Ras-Raf-Mek-Erk細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)被認(rèn)為是一種由激活的受體酪氨酸激酶(RTKs)(如ErbB家族、PDGF、FGF和VEGF(Sebolt-Leopold,J.S.和Herrera,R.,自然評論.癌癥(Nat.Rev.Cancer),41:937-947,2004；Kolch,W.,自然評論.分子細(xì)胞生物學(xué)(Nat.Rev.Mol.CellBiol.),61:827-837,2005))向細(xì)胞內(nèi)部傳輸增殖、存活、生長和分化信號的中心信號通路(module)。該信號通路軸心(signalingaxis)包括存在高度同源亞型的Ras、Raf、Mek(促分裂原活化蛋白激酶激酶)，和Erk(細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶)蛋白。Ras蛋白(例如，H-Ras、N-Ras和K-Ras)是21kDa的在RTKs的細(xì)胞內(nèi)激酶域的鄰近位點處被激活的GTP酶。Raf激酶(例如，RafA、RafB和RafC)是Ras的中下游效應(yīng)物，所述效應(yīng)物通過結(jié)合到負(fù)載GTP的Ras而被激活。Raf激酶在兩個緊密相鄰的絲氨酸殘基(Mek1的情況下所述兩個緊密相鄰的絲氨酸殘基是S218和S222)上使Meks(Mek1和Mek2)磷酸化。Meks是雙重特異性蘇氨酸/酪氨酸激酶，所述Meks使Erks的TXY基序之內(nèi)的蘇氨酸和酪氨酸殘基磷酸化，其中T代表蘇氨酸，Y代表酪氨酸，并且X代表任意氨基酸。Erk蛋白(Erk1和Erk2)，又稱為MAPKs(促分裂原活化蛋白)，是絲氨酸/蘇氨酸激酶，Erk蛋白使超過100個下游參與細(xì)胞過程(如分裂、增殖、遷移和細(xì)胞凋亡)的細(xì)胞溶質(zhì)靶蛋白和細(xì)胞核靶蛋白磷酸化(Yoon,S.和Seger,R.,生長因子(GrowthFactors),24:21-44,2006)。這些磷酸化作用基本上調(diào)節(jié)、大體上刺激靶蛋白的活性，并且可以深度改變細(xì)胞的生理狀態(tài)。Ras-Raf-Mek-Erk級聯(lián)信號通路的病理學(xué)活化作用被認(rèn)為導(dǎo)致多數(shù)人類癌癥、免疫紊亂和高炎癥性情況的發(fā)病機(jī)制(mechanisticaspect)。所述信號通路的活化可以因自分泌或旁分泌產(chǎn)生過度的RTK配體，或者是由于突變或過表達(dá)而導(dǎo)致的細(xì)胞表面受體的組成性活化，或者更常見的是由于B-Raf和Ras家族成員的功能獲得性突變的形式出現(xiàn)。Ras的致瘤形式被報道為與全部人類癌癥中的30％有關(guān)。K-Ras的突變在90％的胰腺癌和25％至50％的結(jié)腸直腸癌、黏蛋白卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌中出現(xiàn)，而H-Ras的突變在膀胱癌、腎癌和甲狀腺癌中常見，而N-Ras突變則見于黑色素瘤、肝細(xì)胞性肝癌和惡性血液病中(Adjei,A.,國立癌癥研究所雜志(JNatlCancerInst),93:1062-74,2001；Aviel-Ronen,S.,等，臨床肺癌(ClinLungCancer),8:30-8,2006)。B-Raf突變在66％至70％的惡性黑色素瘤、70％的非乳頭狀甲狀腺癌、35％的低級卵巢漿液性腫瘤以及范圍寬泛的其他癌癥(包括例如結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌)中存在(Thomas,N.,黑色素瘤研究(MelanomaRes),16:97-103,2006；Singer,G.,等,國立癌癥研究所雜志(JNatlCancerInst),95:484-6,2003；Brose,M.,等,癌癥研究(CancerRes),62:6997-7000,2002)。Ras-Raf-Mek-Erk信號通路活性的抑制已經(jīng)是藥物發(fā)現(xiàn)的焦點,特別是用于癌癥治療的藥物(Sebolt-Leopold,J.,致癌基因(Oncogene),19:16564-6599,2000)。B-Raf和Mek的小分子抑制劑已經(jīng)被示出能有效地抑制Ras和Raf介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化、Erk活化和依賴過程、體外細(xì)胞增殖、體內(nèi)腫瘤生長(Mallon,R.,等,分子癌癥治療(MolcancerTher),31:755-762,2004；Sebolt-Leopold,J.,當(dāng)代藥物設(shè)計(CurrPharmDes),101:1907-1914,2004；Sebolt-LeopoldJ.和Herrera,R.,自然評論.癌癥(NatRevCancer),41:937-947,2004)。在各種種類的癌癥中多種Raf和Mek小分子抑制劑的臨床效果的證明已經(jīng)提供了將該信號通路作為目標(biāo)用于癌癥治療的最終驗證(Crane,E.和Wang,K.,抗癌研究專題(TopicsAnti-CancerRes),2:63-94,2013)?？紤]到在Ras-Raf-Mek-Erk信號聯(lián)級(signalingcascade)中的Erk蛋白的下游位置，Erks的抑制可以提供一種替代策略來下調(diào)所述通路的活性。照此，有充分的理由來開發(fā)Erk小分子抑制劑作為用于產(chǎn)生于如腦、肺、結(jié)腸、乳房、胃、胰、頭和頸、食道、腎臟(renal)、腎臟(kidney)、卵巢、皮膚、前列腺、睪丸、婦科(gynecological)或甲狀腺的廣譜的人類癌癥的新型治療劑。此外，Erk抑制劑還可以被用于治療例如非癌異常增生(hyper-proliferativedisorders)(例如，皮膚的良性增生、再狹窄、良性前列腺肥大)、胰腺炎、腎臟疾病、疼痛、與血管生成(vasculogenesis)或血管新生(angiogenesis)有關(guān)的疾病、急性和慢性炎癥性疾病(例如，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,動脈硬化,炎癥性腸道疾病),皮膚疾病(例如，銀屑病,濕疹和硬皮癥)、糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、老年性黃斑變性、哮喘、敗血性休克、T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)。本文公開的是式I的化合物：和/或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中：X是N或C-R，其中R是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、-CN或烷氧基；Y是可選地被至少一個基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基團(tuán)烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個可選地被至少一個選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基團(tuán)取代；R2是氫、芳基、-CONRaRb、烷基、烷氧基、-COORa、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基；R3是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、烯基、炔基、烷氧基、雜芳基或雜環(huán)基；其中用作R2和R3的所述烷基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基、烯基、炔基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個可選地被至少一個選自-OH、烷氧基、鹵素和烷基的基團(tuán)取代；Ra和Rb獨立地是H、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基中的每一個可選地被至少一個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、-OH和可選地被至少一個選自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基團(tuán)取代的雜環(huán)基；或者Ra和Rb同與所述Ra和Rb相連接的原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)可選地被至少一個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-OH的基團(tuán)取代；并且n是1、2或3。本文還公開的是一種藥物組合物，所述藥物組合物包括本文所公開的式I的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。本文進(jìn)一步公開的是一種抑制Erk的活性的方法，所述方法包括將蛋白Erk與有效量的本文公開的式I的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。本文進(jìn)一步公開的是一種治療一種通過抑制患者中的Erk可治療的疾病的方法，所述方法包括向被認(rèn)定需要這種治療的患者給予有效量的本文所公開的式I的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文進(jìn)一步公開的是一種治療一種通過抑制患者中的Erk可治療的疾病的方法，所述方法包括向被認(rèn)定需要這種治療的患者給予有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括本文所公開的式I的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。本文進(jìn)一步公開了式I的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療一種響應(yīng)于Erk的抑制的疾病的藥物中的用途。通過抑制Erk可治療的疾病包括，例如，癌癥、炎癥性疾病和皮膚疾病。進(jìn)一步的示例性的疾病包括結(jié)腸癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、胰腺癌(pancreatecancer)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和濕疹。如本文所使用的，以下詞語、詞組和符號通常意圖具有如下所述的意義，除非在上下文中它們被用于表示其他意義。以下縮略語和術(shù)語貫穿全文始終地具有所指明的意義。本文進(jìn)一步公開的是一種治療患者的至少一種選自炎癥性疾病、癌癥和皮膚疾病的疾病的方法，所述方法包括向被認(rèn)定需要這種治療的患者給予有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括本文所公開的式I的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。示例性的癌癥包括結(jié)腸癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌。示例性的炎癥性疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈硬化和炎癥性腸道疾病。示例性的皮膚疾病包括銀屑病、濕疹和硬皮癥。本文進(jìn)一步公開的是一種治療銀屑病的方法，所述方法包括向被認(rèn)定需要這種治療的患者給予有效量的式I的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文進(jìn)一步公開的是一種治療銀屑病的方法，所述方法包括向被認(rèn)定需要這種治療的患者給予有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括本文所公開的式I的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。不在兩個字母或符號之間的連接符(dash，“-”)被用于表示取代基的連接點。舉例來說，-CONRaRb是通過碳原子被連接的。除非另有明確注明，使用“一(a)”、“一(an)”等術(shù)語是指一個或更多個。本文中術(shù)語“烷基”指選自包括從1至18個碳原子(如從1至12個碳原子，進(jìn)一步地如從1至10個碳原子，更進(jìn)一步地如從1至6個碳原子)的線型的和支化的飽和烴基團(tuán)的烴基團(tuán)。本文中術(shù)語“烷氧基”指包括通過氧橋連接的從1至10個碳原子的直鏈烷基基團(tuán)或支化的烷基基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。在一些實施方案中，烷氧基基團(tuán)包括通過氧橋連接的從1至6個碳原子。本文中術(shù)語“烯基”指選自包括至少一個C＝C雙鍵和從2至18(如從2至6)個碳原子的線型和支化的烴基團(tuán)的烴基團(tuán)。烯基基團(tuán)的例子可以選自次乙基(ethenyl)或乙烯基(-CH═CH2)、丙-1-烯基(-CH═CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH═CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基，丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基基團(tuán)。連接點可以是在不飽和的碳或飽和的碳上。本文中術(shù)語“炔基”指選自包括至少一個C≡C三鍵和從2至18(如從2至6)個碳原子的線型或支化的烴基團(tuán)的烴基團(tuán)。炔基基團(tuán)的例子包括乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CCH3)、2-丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基團(tuán)。連接點可以是在不飽和的碳或飽和的碳上。本文中術(shù)語“環(huán)烷基”指選自飽和的和部分不飽和的環(huán)烴基團(tuán)的烴基團(tuán)，包括單環(huán)的和多環(huán)的(例如，雙環(huán)和三環(huán))基團(tuán)。舉例來說，所述環(huán)烷基基團(tuán)可以包括從3至12個碳原子(如從3至8個碳原子，進(jìn)一步地如3至6、從3至5或從3至4個碳原子)。更進(jìn)一步地舉例來說，所述環(huán)烷基基團(tuán)可以選自包括從3至12個碳原子(如從3至8或從3至6個碳原子)的單環(huán)基團(tuán)。單環(huán)環(huán)烷基基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己-1-烯基、1-環(huán)己-2-烯基、1-環(huán)己-3-烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一基和環(huán)十二基基團(tuán)。雙環(huán)環(huán)烷基基團(tuán)的例子包括包含安排為選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環(huán)系統(tǒng)的雙環(huán)或安排為選自例如雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷和雙環(huán)[3.2.2]壬烷的橋雙環(huán)的7至12環(huán)原子的那些。所述環(huán)可以是飽和的或具有至少一個雙鍵(即，部分不飽和的)，但不完全共軛且不是芳香性的，因為本文定義了芳香性。環(huán)烷基可以是被至少一個雜原子取代的，所述雜原子選自例如O、S和N。本文中術(shù)語“芳基”指選自以下基團(tuán)的基團(tuán)：5元和6元碳環(huán)芳香環(huán)，舉例來說，苯基；雙環(huán)的環(huán)體系，如7至12元雙環(huán)環(huán)體系，其中至少一個環(huán)是碳環(huán)且芳香性的，選自例如萘、二氫化茚和1,2,3,4-四氫喹啉；和三環(huán)的環(huán)體系，如10至15元三環(huán)環(huán)體系，其中至少一個環(huán)是碳環(huán)且芳香性的，例如，芴。在一些實施方案中，芳基基團(tuán)選自與5元至7元環(huán)烷基或可選地包括至少一個選自例如N、O和S雜原子的雜環(huán)(如下文中“雜環(huán)基(heterocyclyl)”或“雜環(huán)的(heterocyclic)”中所定義的)稠合的5元和6元的碳環(huán)芳香環(huán)，前提是當(dāng)碳環(huán)芳香環(huán)與雜環(huán)稠合時連接點在碳環(huán)芳香環(huán)處，以及當(dāng)碳環(huán)芳香環(huán)與環(huán)烷基基團(tuán)稠合時連接點可以在碳環(huán)芳香環(huán)或在環(huán)烷基基團(tuán)處。由取代的苯衍生物形成且在環(huán)原子處具有自由價態(tài)的二價自由基被命名為取代的亞苯基自由基。由名稱以“…基(-yl)”結(jié)尾的單價多環(huán)烴自由基通過從具有自由化合價的碳原子移除一個氫原子衍生的二價自由基通過向相應(yīng)的單價自由基的名稱加“亞…基(-idene)”而被命名，例如，具有兩個連接點的萘基基團(tuán)被叫做亞萘基。然而，芳基不以任何方式包含或涵蓋雜芳基，芳基和雜芳基在下文分別被定義。因此，如果一個或更多個碳環(huán)芳香環(huán)與雜環(huán)芳香環(huán)(例如，如下文定義的雜芳基)稠合，所得的環(huán)體系是如本文所定義的雜芳基而不是芳基。本文中術(shù)語“鹵素”指F、Cl、Br或I。本文中術(shù)語“雜芳基”指選自以下基團(tuán)的基團(tuán)：包括至少一個雜原子(舉例來說，從1至4個雜原子，或者，在一些實施方案中，從1至3個雜原子)的5元至7元的芳香單環(huán)，所述雜原子選自例如N、O和S，其余的環(huán)原子是碳；包括至少一個雜原子(舉例來說，從1至4個雜原子，或者，在一些實施方案中，從1至3個雜原子，或者在其他實施方案中，1或2個雜原子)的8元至12元雙環(huán)，所述雜原子選自例如N、O和S，其余環(huán)原子是碳，并且其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)且至少一個雜原子存在于所述芳香環(huán)上，并且其中連接點在任意環(huán)上和在碳或雜原子上；以及包括至少一個雜原子(舉例來說，從1至4個雜原子，或者，在一些實施方案中，從1至3個雜原子，或者在其他實施方案中，1或2個雜原子)的11元至14元三環(huán)，所述雜原子選自例如N、O和S，其余環(huán)原子是碳，并且其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)，且至少一個雜原子存在于所述芳香環(huán)上，并且其中連接點在任意環(huán)上。在一些實施方案中，雜芳基基團(tuán)包括與5元至7元環(huán)烷基環(huán)稠合的5元至7元雜環(huán)芳香環(huán)。對于這樣的稠合雙環(huán)雜芳基環(huán)體系，其中所述多個環(huán)中的僅一個包括至少一個雜原子，連接點可以在雜芳香環(huán)或在環(huán)烷基環(huán)處。在一些實施方案中，雜芳基基團(tuán)包括與5元至7元芳基環(huán)稠合的5元至7元雜環(huán)芳香環(huán)。對于這樣的稠合雙環(huán)雜芳基環(huán)體系，其中所述多個環(huán)中的僅一個包括至少一個雜原子，連接點可以在雜芳香環(huán)或在芳基環(huán)處。非限制性例子包括喹啉基和喹唑啉基。在一些實施方案中，雜芳基基團(tuán)包括與另一個5元至7元雜環(huán)芳香環(huán)稠合的5元至7元雜環(huán)芳香環(huán)。非限制性例子包括1H-吡唑[3,4-b]吡啶基和1H-吡咯[2,3-b]吡啶基。當(dāng)雜芳基基團(tuán)中的S和O原子的總數(shù)超過1時，那些雜原子是互相不相鄰的。在一些實施方案中，雜芳基基團(tuán)中的S和O原子的總數(shù)不多于2。在一些實施方案中，芳香雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)不多于1。雜芳基基團(tuán)的例子包括，但不限于，吡啶基、噌啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、異惡唑基、惡唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、酞嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、三唑基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、吡咯吡啶基(如1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)、吡唑吡啶基(如1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)、苯并惡唑基(如苯并[d]惡唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氫異喹啉。本文中術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”指這樣的環(huán)，所述環(huán)選自除了至少一個雜原子(如1-4個雜原子，進(jìn)一步地如1-3個雜原子，或者進(jìn)一步地如1或2個雜原子)之外包括至少一個碳原子的4元至12元的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的飽和的和部分不飽和的環(huán)，所述雜原子選自例如O、S和N。雜環(huán)基的連接點可以在雜原子或碳上。本文中“雜環(huán)基”還指包括選自例如N、O和S的至少一個雜原子的5元至7元的飽和的或部分不飽和的碳環(huán)(雜環(huán))，所述碳環(huán)與5元、6元和/或7元環(huán)烷基、雜環(huán)或碳環(huán)芳香環(huán)稠合，前提是當(dāng)所述雜環(huán)與碳環(huán)芳香環(huán)稠合時連接點是在所述雜環(huán)上，以及當(dāng)所述雜環(huán)與環(huán)烷基稠合時連接點可以是在所述環(huán)烷基或雜環(huán)處。本文中“雜環(huán)基”還指包括至少一個雜原子的脂肪族螺環(huán)，所述雜原子選自例如N、O和S。所述環(huán)可以是飽和的或具有至少一個雙鍵(即部分不飽和的)。雜環(huán)基可以被例如氧(oxo)取代。連接點可以是碳或雜原子。雜環(huán)基不是本文所定義的雜芳基。雜環(huán)的例子包括，但不限于，吡咯烷基,咪唑烷基,吡唑烷基,哌啶基,哌啶基,哌嗪基,哌喃基,嗎啉基,環(huán)氧乙基、吖丙啶基、環(huán)硫乙基、吖丁啶基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、二硫雜環(huán)丁基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫代嗎啉基、噻惡基、高哌嗪基、高哌啶基、氮雜環(huán)庚基、氧雜環(huán)庚基、硫雜環(huán)庚基、氧硫雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)庚基、氧硫雜環(huán)庚基、氧氮雜環(huán)庚基二硫雜環(huán)庚基、硫氮雜環(huán)庚基和二氮雜環(huán)庚烷、二硫雜環(huán)己基、氮硫雜環(huán)己基、氧氮雜卓基(oxazepinyl)、二氮雜卓基(diazepinyl)、硫氮雜卓基(thiazepinyl)、二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫雜哌喃基、吲哚啉基、二惡烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜環(huán)戊基、吡唑烷基咪唑啉基、嘧啶酮基(pyrimidinonyl)、1,1-二氧代-硫雜嗎啉基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基和氮雜雙環(huán)[2.2.2]己基。取代的雜環(huán)還包括一個或更多個氧代部分取代的環(huán)體系，如哌啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-1-硫代嗎啉基。本文公開的化合物可能包含不對稱中心，并且可能因此作為對映異構(gòu)體而存在。在本文所公開的化合物具有兩個或更多個不對稱中心的情況下，它們還可以作為非對映異構(gòu)體存在。對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體落入立體異構(gòu)體的廣義類別。本領(lǐng)域公知如何通過例如原料拆分或通過不對稱合成來制備光學(xué)活性形式。所有這樣的可能的立體異構(gòu)體(如基本上純的拆分的對映異構(gòu)體、其外消旋混合物以及非對映異構(gòu)體的混合物)意圖被包括。本文所公開的化合物的所有立體異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽意圖被包括。除非另有詳細(xì)提及，提及一種異構(gòu)體適用于任何可能的異構(gòu)體。在所述異構(gòu)體組合物未被說明的任何情況下，所有可能的異構(gòu)體均被包括。當(dāng)本文公開的化合物含有烯雙鍵時，除非另有說明，這樣的雙鍵意圖包括E和Z幾何異構(gòu)體兩者。術(shù)語“可選的(optional)”或“可選地(optionally)”意為隨后描述的事件或情形可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且該描述包括所述事件或情形發(fā)生的情況和所述事件或情形不發(fā)生的情況。舉例來說，“烷基可選地被X取代”包含“沒有X取代基的烷基”和“用X取代的烷基”兩者。對于含有一個或更多個取代基的任何基團(tuán)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，這樣的基團(tuán)不意圖引入任何空間上不能實現(xiàn)、合成上非可行和/或內(nèi)在不穩(wěn)定的取代或取代模式。在一些實施方案中，“用至少一個基團(tuán)取代”是指指定的原子或基團(tuán)上的一個氫被來自指明的組的取代基中的一個選擇而替代。在一些實施方案中，“用至少一個基團(tuán)取代”是指指定的原子或基團(tuán)上的兩個氫獨立地被來自指明的組的取代基中的兩個選擇而替代。在一些實施方案中，“用至少一個基團(tuán)取代”是指指定的原子或基團(tuán)上的三個氫獨立地被來自指明的組的取代基中的三個選擇而替代。在一些實施方案中，“用至少一個基團(tuán)取代”是指指定的原子或基團(tuán)上的四個氫獨立地被來自指明的組的取代基中的四個選擇而替代?！八帉W(xué)上可接受的鹽”包括，但不限于，無機(jī)酸鹽以及有機(jī)酸鹽；所述無機(jī)酸鹽選自，例如，氫氯酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽和硝酸鹽；所述有機(jī)酸鹽選自，例如，蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、安息香酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、烷酸鹽(alkanoates，如醋酸鹽)以及HOOC-(CH2)n-COOH的鹽，其中n選自0至4。類似地，藥學(xué)上可接受的陽離子的例子包括，但不限于，鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。此外，如果本文所公開的化合物以酸加成鹽(acidadditionsalt)的形式獲得，則游離的堿可以通過堿化所述酸式鹽的溶液而被獲得。相反，如果產(chǎn)品是游離的堿，則加成鹽(如藥學(xué)上可接受的加成鹽)可以按照常規(guī)的用于從堿化合物制備酸加成鹽的程序，通過將所述游離堿溶解在合適的有機(jī)溶劑中并用酸處理該溶液來產(chǎn)生。本領(lǐng)域技術(shù)人員會確認(rèn)可以使用的各種合成方法學(xué)而無需過度實驗來制備非毒性的藥學(xué)上可接受的加成鹽?！爸委?treating)”、“治療(treat)”或“治療(treatment)”或“緩解(alleviation)”指向被認(rèn)定為患有例如癌癥的有需要的主體給予本文所公開的至少一種化合物和/或其至少一種立體異構(gòu)體(如果有的話)，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“有效量”指本文所公開的至少一種化合物和/或其至少一種立體異構(gòu)體(如果有的話)，和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽對“治療”(如上文所定義的)主體中的一種疾病或紊亂(disorder)有效的量。附圖的簡要說明圖1A示出了5號化合物誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞的分化，并且大量的HaCaT細(xì)胞受到100ug/ml的處理。5號化合物受到角質(zhì)化作用(cornification)。圖1B示出空白對照組(生理鹽水(saline))中的HaCaT細(xì)胞。圖2A示出了與空白對照相比較的用5號化合物處理的雞胚中的血管；圖2B示出了與空白對照相比較的用PBS處理的雞胚中的血管；圖2C示出了與空白對照相比較的用索拉非尼(Sorafenib)(正對照)處理的雞胚中的血管。式I本文公開式I的化合物：和/或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中：X是N或C-R，其中R是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、-CN或烷氧基；Y是可選地被至少一個基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基團(tuán)烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個可選地被至少一個選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基團(tuán)取代；R2是氫、芳基、-CONRaRb、烷基、烷氧基、-COORa、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基；R3是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、烯基、炔基、烷氧基、雜芳基或雜環(huán)基；其中用作R2和R3的所述烷基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基、烯基、炔基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個可選地被至少一個選自-OH、烷氧基、鹵素和烷基的基團(tuán)取代；Ra和Rb獨立地是H、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基中的每一個可選地被至少一個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、-OH和可選地被至少一個選自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基團(tuán)取代的雜環(huán)基；或者Ra和Rb同與所述Ra和Rb相連接的原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)可選地被至少一個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-OH的基團(tuán)取代；并且n是1、2或3。在一些實施方案中，X是N。在一些實施方案中，X是C-R，其中R是H、鹵素、烷基、鹵代烷基、-CN或烷氧基。在一些實施方案中，X是C-R，其中R是H、烷基、鹵代烷基或烷氧基。在一些實施方案中，X是C-R，其中R是H或烷基(alkly)。在一些實施方案中，X是C-R，其中R是H。在一些實施方案中，Y是可選地被至少一個基團(tuán)取代的芳基，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基團(tuán)烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個可選地被至少一個選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基團(tuán)取代，并且其中對Ra和Rb的限定同上文。在一些實施方案中，Y是稠合的雙環(huán)芳基，如1H-茚基或1,2-二氫萘，所述稠合的雙環(huán)芳基可選地被至少一個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基團(tuán)烷基、烯基、烷氧基、炔基,芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個可選地被至少一個選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基團(tuán)取代，并且其中對Ra和Rb的限定同上文。在一些實施方案中，Y是被芳基或雜芳基取代的茚基或1,2-二氫萘，其中所述芳基或雜芳基可選地被至少一個選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基團(tuán)取代，并且其中對Ra和Rb的限定同上文。在一些實施方案中，Y是芳基(如苯基)取代的茚基或1,2-二氫萘。在一些實施方案中，Y是可選地被至少一個基團(tuán)取代的雜芳基，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基團(tuán)烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個可選地被至少一個選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基團(tuán)取代，并且其中對Ra和Rb的限定同上文。在一些實施方案中，Y是可選地被至少一個基團(tuán)取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或嘧啶基，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基團(tuán)烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個可選地被至少一個選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基團(tuán)取代，并且其中對Ra和Rb的限定同上文。在一些實施方案中，Y是可選地被至少一個基團(tuán)取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基團(tuán)烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個可選地被至少一個選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基團(tuán)取代，并且其中對Ra和Rb的限定同上文。在一些實施方案中，Y是可選地被至少一個基團(tuán)取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，所述基團(tuán)選自烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述基團(tuán)烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個可選地被至少一個選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基團(tuán)取代，并且其中對Ra和Rb的限定同上文。在一些實施方案中，Y是被芳基或雜芳基取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，其中所述芳基和雜芳基中的每一個可選地被至少一個選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基團(tuán)取代，并且其中對Ra和Rb的限定同上文。在一些實施方案中，Y是被芳基取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，其中所述芳基可選地被至少一個選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基團(tuán)取代，并且其中對Ra和Rb的限定同上文。在一些實施方案中，Y是被苯基取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，其中所述苯基可選地被至少一個選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基團(tuán)取代，并且其中對Ra和Rb的限定同上文。在一些實施方案中，Y是可選地被至少一個基團(tuán)取代的嘧啶基，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基團(tuán)烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個可選地被至少一個選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基團(tuán)取代，并且其中對Ra和Rb的限定同上文。在一些實施方案中，Y是被至少一個基團(tuán)取代的嘧啶基，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基團(tuán)烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個可選地被至少一個選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基團(tuán)取代，并且其中對Ra和Rb的限定同上文。在一些實施方案中，Y是被至少一個基團(tuán)取代的嘧啶基，所述基團(tuán)選自烷基和-NRaRb，其中所述基團(tuán)烷基可選地被至少一個選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基團(tuán)取代，并且其中對Ra和Rb的限定同上文。在一些實施方案中，Y是被至少一個選自烷基和-NraRb的基團(tuán)取代的嘧啶基，其中Ra和Rb獨立地是H、烷基、芳基或雜芳基，其中用于Ra和Rb的所述烷基、芳基和雜芳基中的每一個可選地被至少一個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、-OH和可選地被至少一個選自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基團(tuán)取代的雜環(huán)基。在一些實施方案中，Y是被兩個基團(tuán)取代的嘧啶基，所述兩個基團(tuán)獨立地選自烷基和-NRaRb，其中Ra和Rb獨立地是H或芳基(如苯基)，其中所述芳基(如苯基)可選地被至少一個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、-OH和可選地被至少一個選自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基團(tuán)取代的雜環(huán)基。在一些實施方案中，Y是被兩個基團(tuán)取代的嘧啶基，所述兩個基團(tuán)獨立地選自烷基和-NRaRb，其中Ra和Rb獨立地是H或芳基(如苯基)，其中所述芳基(如苯基)可選地被至少一個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、-OH和可選地被至少一個選自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基團(tuán)取代的雜環(huán)基。在一些實施方案中，Y是被兩個基團(tuán)取代的嘧啶基，所述兩個基團(tuán)獨立地選自烷基和-NRaRb，其中Ra和Rb獨立地是H或苯基，其中所述苯基可選地被至少一個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基和可選地被至少一個選自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基團(tuán)取代的雜環(huán)基。在一些實施方案中，R2是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個可選地被至少一個選自-OH、烷氧基、鹵素和烷基的基團(tuán)取代。在一些實施方案中，R2是芳基或雜芳基，其中所述芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個可選地被至少一個選自-OH、烷氧基、鹵素和烷基的基團(tuán)取代。在一些實施方案中，R2是芳基，其中所述芳基可選地被至少一個選自-OH、烷氧基、鹵素和烷基的基團(tuán)取代。在一些實施方案中，R2是被至少一個選自-OH、烷氧基、鹵素和烷基的基團(tuán)取代的苯基。在一些實施方案中，R3是烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、芳基和雜芳基中的每一個可選地被至少一個選自-OH、烷氧基、鹵素和烷基的基團(tuán)取代。在一些實施方案中，R3是烷基或雜芳基，其中所述烷基和雜芳基中的每一個可選地被至少一個選自-OH、烷氧基、鹵素和烷基的基團(tuán)取代。在一些實施方案中，R3是烷基，如甲基。在一些實施方案中，R3是羥甲基。在一些實施方案中，R3是被烷基(如甲基)取代的吡唑基。在一些實施方案中，與R2和R3相連接的碳具有如下手性取向：在一些實施方案中，與R2和R3相連接的碳具有如下手性取向：在一些實施方案中，n是1。在一些實施方案中，n是2。在一些實施方案中，n是3。式II在一些實施方案中，式I的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽是式II的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中：X、R2和R3的定義同式I；Z是N或C-R5，其中R5是H或可選地被至少一個選自烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代的烷基；R6是H或可選地被至少一個選自烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代的烷基；A是N或C-R7，其中R7是H或可選地被至少一個選自烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代的烷基；m是1或2；n是1、2或3；R1獨立地是鹵素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb或-NRaRb，其中所述基團(tuán)烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個可選地被至少一個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自烷氧基、烷基、鹵素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb；Ra和Rb的定義同式I。在一些實施方案中，Z是N。在一些實施方案中，R6是H。在一些實施方案中，A是N。在一些實施方案中，式II中的X是C-R，其中R是H或烷基。在一些實施方案中，式II中的X是C-H。在一些實施方案中，R1獨立地是芳基或環(huán)烷基，所述芳基和環(huán)烷基中的每一個可選地被至少一個選自烷基和鹵素的基團(tuán)取代。在一些實施方案中，R1是苯基，所述苯基可選地被至少一個選自烷基和鹵素的基團(tuán)取代。在式II的一些實施方案中，與R2和R3相連接的碳具有如下手性取向：在一些實施方案中，式II中的R3是可選地被-OH取代的烷基。在一些實施方案中，R3是可選地被烷基取代的雜芳基，如吡唑基。在一些實施方案中，式II中的R2是可選地被至少一個選自烷基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基。在一些實施方案中，式II中的R2是可選地被至少一個選自烷基和鹵素的基團(tuán)取代的苯基。在一些實施方案中，n是1。在一些實施方案中，n是2。式III在一些實施方案中，式I的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽是式III的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中：X、R2和R3的定義同式I；R8和R9獨立地是H或可選地被至少一個選自烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代的烷基；n是1、2或3；Ra和Rb的定義同式I。在一些實施方案中，R8是H并且R9是烷基，如甲基。在一些實施方案中，Ra是H，并且Rb是可選地被至少一個基團(tuán)取代的芳基(如苯基)，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基和可選地被至少一個選自烷基、-C(O)-烷基和-(SO)2-烷基的基團(tuán)取代的雜環(huán)基。在一些實施方案中，式III中的X是C-H。在一些實施方案中，與R2和R3相連接的碳具有如下手性取向：在一些實施方案中，R3是可選地被-OH取代的烷基。在一些實施方案中，R3是可選地被烷基取代的雜芳基(如吡唑基)。在一些實施方案中，R2是可選地被一個、兩個或三個基團(tuán)取代的芳基，所述基團(tuán)獨立地選自烷基和鹵素。在一些實施方案中，式III中的R2是可選地被一個、兩個或三個基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)獨立地選自烷基和鹵素。在一些實施方案中，n是1。在式III的一些實施方案中，n是2。在一些實施方案中，式I的化合物選自：(S)-2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(S)-和(R)-2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(S)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(S)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(S)-8-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮卓-1-酮；(R)-8-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮卓-1-酮；(R)-和(S)-8-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮卓-1-酮的混合物；(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氟苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氟苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氟苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-7-(2-((2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-7-(2-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-7-(2-((2-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-7-(2-((2-氯-4-(1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-7-(2-((2-氯-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-7-(2-((2-氯-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(R)-2-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(S)-2-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-2-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(2-(環(huán)己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(2-(環(huán)己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-和(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(2-(環(huán)己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(5-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(5-甲基-2-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；以及(R)-和(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(5-甲基-2-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文還公開的是選自以下化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物：本文還公開的是一種治療一種通過抑制患者的Erk可治療的疾病的方法，所述方法包括向被認(rèn)定需要這種治療的患者給予有效量的式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文還公開的是一種治療一種通過抑制患者的Erk可治療的疾病的方法，所述方法包括向被認(rèn)定需要這種治療的患者給予有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。通過抑制患者的Erk可治療的疾病包括，例如，癌癥和炎癥性疾病。進(jìn)一步的示例性疾病包括結(jié)腸癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、胰腺癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和濕疹，本文進(jìn)一步公開的是治療患者的至少一種選自炎癥性疾病和癌癥的疾病的方法，所述方法包括向被認(rèn)定需要這種治療的患者給予有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括本文所公開的式I的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。示例性的癌癥包括結(jié)腸癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌。示例性的炎癥性疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和濕疹。本文還公開的是一種藥物組合物，所述藥物組合物包括式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。所述包括式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物可以以各種已知的方式(如口服、局部、直腸、胃腸外、通過吸入噴霧劑或者經(jīng)由植入的儲庫)被給予，盡管在任何給定情況下，大部分合適的途徑將取決于特定主體和所述活性成分被給予的條件的本質(zhì)和嚴(yán)重性。本文所使用的術(shù)語“胃腸外的(parenteral)”包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。本文公開的組合物可以方便地以單元劑量形式存在并且可以通過本領(lǐng)域公知的任何方法制備。式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以口服的方式以固體劑型(如膠囊、片劑、錠劑、糖衣藥丸、顆粒劑和粉劑)或以液體劑型(如酏劑、糖漿、乳劑、分散劑、混懸劑)被給予。式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽也可以以腸道外的方式、以無菌液體劑型(如分散劑、混懸劑或溶液)被給予?？梢员挥糜谒鍪絀(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的給予的其他劑型包括膏劑、霜劑、滴劑、透皮貼劑或用于局部給藥的粉劑、眼用溶液或用于眼睛給藥的混懸制劑(即，滴眼劑)、用于吸入或鼻腔給藥的氣霧噴霧及或粉劑組合物，或者用于直腸或陰道給藥的霜劑、膏劑、噴霧劑或栓劑。也可以使用包含所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽及粉末載體(如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等)的明膠膠囊。類似的稀釋劑可以被用于制作壓制片劑。片劑和膠囊兩者均可以被制造為持續(xù)釋放的產(chǎn)品以提供藥物的在一段時期的連續(xù)釋放。壓制片劑可以是食糖包衣的或者膜包衣的以掩蔽任何不愉悅的味道并保護(hù)所述片劑免受空氣之害，或者可以是用于在胃腸道內(nèi)選擇性地崩解的腸溶包衣的。用于口服給藥的液體劑型還可以包括至少一種選自著色和調(diào)味試劑的試劑以增加患者的接受度。一般來說，水、合適的油、生理鹽水、右旋糖(葡萄糖)水溶液以及相關(guān)食糖溶液和乙二醇類(如丙烯乙二醇或者聚乙烯乙二醇)可以是用于腸道外溶液的合適的載體的例子。用于腸道外給藥的溶液可以包括本文公開的至少一種化合物的水溶性鹽、至少一種合適的穩(wěn)定劑，以及(如果必要的話)至少一種緩沖物質(zhì)?？寡趸瘎?如單獨或組合的亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸)可以是合適的穩(wěn)定劑的例子。檸檬酸及其鹽和EDTA鈉也可以被用作合適的穩(wěn)定劑的例子。此外，腸道外溶液進(jìn)一步可以包括至少一種防腐劑，所述防腐劑選自例如氯化苯甲烴銨、對羥基苯甲酸甲酯和丙對苯，以及氯丁醇。舉例來說，藥學(xué)上可接受的載體選自與藥物組合物的活性成分相容(并且在一些實施方案中，能夠穩(wěn)定化所述活性成分)并且對于將被治療的主體沒有毒害的載體。舉例來說，穩(wěn)定劑，如環(huán)糊精(所述環(huán)糊精可以與本文公開的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽形成具體的、更穩(wěn)定的配合物)可以被用作用于遞送所述活性成分的藥用輔料。其他載體的例子包括膠質(zhì)二氧化硅、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基磺酸鈉，以及色素(如D&C黃色#10)。合適的藥學(xué)上可接受的載體被公開在本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)的參考文本《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington'sPharmaceuticalSciences,A.Osol)中。所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過體內(nèi)實驗來檢查對于治療癌癥的效力。舉例來說，式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽可以被給予患有癌癥的動物(例如，小鼠模型)，并且可以取得其療效。一個或更多個這樣的測試中的陽性結(jié)果足以增加科學(xué)知識庫并因此足以證明所測試的所述化合物和/或其鹽的實用價值?；谒鼋Y(jié)果，還可以確定對于動物(如人)的適當(dāng)?shù)膭┝糠秶徒o藥途徑。對于通過吸入給藥，所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以加壓包裝或噴霧器霧化氣霧噴霧劑的形式被方便地給藥。所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽還可以作為粉劑來遞送，所述粉劑可以被配制并且所述粉劑組合物可以在吹入粉劑吸入裝置的幫助下被吸入。一種示例性的用于吸入的給藥系統(tǒng)可以是計量劑量吸入(metereddoseinhalation，MDI)氣霧劑，所述氣霧劑可以被配制為所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在至少一種合適的壓縮氣體(propellant)中的混懸劑或溶液，所述壓縮氣體選自例如氟碳化合物類和烴類。對于眼睛給藥，眼用制劑可以用在適當(dāng)?shù)难塾幂d體(vehicle)中的適當(dāng)重量百分?jǐn)?shù)的所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶液或混懸劑來配制，以便所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽保持與眼睛表面接觸足夠的時間段，以允許所述化合物滲透角膜和眼睛的內(nèi)部區(qū)域。用于所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥的有用的藥物劑型包括，但不限于，硬的和軟的明膠膠囊、片劑、腸道外可注射物和口服混懸劑。給予的劑量將取決于多種因素，如接受者的年齡、健康狀況和體重，疾病的程度，同期治療的類型(如果有的話)，治療頻率以及符合期望的效果的本質(zhì)。一般來說，活性成分的日劑量可以例如從0.1至2000毫克/天變化。舉例來說，每天一次或多次10-500毫克對于獲得符合期望的結(jié)果可能是有效的。在一些實施方案中，所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500mg的量存在于一個膠囊中。在一些實施方案中，大量單位膠囊可以通過填充標(biāo)準(zhǔn)兩件式硬明膠膠囊來制備，每個所述標(biāo)準(zhǔn)兩件式硬明膠膠囊填充有例如100毫克的粉末狀的所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、150毫克的乳糖、50毫克的纖維素和6毫克的硬脂酸鎂。在一些實施方案中，所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽與可消化的油(如大豆油、棉籽油或橄欖油)的混合物可以被制備，并憑借正排量泵注射入明膠以形成軟明膠膠囊，所述軟明膠膠囊包含75或100毫克的活性成分。所述膠囊被洗滌并干燥。在一些實施方案中，所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500mg的量存在于片劑中。在一些實施方案中，大量的片劑可以通過常規(guī)程序來制備，以使劑量單元包括例如100毫克的所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、0.2毫克的膠質(zhì)二氧化硅、5毫克的硬脂酸鎂、275毫克的微晶纖維素、11毫克的淀粉和98.8毫克的乳糖。適當(dāng)?shù)陌驴梢员皇┘右?，舉例來說，提高適口性或延遲吸收。在一些實施方案中，適用于通過注射給藥的腸道外組合物可以通過將以1.5重量％的所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽攪拌于10體積％的丙烯乙二醇中來制備。所述溶液用水被制成預(yù)期的體積，用于注射和殺菌。在一些實施方案中，水性混懸劑可以被制備用于口服給藥。舉例來說，可以使用水性混懸劑，每5毫升水性混懸劑包括100毫克精細(xì)分散(finelydivided)的式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、100毫克的羧甲基纖維素鈉、5毫克的苯甲酸鈉、1.0克的山梨醇溶液(U.S.P.)，以及0.025毫升的香草醛。當(dāng)所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以逐步的方式或與至少一種其他的治療試劑聯(lián)合的方式被給予時，通常相同的劑型可以被使用。當(dāng)藥物以物理組合的方式被給予時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)所組合的藥物的相容性來選擇所述劑型和給藥途徑。因此，術(shù)語“聯(lián)合給藥(co-administration)”被理解以包括以伴隨或相繼的方式，或者可替換地作為至少兩種活性組分的固定的劑量組合來給予至少兩種試劑。所述式I(如式II和III)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽可以作為單獨的活性成分或與至少一種第二活性成分一起被給予，所述第二活性成分選自例如已知對治療患者的目標(biāo)疾病(如包括例如結(jié)腸癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌的癌癥)有用的其他活性成分?；衔锖铣梢韵率且驯挥糜诨蚩杀挥糜诜肿咏Y(jié)構(gòu)式I所表示化合物的非限制性示例合成路線：合成路線A:在合成路線A中，化合物I與碘在無機(jī)堿(如氫氧化鈉)存在下，于有機(jī)溶劑(如二氧六環(huán))中反應(yīng)生成化合物II；然后化合物II在堿(如叔丁醇鉀)存在下，與SEM-Cl(例如：2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯)反應(yīng)形成化合物III；化合物III和IV在催化劑存在下發(fā)生反應(yīng)生成化合物V；化合物V轉(zhuǎn)而在催化反應(yīng)中被轉(zhuǎn)化為化合物VI；化合物VI在堿(如氫氧化鈉)的存在下水解生成式VII的酸；該產(chǎn)物與化合物VIII在HATU(例如1-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六福磷酸酯)和胺的存在下生成化合物IX；化合物IX與X在堿(如氫氧化鈉)作用下反應(yīng)生成環(huán)化化合物XI；化合物XI在例如，TFA(三氟乙酸)的存在被還原生成化合物X。合成路線B:上述合成路線B給出了能夠被用于制備分子結(jié)構(gòu)式I的化合物的另一種通用合成方法。步驟(a)中，在70℃下化合物XIII與DMF-DMA在溶劑DMF中化合形成化合物XIV；步驟(b)中，在堿(例如DIPEA)的存在下，于甲苯中用N-取代的胍XV處理化合物XIV得到化合物XVI；隨后，化合物XVI在堿性條件下(如氫氧化鈉于THF/水中)水解生成酸XVII；然后酸XVII在EDCI/HOBt的存在下于有機(jī)溶劑(例如NMP)中與胺VIII結(jié)合生成化合物XVIII；步驟(e)中，用化合物X在堿(例如氫氧化鈉)的存在下處理化合物XVIII形成環(huán)化的化合物XIX。在下列實施例中，使用了以下簡寫：DCM二氯甲烷DHP3,4-二氫-2H-吡喃DIPEA二異丙基乙基胺DMF二甲基甲酰胺DMF-DMAN,N-二甲基甲酰胺縮二甲醚EDCI1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺EtOAc乙酸乙酯HATU1-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸酯HOBt1-羥基苯并三唑MeOH甲醇NMPN-甲基-2-吡咯烷酮Pd(dppf)Cl21,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II)PE石油醚PPTS吡啶對甲苯磺酸鹽SEMCl2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯TBAF四丁基氟化銨TBAI四丁基碘化銨t-BuOK叔丁醇鉀TLC薄層色譜TFA三氟乙酸THF四氫呋喃實例1:(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的合成標(biāo)題所述的化合物按照合成線路A描述方法合成如下：步驟15-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(II)的制備向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(I)(5g,25.25mmol,1eq)溶于1,4-二氧六環(huán)(100mL)和4N氫氧化鈉水溶液(100mL)的混合物的溶液中，加入碘(64.1g,252.5mmol,10eq)。得到的混合物在60℃下攪拌過夜，薄層色譜(TLC)監(jiān)測至反應(yīng)完全。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(兩次，每次100mL)，合并有機(jī)相，依次用飽和亞硫酸氫鈉水溶液(三次，每次100mL)和鹽水(brine)(50mL)洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮后得5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(II)，灰白色固體(7.5g，收率：91％)，所述5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(II)被用于下一步中而無需進(jìn)一步的純化。步驟25-溴-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(III)的制備：向5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(II)(7.5g,23.15mmol,1eq)和t-BuOK(3.12g,27.78mmol,1.2eq)的DMF(75mL)溶液中，在0℃，滴加SEMCl(4.63g,27.78mmol,1.2eq)?；旌衔锷潦覝夭嚢柽^夜，薄層色譜監(jiān)測至反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(兩次，每次100mL)，合并有機(jī)相，用碳酸鈉水溶液(兩次，每次100mL)和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)純化得標(biāo)題所述的化合物5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物III；7.5g，收率：71％)，灰白色固體。步驟34-(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-羧酸甲酯(V)的制備：將5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并吡唑[3,4-b]吡啶(III；5g,11mmol,1eq)、甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1-對甲磺?；?1H-吡咯-2-羧酸酯(IV)(5.27g,13mmol,1.2eq)、Pd(dppf)Cl2(402mg,0.55mmol,0.05eq.)和碳酸鈉(2.322g,22mmol,2eq.)的DMF(50mL)與水(5mL)的溶液在50℃攪拌大概140分鐘。過濾反應(yīng)混合物，并且濾液用乙酸乙酯(三次，每次100mL)萃取，合并有機(jī)相，用水(三次，每次100mL)和鹽水(兩次，每次50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，并且濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(石油醚：乙酸乙酯＝20:1至15:1)純化得標(biāo)題所述的化合物甲基4-(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-羧酸甲酯(V；3.17g,收率:47.6％)，灰白色固體。步驟44-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-羧酸甲酯(VI)的制備：將4-(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-羧酸甲酯(V；580mg,0.96mmol,1.0eq)、苯硼酸(130mg,0.528mmol,1.1eq.)、碳酸鈉(204mg,0.960mmol,2.0eq.)和Pd(dppf)Cl2(70mg,0.048mmol,0.1eq.)的DMF(10mL)與水(2mL)的的溶液在65℃攪拌大概100分鐘。過濾混合物。濾液用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀釋。有機(jī)相被分離(separate)，用鹽水(三次，每次20mL)洗滌，硫酸鈉干燥，并且濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)純化得標(biāo)題所述的化合物甲基4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-羧酸甲酯(VI；281mg,收率:48％)。步驟54-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-羧酸(VII)的制備：4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-羧酸甲酯(化合物VI；1.58g,2.63mmol,1.0eq.)和氫氧化鈉(0.53mg,13.1mmol,5.0eq.)的四氫呋喃(8mL)和水(8mL)混合溶劑的溶液在90℃攪拌大概18小時。TLC顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，并且濃縮除去大部分MeOH。所得水溶液用濃鹽酸酸化至PH＝～3，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有機(jī)相用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，硫酸鈉干燥，并被濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷：甲醇＝10:1)純化得標(biāo)題所述的化合物4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-對甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(VII；1.0g,收率:87％)。步驟6(R)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-酰胺(IX)：向4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-羧酸(VII；100mg,0.23mmol)、HATU(106mg,0.28mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液加入DIPEA(59mg,0.46mmol)。混合物在室溫攪拌過夜。濃縮混合物，并用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)分層。收集有機(jī)相，用鹽水(20mL)洗滌，硫酸鈉干燥，并濃縮得到標(biāo)題所述的化合物(R)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-酰胺(IX；90mg,收率:68％)。步驟7(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(XI)：向(R)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-酰胺(IX；150mg,0.263mmol)和1,2-二溴乙烷(X；489mg,2.63mmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液中，加入1MNaOH(2.63mL)和1MTBAF/THF(0.3mL)。所得混合物在100℃攪拌大概12小時，用乙酸乙酯(50mL)萃取，并用鹽水(兩次，每次20mL)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分離得標(biāo)題所述的化合物(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(XI；54mg,收率:34％)。步驟8(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(XII)將(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(XI；54mg,0.09mmol)的DCM/TFA(4mL/2mL)溶液在30℃攪拌大概2小時。濃縮混合物。將殘余物懸于MeOH/氨(2mL/2mL)中，于30℃下攪拌過夜。用乙酸乙酯(50mL)萃取混合物。乙酸乙酯層用鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，并且濃縮。殘余物用制備薄層硅基板(prep-TLC)純化得到標(biāo)題所述的化合物(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(XII；24mg,收率:58％)。表1列出了實施例的化合物以及通過使用相應(yīng)的中間體和試劑在能夠被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)定的適當(dāng)條件下按照實施例1的步驟制備的化合物。表1實施例2:(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的合成標(biāo)題所述的化合物按照如下合成線路B描述來合成：步驟14-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙烯酰基)-1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-羧酸甲酯的制備：向4-丙酰基-1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-羧酸甲酯(30g,89.5mmol)的DMF(200mL)溶液中，加入DMF-DMA(53g,895mmol)。混合物在70℃攪拌大概18小時，并減壓濃縮以除去大部分DMF。殘余物加入乙酸乙酯(400mL)，用鹽水(三次，每次100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，并被濃縮得4-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙烯?；?-1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-羧酸甲酯粗產(chǎn)物(30g，粗收率：80％),所述粗產(chǎn)物用于下步反應(yīng)而無需任何進(jìn)一步的純化。步驟24-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-羧酸甲酯的制備：向4-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙烯?；?-1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-羧酸甲酯(30g,77mol)和1-(四氫-2H-吡喃-4-基)胍鹽酸鹽(19.6g,109mmol)的甲苯(300mL)溶液中，加入DIPEA(10g,77mmol)。所得混合物加熱回流20小時，使用迪安-斯達(dá)克榻分水器(Dean-Starktrap)收集水?；旌衔锉簧陨岳鋮s，并濃縮除去溶劑。殘余物用甲醇(100mL)打漿，過濾收集所得的固體得到標(biāo)題所述的化合物4-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-羧酸甲酯(18g,收率:50％)。步驟34-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸的制備向4-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-對甲苯磺?；?1H-吡咯-2-羧酸甲酯(8.0g,17mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液加入1N氫氧化鈉(85mL,85mmol)。所得混合物加熱回流大概18小時，冷卻至室溫，用6N鹽酸(～15mL)調(diào)節(jié)至PH＝4，減壓濃縮除去大部分四氫呋喃。所得懸濁液過濾，濾餅真空烘干得標(biāo)題所述化合物4-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸(4.6g,收率:90％)。步驟4(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-4-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-酰胺：向4-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸(2.5g,8.3mmol)、(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(1.7g,10mmol)、HOBt(1.35g,10mmol)和EDCI(3.2g,16.6mmol)的N-甲基吡咯烷酮(30mL)溶液加入DIPEA(2.1g,16.6mmol)。所得混合物室溫攪拌20小時，加水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(200mL)萃取。有機(jī)相用水(三次，每次50mL)和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(二氯甲烷：甲醇＝100:1至40:1)純化得標(biāo)題所述化合物(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-4-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-酰胺(3.1g,收率:80％)。步驟5N-((1S)-1-(3-氯苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-4-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-酰胺：向(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-4-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-酰胺(4.6g,10.1mmol)和吡啶對甲苯磺酸鹽(1.0g,4mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液加入DHP(2.1g,25.3mmol)。所得混合物加熱回流大概18小時，冷卻至室溫。加水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有機(jī)相用鹽水(100mL)洗滌，硫酸鈉干燥，并且濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化得標(biāo)題所述的化合物N-((1S)-1-(3-氯苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-4-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-酰胺(3.2g,收率:60％)。步驟62-((1S)-1-(3-氯苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-7-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮向N-((1S)-1-(3-氯苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-4-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-酰胺(3.0g,5.56mmol)的1,2-二氯乙烷(30mL)溶液加入1,2-二溴乙烷(10.5g,55.6mmol)、TBAI(410mg,1.1mmol)和1N氫氧化鈉(55.6mL,55.6mmol)。所得混合物在80℃攪拌大概2小時，冷卻至室溫，并用二氯甲烷(50mL)稀釋。有機(jī)相用鹽水(三次，每次20mL)洗滌，硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(二氯甲烷：甲醇＝100:1至40:1)純化得標(biāo)題所述的化合物2-((1S)-1-(3-氯苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-7-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(2.6g,收率:82％)。步驟7(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮向2-((1S)-1-(3-氯苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-7-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(2.4g,4.24mmol)的甲醇(24mL)溶液加入吡啶對甲苯磺酸鹽(430mg,1.7mmol)。所得混合物加熱回流大概18小時，冷卻至室溫，并濃縮。殘余物加入乙酸乙酯(100mL)中，用鹽水(50mL)洗滌，硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(二氯甲烷：甲醇＝100:1至20:1)純化得標(biāo)題所述的化合物(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-7-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(1.2g,收率:58％)。表2列出了實施例2的化合物及利用相應(yīng)的中間體在本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)定的適當(dāng)?shù)臈l件下按照實施例2的步驟制備的化合物。表2實施例3:酶試驗在來自Invitrogen的LanthaScreenTM時間分辨熒光能量轉(zhuǎn)移(time-resolvedfluorescenceenergytransfer，TR-FRET)酶試驗中測試化合物。所述試驗使用人類ERK2(促分裂原活化的激酶1，Invitrogen，Cat.PV3311)重組表達(dá)為GST-標(biāo)記的全長蛋白，所述蛋白從E.coli純化且用MAP2K1在體外活化。底物是與綠色熒光蛋白(Invitrogen,Cat.PV4445)融合的ATF2的重組刪截版本(殘基19-96)。測試化合物被制備并且用DMSO以3倍連續(xù)稀釋的方式稀釋至100X的最終測試濃度。然后所述化合物通過激酶反應(yīng)緩沖液(Invitrogen,Cat.PV3189)被進(jìn)一步稀釋至4X。用于化合物測試的酶促反應(yīng)在白色384孔聚丙烯平板(Packard,Cat.6005214)中進(jìn)行，所述酶促反應(yīng)具有10μl的總反應(yīng)體積，包含20ng/mlERK2、400nM底物和5μM大概在其Km值的ATP。試驗首先將2.5μl的稀釋于激酶反應(yīng)緩沖液中的ERK2加樣于孔中，然后添加等體積的4X化合物，在室溫下持續(xù)溫育15min，作為預(yù)處理。通過添加5μl的底物和制備于激酶反應(yīng)緩沖液中的ATP的混合物來引發(fā)酶促反應(yīng)。反應(yīng)一小時后，添加EDTA(終10mM)和制備在TR-FRET抗體稀釋緩沖液(Invitrogen,Cat.PV3574)中的鋱示蹤的抗pATF2(pThr71)抗體(終2nM)(Invitrogen,Cat.PV4451)的10μl混合物以停止所述酶促反應(yīng)，并產(chǎn)生TR-FRET信號。在室溫下溫育30分鐘后，所述平板被讀入具有以下設(shè)置的TecanInfiniteF200Pro中：激發(fā)340nm(30)/發(fā)射1495nm(10)/發(fā)射2520nm(25)。所述TR-FRET值被計算為受體(綠色熒光蛋白)信號與供體(鋱)信號的比率的無量綱數(shù)。對照的百分比被計算為被測試化合物的百分?jǐn)?shù)相對于1％載體處理(vehicle-treated)的DMSO。生成了劑量-反應(yīng)曲線，并且使用GraphPadPrism通過非線性S形曲線擬合來計算IC50。化合物1-21具有0.34nM至128nM范圍內(nèi)的ERK2IC50。實施例4:體外MTT法篩選將5號化合物溶解于二甲亞砜(DMSO)中，再用PBS作梯度稀釋以制備濃度分別為1000μg/ml、100μg/ml、10μg/ml、1μg/ml、0.1μg/ml和0.01μg/ml的溶液。將順鉑(CDDP)作為陽性對照，并用相同方法制備樣品溶液。將樣品溶液加入96孔平板中，所述96孔平板中放置有生長期的人永生化表皮(HaCat)細(xì)胞(上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥理實驗室)，培養(yǎng)48小時。用MTT法確定細(xì)胞相對存活率，且基于492nm處的光吸收值根據(jù)以下公式計算。表3體外對HaCat細(xì)胞株增殖的抑制作用化合物HaCaT細(xì)胞IC50(μg/ml)5號化合物544順鉑1.41實施例5:形態(tài)學(xué)檢查對HaCaT細(xì)胞分化的影響在37℃和5％濃度下，HaCat細(xì)胞培養(yǎng)于DMEM培養(yǎng)基(含10％FBS)。當(dāng)達(dá)到80％的培養(yǎng)瓶面積時，經(jīng)0.25％胰蛋白酶消化后，調(diào)整細(xì)胞濃度為4×104/ml并分別移入6孔平板中(包含已滅菌的玻片)。加入化合物溶液。細(xì)胞被施加于相應(yīng)的孔中，并設(shè)空白對照(鹽水)。將樣品組合對照組均置于37℃細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)，在培養(yǎng)48h后進(jìn)行免疫組化染色(Immumohistochemicalstaining)。實驗結(jié)果：圖1B示出了倒置顯微鏡(×200)視野下，正常HaCat細(xì)胞空白對照組(生理鹽水組)的形態(tài)。圖1A示出了倒置顯微鏡(×200)視野下，HaCat細(xì)胞在第5號化合物(100mg/ml)作用下的形態(tài)。在圖1A的深褐色，表明大量的角蛋白存在。實驗表明5號化合物誘導(dǎo)HaCaT細(xì)胞分化。5號化合物受到角化(陽性結(jié)果)。化合物2、3、5-13和16的結(jié)果被概述在表4中。表4.化合物2,3，5-13和16對HaCaT細(xì)胞分化的影響化合物編號測試結(jié)果2陽性3陽性5陽性6陽性7陽性8陽性9陽性10陽性11陽性12陽性13陽性16陽性17陽性19陽性20陽性實施例6:對雞胚新生血管試驗-雞胚尿囊膜(ChickChorioallantoicMembrane，CAM)血管生成模型的影響新鮮種蛋在37℃、50％濕度下連續(xù)孵育6天。在第6天，鑒定存活的雞蛋，并取出進(jìn)行開窗。先用光照定位尿囊膜。將5號化合物(100μg5號化合物溶于10μl的PBS)滴在濾紙上。風(fēng)干后，輕輕地將濾紙放置在尿囊膜上而不接觸到大血管。用透明膠布封好窗口。將所述雞蛋繼續(xù)孵育48小時。然后揭開透明膠帶。將窗口擴(kuò)大并在解剖顯微鏡下拍照(圖2A-B)。新生血管根據(jù)每張照片的血管的分枝點來計數(shù)。抑制率計算方法：相對抑制率＝100－(給藥組24h新生血管數(shù)/給藥組0h新生血管數(shù))/(對照組24h新生血管數(shù)/對照組0h新生血管數(shù))*100％。結(jié)果示于下列表5中。表5.對雞胚新生血管的抑制(n＝3)實施例7:對小鼠尾部表皮的作用70只雌性小鼠，隨機(jī)分成多組：(a)生理鹽水對照組，每次給藥使用生理鹽水；(b)空白乳膏組，每次給藥使用空白乳膏；(c)卡泊三醇組，每次給藥使用含(5％w/w)的卡泊三醇乳膏；(d)(d)四個測試組，每次給藥分別使用濃度為0.5％、1％、2％、4％(w/w)的5號化合物的乳膏。。100μl相應(yīng)處理物被施加于小鼠尾部的相同位置，每天給藥1次，連續(xù)給藥7天。最后一次給藥1小時后處死小鼠。取經(jīng)處理的皮膚部分用于病理性檢查，并且在顯微鏡下評估每只小鼠的尾部鱗片計數(shù)每100個鱗片中有顆粒層的鱗片數(shù)，結(jié)果用百分?jǐn)?shù)表示。表6.對小鼠尾部鱗片表皮顆粒層形成的作用(雌性，n＝10，)注：與正常對照組比較，P*<0.05,P**<0.01；與空白乳膏組比較P#<0.05,P##<0.01實施例8:對小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂的影響除生理鹽水對照組，性成熟的雌性小鼠以35mg/kg的劑量，連續(xù)三天皮下注射雌二醇。第四天陰道涂片篩選出處于動情期的小鼠。然后將小鼠隨機(jī)分為多組：(a)生理鹽水對照組，每次給藥使用生理鹽水；(b)空白乳膏組，每次給藥使用空白乳膏；(c)卡泊三醇組，每次給藥使用含(5％w/w)的卡泊三醇乳膏；(d)四個測試組，每次給藥分別使用濃度為0.5％、1％、2％、4％(w/w)的5號化合物的乳膏。小鼠均從陰道注入處理物25μl，每天給藥1次，連續(xù)給藥3天。于最后一次給藥2小時后對所有小鼠腹腔注射秋水仙堿15mg/kg。于注射秋水仙堿后6小時處死所述小鼠。取陰道組織用于病理學(xué)檢查。記數(shù)一百個基底細(xì)胞中的有絲分裂數(shù)，稱有絲分裂指數(shù)。結(jié)果概述在表7中。表7JSI287對小鼠陰道有絲分裂的影響(n＝6)注：與正常對照組比較，P*<0.05,P**<0.01；與空白乳膏組比較P#<0.05,P##<0.01實施例9:對鹽酸普萘洛爾誘發(fā)豚鼠銀屑病模型的影響除生理鹽水對照組，豚鼠均用均勻施加于雙耳背的5％鹽酸普萘洛爾乳膏(約200μl)處理，每天兩次，連續(xù)涂抹四周。四周后將小鼠分為多組，即，空白乳膏組、卡泊三醇組和分別用濃度為0.5％、1％、2％、4％(w/w)的5號化合物的四個劑量組測試組。生理鹽水對照組中的豚鼠用生理鹽水處理雙耳背(200μl)，每天兩次，連續(xù)處理7天。實驗期間對豚鼠進(jìn)行檢查，并在最后一次給藥1小時后處死豚鼠。表8.對鹽酸普萘洛爾誘發(fā)豚鼠銀屑病模型給藥7天的耳部表皮厚度()注：與正常對照組比較，P*<0.05,P**<0.01；與空白乳膏組比較P#<0.05,P##<0.01。當(dāng)前第1頁1 2 3