式(I)的1-茚滿醇和1-茚滿胺——其中Y為取代的羥基或氨基——構(gòu)成了許多農(nóng)學活性物質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)元素，例如WO 2004/069814 A1和WO 2007/112834 A1中所公開的。

J.A.Pincock等人：“The Photochemistry of Conformationally Rigid Benzylic Esters:2,2-Dimethyl-1-indanyl Acetates and Pivalates”,The Journal of Organic Chemistry 1995,13,4067，記載了通過還原相應(yīng)的1-茚滿酮來制備1-茚滿醇的方法。

Hui Fang等人：“Rapid Catalyst Screening by a Continuous-Flow Microreactor lnterfaced with Ultra-High-Pressure Liquid Chromatography”,The Journal of Organic Chemistry 2010,16,5619，記載了由相應(yīng)的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙腈出發(fā)或由?；s醛胺(acylaminal)前體出發(fā)來合成茚滿胺的方法。

由C.Pierre,O.Baudoin,Org.Lett.2011,13,1816和N.Martin,C.Pierre,M.Davi,R.Jazzar,O.Baudoin,O.Chem.–Eur.J.2012,18,4480可知2-鹵代酮(IIa)或2-鹵代化合物(IIb)的鈀(0)催化的芳基化。在兩種情況下，起始化合物(IIa)和(IIb)均為這樣的化合物：其中相對于苯環(huán)上的鹵素原子，在2位上的碳原子不帶有氫原子(式IIa中的C＝O，式IIb中的CRY，其中R和Y各自均不為氫)：

然而，這些文獻中指出的用于制備1-茚滿醇和1-茚滿胺的方法均局限于在實驗室規(guī)模上進行，原因在于它們存在許多缺點且因此不適于工業(yè)生產(chǎn)。經(jīng)由2-鹵代化合物的鈀催化芳基化的已知現(xiàn)有技術(shù)方法的另一非常顯著的缺點在于：迄今為止它們僅被記載用于起始化合物(IIa)和(IIb)——其中相對于苯環(huán)上的鹵素原子，在2位上的碳原子不帶有氫原子——并因此導(dǎo)致其中R不為氫的1-茚滿醇和1-茚滿胺(Ia)的形成。

然而，對于制備上述農(nóng)學活性物質(zhì)而言，式(I)的1-茚滿醇和1-茚滿胺仍是人們感興趣的中間體，即，其中被基團Y取代的碳原子仍帶有氫原子的那些。

本發(fā)明的目的是提供用于制備1-茚滿醇和1-茚滿胺的方法，其克服了現(xiàn)有技術(shù)中已知方法的缺點。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，1-茚滿醇和1-茚滿胺可通過1-(2-鹵代苯基)烷-1-醇或1-(2-鹵代苯基)烷-1-胺的鈀催化的芳基化而高收率地制備。

因此，本發(fā)明提供用于制備通式(I)的1-茚滿醇和1-茚滿胺的方法，其包括在膦配體、堿和溶劑的存在下，在鈀催化下，在高溫下使1-(2-鹵代苯基)烷-1-醇或1-(2-鹵代苯基)烷-1-胺(II)反應(yīng)，

且其中基團、符號和下標定義如下：

Y為NR¹R²或OR³，

R¹為氫或COR⁴，

R²為COR⁴，

或者R¹和R²一起形成基團COCH₂CH₂CO或CO-亞苯基-CO，

R³為Si(R⁵)₃或新戊酰基(2,2-二甲基丙?；?，

R⁴為(C₁-C₆)-烷基或苯基，

R⁵為(C₁-C₆)-烷基或苯基，

Hal為氯、溴或碘，

R為氟、(C₁-C₃)-烷基或(C₁-C₃)-烷氧基，

X¹為氫或(C₁-C₆)-烷基，

X²為氫或(C₁-C₆)-烷基，

X³為氫或(C₁-C₆)-烷基，

X⁴為氫或(C₁-C₆)-烷基，

或者

X¹和X²，或

X³和X⁴，或

X¹和X³與它們所連接的碳原子一起在每種情況下形成3至7元飽和環(huán)，

或者

Y和X¹與它們所連接的碳原子一起形成5至7元飽和環(huán)，

m為0、1、2或3。

合適的鈀催化劑為例如Pd(OAc)2、Pd2dba3(三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))、PdCl2和PdBr2，其中優(yōu)選為Pd(OAc)2。通常鈀催化劑的用量為0.1至10mol％，優(yōu)選為1至10mol％，更優(yōu)選為1至5mol％，基于化合物(II)計。

合適的膦配體為例如三烷基膦、三環(huán)烷基膦(例如三環(huán)己基膦)、三芳基膦(例如三苯基膦)、三鄰甲苯基膦、三(4-二甲基氨基苯基)膦和烷基二芳基膦(例如丁基二苯基膦)，其中特別優(yōu)選為三苯基膦。膦也可以鹽形式使用，例如與HBF4的鹽。通常膦配體的用量為0.1至10mol％，優(yōu)選為1至10mol％，更優(yōu)選為1至5mol％，基于化合物(II)計。

鈀催化劑和膦配體可作為單獨的化合物使用或有利地以預(yù)制配合物的形式使用——例如，作為四(三苯基膦)鈀使用，其是特別優(yōu)選的。

合適的堿為例如堿金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、醇鹽及羧酸鹽，例如，Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、K₃PO₄、K₂HPO₄、NaOMe、NaOEt、NaOiPr、NaOtBu、KOMe、KOEt、KOiPr、KOtBu、NaOAc、KOAc、NaOPiv(新戊酸鈉)、KOPiv、NaOCOPh及KOCOPh或這些堿的混合物。優(yōu)選碳酸鹽和羧酸鹽的混合物。特別優(yōu)選K₂CO₃和KOPiv的混合物。堿通常以1至5摩爾比使用，基于化合物(II)計。

合適的溶劑為例如芳族化合物，如甲苯、二甲苯、氯苯及苯甲醚；醚，如二丁醚、二苯醚及聚乙二醇醚；酯，如乙酸丁酯和乙酸異丙酯；酰胺，如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺及二丁基甲酰胺，或其混合物。特別優(yōu)選為芳族溶劑，例如二甲苯。

本發(fā)明的制備方法通常在高于100℃至最高達所述溶劑的沸點的高溫下進行。優(yōu)選的范圍為120至150℃。如果所述溶劑的沸點低于此，則在超大氣壓力下進行是有利的。

所述方法優(yōu)選用于上述式的化合物，其中所述基團、符號和下標定義如下：

Y為NR¹R²或OR³，

R¹為氫或COR⁴，

R²為COR⁴，

R³為Si(R⁵)₃或2,2-二甲基丙?；?，

R⁴為叔丁基，

R⁵為異丙基，

Hal為溴或碘，

R為氟、甲基或甲氧基，

X¹為氫或甲基，

X²為氫或甲基，

X³為氫或甲基，

X⁴為氫或甲基，

或者

X¹和X²，或

X³和X⁴，或

X¹和X³與它們所連接的碳原子一起在每種情況下形成3至7元飽和環(huán)，

或者

Y和X¹與它們所連接的碳原子一起形成5至7元飽和環(huán)，

m為0、1、2或3。

在式(I)和以下所有式中，具有多于兩個碳原子的烷基可為直鏈或支鏈的。烷基為例如甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或2-丁基、戊基及己基(例如，正己基、異己基和1,3-二甲基丁基)。

以下實施例說明本發(fā)明。

本文所用的縮寫為：

Ac 乙酸鹽 Cy 環(huán)己基 Cyp 環(huán)戊基

Me 甲基 Ph 苯基 Piv 新戊酸鹽

TiPs 三異丙基甲硅烷基

一般說明：

在惰性氣體下，引入鈀催化劑(0.015mmol,5mol％)、任選的膦配體(0.03mmol,10mol％)及堿(例如新戊酸鉀(0.030mmol,10mol％)和K₂CO₃(0.3mmol,1.0當量)，并加入溶劑(3mL的二甲苯)和式(II)的化合物(0.3mmol,1.0當量)。然后將混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨后加熱至140℃并在此溫度下攪拌16小時。在將混合物冷卻至室溫后，將其過濾，除去溶劑，并將殘余物通過色譜法進行純化。

實施例1：由[1-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙氧基](三異丙基)硅烷制備2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)三異丙基硅烷

根據(jù)一般說明進行該反應(yīng)，使用5mol％的Pd(PPh₃)₄，且得到89％的收率。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,293K)δ1.01(s,3H),1.06-1.25(m,24H),2.60(d,J＝15.2Hz,1H),2.75(d,J＝15.2Hz,1H),4.93(s,1H),7.11-7.22(m,3H),7.29-7.38(m,1H)。

實施例2：由[1-(2-溴苯基)-環(huán)丙基乙氧基](三異丙基)硅烷制備((2’,3’-二氫螺[環(huán)丙烷-1,1’-茚]-3’-基)氧基)三異丙基硅烷

根據(jù)一般說明進行該反應(yīng)，使用5mol％的Pd(PPh₃)₄，且得到69％的收率。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,293K)δ0.70-0.82(m,1H),0.85-0.96(m,1H),1.00-1.27(m,23H),2.31(d,J＝7.2Hz,2H),5.60(t,J＝7.2Hz,1H),6.67-6.76(m,1H),7.17-7.27(m,2H),7.39-7.46(m,1H)。

實施例3：由[1-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙氧基](三叔丁基)硅烷制備((5,6-二甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)三異丙基硅烷

根據(jù)一般說明進行該反應(yīng)，使用5mol％的Pd(PPh₃)₄，且得到84％的收率。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,293K)δ1.02(s,3H),1.06-1.25(m,24H),2.53(d,J＝15.0Hz,1H),2.69(d,J＝15.0Hz,1H),3.85(s,6H),4.86(s,1H),6.69(s,1H),6.89(s,1H)。

實施例4：由[1-(2-溴-5-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙氧基](三叔丁基)硅烷制備((6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)三異丙基硅烷

根據(jù)一般說明進行該反應(yīng)，使用5mol％的Pd(PPh₃)₄，且得到81％的收率。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,293K)δ0.98(s,3H),1.05-1.28(m,24H),2.54(d,J＝14.8Hz,1H),2.65(d,J＝14.8Hz,1H),3.79(s,3H),4.90(s,1H),6.73(dd,J＝2.5,8.1Hz,1H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H)。

實施例5：由[1-(2-溴-5-氟苯基)-2,2-二甲基丙氧基](三叔丁基)硅烷制備((6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)三異丙基硅烷

根據(jù)一般說明進行該反應(yīng)，使用5mol％的Pd(PPh₃)₄，且得到84％的收率。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,293K)δ1.00(s,3H),1.06-1.26(m,24H),2.55(d,J＝15.0Hz,1H),2.68(d,J＝15.0Hz,1H),4.90(s,1H),6.87(ddd,J＝2.5,8.1,9.2Hz,1H),7.00(dd,J＝2.5,8.7Hz,1H),7.07(dd,J＝5.2,8.1Hz,1H)。

實施例6：由1-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙基2,2-二甲基丙酸酯制備2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基2,2-二甲基丙酸酯

根據(jù)一般說明進行該反應(yīng)，使用5mol％的Pd(PPh₃)₄，且得到95％的收率。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,293K)δ1.09(s,3H),1.16(s,3H),1.21(s,9H),2.69(d,J＝15.3Hz,1H),2.87(d,J＝15.3Hz,1H),5.81(s,1H),7.09-7.29(m,4H)。

實施例7：由1-(2-溴-5-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙基2,2-二甲基丙酸酯制備6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基2,2-二甲基丙酸酯

根據(jù)一般說明進行該反應(yīng)，使用5mol％的Pd(PPh₃)₄，且得到88％的收率。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,293K)δ1.09(s,3H),1.16(s,3H),1.22(s,9H),2.63(d,J＝15.3Hz,1H),2.80(d,J＝15.3Hz,1H),3.77(s,3H),5.79(s,1H),6.77-6.84(m,2H),7.05-7.12(m,1H)。

實施例8：由1-(2-溴-5-氟苯基)-2,2-二甲基丙基2,2-二甲基丙酸酯制備6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基2,2-二甲基丙酸酯

根據(jù)一般說明進行該反應(yīng)，使用5mol％的Pd(PPh₃)₄，且得到76％的收率。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,293K)δ1.08(s,3H),1.16(s,3H),1.22(s,9H),2.65(d,J＝15.4Hz,1H),2.81(d,J＝15.4Hz,1H),5.76(s,1H),6.87-6.99(m,2H),7.08-7.15(m,1H)。

實施例9：由5-(2-溴苯基)-4,4-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮制備(3aR*,8bS*)-3a-甲基-3,3a,4,8b-四氫-2H-茚并[1,2-b]呋喃-2-酮

根據(jù)一般說明進行該反應(yīng)，使用5mol％的Pd(PPh₃)₄，且得到88％的收率。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,293K)δ1.34(s,3H),2.45(d,J＝17.8Hz,1H),2.51(d,J＝17.8Hz,1H),2.87(d,J＝16.4Hz,1H),3.00(d,J＝16.4Hz,1H),5.32(s,1H),7.13-7.29(m,3H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H)。

實施例10：由2-[1-(2-溴苯基)-2-甲基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮制備2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮

根據(jù)一般說明進行該反應(yīng)，使用5mol％的Pd(PPh₃)₄，且得到收率為54％的反式異構(gòu)體。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,293K)δ1.27(d,J＝6.8Hz,3H),2.65(dd,J＝8.6,15.6Hz,1H),3.00-3.18(m,1H),3.37(dd,J＝8.2,15.6Hz,1H),5.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.19(m,1H),7.20-7.30(m,2H),7.70-7.79(m,2H),7.82-7.91(m,2H)。

實施例11：由2-[1-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮制備2-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮

根據(jù)一般說明進行該反應(yīng)，使用5mol％的Pd(PPh₃)₄，且得到86％的收率。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,293K)δ0.64(s,3H),0.83(s,3H),2.34(d,J＝15.6Hz,1H),2.87(d,J＝15.6Hz,1H),4.9(s,1H),6.66-6.77(m,2H),6.80-6.89(m,2H),7.16-7.33(m,3H),7.42-7.49(m,1H)。

實施例12：由2-[1-(2-溴-5-甲基苯基)-2-甲基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮經(jīng)2-[(1R,2S)-2,6-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮來制備(1R,2S)-2,6-二甲基茚滿-1-胺

首先根據(jù)一般說明進行該反應(yīng)，使用5mol％的Pd(PPh₃)₄，且得到收率為55％的初級產(chǎn)物。

¹H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ1.24(d,J＝7.0Hz,3H),2.25(s,3H),2.58(dd,J＝8.0,15.7Hz,1H),2.97-3.15(m,1H),3.32(dd,J＝8.2,15.7Hz,1H),5.37(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(s,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.70-7.78(m,2H),7.80-7.90(m,2H)。

然后在0℃下，將0.17mmol的2-(2,6-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮在1mL甲醇和1mL THF中的溶液與1.7mmol的水合肼混合。然后將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物過濾并濃縮。將殘余物在DCM和水之間分配，并將有機相分離并使用飽和NaHCO₃洗滌。經(jīng)MgSO₄干燥并濃縮后，獲得收率為98％的固體產(chǎn)物。

¹H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ1.25(d,J＝6.7Hz,3H),1.68(s,2H),1.90-2.08(m,1H),2.35(s,3H),2.44(dd,J＝9.5,15.3Hz,1H),2.99(dd,J＝7.7,15.3Hz,1H),3.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(s,1H)。

實施例13：由[1-(2-溴苯基)-2-甲基丙氧基](三異丙基)硅烷制備三異丙基((2-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)硅烷

使用不同的鈀催化劑、膦配體和不同量的堿進行該反應(yīng)。這些在不同條件下所完成的實驗的結(jié)果列于下表中：

順式異構(gòu)體：¹H NMR(300MHz,CDCl₃,293K)δ0.99(d,J＝6.9Hz,3H),1.08-1.25(m,21H),2.56-2.68(m,2H),2.92(dd,J＝7.1,15.7Hz,1H),5.29(d,J＝5.8Hz,1H),7.17-7.25(m,3H),7.35-7.43(m,1H)。

反式異構(gòu)體：¹H NMR(300MHz,CDCl₃,293K)δ1.05-1.31(m,24H),2.34-2.57(m,2H),3.10-3.33(m,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),7.19-7.28(m,3H),7.37-7.46(m,1H)。