(yīng)的產(chǎn)物組成可計(jì)量性(即，它可以將更多的該5或6碳多元醇轉(zhuǎn)化為難下定義的環(huán)狀衍生物)，同時(shí)維持有利的轉(zhuǎn)化活性水平。在操作方面，H₃PO₃的一些特定優(yōu)點(diǎn)是它可以作為可以使該反應(yīng)的更大控制成為可能的固體引入在反應(yīng)中，并且具有比硫酸的pKa更高的pKa(約1)，對(duì)于隨后的下流純化步驟該反應(yīng)介質(zhì)不需要用顯著量的堿進(jìn)行中和。較高的pK_a還限制副產(chǎn)物形成的程度。因此，膦酸的使用向反應(yīng)性和隨后的純化操作兩者賦予優(yōu)點(diǎn)。

這些特征可以通過減少或消除對(duì)于常常復(fù)雜且昂貴的純化和/或脫色產(chǎn)物的下游操作的需要而導(dǎo)致制造成本節(jié)省。典型地，在將5或6碳多元醇制成為它們的相應(yīng)脫水產(chǎn)物后，使該產(chǎn)物混合物經(jīng)受一系列后反應(yīng)純化工藝。這些工藝可包括，例如，酸的急冷或中和、過濾、離子交換色譜法、以及去除殘余顏色的碳拋光。這些步驟中的每一個(gè)可以是昂貴的且耗時(shí)的。在此描述的本發(fā)明催化劑系統(tǒng)和反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是它可以最小化或消除這些步驟(例如，中和、鹽處理、陽離子色譜法、以及減輕顏色的碳精制)中的一個(gè)或多個(gè)。盡管如此，雖然不要求，但該方法可進(jìn)一步包括使用例如色譜法、結(jié)晶、或蒸餾來純化這些脫水產(chǎn)物，以便實(shí)現(xiàn)更高品質(zhì)或純度的產(chǎn)物。

本發(fā)明方法的另一個(gè)有利的特征是將從至少80％至基本上所有的該5或6碳多元醇起始材料轉(zhuǎn)化為相應(yīng)分子內(nèi)脫水產(chǎn)物的能力，同時(shí)將縮聚產(chǎn)物在該反應(yīng)產(chǎn)物混合物中的相對(duì)濃度維持在低水平下(小于總產(chǎn)物的25％)。在某些實(shí)施例中，縮聚產(chǎn)物在該反應(yīng)產(chǎn)物混合物中的相對(duì)濃度可以是小于約20％(例如，令人希望地在約15％、17％、或18％下)。該反應(yīng)可以產(chǎn)生至少50％的脫水產(chǎn)物產(chǎn)率；典型地該產(chǎn)率是約75％-80％或更大。在某一有利的實(shí)施例中，該產(chǎn)率可以在約85％、88％或90％至約95％、98％、或99％之間的范圍中。

如在所附照片(例如，圖9-15A-C)中定性地示出的，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行的反應(yīng)顯示了在這些樣品中較淺的顏色。該反應(yīng)產(chǎn)物混合物展現(xiàn)出相對(duì)于使用在≥0.1mol％的催化劑負(fù)載量下的常規(guī)酸催化劑如硫酸(圖11、16A和16B)代替該還原膦酸催化劑持續(xù)相同時(shí)間和溫度制備的反應(yīng)產(chǎn)物，更淺且更半透明的顏色外觀。我們相信這種現(xiàn)象起因于與使用硫酸(例如，在≥0.1mol.％的催化劑負(fù)載量下)制備的產(chǎn)物混合物相比，在該產(chǎn)物混合物中減少的顏色體形成和累積水平。

可以在各種不同5或6碳多元醇物種至它們相應(yīng)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化中使用膦酸催化劑。根據(jù)某些實(shí)施例，該5或6碳多元醇可以是，例如，山梨糖醇、甘露糖醇、艾杜糖醇、木糖醇、以及1,2,5,6-己四醇(HTO)。例如，借助于山梨糖醇至脫水山梨糖醇、然后至異山梨醇的分子內(nèi)脫水環(huán)化將山梨糖醇轉(zhuǎn)化為異山梨醇。在另一個(gè)實(shí)例中，木糖醇可以直接被脫水為1,4-脫水木糖醇。可替代地，HTO被脫水地環(huán)化為外消旋的THF二醇。

可以在相對(duì)于該5或6碳多元醇的濃度約1mol.％或2mol.％至約15mol.％或20mol.％、或者其中范圍值的任何組合的催化劑負(fù)載量下使用膦酸。在某些其他實(shí)施例中，該膦酸是在相對(duì)于所述5或6碳多元醇的濃度在從約5mol.％或7mol.％至約10mol.％或13mol.％的范圍中的催化劑負(fù)載量下。

該反應(yīng)時(shí)間可以是最高達(dá)約3小時(shí)，但是典型地為了使顏色體形成最小化，這些反應(yīng)時(shí)間是更短的，在約1至2小時(shí)之間。

該反應(yīng)溫度可以在從約100℃直到約180℃的范圍中。典型地，該反應(yīng)溫度是在從約110℃或120℃至約150℃或160℃的范圍內(nèi)。

為了獲得最佳的產(chǎn)物產(chǎn)率，在約5托至約100托的操作壓力下在真空下進(jìn)行該脫水反應(yīng)。典型地，該操作壓力是在約10托至約30托之間、優(yōu)選在約12或15托至約20或25托之間。

1.組成可計(jì)量性

當(dāng)5或6碳多元醇通過酸催化劑脫水時(shí)，一些不容易鑒別的副產(chǎn)物形成，意思是形成有不被鑒別為具體的環(huán)狀脫水衍生物物種的產(chǎn)物(例如，不是異己糖醇或脫水山梨糖醇化合物)。這些難以鑒別的副產(chǎn)物包括聚合縮合物和顏色體，這兩者將不想要的顏色和不透明度給予該反應(yīng)混合物。如在此使用的“可計(jì)量性”是產(chǎn)物混合物的百分比的量度，該產(chǎn)物混合物可以被定量地鑒別為環(huán)狀脫水衍生化合物之一并且因此排除不被鑒別為環(huán)狀脫水產(chǎn)物的縮聚物、顏色體或其他物種(例如，呋喃化合物)。根據(jù)本發(fā)明方法的有利的特征，使用膦酸使5或6碳多元醇脫水導(dǎo)致具有高可計(jì)量性的產(chǎn)物混合物，尤其相對(duì)于硫酸催化的脫水。

圖1-3示出了使用在不同催化劑負(fù)載量水平下的膦酸(H₃PO₃)催化劑在不同反應(yīng)溫度(x軸)下轉(zhuǎn)化為某一反應(yīng)產(chǎn)物的山梨糖醇的百分比(山梨糖醇轉(zhuǎn)化率)(右y軸)以及被鑒別為可計(jì)量產(chǎn)物的那些產(chǎn)物的百分比(可計(jì)量性)(左y軸)。在每種情況下，該反應(yīng)時(shí)間是三個(gè)小時(shí)。對(duì)應(yīng)的山梨糖醇轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物可計(jì)量性受到溫度相反地影響。較高的溫度導(dǎo)致較高的山梨糖醇轉(zhuǎn)化率但是還導(dǎo)致較低的產(chǎn)物可計(jì)量性。例如，圖1示出了對(duì)于使用2mol.％H₃PO₃催化劑在約110℃下的反應(yīng)，該山梨糖醇轉(zhuǎn)化率僅僅是約83％，而該產(chǎn)物可計(jì)量性是幾乎100％；然而，在160℃的溫度下，該轉(zhuǎn)化率量是幾乎100％，但是該產(chǎn)物可計(jì)量性下降至約88％。無論催化劑的負(fù)載率如何，這個(gè)整體趨勢(shì)保持，如在圖2和3中示出的。

圖4、5、和6比較了在分別13mol.％、15mol.％、和29mol.％的膦酸催化劑負(fù)載量下、隨著不同反應(yīng)溫度(x軸)異山梨醇的百分比產(chǎn)率(異山梨醇產(chǎn)率)(右y軸)以及被鑒別為是可計(jì)量組分的產(chǎn)物的百分比(可計(jì)量性)(左y軸)。在每種情況下，該反應(yīng)時(shí)間是三個(gè)小時(shí)。像在圖1-3中，相對(duì)于山梨糖醇轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物可計(jì)量性，該異山梨醇的百分比產(chǎn)率和百分比產(chǎn)物可計(jì)量性是相反地相關(guān)的。異山梨醇產(chǎn)率傾向于隨著上升溫度增加，而產(chǎn)物可計(jì)量性減小。

在某些實(shí)施例中，該膦酸催化劑能夠維持約60％的異山梨醇產(chǎn)率，同時(shí)伴隨地使得能夠?qū)崿F(xiàn)接近完全的山梨糖醇轉(zhuǎn)化率(>95％)。圖1-3的膦酸催化反應(yīng)顯示了100％的山梨糖醇轉(zhuǎn)化率。這些結(jié)果有利地與來自硫酸催化的圖7和8的反應(yīng)的類似結(jié)果(>93％山梨糖醇轉(zhuǎn)化率)進(jìn)行比較。

總的來說，該數(shù)據(jù)表明了可以控制或者調(diào)節(jié)時(shí)間、溫度、以及催化劑負(fù)載量以使所希望的目標(biāo)產(chǎn)率、產(chǎn)物可計(jì)量性、和顏色平衡且最優(yōu)化。較高的催化劑負(fù)載量在相對(duì)低溫下促進(jìn)該5或6碳多元醇至其相應(yīng)脫水產(chǎn)物的迅速轉(zhuǎn)化，但是具有可計(jì)量性的損失。

例如，在相對(duì)低的水平催化劑(例如，圖1中～2mol.％、或者圖2中～5mol.％)下，該5或6碳多元醇轉(zhuǎn)化率(同時(shí)是可接受的)可要求較高溫度來幫助實(shí)現(xiàn)大于約50％-70％的更高轉(zhuǎn)化率，同時(shí)維持良好的產(chǎn)物可計(jì)量性水平(≥85％)。在中等催化劑水平(例如，圖3中～10mol.％至圖4中～13mol.％或圖5中～15mol.％)下，還可需要使用較高溫度和較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間。在高催化劑水平(例如，圖6中～20mol.％)下，然而，較低溫度或較短反應(yīng)時(shí)間可幫助減少或最小化顏色體積增，同時(shí)維持異山梨醇產(chǎn)物的高產(chǎn)率。

該膦酸催化劑就產(chǎn)物可計(jì)量性和異山梨醇產(chǎn)率而言在功能上表現(xiàn)至少等于硫酸，如在圖4和7的比較中分別呈現(xiàn)的。常規(guī)硫酸具有對(duì)于異山梨醇約60％-67％的最大產(chǎn)率、以及約75％-78％的產(chǎn)物可計(jì)量性。圖4示出了以13mol.％H₃PO₃、150℃催化的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了約86％的產(chǎn)物可計(jì)量性，該產(chǎn)物可計(jì)量性與在圖7中描繪的1mol.％硫酸催化相比是約10％改進(jìn)。

2.顏色減輕

在另一個(gè)方面，圖9示出了分別對(duì)于硫酸(即，A)1mol.％；B)0.5mol.％)、以及膦酸(即，C)20mol.％；D)10mol.％；以及E)5mol.％)在不同催化劑負(fù)載量下制備的五種脫水產(chǎn)物混合物的并排比較。這些硫酸催化的樣品的外觀在顏色上是非常深色的(像黑焦油一樣)且不透明的。這些膦酸催化的樣品表現(xiàn)為中等至淺的顏色以及半透明至透明的。這些樣品中的每一種的特寫圖示出于圖11-16中。圖10示出了含有熔融的山梨糖醇原料(具有半透明淺顏色)的容器，該原料充當(dāng)對(duì)比基準(zhǔn)。

表1呈現(xiàn)了來自在不同溫度和時(shí)間下運(yùn)行的、使用膦酸作為催化劑在不同負(fù)載量水平下的山梨糖醇脫水反應(yīng)的數(shù)據(jù)匯總。

表1.

圖13-15是示出了在表1中的一些相應(yīng)樣品的顏色減輕的圖像。在圖13中，該樣品產(chǎn)物是來自使用10mol.％H₃PO₃、140℃、3小時(shí)的脫水反應(yīng)。這種樣品的顏色是透明的中等黃色。在圖14中，該樣品產(chǎn)物是用10mol.％H₃PO₃、150℃、3小時(shí)制備的。在較高溫度的情況下，該顏色看起來更深，因?yàn)樵谠摶旌衔镙^高部分的顏色體。

圖15A、15B、和15C是分別用20mol.％H₃PO₃、140℃、2h，(15A)，20mol.％H₃PO₃、150℃、2h，(15B)，以及10mol.％H₃PO₃、150℃、3h，(15C)制備的一組樣品脫水產(chǎn)物。該系列的照片說明了甚至在高催化劑負(fù)載量、高溫度和延長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間下，這些產(chǎn)物具有琥珀色至深蜜色，這比如在圖16A和16B(分別用1mol.％H₂SO₄、110℃、3h，(16A)以及0.5mol.％H₂SO₄、130℃、3h，(16B))中用硫酸常規(guī)制備的樣品的顏色顯著地表現(xiàn)更好。甚至在低催化劑負(fù)載量和較低溫度的情況下，該產(chǎn)物混合物在外觀上是不透明的、深棕色至黑色。根據(jù)某些實(shí)施例，據(jù)信約10mol.％的膦酸在催化活性上相當(dāng)于約1mol.％的硫酸。

3.糖醇

A.–山梨糖醇

本發(fā)明方法對(duì)于加工異己糖醇并且制備它們的脫水產(chǎn)物是有幫助的。確切地，該方法對(duì)于使用山梨糖醇的還原布朗斯特酸催化脫水以伴隨的高產(chǎn)物可計(jì)量性和相伴的顏色體削減來產(chǎn)生脫水山梨糖醇和異山梨醇將是有價(jià)值的。

出于說明目的，表2匯總了根據(jù)本發(fā)明方法的實(shí)施例在不同反應(yīng)條件下山梨糖醇的催化脫水反應(yīng)的結(jié)果。在實(shí)例1-26中，這些脫水反應(yīng)使用在范圍從約2mol.％至約20mol.％的若干不同催化劑負(fù)載量水平下的膦酸(H₃PO₃)。這些反應(yīng)是在約110℃至約180℃之間的不同溫度下、在約2或3小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行。如這些結(jié)果示出，該膦酸催化的若干實(shí)例可以總體上產(chǎn)生良好的山梨糖醇至異山梨醇的轉(zhuǎn)化率(例如，～65％-100％)，連同對(duì)于該產(chǎn)物混合物改進(jìn)的組成可計(jì)量性水平，這些轉(zhuǎn)化率與如在對(duì)比實(shí)例1-10中示出的使用強(qiáng)布朗斯特酸如硫酸(H₂SO₄)作為催化劑的反應(yīng)可比較。就產(chǎn)物可計(jì)量性和顏色衰減而言，膦酸催化劑還勝過耐水、強(qiáng)路易斯酸催化劑如三氟甲磺酸鉍(Bi(OTf)₃)，如在對(duì)比實(shí)例11-13中呈現(xiàn)的。

膦酸展現(xiàn)出固有地還原能力和抗氧化劑行為?？梢援a(chǎn)生良好的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物可計(jì)量性兩者的作為催化劑的膦酸的獨(dú)特效用和顯著性能特征示出于標(biāo)記為具有抗氧化劑的還原酸的部分的實(shí)例1和2中。在這些樣品中較高的異山梨醇產(chǎn)率和顏色減輕能力突出顯示了膦酸作為還原劑當(dāng)以較高酸濃度存在時(shí)的有益影響。

實(shí)例3和4比較了另一種抗氧化劑酸如抗壞血酸，該抗壞血酸具有的pKa值接近于膦酸的pKa值。這些實(shí)例示出了膦酸可以將山梨糖醇完全轉(zhuǎn)化(100％)，同時(shí)產(chǎn)生可接受量的異山梨醇，并且仍然維持約70％的組成可計(jì)量性，相比之下，關(guān)于這些參數(shù)，單獨(dú)使用抗壞血酸的反應(yīng)表現(xiàn)不好。雖然產(chǎn)物可計(jì)量性水平對(duì)于抗壞血酸單獨(dú)樣品是高的，但是不幸地這是相對(duì)低的山梨糖醇轉(zhuǎn)化率和幾乎沒有異山梨醇產(chǎn)率的結(jié)果。

據(jù)信該膦酸作為用于脫水環(huán)化的催化劑并且作為幫助減輕在該產(chǎn)物中顏色發(fā)展的還原劑兩者起作用。從附圖中的實(shí)例和結(jié)果來看，用于這些脫水反應(yīng)的操作條件的有利范圍可以包括具有約2mol％或5mol％至約10mol％或20mol％(取決于反應(yīng)時(shí)間和溫度)的濃度的膦酸。對(duì)于最佳的反應(yīng)結(jié)果應(yīng)該平衡較長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間和較高的溫度。

某些參數(shù)從表2中的說明性實(shí)例中是可辨別的。總體上，在低溫(例如，110℃-120℃)和中間反應(yīng)時(shí)間(例如，～2-3h)下，較高濃度(即，15-20mol.％)的膦酸對(duì)于山梨糖醇轉(zhuǎn)化率、產(chǎn)物可計(jì)量性、以及顏色減輕表現(xiàn)較好。在低濃度(例如，≤5％)的膦酸下，可能需要較高的反應(yīng)溫度(例如，>130℃)和/或延長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間(>2h)以實(shí)現(xiàn)足夠的山梨糖醇轉(zhuǎn)化率，盡管產(chǎn)物可計(jì)量性改進(jìn)并且顏色體削減總體上是并發(fā)的。在中間濃度(例如，6mol.％-10mol.％-13mol.％)的膦酸下，山梨糖醇轉(zhuǎn)化率在較高溫度(例如，140℃-150℃)下可以是顯著的，盡管縮短反應(yīng)時(shí)間以最大化產(chǎn)物可計(jì)量性并且減輕顏色體積增。在短反應(yīng)時(shí)間(<2h)下，該反應(yīng)不容易促進(jìn)高的山梨糖醇轉(zhuǎn)化率，但是顏色體形成是可忽略的。在中等至高溫度(例如，～130℃-150℃)下，減少反應(yīng)時(shí)間以便避免在產(chǎn)物組成可計(jì)量性和/或顏色體聚集上的下降。

具有催化劑負(fù)載量、溫度、和時(shí)間的不同組合的某些實(shí)例展現(xiàn)出特別有利的結(jié)果。這表明了在組合的酸系統(tǒng)中的潛在改進(jìn)。

表2.在不同條件下山梨糖醇的催化脫水反應(yīng)的匯總。

*具有1000ppm的抗壞血酸

B.–甘露糖醇

在另一個(gè)實(shí)施例中，膦酸催化劑同樣可以有助于用于從甘露糖醇制備異甘露糖醇的脫水反應(yīng)，與來自制備異山梨醇的膦酸催化反應(yīng)的有益結(jié)果一致(即，改進(jìn)的可計(jì)量性和顏色體削減)。在用于制備異甘露糖醇的當(dāng)前工藝下，該脫水環(huán)化反應(yīng)是至少170℃(該前體甘露糖醇的熔融溫度)進(jìn)行。常規(guī)合成工藝使用強(qiáng)酸(例如，硫酸、磺酸、路易斯酸)催化劑產(chǎn)生了稀少的異甘露糖醇產(chǎn)率，其中相伴產(chǎn)生巨大量的聚合物或副產(chǎn)物。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明將膦酸應(yīng)用于異甘露糖醇合成時(shí)，膦酸的催化活性足夠強(qiáng)以進(jìn)行脫水環(huán)化，但是足夠弱以阻止聚合以及隨后顯著量的縮聚物的產(chǎn)生。

進(jìn)一步地，膦酸展現(xiàn)出顯著提高的異甘露糖醇產(chǎn)率和整體產(chǎn)物可計(jì)量性。方案2概述了使用常見布朗斯特酸H₂SO₄以及根據(jù)本發(fā)明還原布朗斯特酸H₃PO₃的甘露糖醇至異甘露糖醇的酸催化脫水環(huán)化。

方案2.

在類似的操作條件下，從該膦酸催化實(shí)現(xiàn)的異甘露糖醇的百分比產(chǎn)率(～60％-70％)顯著大于(～2X-3X)源自該硫酸催化的產(chǎn)率(～20％-25％)。

可替代地，方案3示出了分別使用1)0.1-1mol.％對(duì)-TsOH、170℃、1-2h，以及2)5mol.％H₃PO₃、170℃、1-2h的甘露糖醇的脫水環(huán)化的對(duì)比示意圖。對(duì)-甲苯磺酸(對(duì)-TsOH)催化反應(yīng)的異甘露糖醇產(chǎn)率是約20％-28％，具有60％-72％的產(chǎn)物可計(jì)量性、并且具有深棕色、渾濁顏色。H₃PO₃介導(dǎo)的反應(yīng)的異甘露糖醇產(chǎn)率是可比較的(約23％-41％下)，但是該產(chǎn)物可計(jì)量性更大(73％-82％)，并且該混合物示出了更淺的微紅至橙色透明外觀。

方案3.

表3匯總了使用兩種酸催化劑在不同條件下的甘露糖醇脫水環(huán)化的一些結(jié)果。

該弱布朗斯特酸膦酸產(chǎn)生了與該強(qiáng)布朗斯特酸對(duì)-甲苯磺酸相當(dāng)?shù)漠惛事短谴籍a(chǎn)率。進(jìn)一步地，膦酸示出了比對(duì)-甲苯磺酸顯著更大的該產(chǎn)物混合物中的產(chǎn)物可計(jì)量性以及顏色體的減少。

C.-1，2，5，6-己四醇(HTO)

在另一個(gè)方面，本披露還描述了一種用于以與以上描述的工藝類似的方式制備呋喃脫水產(chǎn)物的工藝。特別地，該工藝涉及1，2，5，6-己四醇(HTO)至外消旋-THF-二醇的脫水環(huán)化。

在另一個(gè)實(shí)施例中，可以在1，2，5，6-己四醇(HTO)至THF-二醇的酸介導(dǎo)的環(huán)化中使用膦酸，例如描述于國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枺篜CT/US2014/33580，“R-葡萄糖苷、糖醇、還原的糖醇、以及還原的糖醇的呋喃衍生物的合成(Synthesis of R-Glucosides,Sugar alcohols,Reduced Sugar Alcohols,and Furan Derivatives of Reduced Sugar Alcohols)”(其內(nèi)容通過引用結(jié)合在此)中。還衍生自山梨糖醇?xì)浣猓?,2,5,6-HTO是用于通過閉環(huán)制備THF-二醇的替代多元醇起始材料。

圖11是比較了由1,2,5,6-HTO制備的三種THF-二醇樣品的照片。從左至右，這些樣品是使用硫酸(一種常規(guī)催化劑)、三氟甲磺酸鉍(一種三氟甲磺酸鹽)(路易斯酸)、以及膦酸制備的。相對(duì)于三氟甲磺酸鉍、或硫酸，在使用膦酸制成的樣品中觀察到顯著程度的顏色減輕。該膦酸催化的樣品是澄清的或接近水白色的(即，透明的且?guī)缀趸蛲耆珶o色，像潔凈的水)，而在中間的該路易斯酸樣品是半透明的但是仍然相當(dāng)?shù)S色的，并且硫酸樣品是不透明的且棕黑色顏色。

D.–1,4-脫水木糖醇

在另一個(gè)實(shí)施例中，膦酸催化劑同樣可以有助于用于從木糖醇制備1,4-脫水木糖醇的脫水反應(yīng)，具有與來自山梨糖醇/甘露糖醇至異己糖醇的膦酸催化脫水類似的結(jié)果(即，改進(jìn)的可計(jì)量性和顏色體削減)。為了誘導(dǎo)木糖醇的脫水環(huán)化，該反應(yīng)至少130℃、并且在至少100托的真空下進(jìn)行。強(qiáng)布朗斯特或路易斯酸(例如，硫酸、磺酸、路易斯酸)催化劑的使用產(chǎn)生了高轉(zhuǎn)化率和極好的1,4-脫水木糖醇產(chǎn)率；然而，其中同時(shí)產(chǎn)生如在產(chǎn)物顏色上觀察的相當(dāng)大量的聚合物或副產(chǎn)物。當(dāng)膦酸用于使木糖醇脫水地環(huán)化時(shí)，該酸強(qiáng)度足以誘導(dǎo)環(huán)化，但是不足以實(shí)現(xiàn)顯著量的副產(chǎn)物的聚合和產(chǎn)生。進(jìn)一步地，膦酸展現(xiàn)出顯著提高的產(chǎn)率和產(chǎn)物可計(jì)量性。方案3概述了使用常見布朗斯特酸H₂SO₄和還原布朗斯特酸H₃PO₃的甘露糖醇至異甘露糖醇的酸催化脫水環(huán)化。

在圖12的照片中，我們比較了使用兩種不同催化劑進(jìn)行的木糖醇脫水的結(jié)果。在每種樣品中，根據(jù)方案4中示出的方程式使約100g木糖醇發(fā)生反應(yīng)。

方案4.

該第一反應(yīng)使用1mol.％對(duì)-TsOH(常規(guī)催化劑)、在140℃下、持續(xù)1h、在75托下。該第二反應(yīng)使用5mol.％H₃PO₃、在150℃下、持續(xù)1h、在75托下。對(duì)于～92mol.％1,4-脫水木糖醇的產(chǎn)率，在每個(gè)反應(yīng)中的木糖醇被完全轉(zhuǎn)化(100％)。該用對(duì)-TsOH催化劑的反應(yīng)產(chǎn)生了不透明的、深色著色的產(chǎn)物樣品(左)；而相比之下，該用H₃PO₃催化劑的反應(yīng)制備了透明的、淺著色(幾乎水白色)產(chǎn)物(右)。

II.實(shí)例

以下實(shí)例說明了根據(jù)本發(fā)明從一些代表性5或6碳多元醇制備環(huán)狀脫水產(chǎn)物，以及用于減輕這些產(chǎn)物混合物的顏色并且改進(jìn)其組成可計(jì)量性的相關(guān)有利的特性。

實(shí)例1：由膦酸或硫酸介導(dǎo)的山梨糖醇至異山梨醇的脫水

山梨糖醇脫水通用程序：向配備有PTFE涂覆的磁力攪拌棒的500mL、三頸圓底燒瓶中裝入200g山梨糖醇(1.10mol)和2-20mol％膦酸。如下裝配該燒瓶的頸：在左邊將短路徑冷凝器附接到100mL玻殼接收器上，在中心將套設(shè)的熱電偶套管適配器螺紋連接到熱電偶，并且在右邊是磨口玻璃塞。將該混合物加熱至在130℃與150℃之間的溫度，在5與10托之間的真空下持續(xù)1-3小時(shí)。在完成之后，冷卻該產(chǎn)物基質(zhì)，斷掉真空，并且測(cè)量產(chǎn)物和水(泡接收器)的重量。使用衍生方法化(-OH乙?；?通過氣體色譜法進(jìn)行分析。

實(shí)例2：由膦酸或硫酸介導(dǎo)的甘露糖醇至異甘露糖醇的脫水

甘露糖醇脫水通用程序：向配備有PTFE涂覆的磁力攪拌棒的500mL、三頸圓底燒瓶中裝入200g甘露糖醇(1.10mol)和5-10mol％膦酸。如下裝配該燒瓶的頸：在左邊將短路徑冷凝器附接到100mL玻殼接收器上，在中心將套設(shè)的熱電偶套管適配器螺紋連接到熱電偶，并且在右邊是磨口玻璃塞。將該混合物加熱至150℃，在5與10托之間的真空下持續(xù)2-3小時(shí)。在完成之后，冷卻該產(chǎn)物基質(zhì)，斷掉真空，并且測(cè)量產(chǎn)物和水(泡接收器)的重量。使用樣品衍生化(-OH乙?；?方法通過氣體色譜法進(jìn)行分析。

實(shí)例3：由膦酸或?qū)妆交撬峤閷?dǎo)的木糖醇至1,4-脫水木糖醇的脫水

實(shí)驗(yàn)的：向配備有PTFE涂覆的磁力攪拌棒的250mL、三頸圓底燒瓶中裝入100g山梨糖醇(0.657mol)和5％膦酸或1mol％對(duì)-甲苯磺酸。如下裝配該燒瓶的頸：在左邊將短路徑冷凝器附接到100mL玻殼接收器上，在中心將套設(shè)的熱電偶套管適配器螺紋連接到熱電偶，并且在右邊是磨口玻璃塞。將該膦酸混合物加熱至150℃的溫度并且將該對(duì)-甲苯磺酸混合物加熱至140℃，在5與10托之間的真空下持續(xù)1小時(shí)。在完成之后，冷卻該產(chǎn)物基質(zhì)，斷掉真空，并且測(cè)量產(chǎn)物和水(泡接收器)的重量。使用衍生化(-OH乙?；?方法通過氣體色譜法進(jìn)行分析，該分析披露了在每種產(chǎn)物混合物中大約91％mol的1,4-脫水木糖醇產(chǎn)率。

實(shí)例4：1,2,5,6-己四醇(HTO)至外消旋-bHMTHF的脫水

實(shí)驗(yàn)的：向配備有PTFE涂覆的磁力攪拌棒的500mL三頸圓底燒瓶中裝入300g由～42wt.％1,2,5,6-己四醇(HTO)組成的中間相的灰白色油、以及3.44g膦酸(H₃PO₃，相對(duì)于HTO為5mol％)。將一個(gè)頸用磨口玻璃接頭加蓋，中心具有裝配有熱電偶的套設(shè)的熱電偶套管適配器，并且最后將短路徑冷凝器附接到干冰冷卻的250mL梨形接收器上。在劇烈攪拌的同時(shí)，在真空(20托)下將該混合物加熱至150℃持續(xù)4小時(shí)。在這個(gè)時(shí)間后，斷掉該真空并且將殘余的淺著色油冷卻，并且稱量，提供了3.06g。GC分析給予了95mol％的該HTO已經(jīng)轉(zhuǎn)化為bHMTHF，具有88％mol產(chǎn)率。

已總體地并借助于實(shí)例詳細(xì)地描述了本發(fā)明。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明不必然限于特定披露的實(shí)施例，而是在不脫離如由以下權(quán)利要求或其等效物(包括目前已知或有待開發(fā)的其他等效組分，它們可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)使用)所定義的本發(fā)明的范圍的情況下可以作出修改和變化。因此，除非變化另外脫離本發(fā)明的范圍，否則這些變化應(yīng)被解釋為被包括在此。